Corlym

AVERTISSEMENT

Interruption de grossesse

La mifépristone est un puissant antagoniste de la progestérone et du cortisol via les récepteurs de la progestérone et des glucocorticoïdes (GR-II) respectivement. Les effets antiprogestationnels entraîneront l'interruption de la grossesse. La grossesse doit donc être exclue avant le début du traitement avec Korlym et empêché pendant le traitement et pendant un mois après l'arrêt du traitement par l'utilisation d'une méthode de contraception médicalement acceptable non hormonale à moins que le patient n'ait eu une stérilisation chirurgicale auquel cas aucune contraception supplémentaire n'est nécessaire. La grossesse doit également être exclue si le traitement est interrompu pendant plus de 14 jours chez les femmes de potentiel reproducteur.

Description de Korlym

Korlym (mifépristone) est un bloqueur de récepteurs du cortisol pour l'administration orale. Le nom chimique de la mifépristone est 11ß- (4-diméthylaminophényl) -17ß-hydroxy-17α- (1-propopynyl) -estra-49-diien-3-one.

La formule chimique est C ₂₉ H ₃₅ NON ₂ ; Le poids moléculaire est de 429,60 et la formule structurelle est:

Mifepristone montre un profil de solubilité lié au pH. La plus grande solubilité est obtenue dans des milieux acides (~ 25 mg / ml à pH 1,5) et la solubilité diminue rapidement à mesure que le pH augmente. À des valeurs de pH supérieures à 2,5, la solubilité de la mifépristone est inférieure à 1 mg / ml.

Chaque comprimé Korlym à usage oral contient 300 mg de mifépristone. Les ingrédients inactifs des comprimés de Korlym sont silicifiés de cellulose microcristalline de sodium glycolate hydroxypropylcellulose sodium lauryl sulfate de magnésium stéarate hypromellose dioxyde de titane

Utilisations pour Korlym

Korlym (mifépristone) est un bloqueur de récepteurs du cortisol indiqué pour contrôler l'hyperglycémie secondaire à l'hypercortisolisme chez les patients adultes atteints du syndrome de Cushing endogène qui ont un diabète sucré de type 2 ou une intolérance au glucose et qui ont échoué une intervention chirurgicale ou qui ne sont pas des candidats pour la chirurgie.

Limitations d'utilisation

• Korlym ne doit pas être utilisé dans le traitement des patients atteints de diabète de type 2 à moins qu'il ne soit secondaire au syndrome de Cushing.

Dosage pour Korlym

Dosage adulte

La dose de départ recommandée est de 300 mg par voie orale une fois par jour. Korlym doit être donné en une seule dose quotidienne. Korlym doit toujours être pris avec un repas. Les patients doivent avaler le comprimé entier. Ne divisons pas les comprimés d'écrasement ou de mâcher.

Dosage et titrage

La dose quotidienne de Korlym peut être augmentée par incréments de 300 mg. La dose de Korlym peut être augmentée à un maximum de 1200 mg une fois par jour, mais ne doit pas dépasser 20 mg / kg par jour. L'augmentation de la dose ne devrait pas se produire plus fréquemment qu'une fois toutes les 2 à 4 semaines. Les décisions concernant les augmentations de dose devraient être basées sur une évaluation clinique de la tolérabilité et du degré d'amélioration des manifestations du syndrome de Cushing. Les changements dans les exigences de médicaments anti-diabétiques témoins au glucose et les symptômes psychiatriques peuvent fournir une évaluation précoce de la réponse (dans les 6 semaines) et aider à guider la dose précoce. Des améliorations de l'apparence du cushingoïde sont des stries et du poids corporel de l'acné sur une période plus longue et avec des mesures de contrôle du glucose peuvent être utilisées pour déterminer les changements de dose au-delà des 2 premiers mois de thérapie. Titration prudente et progressive de Korlym accompagnée d'une surveillance des effets indésirables reconnus (voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ) peut réduire le risque de réactions indésirables graves. La réduction de la dose ou même l'arrêt de la dose peut être nécessaire dans certaines situations cliniques. Si le traitement de Korlym est interrompu, il doit être réinitié à la dose la plus basse (300 mg). Si le traitement était interrompu en raison des effets indésirables, le titrage devrait viser une dose inférieure à celle qui a entraîné une interruption du traitement.

Dosage de troubles rénaux

Aucun changement de dose initiale de Korlym n'est requis dans la déficience rénale. La dose maximale doit être limitée à 600 mg. [Voir Trouble rénal et Pharmacologie clinique ]

Dosage dans une déficience hépatique

Aucun changement dans la dose initiale de Korlym n'est requis dans les troubles hépatiques légers à modérés. La dose maximale doit être limitée à 600 mg. Korlym ne doit pas être utilisé dans une déficience hépatique sévère. [Voir Trouble hépatique et Pharmacologie clinique ]

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés : 300 mg

Les comprimés jaune clair à la forme ovale à jaune débossés avec Corcept d'un côté et 300 de l'autre côté. Les tablettes ne sont pas notées.

Stockage et manipulation

Corlym est fourni comme un comprimé ovale jaune à jaune à jaune à jaune en jaune dégivré avec Corcept d'un côté et 300 de l'autre. Chaque comprimé contient 300 mg de mifépristone. Les comprimés Korlym sont disponibles en bouteilles de 28 comprimés ( NDC 76346-073-01) et des bouteilles de 280 comprimés ( NDC 76346-073-02).

Stocker à température ambiante contrôlée 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 à 30 ° C (59 - 86 ° F). [Voir la température ambiante contrôlée par l'USP]

Fabriqué pour: Corcept Therapeutics Incorporated Menlo Park CA 94025. Révisé: octobre 2016

Effets secondaires for Korlym

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux de réaction indésirable observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais cliniques et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données de sécurité sur l'utilisation de Korlym sont disponibles auprès de 50 patients atteints du syndrome de Cushing inscrits à un essai multicentrique ouvert non contrôlé (étude 400). Quarante-trois patients avaient une maladie de Cushing et tous, sauf que l'un, avait déjà subi une chirurgie hypophysaire. Quatre patients avaient une sécrétion d'ACTH ectopique et trois avaient un carcinome surrénal. Les patients ont été traités jusqu'à 24 semaines. Une dose de 300 mg par jour a été administrée pendant les 14 premiers jours; Par la suite, la dose pourrait être intensifiée par incréments de 300 mg par jour en fonction des évaluations de la tolérabilité et de la réponse clinique. Les doses ont été augmentées jusqu'à 900 mg par jour pour les patients <60 kg or 1200 mg per day for patients> 60 kg.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (rapportés chez ≥20% des patients, quelle que soit leur relation avec Korlym) étaient les maux de tête de fatigue de nausée ont diminué les étourdissements de l'hypertension de l'œdème périphérique de potassium ont diminué l'appétit et l'hypertrophie endométriale. Les événements indésirables liés au médicament ont entraîné une interruption de dose ou une réduction du médicament à l'étude chez 40% des patients.

Les effets indésirables qui se sont produits chez ≥10% des patients atteints du syndrome de Cushing recevant Korlym indépendamment de la relation avec Korlym sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1. Traitement des événements indésirables émergents survenant chez ≥10% des patients atteints du syndrome de Cushing recevant Korlym

Tests de laboratoire

Des réductions des niveaux de lipoprotéines-cholestérol (HDL-C) à haute densité ont été observées après un traitement avec Korlym. Dans les sujets de l'étude qui ont connu des baisses des niveaux de HDL-C sont revenues à la référence après l'arrêt du médicament. La signification clinique de la réduction liée au traitement des niveaux de HDL-C chez les patients atteints du syndrome de Cushing n'est pas connue.

Dans une étude de patients atteints d’hypokaliémie du syndrome de Cushing, a été observée chez 44% des sujets pendant le traitement par Korlym. Dans ces cas, l'hypokaliémie a répondu au traitement par la supplémentation en potassium et / ou la thérapie antagoniste minéralocorticoïde (par exemple la spironolactone ou l'eplérénone). L'hypokaliémie doit être corrigée avant de lancer Korlym. [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Des élévations d'hormone stimulant la thyroïde (TSH) ont été observées chez les sujets traités avec Korlym. Sur les 42 sujets avec TSH détectable au départ, huit (19%) avaient une augmentation de la TSH au-dessus de la plage normale tout en restant asymptomatique. Les niveaux de TSH sont revenus à la normale chez la plupart des patients sans intervention lorsque Korlym a été interrompu à la fin de l'étude.

Saignements vaginaux et changements de l'endomètre

Dans l'étude 400, l'épaisseur de l'endomètre est passée d'une moyenne de 6,14 mm au départ (n = 23) à 15,7 mm à la fin du test (n = 18) chez les femmes préménopausées; Chez les femmes ménopausées, l'augmentation était de 2,75 mm (n = 6) à 7,35 mm (n = 8). L'épaisseur de l'endomètre au-dessus de la limite supérieure de la normale a été signalée chez 10/26 femelles qui avaient une échographie transvaginale de base et de fin de test (38%). L'épaisseur de l'endomètre est revenue à la plage normale chez 3 patients sur 10 6 semaines après l'arrêt du traitement à la fin de l'étude. Des saignements vaginaux se sont produits chez 5 des 35 femelles (14%). Deux des cinq sujets souffrant de saignements vaginaux avaient une épaisseur endométriale normale. Des biopsies endométriales ont été réalisées chez six patients; Cinq de ces patients ont eu un épaississement de l'endomètre. Aucun carcinome endométrial n'a été détecté dans les cas échantillonnés.

Données supplémentaires pour les essais cliniques

Les événements indésirables suivants sont signalés dans l'étude 400 à des fréquences ≥ 5% à 10% et peuvent être liées au mécanisme d'action de Korlym:

Troubles gastro-intestinaux: Déflux gastro-œsophagien Douleurs abdominales

Troubles généraux et conditions du site d'administration: asthénie malaise œdème piqûres d'œdème soif

Enquêtes: Les triglycérides sanguins ont augmenté

Métabolisme et troubles nutritionnels: hypoglycémie

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Faiblesse musculaire Douleur du flanc

Troubles psychiatriques : insomnie

Système reproductif et troubles mammaires: métrorragie hémorragienne vaginale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Insuffisance surrénale

L'insuffisance surrénalienne a été rapportée chez deux sujets (4%) dans l'étude 400. Les symptômes les plus typiques d'insuffisance surrénalienne étaient des nausées et une diminution de l'appétit. Aucune hypotension ou hypoglycémie n'a été signalée lors des événements. L'insuffisance surrénalienne résolue dans les deux cas avec interruption de Korlym et / ou administration de dexaméthasone.

Éruption cutanée

Une éruption généralisée maculo-papulaire a été signalée chez 2 sujets (4%) dans l'étude 400. Deux sujets supplémentaires ont développé du prurit (4%). Aucun n'a entraîné l'arrêt de Korlym et tous les événements résolus à la fin de l'étude.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Korlym. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

- œdème de l'angio

Interactions médicamenteuses for Korlym

Sur la base de la demi-vie terminale longue de la mifépristone après avoir atteint l'état d'équilibre au moins 2 semaines devrait s'écouler après l'arrêt de Korlym avant de déclencher ou d'augmenter la dose de tout médicament concomitant en interaction.

Médicaments métabolisés par CYP3A

Parce que Korlym est un inhibiteur de l'utilisation concurrente du CYP3A de Korlym avec un médicament dont le métabolisme est largement ou uniquement médié par le CYP3A entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament. L'arrêt ou la réduction de la dose de ces médicaments peuvent être nécessaires avec la co-administration de Korlym.

Corlym increased the exposure to simvastatine et simvastatine acide significantly in healthy subjects. Concomitant use of simvastatine or lovastatin is contraindicated because of the increased risk of myopathy et rhabdomyolysis. [Voir Contre-indications Pharmacologie clinique ]

L'exposition d'autres substrats du CYP3A avec des gammes thérapeutiques étroites telles que la cyclosporine dihydroergotamine ergotamine fentanyl pimozide quinidine sirolimus et le tacrolimus peut être augmentée par l'administration concomitante avec Korlym. Par conséquent, l'utilisation concomitante de ces substrats CYP3A avec Korlym est contre-indiquée. [Voir Contre-indications ]

D'autres médicaments avec un métabolisme similaire de premier passage dans lequel le CYP3A est la principale voie de métabolisme devrait être utilisé avec une extrême prudence si elle est co-administrée avec Korlym. La dose la plus faible possible et / ou une diminution de la fréquence de dosage doivent être utilisées avec la surveillance thérapeutique des médicaments lorsque cela est possible. L'utilisation de médicaments alternatifs sans ces caractéristiques métaboliques est conseillé lorsque cela est possible avec le korlym concomitant.

Si des médicaments qui subissent un métabolisme de premier passage faible par le CYP3A ou les médicaments dans lesquels le CYP3A n'est pas la principale voie métabolique est co-administrée avec Korlym, utilisez la dose la plus faible de médicaments concomitants nécessaires à la surveillance et au suivi appropriés. [Voir Pharmacologie clinique ]

Inhibiteurs du CYP3A

Les médicaments qui inhibent le CYP3A pourraient augmenter les concentrations plasmatiques de mifépristone et une réduction de la dose de Korlym peut être nécessaire.

Kétoconazole et autres forts inhibiteurs du CYP3A tels que itraconazole néfazodone ritonavir nelfinavir indinavir atazanavir amprenavir et fosamprenavir boceprevir clarithromycine conivaptan lopinavir mibefradil posaconazole saquinavir tellaprevir tellaprevir Tellaprevir Telaprevir Telaprevir Telaprevir L'exposition à la mifépristone de manière significative. L'impact clinique de cette interaction n'a pas été étudié. Par conséquent, une extrême prudence doit être utilisée lorsque ces médicaments sont prescrits en combinaison avec Korlym. L'avantage de l'utilisation concomitante de ces agents devrait être soigneusement pesé avec les risques potentiels. La dose de Korlym doit être limitée à 300 mg et utilisée uniquement si nécessaire. [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Le vinaigre de cidre de pomme a-t-il du potassium

Les inhibiteurs modérés du CYP3A tels que l'aprépitant atazanavir ciprofloxacine darunavir / ritonavir diltiazem érythromycine fluconazole fosamprénavir juce imatinib ou verapamil doivent être utilisés avec la prudence lors de l'administration dans la combinaison avec le korlym ou le verapamil.

Inducteurs du CYP3A

Aucun médicament qui induit le CYP3A n'a été étudié lorsqu'il est co-administré avec Korlym. Évitez la co-administration des inducteurs de Korlym et CYP3A tels que la rifampin rifabutin rifapentine phénobarbital phénytoïne carbamazépine et millepertuis.

Médicaments métabolisés par CYP2C8 / 2C9

Parce que Korlym est un inhibiteur de l'utilisation simultanée CYP2C8 / 2C9 de Korlym avec un médicament dont le métabolisme est largement ou uniquement médié par le CYP2C8 / 2C9 est susceptible de se traduire par des concentrations plasmatiques accrues du médicament.

Corlym significantly increased exposure of fluvastatine a typical CYP2C8/2C9 substrate in healthy subjects. When given concomitantly with Corlym drugs that are substrates of CYP2C8/2C9 (including non-steroidal anti-inflammatory drugs warfarin et repaglinide) should be used at the smallest recommended doses et patients should be closely monitored for adverse effects. [Voir Pharmacologie clinique ]

Médicaments métabolisés par CYP2B6

La mifépristone est un inhibiteur du CYP2B6 et peut provoquer une augmentation significative de l'exposition des médicaments métabolisés par le CYP2B6 tels que le bupropion et l'efavirenz. Étant donné qu'aucune étude n'a été menée pour évaluer l'effet de la mifépristone sur les substrats du CYP2B6, l'utilisation concomitante du bupropion et de l'efavirenz doit être entreprise avec prudence. [Voir Pharmacologie clinique ]

Utilisation de contraceptifs hormonaux

La mifépristone est un antagoniste des récepteurs de progestérone et interférera avec l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, des méthodes contraceptives non hormonales doivent être utilisées.

Avertissements pour Korlym

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Korlym

Insuffisance surrénale

Les patients recevant de la mifépristone peuvent subir une insuffisance surrénalienne. Étant donné que les taux sériques de cortisol restent élevés et peuvent même augmenter pendant le traitement avec les taux sériques de cortisol de Korlym ne fournissent pas une évaluation précise de l'hypoadrénalisme chez les patients recevant Korlym. Les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes et symptômes d'insuffisance surrénalienne, y compris la faiblesse, les nausées ont augmenté l'hypotension de la fatigue et l'hypoglycémie. Si une insuffisance surrénalienne est suspectée, arrêtez le traitement avec Korlym immédiatement et administrez sans délai les glucocorticoïdes. Des doses élevées de glucocorticoïdes supplémentaires peuvent être nécessaires pour surmonter le blocage des récepteurs des glucocorticoïdes produits par la mifépristone. Les facteurs pris en compte pour décider de la durée du traitement des glucocorticoïdes devraient inclure la longue demi-vie de la mifépristone (85 heures).

Le traitement avec Korlym à une dose plus faible peut être repris après la résolution de l'insuffisance surrénalienne. Les patients doivent également être évalués pour les causes précipitantes de l'hypoadrénalisme (traumatisme d'infection, etc.).

Hypokaliémie

Dans une étude de patients atteints d’hypokaliémie du syndrome de Cushing, a été observée chez 44% des sujets pendant le traitement par Korlym. L'hypokaliémie doit être corrigée avant de lancer Korlym. Pendant l'administration de Korlym, le sérum, le potassium doit être mesuré 1 à 2 semaines après le début ou l'augmentation de la dose de Korlym et périodiquement par la suite. Une hypokaliémie peut survenir à tout moment pendant le traitement de Korlym. L'hypokaliémie induite par la mifépristone doit être traitée avec une supplémentation intraveineuse ou orale en matière de potassium en fonction de la gravité des événements. Si l'hypokaliémie persiste malgré la supplémentation en potassium, envisagez d'ajouter des antagonistes minéralocorticoïdes.

Saignements vaginaux et changements de l'endomètre

Être un antagoniste du récepteur de la progestérone, la mifépristone favorise la prolifération endométriale non opposée qui peut entraîner une dilatation kystique d'épaississement de l'endomètre des glandes endométriales et des saignements vaginaux. Korlym doit être utilisé avec prudence chez les femmes qui souffrent de troubles hémorragiques ou qui reçoivent un traitement anticoagulant simultané. Les femmes qui subissent des saignements vaginales pendant le traitement de Korlym doivent être référées à un gynécologue pour une évaluation plus approfondie.

Prolongation d'intervalle QT

Mifepristone et ses métabolites bloquent IKR. Korlym prolonge l'intervalle QTC d'une manière liée à la dose. Il y a peu ou pas d'expérience avec une forte exposition concomitante à d'autres médicaments de transport QT ou des variantes de canaux potassiques, ce qui entraîne un long intervalle QT. [Voir Utilisation de forts inhibiteurs du CYP3A ] Pour minimiser le risque, la dose efficace la plus faible doit toujours être utilisée.

Exacerbation / détérioration des conditions traitées avec des corticostéroïdes

L'utilisation de KorlyM chez les patients qui reçoivent des corticostéroïdes pour d'autres conditions (par exemple, les troubles auto-immunes) peuvent entraîner une exacerbation ou une détérioration de conditions telles que Korlym antagonise les effets souhaités du glucocorticoïde dans ces milieux cliniques. Pour les conditions médicales dans lesquelles la corticothérapie chronique est vitale (par exemple, l'immunosuppression dans la transplantation d'organes) est contre-indiqué. [Voir Contre-indications ]

Utilisation de forts inhibiteurs du CYP3A

Corlym should be used with extreme caution in patients taking ketoconazole et other strong inhibitors of CYP3A such as itraconazole nefazodone ritonavir nelfinavir indinavir atazanavir amprenavir fosamprenavir boceprevir clarithromycin conivaptan lopinavir posaconazole saquinavir telaprevir telithromycin or voriconazole as these could substantially increase the concentration of mifépristone in the blood. The benefit of concomitant use of these agents should be carefully weighed against the potential risks. Mifepristone should be used in combination with strong CYP3A inhibitors only when necessary et in such cases the dose should be limited to 300 mg per day. [Voir Prolongation d'intervalle QT Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ]

Infection à pneumocystis jiroveci

Les patients atteints du syndrome de Cushing endogène sont à risque d'infections opportunistes telles que la pneumonie de Pneumocystis jiroveci pendant le traitement à Korlym. Les patients peuvent présenter une détresse respiratoire peu de temps après le début de Korlym. Des tests de diagnostic appropriés doivent être entrepris et le traitement de Pneumocystis jiroveci doit être pris en compte.

Effets potentiels de l'hypercortisolémie

Corlym does not reduce serum cortisol levels. Elevated cortisol levels may activate mineralocorticoid receptors which are also expressed in cardiac tissues. Caution should be used in patients with underlying heart conditions including heart failure et coronary vascular disease.

Informations de conseil des patients

Dans le cadre du conseil des patients, les médecins doivent examiner le guide des médicaments Korlym avec chaque patient. [Voir approuvé par la FDA Informations sur les patients ]

Importance de prévenir la grossesse

• Informez les patients que Korlym provoquera l'interruption de la grossesse. Korlym est contre-indiqué chez les patients enceintes.
• Conseiller les femmes de potentiel reproducteur concernant la prévention et la planification de la grossesse avec un contraceptif non hormonal avant l'utilisation de Korlym et jusqu'à un mois après la fin du traitement.
• Demandez aux patients de contacter leur médecin immédiatement s'ils soupçonnent ou confirment qu'ils sont enceintes.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

La mifépristone a été évaluée pour le potentiel de cancérogénicité chez le rat et les souris. Les rats ont été dosés jusqu'à deux ans à des doses de 5 25 et 125 mg / kg de mifépristone. La dose élevée était la dose maximale tolérée, mais l'exposition à toutes les doses était inférieure à l'exposition à la dose clinique maximale basée sur la comparaison de l'ASC. Les rats femelles ont eu une augmentation statistiquement significative des adénomes / carcinomes des cellules folliculaires et des adénomes hépatiques. Il est plausible que ces tumeurs soient dues au métabolisme enzymatique induit par le médicament un mécanisme non considéré comme cliniquement pertinent, mais des études confirmant que ce mécanisme n'a pas été menée avec la mifépristone. Les souris ont également été testées jusqu'à 2 ans à des doses de mifépristone jusqu'à la dose maximale tolérée de 125 mg / kg qui a fourni une exposition inférieure à la dose clinique maximale basée sur l'ASC. Aucune tumeure liée au médicament n'a été observée chez la souris.

La mifépristone n'était pas génotoxique dans une batterie de levure bactérienne et de mammifères in vitro tests et un en vain Micronucleus Étude chez la souris.

L'activité pharmacologique de la mifépristone perturbe le cycle œstrus des rats adultes à une dose de 0,3 mg / kg (moins que l'exposition humaine à la dose clinique maximale basée sur la surface corporelle). Cependant, après le retrait du traitement et la reprise ultérieure du cycle de l'oestrus, il n'y a eu aucun effet sur la fonction reproductive lorsqu'il est accouplé.

Une seule dose sous-cutanée de mifépristone (jusqu'à 100 mg / kg) aux rats le premier jour après la naissance n'a pas affecté négativement la fonction reproductive chez les hommes ou les femmes, bien que le début de la puberté soit légèrement prématuré chez les femmes dosées. Les doses répétées de mifépristone (1 mg tous les deux jours) à des rats néonatals ont entraîné des effets de fertilité potentiellement négatifs, notamment les malformations de l'ovidurie et les ovaires chez les femmes, un comportement sexuel masculin mâle de la puberté masculine a réduit la taille testiculaire et une fréquence d'éjaculation abaissée.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie X

Corlym is contraindicated in pregnancy. Corlym can cause fetal harm when administered to a pregnant woman because the use of Corlym results in pregnancy loss. The inhibition of both endogenous et exogenous progesterone by mifépristone at the progesterone receptor results in pregnancy loss. If Corlym is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus. [Voir Contre-indications ]

Données humaines

Dans un rapport de treize naissances vivantes après une dose à dose de mifépristone, aucune anomalie fœtale n'a été notée.

Données sur les animaux

Des études de tératologie chez des rats de souris et des lapins à des doses de 0,25 à 4,0 mg / kg (moins que l'exposition humaine à la dose clinique maximale basée sur la surface corporelle) ont été effectuées. En raison de l'activité anti-proprogestationnelle des pertes fœtales de mifépristone était beaucoup plus élevée que chez les animaux témoins. Des déformations du crâne ont été détectées dans des études de lapin à moins que l'exposition humaine, bien qu'aucun effet tératogène de la mifépristone n'ait été observé à ce jour chez le rat ou les souris. Ces déformations étaient très probablement dues aux effets mécaniques des contractions utérines résultant de l'antagonisme du récepteur de la progestérone.

Mères qui allaitent

La mifépristone est présente dans le lait maternel des femmes prenant le médicament. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons en soins infirmiers de Korlym, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Korlym chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques avec Korlym n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des jeunes.

Trouble rénal

La dose maximale ne doit pas dépasser 600 mg par jour chez les patients atteints de troubles rénaux.

[Voir Pharmacologie clinique ]

Trouble hépatique

Chez les patients atteints de troubles hépatiques légers à modérés, la dose maximale ne doit pas dépasser 600 mg par jour. La pharmacocinétique de la mifépristone chez les patients présentant une déficience hépatique sévère n'a pas été étudiée et le Korlym ne doit pas être utilisé chez ces patients.

[Voir Pharmacologie clinique ]

Femelles de potentiel reproducteur

En raison de son activité anti-théâtre, Korlym provoque une perte de grossesse. Exclure la grossesse avant le début du traitement avec Korlym ou si le traitement est interrompu pendant plus de 14 jours chez les femmes de potentiel reproducteur. Recommander la contraception pour la durée du traitement et pendant un mois après l'arrêt du traitement en utilisant une méthode de contraception non hormonale médicalement acceptable. Si le patient a subi une stérilisation chirurgicale, aucune contraception supplémentaire n'est nécessaire.

Informations sur la surdose pour Korlym

Il n'y a aucune expérience de la surdosage de Korlym.

Contre-indications pour Korlym

Grossesse

Corlym is contraindicated in women who sont enceintes. Grossesse must be excluded before the initiation of treatment with Corlym or if treatment is interrupted for more than 14 days in females of reproductive potential. Nonhormonal contraceptives should be used during et one month after stopping treatment in all women of reproductive potential. [see Utiliser dans des populations spécifiques ]

Quand les effets secondaires prolia commencent-ils

Médicaments métabolisés par CYP3A

Corlym is contraindicated in patients taking simvastatine lovastatin et CYP3A substrates with narrow therapeutic ranges such as cyclosporine dihydroergotamine ergotamine fentanyl pimozide quinidine sirolimus et tacrolimus due to an increased risk of adverse events. [see Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ]

Corticothérapie requise à des fins de sauvetage

Corlym is contraindicated in patients who require concomitant treatment with systemic corticosteroids for serious medical conditions or illnesses (e.g. immunosuppression after organ transplantation) because Corlym antagonizes the effect of glucocorticoids.

Femmes à risque de saignement vaginal ou de changements endométriaux

Corlym is contraindicated in the following:

• Femmes ayant des antécédents de saignement vaginal inexpliqué
• Femmes souffrant d'hyperplasie endométriale avec de l'atypie ou du carcinome endométrial

Hypersensibilité connue à la mifépristone

Corlym is contraindicated in patients with prior hypersensitivity reactions to mifépristone or to any of the product components.

Pharmacologie clinique for Korlym

Mécanisme d'action

La mifépristone est un antagoniste sélectif du récepteur de la progestérone à de faibles doses et bloque le récepteur des glucocorticoïdes (GR-II) à des doses plus élevées. La mifépristone a une forte affinité pour le récepteur GR-II mais peu d'affinité pour le récepteur GR-I (MR minéralocorticoïde). De plus, la mifépristone semble avoir peu ou pas d'affinité pour les récepteurs histaminiques ou monoamines muscariniques œstrogènes.

Pharmacodynamique

Parce que la mifépristone agit au niveau des récepteurs pour bloquer les effets du cortisol, ses actions antagonistes affectent l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) de manière à augmenter davantage les niveaux de cortisol circulant tout en bloquant leurs effets.

La mifépristone et les trois métabolites actifs ont une plus grande affinité pour le récepteur des glucocorticoïdes (100% 61% 48% et 45% respectivement) que la dexaméthasone (23%) ou le cortisol (9%).

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration orale, le temps de pointe des concentrations plasmatiques de mifépristone s'est produite entre 1 et 2 heures après une dose unique et entre 1 et 4 heures après plusieurs doses de 600 mg de Korlym chez des volontaires sains. Les concentrations plasmatiques moyennes de trois métabolites actifs de mifépristone culminent entre 2 et 8 heures après plusieurs doses de 600 mg / jour et les concentrations combinées des métabolites dépassent celle de la mifépristone parent. L'exposition à la mifépristone est sensiblement inférieure à la dose proportionnelle. Le délai à l'état stationnaire est dans les 2 semaines et la demi-vie moyenne (ET) de la mifépristone parent était de 85 (61) heures après plusieurs doses de 600 mg / jour de Korlym.

Les études évaluant les effets des aliments sur la pharmacocinétique de Korlym démontrent une augmentation significative des taux plasmatiques de mifépristone lorsqu'ils sont dosés avec de la nourriture. Pour atteindre des concentrations de médicaments plasmatiques cohérentes, les patients doivent être invités à toujours prendre leurs médicaments avec des repas.

Distribution

La mifépristone est fortement liée à la glycoprotéine alpha-1-acide (AAG) et s'approche de saturation à des doses de 100 mg (NULL,5 μm) ou plus. La mifépristone et ses métabolites se lient également à l'albumine et sont distribués à d'autres tissus, y compris le système nerveux central (SNC). Comme déterminé in vitro Par la liaison de la dialyse à l'équilibre de la mifépristone et ses trois métabolites actifs aux protéines plasmatiques humaines dépendants de la concentration. La liaison était d'environ 99,2% pour la mifépristone et variait de 96,1 à 98,9% pour les trois métabolites actifs à des concentrations cliniquement pertinentes.

Métabolisme

Il a été démontré que le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est impliqué dans le métabolisme du mifépristone dans les microsomes hépatiques humains. Deux des métabolites actifs connus sont le produit de la déméthylation (un monodéthylé et un didéthylé) tandis qu'un troisième métabolite actif résulte de l'hydroxylation (monohydroxylé).

Élimination et excrétion

L'excrétion est principalement (environ 90%) par voie fécale.

Populations spécifiques

Trouble rénal

La pharmacocinétique de la mifépristone chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (autorisation de créatinine [CRCL] <30 mL/min but not on dialysis) was evaluated following multiple doses of 1200 mg Corlym for 7 days. Mean exposure to mifépristone increased 31% with similar or smaller increases in metabolite exposure as compared to subjects with normal renal function (CrCL ≥ 90 mL/min). There was large variability in the exposure of mifépristone et its metabolites in subjects with severe renal impairment as compared to subjects with normal renal function (geometric least square mean ratio [CI] for AUC of mifépristone: 1.21 [0.71-2.06]; metabolite 1: 1.43 [0.84-2.44]; metabolite 2: 1.18 [0.64-2.17] et metabolite 3: 1.19 [0.71-1.99]). No change in the initial dose of Corlym is needed for renal impairment; the maximum dose should not exceed 600 mg per day.

Trouble hépatique

La pharmacocinétique de la mifépristone chez les sujets ayant une déficience hépatique modérée (Child-Pugh classe B) a été évaluée dans une étude à dose unique et multiple (600 mg pendant 7 jours). La pharmacocinétique chez les sujets ayant une déficience hépatique modérée était similaire à celles ayant une fonction hépatique normale. Il y avait une grande variabilité dans l'exposition de la mifépristone et de ses métabolites chez les sujets ayant une déficience hépatique modérée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale (rapport moyen de moyenne carré géométrique [IC] pour l'AUC de la mifépristone: 1,02 [0,59-1,76]; métabolite 1: 0,95 [0,52-1,71]; métabolite 2: 1.37 [0,71-2,62] et métabolite 3: 0,62 [0,33-1.16]). En raison des informations limitées sur la sécurité chez les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée, la dose maximale ne doit pas dépasser 600 mg par jour. La pharmacocinétique de la mifépristone chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère n'a pas été étudiée. Korlym n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère.

Interactions médicament-médicament

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

In vitro Des études indiquent un potentiel pour les interactions médicamenteuses médiées par le CYP par la mifépristone et / ou ses métabolites avec des substrats de CYP2A6 CYP2C8 / 2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP1A2 CYP2B6 CYP2D6 et CYP2E1. In vitro Des études ont également indiqué un potentiel d'interaction pour le transport de médicaments médié par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). In vitro Les études indiquent que le métabolisme du mifépristone est médié par le CYP3A et que la mifépristone inhibe et induit également le CYP3A.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses (voir tableau 2)

Tableau 2. Tableau de résumé des effets d'interaction médicament-médicament Korlym

Études cliniques

Syndrome de Cushing

Une étude clinique multicentrique de 24 semaines ouverte de 24 semaines non contrôlée a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité de Korlym dans le traitement du syndrome de Cushing endogène. L'étude a inscrit 50 sujets avec des preuves cliniques et biochimiques d'hypercortisolémie malgré un traitement chirurgical préalable et une radiothérapie. Les raisons du traitement médical ont échoué à la récurrence de la chirurgie des maladies et un mauvais candidat médical pour la chirurgie. Quarante-trois patients (86%) avaient une maladie de Cushing quatre patients (8%) avaient une sécrétion ectopique de l'ACTH et trois (6%) avaient un carcinome surrénal. Les caractéristiques de base comprenaient: un âge moyen de 45 ans (extrêmes 26 à 71) IMC moyen de 36 kg / m2 (plage de 24 à 66) du poids moyen de 100 kg (plage de 61 à 199) et le tour de taille moyen était de 119 cm (plage de 89 à 178); 70% étaient des femmes; 84% étaient blancs et 16% étaient noirs ou afro-américains. Le niveau de cortisol libre urinaire moyen de base était de 365 μg par 24 heures.

Les patients appartenaient à l'une des deux cohortes: une cohorte de diabète (29 patients 26 atteints de diabète de type 2 et 3 avec intolérance au glucose) et une cohorte d'hypertension (21 patients). L'efficacité a été évaluée séparément dans les deux cohortes. Le traitement de Korlym a été lancé chez tous les patients à une dose de 300 mg une fois par jour. Le protocole d'étude a permis une augmentation de la dose à 600 mg après 2 semaines, puis par incréments supplémentaires de 300 mg toutes les 4 semaines à un maximum de 900 mg par jour pour les patients <60 kg or 1200 mg per day for patients> 60 kg basé sur la tolérance clinique et la réponse clinique.

Entraîne la cohorte de diabète

Les patients de la cohorte de diabète ont subi des tests standard de tolérance au glucose orale au départ et périodiquement pendant l'étude clinique. Les médicaments anti-diabétiques ont été autorisés mais ont dû être gardés stables pendant l'essai et les patients ont dû être sous schémas antidiabétiques stables avant l'inscription. La principale analyse d'efficacité de la cohorte de diabète était une analyse des répondeurs. Un intervenant a été défini comme un patient qui a subi une réduction de ≥25% par rapport à la base de la ligne de base dans l'ASC du glucose. La principale analyse d'efficacité a été réalisée dans la population modifiée en intention de traiter (n = 25) définie comme tous les patients qui ont reçu un minimum de 30 jours sur Korlym. Quinze des 25 patients (60%) étaient des répondants au traitement (IC à 95%: 39% 78%).

L'HbA1c moyen était de 7,4% chez les 24 patients atteints de valeurs d'HbA1c au départ et à la semaine 24. Pour ces 24 patients, la réduction moyenne de l'HbA1c était de 1,1% (IC à 95% -1,6 -0,7) de la ligne de base à la fin de l'essai. Quatorze des 24 patients avaient des niveaux de HbA1c au-dessus de la normale au départ comprise entre 6,7% et 10,4%; Tous ces patients ont eu des réductions de l'HbA1c à la fin de l'étude (plage de -0,4 à -4,4%) et huit des 14 patients (57%) ont normalisé les niveaux d'HbA1c à la fin de l'essai. Les médicaments antidiabétiques ont été réduits chez 7 des 15 sujets DM prenant des médicaments antidiabétiques et sont restés constants chez les autres.

Entraîne la cohorte d'hypertension

Il n'y a eu aucun changement dans les pressions sanguines systoliques et diastoliques moyennes à la fin de l'essai par rapport à la base de référence dans la population modifiée en intention de traiter (n = 21).

Signes et symptômes du syndrome de Cushing dans les deux cohortes

Les patients individuels ont montré divers degrés d’amélioration des manifestations du syndrome de Cushing telles que l’apparence de cushingoïde acné hirsutisme des symptômes psychiatriques et un excès de poids corporel total. En raison de la variabilité de la présentation clinique et de la variabilité de la réponse dans cet essai de marque ouverte, il n'est pas certain que ces changements pourraient être attribués aux effets de Korlym.

Informations sur les patients pour Korlym

Corlym ^®
(Corre
(mifépristone) comprimés

Lisez ce guide de médicaments avant de commencer à prendre Korlym et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre médecin de votre état médical ou de votre traitement.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Korlym?

Corlym can cause serious side effects including:

• Perte d'une grossesse. Les femmes qui peuvent devenir enceintes doivent:
  • Passez un test de grossesse négatif avant de commencer Korlym
  • Passez un test de grossesse négatif avant de redémarrer Korlym si vous cessez de le prendre pendant plus de 14 jours
  • Utilisez une forme non hormonale de contraception tout en prenant Korlym et pendant 1 mois après l'arrêt de Korlym. Parlez à votre médecin de la façon de prévenir la grossesse. Dites tout de suite à votre médecin si vous pensez être enceinte.

Qu'est-ce que Korlym?

Corlym is a prescription medicine used to treat glycémie (hyperglycémie) causée par des niveaux élevés de cortisol dans le sang (hypercortisolisme) chez les adultes atteints du syndrome de Cushing endogène qui ont le type 2 diabète sucré ou l'intolérance au glucose et a échoué une intervention chirurgicale ou ne peut pas subir de chirurgie.

Corlym is not for people who have type 2 diabetes mellitus not caused by Cushing’s syndrome.

On ne sait pas si Korlym est sûr et efficace chez les enfants.

Qui ne devrait pas prendre Korlym?

Ne prenez pas Korlym si vous:

• sont enceintes. Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Korlym?
• prennent:
  • simvastatine (Zocor ^® Vytorine ^® Juge ^® Simcor ^® )
  • lovastatine (Mevacor ^® Altoprev ^® Aviateur ^® )
  • cyclosporine (Gengraf ^® Néoral ^® Reste à gauche ^® Sandimmune ^® )
  • dihydroergotamine (migranal ^® )
  • ergotamine (ergomar ^® Migergot ^® )
  • fentanyl (abstrral ^® Actiq ^® Durable ^® Mentor ^® Jungle ^® Onsolis ^® SUBLIMAZE PRÉSERVATEUR GRATUIT ^® Subsature ^® )
  • Dans Pimano (ORSP ^® )
  • quinidine (neudexta ^® )
  • Sirolimus (Rapumin ^® Torique ^® )
  • tacrolimus (programme ^® Protopique ^® )
• Doit prendre des médicaments corticostéroïdes pour d'autres problèmes médicaux graves
• sont une femme qui a toujours son utérus (utérus) et a:
  • Saignement inexpliqué de votre vagin
  • Changements dans les cellules qui tapissent votre utérus (hyperplasie endométriale) ou le cancer de la muqueuse de votre utérus (cancer de l'endomètre)
• sont allergiques à la mifépristone ou à l'un des ingrédients de Korlym. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients de Korlym.

Parlez à votre médecin avant de prendre Korlym si vous avez l'une de ces conditions.

Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre Korlym?

Avant de prendre Korlym, dites à votre médecin si vous:

• Avoir un potassium bas dans votre sang (hypokaliémie)
• avoir ou avoir un problème de saignement ou prendre des médicaments pour éclaircir votre sang
• ont ou ont eu des problèmes cardiaques
• ont eu une greffe d'organe
• ont pris des médicaments appelés corticostéroïdes (cortisone dexaméthasone méthylprednisolone prednisolone prednisone)
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Korlym passe dans votre lait maternel et peut nuire à votre bébé. Vous et votre médecin devriez décider si vous prenez Korlym ou l'allaitement. Vous ne devriez pas faire les deux.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sans ordonnance et les suppléments à base de plantes.

En utilisant Corlym avec certains autres médicaments peuvent s'affecter mutuellement. L'utilisation de Korlym avec d'autres médicaments peut provoquer de graves effets secondaires.

Parlez surtout de votre médecin si vous prenez:

• Médicaments à traiter:
  • Infections fongiques (comme le kétoconazole)
  • dépression
  • Infection par le VIH
  • Infection de l'hépatite C
  • Certaines infections bactériennes
• Médicaments de stéroïdes tels que la prednisone
• hormones thyroïdiennes

Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien une liste de ces médicaments si vous n'êtes pas sûr.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux à montrer à votre médecin et pharmacien.

Comment dois-je prendre Korlym?

• Prenez Korlym exactement comme votre médecin vous le dit.
• Votre médecin peut changer votre dose si nécessaire.
• Corlym is usually taken 1 time each day.
• Prenez Korlym avec de la nourriture.
• Swallow Korlym entier. Ne divisez pas les comprimés d'écrasement ou de mâcher les comprimés Korlym. Si vous ne pouvez pas avaler des comprimés Korlym entiers, dites à votre médecin.

Que dois-je éviter en prenant Korlym?

Vous ne devriez pas boire de jus de pamplemousse pendant que vous prenez Korlym. Le jus de pamplemousse peut augmenter la quantité de Korlym dans votre sang et augmenter vos chances d'avoir des effets secondaires.

Quels sont les effets secondaires possibles de Korlym?

Corlym can cause serious side effects including:

• Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Korlym?
• Effets réduits des hormones surrénales (insuffisance surrénalienne). Corlym stops an adrenal hormone in your body called cortisol from working. Tell your doctor right away if you have any symptoms of insuffisance surrénale. Symptoms may inclure:
  • fatigue ou faiblesse inhabituelle
  • nausée
  • fatigue
  • Basse pression artérielle (hypotension)
  • Bas dans le sang dans le sang ( hypoglycémie )
• Potassium sanguin bas (hypokaliémie). Votre médecin doit vérifier le niveau de potassium dans votre sang avant de commencer à prendre Korlym et pendant que vous le prenez. Dites à votre médecin si vous avez des signes de potassium bas. Les panneaux peuvent inclure:
  • La faiblesse musculaire fait mal ou crampes
  • Briaux cardiaques anormaux ou irréguliers (palpitations)
• saignement du vagin. Corlym may cause the lining of your uterus to become thick et may cause your uterus to bleed. Tell your doctor right away about any bleeding from your vagina that is not normal for you.
• Problèmes avec le système électrique de votre cœur (prolongation d'intervalle QT).
• L'aggravation des symptômes d'autres problèmes médicaux qui sont traités avec des corticostéroïdes lorsque vous prenez des corticostéroïdes et de la korlym en même temps.

Les effets secondaires les plus courants de Corlym inclure:

• nausée
• fatigue
• mal de tête
• bas potassium dans votre sang
• Douleur dans vos bras et jambes (arthralgia)
• vomissement
• gonflement de vos bras et jambes (œdème périphérique)
• hypertension artérielle
• vertiges
• diminution de l'appétit
• épaississement de la muqueuse de l'utérus (hypertrophie endométriale)

Dites à votre médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Korlym. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Korlym?

Stockez Korlym à température ambiante entre 68 ° F et 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Gardez Korlym et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Korlym

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments.

N'utilisez pas Korlym pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Korlym à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur Korlym. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien d'informations sur Korlym qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, appelez le 1-855-4korlym (1-855-456-7596) ou visitez www.korlym.com

ou www.corcept.com.

Quels sont les ingrédients de Korlym?

Ingrédient actif: mifépristone

Ingrédients inactifs: Glycolate microcristalline microcristalline de sodium Glycolate hydroxypropylcellulose sodium lauryl sulfate Magnésium Stéarate Hypromellose Titane Dioxyde Triacétine D

Ce guide de médicaments a été approuvé par la US Food and Drug Administration.