Leukine

Description de Leukine

LEUKINE (sargramostim) injection and LEUKINE (sargramostim) for injection for subcutaneous or intravenous use are recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor (rhu GM-CSF) produced by recombinant DNA technology in a yeast ( S. cerevisiae ) Système d'expression. Leukine est une glycoprotéine de 127 acides aminés caractérisée par trois espèces moléculaires primaires ayant des masses moléculaires de 19500 16800 et 15500 daltons.

La séquence des acides aminés de leucocine diffère de la GM-CSF humaine naturelle par une substitution de leucine en position 23 et la fraction glucidique peut être différente de la protéine native. Leukine diffère du GM-CSF humain par un acide aminé à la position 23 où la leucine est remplacée par l'arginine.

L'injection de leukine (Sargramostim) est une solution stérile claire incolore conservée avec 1,1% d'alcool benzylique dans un flacon à dose multiple. Chaque flacon de 1 ml contient 500 mcg sargramostim et a une plage de pH de 6,7 - 7,7. Leukine (Sargramostim) pour l'injection est fournie comme poudre lyophilisée blanche sans conservateur stérile dans un flacon à dose unique. Chaque flacon à dose unique délivre 250 mcg Sargramostim. Les ingrédients inactifs sont le saccharose mannitol (40 mg) (10 mg) et la trométhamine (NULL,2 mg). La reconstitution avec 1 ml du diluant approprié (eau stérile pour l'injection ou l'eau bactériostatique pour l'injection) donne une solution contenant 250 mcg / ml de sargramostim à une plage de pH de 7,1 à 7,7 avec un volume livrable de 1 ml (250 mcg).

Utilisations pour leukine

Leucémie myéloïde aiguë après une chimiothérapie d'induction

Le leucocine est indiqué pour raccourcir le temps à la récupération des neutrophiles et réduire l'incidence des infections sévères mortelles ou mortelles après induction chimiothérapie chez les patients adultes 55 ans et plus atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA).

Mobilisation et collecte des cellules de progéniture du sang périphérique autologues

Leucocine est indiquée chez des patients adultes atteints de cancer subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues pour la mobilisation des cellules progénitrices hématopoïétiques dans du sang périphérique pour la collecte par leukaphérèse.

Transplantation de progéniteurs de sang périphérique autologue et de moelle osseuse

La leucocine est indiquée pour l'accélération de la reconstitution myéloïde après une transplantation de progéniteurs de sang périphérique autologue (PBPC) ou une transplantation de moelle osseuse chez les patients adultes et pédiatriques de 2 ans et plus avec le lymphome aigu (Lympho-Lymphoblastique aiguë) et le Lymphome (ALL) et le lymphome (HLL).

Transplantation allogénique de la moelle osseuse

Le leucocine est indiqué pour l'accélération de la reconstitution myéloïde chez les patients adultes et pédiatriques de 2 ans et plus subissant une transplantation de moelle osseuse allogénique de donneurs liés à Hlamatched.

Transplantation de moelle osseuse allogénique ou autologue: traitement de la récupération retardée des neutrophiles ou de la défaillance de la greffe

Le leukine est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques de 2 ans et plus qui ont subi une transplantation de moelle osseuse allogénique ou autologue chez qui la récupération des neutrophiles est retardée ou échouée.

Exposition aiguë aux doses myélosuppressives de rayonnement (H-Ars)

Le leucocine augmente la survie chez les patients adultes et pédiatriques de la naissance à 17 ans exposés de manière aiguë à des doses myélosuppressives de rayonnement (syndrome hématopoïétique du syndrome de rayonnement aigu [H-ARS]).

Dosage pour leukine

Récupération des neutrophiles après une chimiothérapie d'induction pour la leucémie myéloïde aiguë

La dose recommandée est de 250 mcg / m² / jour administrée par voie intraveineuse sur une période de 4 heures commençant environ le jour 11 ou quatre jours après l'achèvement de la chimiothérapie d'induction si la moelle osseuse du jour 10 est hypoplasique avec moins de 5% de souffles. Si un deuxième cycle de chimiothérapie d'induction est nécessaire, administrez le leucocine environ quatre jours après l'achèvement de la chimiothérapie si la moelle osseuse est hypoplasique avec moins de 5% de souffles. Continuez le leukine jusqu'à un Nombre de neutrophiles absolus (ANC) supérieur à 1500 cellules / mm³ pendant 3 jours consécutifs ou un maximum de 42 jours. N'administrez pas leukine dans les 24 heures précédant ou suivant la réception de la chimiothérapie ou de la radiothérapie [voir Avertissements et précautions ].

Modifications de dose

Obtenez un CBC avec un différentiel deux fois par semaine pendant la thérapie leucodinale et modifiez la dose pour les éléments suivants:

Effets secondaires du baclofène 10 mg

• Repousse leucémique: interrompre le leucocine immédiatement
• Grade 3 ou 4 réactions indésirables: réduire la dose de leucocine de 50% ou interrompre l'administration jusqu'à ce que la réaction abaisse
• ANC supérieur à 20000 cellules / mm³: interrompre le traitement sur leucocine ou réduire la dose de 50%

Mobilisation et collecte des cellules de progéniture du sang périphérique autologues

La dose recommandée est de 250 mcg / m² / jour administrée par voie intraveineuse sur 24 heures ou par voie sous-cutanée une fois par jour. Continuez à la même dose pendant la période de la collection PBPC. Le calendrier optimal de la collection PBPC n'a pas été établi. Dans les études cliniques, la collecte de PBPC a généralement commencé après 5 jours de leukine et effectuée quotidiennement jusqu'à ce que des cibles spécifiées par le protocole soient atteints [voir Études cliniques ].

Si WBC supérieur à 50000 cellules / mm³ réduit la dose de leucocine de 50%. Considérez une autre thérapie de mobilisation si un nombre adéquat de cellules progénitrices n'est pas collecté.

Transplantation de progéniteurs de sang périphérique autologue et de moelle osseuse

Transplantation de cellules progénitrices de sang périphérique autologues

La dose recommandée est de 250 mcg / m² / jour administrée par voie intraveineuse sur 24 heures ou par voie sous-cutanée une fois par jour commençant par tous les jours après la perfusion de cellules progénitrices et se poursuivant jusqu'à ce qu'un ANC supérieur à 1500 cellules / mm³ pendant trois jours consécutifs soit atteint. N'administrez pas leukine dans les 24 heures précédant ou suivant la réception de la chimiothérapie ou de la radiothérapie.

Transplantation de moelle osseuse autologue

La dose recommandée est de 250 mcg / m² / jour administrée par voie intraveineuse sur une période de 2 heures commençant deux à quatre heures après la perfusion de moelle osseuse et pas moins de 24 heures après la dernière dose de chimiothérapie ou de radiothérapie. N'administrez pas leukine jusqu'à ce que la perfusion post-moelle postes soit inférieure à 500 cellules / mm³. Continuez le leukine jusqu'à ce qu'un ANC supérieur à 1500 cellules / mm³ pendant trois jours consécutifs soit atteint. N'administrez pas leukine dans les 24 heures précédant ou suivant la réception de la chimiothérapie ou de la radiothérapie [voir Avertissements et précautions ].

Transplantation allogénique de la moelle osseuse

La dose recommandée est de 250 mcg / m² / jour administrée par voie intraveineuse sur une période de 2 heures commençant deux à quatre heures après la perfusion de moelle osseuse et pas moins de 24 heures après la dernière dose de chimiothérapie ou de radiothérapie. N'administrez pas leukine jusqu'à ce que la perfusion post-moelle postes soit inférieure à 500 cellules / mm³. Continuez le leukine jusqu'à ce qu'un ANC supérieur à 1500 cellules / mm³ pendant trois jours consécutifs soit atteint. N'administrez pas leukine dans les 24 heures précédant ou suivant la réception de la chimiothérapie ou de la radiothérapie [voir Avertissements et précautions ].

Modifications de dose

Obtenez un CBC avec un différentiel deux fois par semaine pendant la thérapie leucodinale et modifiez la dose comme ce qui suit:

• Progression de la maladie ou apparence des cellules explosives: interrompre immédiatement leucocine
• Grade 3 ou 4 réactions indésirables: réduire la dose de leucocine de 50% ou interrompre temporairement jusqu'à ce que la réaction abaisse
• WBC supérieur à 50000 cellules / mm³ ou ANC supérieur à 20000 cellules / mm³: interrompre le traitement sur leucocine ou réduire la dose de 50%

Transplantation de moelle osseuse allogénique ou autologue: traitement de la récupération retardée des neutrophiles ou de la défaillance de la greffe

La dose recommandée est de 250 mcg / m² / jour pendant 14 jours comme perfusion intraveineuse de 2 heures. La dose peut être répétée après 7 jours de congé si la récupération des neutrophiles ne s'est pas produite. Si la récupération des neutrophiles n'a toujours pas eu lieu, un troisième cours de 500 mcg / m² / jour pendant 14 jours peut être essayé après 7 jours de congé. S'il n'y a toujours pas d'amélioration, il est peu probable que l'escalade de dose supplémentaire soit bénéfique.

Modifications de dose

Obtenez un CBC avec un différentiel deux fois par semaine pendant la thérapie leucodinale et modifiez la dose comme ce qui suit:

• Progression de la maladie ou apparence des cellules explosives: interrompre immédiatement leucocine
• Grade 3 ou 4 réactions indésirables: réduire la dose de leucocine de 50% ou interrompre temporairement jusqu'à ce que la réaction abaisse
• WBC supérieur à 50000 cellules / mm³ ou ANC supérieur à 20000 cellules / mm³: interrompre le traitement sur leucocine ou réduire la dose de 50%

Exposition aiguë aux doses myélosuppressives de rayonnement (H-Ars)

Pour les patients atteints de H-ARS, la dose recommandée de leucocine est une injection sous-cutanée administrée une fois par jour comme suit:

• 7 mcg / kg chez les patients adultes et pédiatriques pesant plus de 40 kg
• 10 mcg / kg chez les patients pédiatriques pesant 15 kg à 40 kg
• 12 mcg / kg chez les patients pédiatriques pesant moins de 15 kg

Administrer leucokine dès que possible après une exposition suspectée ou confirmée à des doses de rayonnement supérieures à 2 gris (Gy).

Estimez la dose de rayonnement absorbée d'un patient (c'est-à-dire le niveau d'exposition aux radiations) sur la base des informations de la biodosimétrie des autorités de santé publique si disponibles ou des résultats cliniques tels que le temps à l'apparition des vomissements ou de la cinétique de déplétion des lymphocytes.

Obtenez un CBC de base avec des CBC différentiels puis en série environ chaque troisième jour jusqu'à ce que l'ANC reste supérieure à 1000 / mm³ pour trois CBC consécutifs. Ne retardez pas l'administration de leukine si une CBC n'est pas facilement disponible.

Continuez l'administration de leucocine jusqu'à ce que l'ANC reste supérieure à 1000 / mm³ pour trois CBC consécutives ou dépasse 10000 / mm³ après un nadir induit par le rayonnement.

Préparation et administration de leukine

• N'administrez pas leukine simultanément avec ou dans les 24 heures précédant la chimiothérapie ou la radiothérapie cytotoxique ou dans les 24 heures suivant la chimiothérapie [voir Avertissements et précautions ].
• Leukine pour l'injection est une poudre lyophilisée sans conservateur stérile qui nécessite une reconstitution avec 1 ml d'eau stérile pour l'injection (sans conservateur) USP afin de donner une solution à dose unique sans couleur claire ou 1 ml d'eau bactériostatique pour l'injection USP (avec une solution à dose unique à 0,9% comme conservateur) pour produire une solution à dose unique claire.

Utilisez uniquement le leucocine pour l'injection (poudre lyophilisée) reconstituée avec de l'eau stérile pour l'injection sans conservateurs lors de l'administration de leucocine aux nouveau-nés ou aux nourrissons pour éviter une exposition à l'alcool benzylique [voir les avertissements et les précautions].

N'utilisez pas de filtre à membrane en ligne pour la perfusion intraveineuse de leucocine.

• Stocker une solution reconstituée sous la réfrigération à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F); Ne congelez pas.
• En l'absence d'informations de compatibilité et de stabilité, n'ajoutez pas d'autres médicaments aux solutions de perfusion contenant du leucocine. Utilisez seulement 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP pour préparer des solutions de perfusion intraveineuses.
• Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration. Si des particules sont présentes ou si la solution est décolorée, le flacon ne doit pas être utilisé.

Leucocine pour la préparation d'injection

Reconstituer la poudre lyophilisée avec 1 ml de diluant. Ne mélangez pas le contenu des flacons reconstitués avec différents diluants ensemble. Reconstituer avec de l'eau stérile pour l'injection USP (sans conservateur) ou de l'eau bactériostatique pour l'injection USP (NULL,9% d'alcool benzylique) pour l'administration intraveineuse ou sous-cutanée. Jeter toutes les parties inutilisées.

• Lorsqu'il est reconstitué avec de l'eau stérile pour l'injection USP (sans conservateur) peut stocker la solution reconstituée réfrigérée à 2 ° C à 8 ° C et doit utiliser dans les 24 heures suivant la reconstitution.
• Lorsqu'il est reconstitué avec de l'eau bactériostatique pour l'injection USP (NULL,9% d'alcool benzylique) peut stocker la solution reconstituée réfrigérée à 2 ° C à 8 ° C et doit être utilisée dans les 20 jours suivant la reconstitution.

Leukine pour l'administration intraveineuse

Dilué le leucocine reconstitué dans une injection de chlorure de sodium à 0,9% USP. Si la concentration finale de leucocine est inférieure à 10 mcg / ml, ajoutez l'albumine (humain) à une concentration finale de 0,1% [1 ml 5% d'albumine (humain) par 1 ml à 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP] pour empêcher l'adsorption de leucocine au système d'administration de médicaments. Leukine pour l'administration intraveineuse doit être utilisée immédiatement après dilution avec une injection de chlorure de sodium à 0,9% USP.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

• Pour injection : 250 mcg de sargramostim comme une poudre lyophilisée blanche dans un flacon à dose unique pour la reconstitution

Leukine (Sargramostim) pour l'injection est une poudre lyophilisée blanche sans conservateur stérile fournie dans un carton contenant cinq flacons à dose unique de 250 mcg. ( NDC 71837-5843-5).

Stockage et manipulation

Conservez les flacons de leucocine réfrigérés à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) dans le carton d'origine pour se protéger de la lumière. Ne congelez pas ou ne secouez pas. N'utilisez pas au-delà de la date d'expiration imprimée sur le flacon.

Fabriqué par: Partner Therapeutics Inc. Lexington MA 02421 Licence américaine n ° 2087. Révisé: mai 2022

Effets secondaires pour leukine

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions liées à la perfusion [Voir Avertissements et précautions ]
• Risque de myélosuppression sévère lorsque le leukine a administré dans les 24 heures suivant la chimiothérapie ou la radiothérapie [voir Avertissements et précautions ]
• Épanchements et syndrome de fuite capillaire [voir Avertissements et précautions ]
• Arythmies supraventriculaires [voir Avertissements et précautions ]
• Leucocytose [voir Avertissements et précautions ]
• Effet potentiel sur les cellules malignes [voir Avertissements et précautions ]
• Immunogénicité [voir Avertissements et précautions ]
• Risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons dus à un conservateur d'alcool benzylique [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Cellule progénitrice de sang périphérique autologue (PBPC) et transplantation de moelle osseuse

Les études 301 302 et 303 ont inscrit un total de 156 patients après une greffe de moelle autologue ou allogénique ou de transplantation PBPC. Dans ces études contrôlées par placebo, les patients pédiatriques et adultes ont reçu des perfusions intraveineuses une fois par jour de leucocine 250 mcg / m ² ou placebo pendant 21 jours.

Dans les études 301 302 et 303, il n'y avait pas de différence dans le taux de rechute entre les patients leucocine et le placebo. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10% des patients qui ont reçu des leucodins intraveineux ou à un rythme qui était au moins 5% plus élevé que le bras placebo est indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: Réactions indésirables après une greffe de moelle autologue ou de transplantation PBPC chez au moins 10% des patients recevant du leukine intraveineux ou au moins 5% plus élevé que le bras placebo

Des réactions indésirables cliniquement significatives supplémentaires se produisant dans moins de 10% d'incidence

Investigations: Créatinine élevée bilirubine surélevée les transaminases élevées

Transplantation allogénique de la moelle osseuse

Dans l'essai contrôlé par placebo de 109 patients après une BMT allogénique (étude 9002), une maladie aiguë du greffon-vs-host s'est produite dans 55% sur le bras leucodin et dans 59% sur le bras du placebo. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10% des patients qui ont reçu un leukine IV ou à un taux d'au moins 5% plus élevé que le bras placebo sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Réactions indésirables après une transplantation de moelle allogénique chez au moins 10% des patients recevant du leucodin intraveineux ou au moins 5% plus élevé que le bras placebo

Leucémie myéloïde aiguë après une chimiothérapie d'induction

Presque tous les patients des deux bras ont développé la leucopénie thrombocytopénie et l'anémie. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10% des patients qui ont reçu du leucocine ou au moins 5% plus élevé que le bras placebo sont signalés dans le tableau 3.

Tableau 3: Réactions indésirables après traitement de la LMA chez au moins 10% des patients recevant du leucodin intraveineux ou au moins 5% plus élevé que le bras placebo

Il n'y avait pas de différence significative entre les bras dans la proportion de patients atteignant une rémission complète (CR; 69% dans le groupe leuco et 55% dans le groupe placebo). Il n'y avait pas non plus de différence significative dans les taux de rechute; 12 sur 36 patients qui ont reçu du leucocine et cinq des 26 patients qui ont reçu un placebo ont rechuté dans les 180 jours suivant la CR documentée (P = 0,26). L'étude n'a pas été dimensionnée pour évaluer l'impact du traitement leuco-sur la réponse.

Panne de greffe

Dans une étude historiquement contrôlée de 86 patients atteints de LMA, le groupe traité par le leukine a présenté une incidence accrue de gain de poids (p = 0,007) de faibles protéines sériques et un temps de prothrombine prolongé (p = 0,02) par rapport au groupe témoin. Deux patients traités par leucocine ont eu une augmentation progressive des monocytes circulants et des promonocytes et des explosions dans la moelle qui se sont inversés lorsque Leukine a été interrompu. Le groupe témoin historique a montré une incidence accrue d'événements cardiaques (p = 0,018) anomalies de la fonction hépatique (p = 0,008) et des événements hémorragiques neurocorticaux (p = 0,025). Les maux de tête (26%) épanchement péricardiques (25%) arthralgie (21%) et la myalgie (18%) ont également été signalés chez les patients traités par leucocine dans l'étude d'échec du greffon.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité avec leukine. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, le traitement de la gestion des échantillons de la collecte des échantillons Durée du traitement des médicaments concomitants et des maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps avec Sargramostim dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou autres produits peut être trompeuse.

Chez 214 patients présentant une variété de maladies sous-jacentes, neutralisant les anticorps anti-sargramostim ont été détectés chez 5 patients (NULL,3%) après avoir reçu du leuco par une perfusion IV continue (3 patients) ou une injection de SC (2 patients) pendant 28 à 84 jours dans plusieurs cours (comme évalué par le GM-CSF dépendant de la prolifération de la ligne de cellule). Les 5 patients avaient une hématopoïèse altérée avant l'administration de leuco et par conséquent l'effet du développement d'anticorps anti-sauteurs sur l'hématopoïèse normale n'a pas pu être évalué.

Des études sur les anticorps de 75 patients atteints de la maladie de Crohn (une maladie pour laquelle le leucocine n'est pas indiqué) avec une hématopoïèse normale et aucun autre médicament immunosuppresseur recevant quotidiennement leucocine pendant 8 semaines par injection de SC n'a montré 1 patient (NULL,3%) avec des anticorps anti-Sargramostim neutralisants détectables (tels que évalués par les anticorps cellulaires humains du GMCSF).

Dans un essai d'utilisation expérimentale où leukine a été donné pendant une période prolongée 53 patients atteints de mélanome en rémission complète (une maladie pour laquelle le leucocine n'est pas indiqué) a reçu un traitement adjuvant avec leukine 125 mcg / m ² Une fois par jour (dose maximale de 250 mcg) du jour 1 à 14 tous les 28 jours pendant 1 an. Les échantillons de sérum provenant de patients évalués au jour 0 2 semaines 1 mois et 5 et / ou 12 mois ont été testés rétrospectivement pour la présence d'anticorps anti-sauteurs. Sur 43 patients évaluables (ayant au moins 3 échantillons de points de temps après le traitement) 42 (NULL,7%) ont développé un anticorps de liaison anti-sargramostim, comme évalué par ELISA et confirmé à l'aide d'un test d'immunoprécipitation. Parmi ces 42 patients, 41 avaient un échantillon suffisant et ont été testés davantage: 34 patients (NULL,9%) ont développé des anticorps neutralisants anti-sargramostim (tel que déterminé par un test d'anticorps neutralisant le gène de la luciférase à base de cellule); 17 (50%) de ces patients n'ont pas eu d'effet pharmacodynamique soutenu du leucocine au jour 155, comme évalué par le nombre de WBC. Cette étude a fourni une évaluation limitée de l'impact de la formation d'anticorps sur l'innocuité et l'efficacité du leucocine.

De graves réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été rapportées avec le leucocine, mais le taux d'occurrence d'anticorps chez ces patients n'a pas été évalué.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de leucocine dans les essais cliniques et / ou la surveillance post-commercialisation. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Réactions liées à la perfusion, y compris l'hypoxie de la dyspnée, la syncope hypotension et / ou la tachycardie [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions allergiques / hypersensibilité graves, y compris l'érythème généralisé de l'urticaire cutané anaphylaxie et rinçage [voir Avertissements et précautions ]
• Épanchements et syndrome de fuite capillaire [voir Avertissements et précautions ]
• Arythmies supraventriculaires [voir Avertissements et précautions ]
• Leucocytose y compris éosinophilie [voir Avertissements et précautions ]
• Événements thromboemboliques
• Douleur including chest ABdominal back et douleurs articulaires
• Réactions du site d'injection

Interactions médicamenteuses pour leukine

Utilisation concomitante avec des produits qui induisent la myéloprolifération

Évitez l'utilisation concomitante du leucocine et des produits qui induisent la myéloprolifération (comme le lithium et les corticostéroïdes). Ces produits peuvent augmenter les effets myéloprolifératifs du leucocine. Surveillez les patients recevant à la fois du leucocine et des produits qui induisent fréquemment la myéloprolifération pour les signes cliniques et en laboratoire d'effets en excès de myéloprolifération.

Avertissements pour leukine

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour leukine

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves, notamment des réactions anaphylactiques, ont été rapportées avec leukine. L'administration parentérale de leukine doit être assistée par des précautions appropriées en cas de réaction allergique ou fâcheuse se produit. Si une grave réaction allergique ou anaphylactique se produit, arrêtez immédiatement la thérapie leucolienne et l'institut de la gestion médicale. Arrêtez le leucocine en permanence pour les patients présentant de graves réactions allergiques.

Réactions liées à la perfusion

Leukine can cause infusion-related reactions. Infusion-related reactions may be characterized by respiratory distress hypoxia flushing hypotension syncope et/or tachycardia following the first administration of Leukine in a particular cycle. These signs have resolved with symptomatic treatment et usually do not recur with subsequent doses in the same cycle of treatment.

Observez de près lors de la perfusion pour les symptômes, en particulier chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire préexistante. Si les patients présentent une dyspnée ou d'autres symptômes aigus réduisent le taux de perfusion de 50%. Si les symptômes persistent ou s'aggravent malgré la réduction des taux, interrompez la perfusion leuco-en-lekine. Si le patient éprouve une réaction liée à la perfusion, des perfusions intraveineuses ultérieures peuvent être administrées en suivant le calendrier de dose standard avec une surveillance minutieuse.

Risque de myélosuppression sévère lorsque le leukine a administré dans les 24 heures suivant la chimiothérapie ou la radiothérapie

En raison de la sensibilité potentielle de la division rapide des cellules progénitrices hématopoïétiques, leukine ne doit pas être administrée simultanément avec ou dans les 24 heures précédant la chimiothérapie cytotoxique ou la radiothérapie ou dans les 24 heures suivant la chimiothérapie. Dans une étude contrôlée, les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules ont reçu du leucoptère et de la radiothérapie thoracique et chimiothérapie simultanée ou la radiothérapie et la chimiothérapie identiques sans leucocine. Les patients randomisés pour leucocine avaient une incidence significativement plus élevée de réactions indésirables, notamment une mortalité plus élevée et une incidence plus élevée des infections de grade 3 et 4 et une thrombocytopénie de grade 3 et 4.

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Épanchements et syndrome de fuite capillaire

Œdème capillary leak syndrome et pleural et/or pericardial effusion have been reported in patients after Leukine administration. In 156 patients enrolled in placebo-controlled studies using Leukine at a dose of 250 MCG / M /day by 2-hour Iv infusion the reported incidences of fluid retention (Leukine vs. placebo) were as follows: peripheral edema 11% vs. 7%; pleural effusion 1% vs. 0%; et pericardial effusion 4% vs. 1%. Capillary leak syndrome was not observed in this limited number of studies; based on other uncontrolled studies et reports from users of marketed Leukine the incidence is estimated to be less than 1%. In patients with preexisting pleural et pericardial effusions administration of Leukine may aggravate fluid retention; however fluid retention associated with or worsened by Leukine has been reversible after interruption or dose reduction of Leukine with or without diuretic therapy. Leukine should be used with caution in patients with preexisting fluid retention pulmonary infiltrates or insuffisance cardiaque congestive . Le poids corporel et l'état d'hydratation doivent être soigneusement surveillés pendant l'administration de leuco.

Arythmies supraventriculaires

Une arythmie supraventriculaire a été signalée dans des études incontrôlées pendant l'administration de leukine, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'arythmie cardiaque. Ces arythmies ont été réversibles après l'arrêt du leucocine. Utilisez du leucocine avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante.

Leucocytose

Un nombre de globules blancs ≥ 50000 / mm³ a été observé chez les patients recevant du leucocine. Surveillez les numéros sanguins complets (CBC) avec un différentiel deux fois par semaine. Fonder la décision de réduire la dose ou d'interrompre le traitement sur l'état clinique du patient [voir Posologie et administration ]. Following cessation of Leukine therapy excessive blood counts have returned to normal or baseline levels within 3 to 7 days.

Effet potentiel sur les cellules malignes

Leukine is a growth factor that primarily stimulates normal myeloid precursors. However the possibility that Leukine can act as a growth factor for any tumor type particularly myeloid malignancies cannot be excluded. Because of the possibility of tumor growth potentiation precaution should be exercised when using this drug in any malignancy with myeloid characteristics.

Arrêtez le traitement leucocine si la progression de la maladie est détectée pendant le traitement du leuco.

Immunogénicité

Le traitement par leucocine peut induire des anticorps anti-drogue neutralisants. L'incidence des anticorps neutralisants anti-sautramostim peut être liée à la durée de l'exposition au leuco. Dans une étude de patients présentant un nombre normal de neutrophiles et une tumeur solide dans une réponse complète (une utilisation non approuvée) traitée avec du leucocine jusqu'à 12 mois 82,9% de 41 patients évaluables développés anti-arramostim, les anticorps neutralisants et l'effet myélostimulant de la leukine n'ont pas été soutenus au jour 155 comme évalué par le nombre de SUL. Utilisez leukine pour la durée la plus courte requise [voir Effets indésirables ].

Risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons en raison d'un conservateur d'alcool benzylique

Des effets indésirables graves et mortels, y compris le syndrome de halètement, peuvent survenir chez les nouveau-nés et les nourrissons à faible poids à la naissance traités avec des médicaments préservés en alcool benzyle, notamment l'injection de leucocine (solution) ou le leucocine pour l'injection (poudre lyophilisée) reconstituée avec de l'eau bactériostatique. Le syndrome de halètement est caractérisé par l'acidose métabolique de dépression nerveuse centrale et les respirations à halètement.

Évitez l'administration de solutions contenant de l'alcool benzylique (y compris l'injection de leucocine [solution] ou le leukine pour l'injection [poudre lyophilisée] reconstituée avec de l'eau bactériostatique pour l'injection USP [0,9% d'alcool benzylique]) aux nouveau-nés et aux nourrissons à faible poids à la naissance. Administrer plutôt le leukine lyophilisé reconstitué avec de l'eau stérile pour l'injection USP [voir Posologie et administration ].

Si l'injection de leucocine (solution) ou leukine pour l'injection (poudre lyophilisée) reconstituée avec de l'eau bactériostatique pour l'injection USP (NULL,9% d'alcool benzylique) doit être utilisée dans les nouveau-nés et les nourrissons à faible poids à la naissance, considérez la charge métabolique combinée de l'alcool benzyle de toutes les sources, y compris de l'eau de leukine et de la leukine pour une reconstitud avec une injection de leukine pour une inhystitie Mg d'alcool benzylique par ml respectivement). La quantité minimale d'alcool benzylique à laquelle peut se produire de graves effets indésirables est connu [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Posologie et administration ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations et instructions pour les patients pour une utilisation ). Leukine doit être utilisée sous la direction et la supervision d'un professionnel de la santé. Cependant, si le médecin détermine que le leukine peut être utilisé en dehors de l'hôpital ou du bureau, les personnes qui administreront leukine doivent être informées de la dose appropriée et de la méthode de reconstitution et d'administration de leucocine [voir Posologie et administration ]. If home use is prescribed patients should be instructed in the importance of proper disposal et cautioned against the reuse of needles syringes drug product et diluent. A puncture resistant container should be used by the patient for the disposal of used needles.

Fluzone Quad

Conseiller les patients des risques suivants et des risques potentiels avec leukine:

• Réactions allergiques graves [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions liées à la perfusion [Voir Avertissements et précautions ]
• Risque de myélosuppression sévère lorsque le leukine a administré dans les 24 heures suivant la chimiothérapie ou la radiothérapie [voir Avertissements et précautions ]
• Épanchements et syndrome de fuite capillaire [voir Avertissements et précautions ]
• Arythmies supraventriculaires [voir Avertissements et précautions ]
• Leucocytose y compris éosinophilie [voir Avertissements et précautions ]
• Effet potentiel sur les cellules malignes [voir Avertissements et précautions ]
• Douleur including chest ABdominal back et douleurs articulaires [voir Effets indésirables ]
• Événements thromboemboliques [voir Effets indésirables ]
• Toxicité embryofétale: conseiller les femmes de potentiel de reproduction que le leucocine peut causer des dommages fœtaux et informer leur prescripteur d'une grossesse connue ou suspectée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]
• Lactation: conseiller à une femme allaitée de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]
• Conseiller les patients exposés de manière aiguë à des doses myélosuppressives de rayonnement (H-Ars) selon lesquelles des études d'efficacité de leucocine pour cette indication n'ont pas pu être menées chez l'homme pour des raisons éthiques et de faisabilité et que l'approbation de cette utilisation était donc basée sur des études d'efficacité menées chez les animaux [voir Études cliniques ]

Instruire les patients qui s'auto-administrer leukine:

• Suivez les instructions pour une utilisation
• Ne réutilisez pas les seringues à aiguilles ou les portions inutilisées des flacons
• Suivez les exigences locales pour l'élimination appropriée des aiguilles de seringues utilisées et des flacons inutilisés

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Carcinogenèse et mutagenèse

Les études de cancérogénicité et de toxicologie génétique n'ont pas été menées avec leucocine.

Altération de la fertilité

Leukine had no effect on fertility of female rABbits up to a dose of 200 mcg/kg/day.

La toxicologie étudie jusqu'à 6 semaines d'exposition au leucocine chez les singes cynomolgus féminins et mâles sexuellement matures n'a pas révélé de résultats chez les organes reproducteurs masculins ou féminins qui suggéreraient une altération de la fertilité jusqu'à une dose de 200 mcg / kg / jour. À 200 mcg / kg, l'exposition à l'ASC de leucocine était de 8,8 à 11,4 fois (singes) et de 2,0 à 25,3 fois (lapins) l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée de 250 mcg / m².

Après la première administration, une dose de 200 mcg / kg / jour correspond à un ASC d'environ 11,4 (singes) et 25,3 (lapins) fois, les expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique de leukine de 250 mcg / m²; Cependant, en raison de la production d'anticorps anti-leukine avec une administration répétée, l'ASC a diminué à 8,8 (singes) et 2.0 (lapins) fois l'exposition clinique à la fin des périodes de dosage.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

L'injection de leucocine (solution) et le leucocine pour l'injection (poudre lyophilisée) reconstituée avec de l'eau bactériostatique pour l'injection USP contiennent de l'alcool benzylique qui a été associé au syndrome halètement chez les nouveau-nés et les nourrissons. L'alcool benzylique conservateur peut provoquer de graves effets indésirables et la mort lors de l'administration par voie intraveineuse aux nouveau-nés et aux nourrissons. Si le leucocine est nécessaire pendant la grossesse, utilisez uniquement le leucocine pour l'injection (poudre lyophilisée) reconstituée avec de l'eau stérile pour l'injection sans conservateurs [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Les données limitées disponibles sur l'utilisation du leucocine chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour éclairer le risque associé aux médicaments de résultats de développement défavorables. Sur la base des études animales, leucokine peut causer un dommage embryofétal. Dans les études de reproduction animale, l'administration de leucocine aux lapins enceintes pendant l'organogenèse a entraîné des résultats défavorables de développement, notamment une augmentation de l'avortement spontané à des expositions systémiques ≥1,3 fois l'exposition humaine attendue à la dose humaine recommandée [voir Données ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, les risques de fond estimés des principaux malformations congénitales et une fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues sont respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de développement embryofétale et une étude prénatale et postnatale, des lapins enceintes ont été administrés à des doses SC de leucocine pendant la période du jour de la gestation (GD) 6 à GD19 GD19 à GD28 ou GD19 à la parturition à 25 70 et 200 mcg / kg / jour. Une augmentation des avortements spontanés des résorption tardive et une perte de post-implantation et une réduction des fœtus viables moyens de la taille de la litière vivante et du poids corporel de la progéniture étaient évidents chez les lapins traités avec du leukine à 200 mcg / kg / jour. Aucun effet indésirable n'a été observé à ≤ 70 mcg / kg / jour.

Après la première administration chez le lapin, la dose de 200 mcg / kg / jour correspond à une exposition systémique (ASC) d'environ 11-25,3 fois les expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique de leucocine de 250 mcg / m²; Cependant, en raison de la production d'anticorps anti-leukine avec une administration répétée, l'ASC chez les lapins a été réduite à 1,3 à 5,5 fois l'exposition clinique à la fin des périodes de dosage.

De même après la première administration chez le lapin, la dose de 70 mcg / kg / jour correspond à une exposition systémique (ASC) d'environ 7 à 11 fois les expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique de leucocine de 250 mcg / m²; Cependant, en raison de la production d'anticorps anti-leukine avec une administration répétée, l'ASC chez les lapins a été réduite à 1,0 à 1,2 fois l'exposition clinique à la fin des périodes de dosage.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de leukine dans le lait maternel les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. L'administration de leucocine aux lapins pendant la lactation a entraîné une réduction de la survie postnatale de la progéniture [voir Données ]. Because of the potential for serious adverse reactions advise a lactating woman not to breastfeed during treatment et for at least 2 weeks after the last dose.

Données

Il n'y a pas de données concernant la présence de leukine dans le lait de lapin. Cependant, dans l'étude prénatale et postnatale, les lapins allaitants ont été administrés des doses SC de leucocine pendant la période du jour de la lactation (LD) 1 à LD14 à 25 70 et 200 mcg / kg / jour. À des doses ≥25 mcg / kg / jour, une réduction de la survie de la progéniture postnatale a été observée. Une toxicité maternelle a également été observée à des doses de leucocine ≥25 mcg / kg / jour.

Après la première administration chez les lapins, la dose de 25 mcg / kg / jour correspond à un ASC systémique d'environ 2,6 fois l'exposition observée chez les patients traités avec la dose clinique de leucocine de 250 mcg / m, cependant en raison de la production d'anticorps anti-leukine avec une administration répétée, l'exposition à un lapin a diminué à 0,2 fois l'exposition clinique à la fin de la période de dose.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du leucocine ont été établies chez les patients pédiatriques de 2 ans et plus pour les cellules progénitrices de sang périphérique autologues et la transplantation de la greffe de moelle osseuse, la transplantation allogénique de la moelle osseuse et le traitement de la récupération des neutrophiles retardée ou de l'échec du greffon. L'utilisation de leucocine pour ces indications dans ce groupe d'âge est basée sur des études adéquates et bien contrôlées de leucocine chez les adultes en plus des données cliniques chez 12 23 et 37 patients pédiatriques respectivement [voir Études cliniques ]. The pediatric adverse reactions were consistent with those reported in the adult population.

La sécurité et l'efficacité du leucocine pour les patients pédiatriques de moins de 2 ans pour les cellules progénitrices de sang périphérique autologues et la transplantation de greffe de moelle osseuse et la transplantation allogénique de la moelle osseuse et le traitement de la récupération retardée des neutrophiles ou de la défaillance du greffon n'ont pas été établies.

L'utilisation de leucocine pour accroître la survie chez les patients pédiatriques exposés de manière aiguë à des doses myélosuppressives de radiothérapie (H-Ars) est basée sur des études d'efficacité menées chez des animaux et des données cliniques soutenant l'utilisation de leucocine chez des patients subissant une BMT autologue ou allogénique après une chimiothérapie myélosuppressive avec une irradiation corporale totale. Des études d'efficacité sur le leucocine n'ont pas pu être menées chez l'homme souffrant d'un syndrome de rayonnement aigu pour des raisons éthiques et de faisabilité. La modélisation et la simulation ont été utilisées pour dériver des schémas de dosage qui devraient fournir aux patients pédiatriques présentant une exposition comparable à l'exposition observée chez les adultes recevant 7 mcg / kg [voir Pharmacologie clinique ]. The dose for pediatric patients is based on weight [voir Posologie et administration ].

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies dans:

• Leucémie myéloïde aiguë: récupération des neutrophiles après une chimiothérapie d'induction
• Mobilisation et collecte des cellules de progéniture du sang périphérique autologues

Évitez l'administration de solutions contenant de l'alcool benzylique [y compris l'injection de leucocine (solution) ou le leucocine pour l'injection (poudre lyophilisée) reconstituée avec de l'eau bactériostatique pour l'injection USP (NULL,9% d'alcool benzylique)] aux nouveau-nés et aux nourrissons à faible poids à la naissance. Administrer plutôt le leukine lyophilisé reconstitué avec de l'eau stérile pour l'injection USP [voir Posologie et administration ].

Des réactions indésirables graves, notamment les réactions mortelles et le syndrome de halètement, se sont produites chez les nourrissons prématurés de l'unité de soins intensifs néonatals qui ont reçu des drogues contenant de l'alcool benzylique comme conservateur. Dans ces cas, les doses d'alcool benzylique de 99 à 234 mg / kg / jour ont produit des niveaux élevés d'alcool benzylique et ses métabolites dans le sang et l'urine (les taux sanguins d'alcool benzylique étaient de 0,61 à 1,38 mmol / L). Des réactions indésirables supplémentaires comprenaient des crises de détérioration neurologique progressive des anomalies hémorragiques intracrâniennes anomalies hémoralités décomposition de la peau hypotension hépatique et rénale Bradycardie et effondrement cardiovasculaire. Les nourrissons prématurés à faible poids à la naissance peuvent être plus susceptibles de développer ces réactions car ils peuvent être moins en mesure de métaboliser l'alcool benzylique.

Si l'injection de leucocine (solution) ou leukine pour l'injection (poudre lyophilisée) reconstituée avec de l'eau bactériostatique pour l'injection USP (NULL,9% d'alcool benzylique) doit être utilisée chez les nouveau-nés et les nourrissons à faible poids à la naissance, considérez la charge métabolique combinée de l'alcool benzyle de toutes les sources, y compris la poudre de leukine (solution] et la leukine pour l'indice L'eau bactériostatique pour l'injection USP [0,9% d'alcool benzylique] contiennent 11 mg et 9 mg d'alcool benzylique par ml respectivement). La quantité minimale d'alcool benzylique à laquelle peut se produire de graves effets indésirables est connu [voir Posologie et administration ].

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de leucocine ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Informations sur la surdose pour leukine

Des doses allant jusqu'à 100 mcg / kg / jour (4000 mcg / m² / jour ou 16 fois la dose recommandée) ont été administrées à quatre patients dans une étude clinique non contrôlée de phase 1 par perfusion IV continue pendant 7 à 18 jours. Des augmentations de WBC jusqu'à 200000 cellules / mm³ ont été observées. Les événements indésirables signalés étaient la dyspnée malaise la nausée des nausées cutanistes de la tachycardie et des frissons de tachycardie. Tous ces événements ont été réversibles après l'arrêt de Leucokine.

En cas de surdosage, arrêtez la thérapie leucoclace et surveillez le patient pour l'augmentation de la WBC et les symptômes respiratoires.

Contre-indications pour leukine

N'administrez pas de leucocine aux patients ayant des antécédents de réactions allergiques graves, y compris l'anaphylaxie au facteur de stimulation des colonies de granulocytes humains, tels que les produits dérivés de levure Sargramostim ou tout composant du produit. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées avec leucocine [voir Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Leukine

Mécanisme d'action

Sargramostim (GM-CSF) appartient à un groupe de facteurs de croissance appelés facteurs de stimulation des colonies qui soutiennent l'expansion clonale de survie et la différenciation des cellules progénitrices hématopoïétiques. Le GM-CSF induit des cellules progénitrices partiellement engagées pour se diviser et se différencier dans les voies de granulocytes-macrophages qui incluent les monocytes / macrophages des neutrophiles et les cellules dendritiques dérivées de myéloïdes.

Le GM-CSF est également capable d'activer les granulocytes et les macrophages matures. Le GM-CSF est un facteur multiline et en plus des effets dose-dépendants sur la lignée myélomonocytaire peut favoriser la prolifération des progéniteurs mégacaryocytaires et érythroïdes. Cependant, d'autres facteurs sont nécessaires pour induire une maturation complète dans ces deux lignées. Les différentes réponses cellulaires (c'est-à-dire l'activation de la maturation de la division) sont induites par la liaison de GM-CSF à des récepteurs spécifiques exprimés sur la surface cellulaire des cellules cibles.

L'activité biologique du GM-CSF est spécifique à l'espèce. Par conséquent in vitro Des études ont été réalisées sur des cellules humaines pour caractériser l'activité pharmacologique du GM-CSF. In vitro L'exposition des cellules de la moelle osseuse humaine au GM-CSF à des concentrations allant de 1 à 100 ng / ml entraîne la prolifération des progéniteurs hématopoïétiques et la formation de macrophages purs de granulocytes purs et de colonies de macrophages de granulocytes mixtes. Les activités chimiotactiques antifongiques et anti-parasites des granulocytes et des monocytes sont augmentées par exposition au GM-CSF in vitro . Le GM-CSF augmente la cytotoxicité des monocytes vers certaines lignées cellulaires néoplasiques et active les neutrophiles polymorphonucléaires pour inhiber la croissance des cellules tumorales.

Pharmacodynamique

Leukine stimulates hematopoietic precursor cells et increases neutrophil eosinophil megakaryocyte macrophage et dendritic cell production. In AML adult patients undergoing induction chimiothérapie [voir Études cliniques ] Leucocine à des doses quotidiennes de 250 mcg / m ² a considérablement raccourci la durée médiane de l'ANC <500/mm ³ par 4 jours et <1000/mm ³ de 7 jours après l'induction; 75% des patients recevant Sargramostim ont atteint l'ANC supérieure à 500 / mm ³ Au jour 16, par rapport au jour 25 pour les patients recevant un placebo. Les données animales et les données cliniques chez l'homme suggèrent une corrélation entre l'exposition au sargramostim et la durée de la neutropénie sévère comme prédicteur de l'efficacité. À des doses de 250 mcg / m ² (Environ 7 mcg / kg dans un humain de 70 kg avec une surface corporelle de 1,96) Le traitement par leucocine quotidien a réduit la durée de la neutropénie sévère.

Pharmacocinétique

Administration intraveineuse (IV)

Des concentrations maximales de sargramostim ont été observées dans des échantillons de sang obtenus pendant ou immédiatement après la fin de la perfusion de leuco. Pour l'injection de leucocine, la concentration maximale moyenne (CMAX) était de 16,7 ng / ml et la zone moyenne sous la courbe de concentration temporelle (AUC) 0 pouce était de 32,9 ng • h / ml. Il n'y a aucune accumulation de GM-CSF après la réduction des conditions de dosage et de l'état d'équilibre est remplie après une seule dose.

Administration sous-cutanée (SC)

Leukine injection et Leukine for injection at a dose of 6,5 mcg / kg (approximately 250 MCG / M ² ) Donné par la route SC a été déterminé comme bioéquivalent. Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de la population des données leuco-dans-lyophilisées, le CMAX moyen après une dose SC de 7 mcg / kg (équivalent à 250 mcg / m ² La dose dans un humain de 70 kg avec une surface corporelle de 1,96) était de 3,03 ng / ml et l'ASC moyenne était de 21,3 ng • h / ml (tableau 4). Il n'y a aucune accumulation de GM-CSF après le dosage de la SC répété et les conditions d'état stationnaire sont remplies après une seule dose SC.

Tableau 4: Sargramostim sérum CMAX et exposition AUC (CV%) chez l'homme après l'administration sous-cutanée

Absorption

Après l'administration de SC, GM-CSF a été détecté dans le sérum tôt (15 min) et a atteint des concentrations de sérum maximales entre 2,5 et 4 h. La biodisponibilité absolue avec l'itinéraire SC par rapport à la route IV était de 75%.

Distribution

Le volume de distribution observé après l'administration IV (VZ) était de 96,8.

Élimination

Lorsqu'une dose de 500 mcg de leucocine (injection) a été administrée IV pendant deux heures à des volontaires sains, la demi-vie moyenne d'élimination terminale était d'environ 3,84 h et le taux de dégagement moyen était d'environ 17,2 l / h. Lorsque leucocine (produit lyophilisé) a été administré SC à des volontaires adultes en bonne santé GM-CSF et avait une demi-vie d'élimination terminale de 1,4 h. La clairance du corps totale observée / biodisponibilité sous-cutanée (Cl / F) était de 23 l / h. Des études spécifiques de métabolisme n'ont pas été menées car leucocine est une protéine et devrait se dégrader en petits peptides et acides aminés individuels.

Populations spéciales

Patients adultes exposés à des doses myélosuppressives de rayonnement (H-Ars)

La pharmacocinétique de Sargramostim n'est pas disponible chez les patients adultes exposés de manière aiguë à des doses myélosuppressives de rayonnement. Les données pharmacocinétiques chez des primates non humains irradiés et non irradiés et chez des adultes humains en bonne santé ont été utilisés pour dériver des doses humaines pour les patients exposés de manière aiguë à des doses myélosuppressives de rayonnement. Modeling and simulation of the healthy human adult pharmacokinetic data indicate that sargramostim Cmax and AUC exposures at a LEUKINE dose of 7 mcg/kg in patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation are expected to exceed sargramostim Cmax (97.6% of patients) and AUC (100% of patients) exposures at a LEUKINE dose of 7 mcg/kg in non-human primates.

Patients pédiatriques exposés à des doses myélosuppressives de rayonnement (H-Ars)

La pharmacocinétique de Sargramostim n'était pas disponible chez les patients pédiatriques exposés de manière aiguë à des doses myélosuppressives de rayonnement. La pharmacocinétique de Sargramostim chez les patients pédiatriques après avoir été exposée à des doses myélosuppressives de rayonnement a été estimée en élargissant le modèle pharmacocinétique de la population adulte à la population pédiatrique. Les valeurs moyennes AUC0-24 préditées au modèle à 7 doses de 10 et 12 mcg / kg de leucocine chez les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg (~ adolescents) 15 à 40 kg (~ jeunes enfants) et 0 à moins de 15 kg (~ nouveau-nés en tout-bass) étaient respectivement similaires aux valeurs de l'AUC chez les adultes après 7 mc / kg de dose.

Études cliniques

Après une chimiothérapie à induction pour la leucémie myélogène aiguë

L'efficacité du leucocine dans le traitement de la LMA a été évaluée dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle multicentrique (étude 305) de 99 patients adultes nouvellement diagnostiqués de 55 à 70 ans recevant une induction avec ou sans consolidation. Une combinaison de doses standard de daunorubicine (jours 1-3) et d'Ara-C (jours 1-7) a été administrée lors de l'induction et de la dose élevée Ara-C a été administrée les jours 1 à 6 en tant que consolidation unique si elle était donnée. L'évaluation de la moelle osseuse a été réalisée le jour 10 après la chimiothérapie par induction. Si l'hypoplasie avec <5% blasts was not achieved patients immediately received a second cycle of induction chimiothérapie. If the moelle was hypoplastic with <5% blasts on day 10 or four days following the second cycle of induction chimiothérapie Leukine (250 MCG / M ² / jour) ou un placebo a été donné par voie intraveineuse sur quatre heures par jour à partir de quatre jours après la fin de la chimiothérapie. Le médicament d'étude a été poursuivi jusqu'à un ANC ≥ 1500 cellules / mm ³ pendant trois jours consécutifs a été atteint ou un maximum de 42 jours. Leukine ou le placebo a également été administré après le cours unique de la chimiothérapie de consolidation s'il était livré (ARA-C 3-6 semaines après l'induction après la récupération des neutrophiles). Le médicament d'étude a été abandonné immédiatement si une repousse leucémique se produisait.

Leukine a considérablement raccourci la durée médiane de l'ANC <500 cells/mm ³ par 4 jours et <1000 cells/mm ³ 7 jours suivant l'induction (voir tableau 5). Des patients recevant du leukine 75% ont atteint l'ANC> 500 cellules / mm ³ Au jour 16, par rapport au jour 25 pour les patients recevant un placebo. La proportion de patients recevant un cycle (70%) ou deux cycles (30%) d'induction était similaire dans les deux groupes de traitement. Leukine a considérablement raccourci les temps médians à la récupération des neutrophiles, que ce soit un cycle (12 contre 15 jours) ou deux cycles (14 contre 23 jours) de chimiothérapie d'induction. Temps médian à plaquette (> 20000 cellules / mm ³ ) et l'indépendance de la transfusion des RBC n'étaient pas significativement différentes entre les groupes de traitement.

Tableau 5: Récupération hématologique (en jours) chez les patients atteints de LMA: induction

Pendant la phase de consolidation du traitement, Leukine n'a pas raccourci le temps médian à la récupération de l'ANC à 500 cellules / mm ³ (13 jours) ou 1000 cellules / mm ³ (NULL,5 jours) par rapport au placebo. Il n'y avait aucune différence significative dans le temps de l'indépendance de la transfusion plaquettaire et des RBC.

L'incidence des infections sévères et des décès associées aux infections a été significativement réduite chez les patients qui ont reçu du leukine. Pendant l'induction ou la consolidation, 27 des 52 patients recevant du leucocine et 35 des 47 patients recevant un placebo avaient au moins une infection de grade 3 ou 5 (p = 0,02). Vingt-cinq patients recevant du leucocine et 30 patients recevant un placebo ont connu des infections graves et mortelles pendant l'induction uniquement. Il y avait significativement moins de décès dus à des causes infectieuses dans le bras leukine (3 vs 11 p = 0,02). La majorité des décès dans le groupe placebo étaient associés à des infections fongiques par une pneumonie comme principale infection.

Mobilisation et collecte des cellules de progéniture du sang périphérique autologues

Une revue rétrospective a été effectuée de données de patients adultes atteints de cancer subissant une collecte de cellules progénitrices de sang périphérique (PBPC) dans un seul centre de transplantation. La mobilisation du PBPC et de la reconstitution myéloïde après la transplantation ont été comparées entre quatre groupes de patients (n = 196) recevant du leucocine pour la mobilisation et un groupe témoin historique qui n'a reçu aucun traitement de mobilisation [cellules progénitrices collectées par leukaphérèse sans mobilisation (n = 100)]. Les cohortes séquentielles ont reçu du leukine. Les cohortes différaient par la dose (125 ou 250 mcg / m ² / jour) route (iv sur 24 heures ou SC) et utilisation de la transplantation de leucocine. Les leucopheses ont été initiées pour tous les groupes de mobilisation après que le WBC a atteint 10000 cellules / mm ³ . Les leucopheses se sont poursuivies jusqu'à ce qu'un nombre minimum de cellules mononucléées (MNC) soit collectée (NULL,5 ou 8,0 × 10 ⁴ / kg de poids corporel) et un nombre minimum d'apérés (5-8) ont été effectués. Les deux exigences minimales variaient selon la cohorte de traitement et le régime de conditionnement planifié. Si les sujets n'ont pas atteint un WBC de 10000 cellules / mm ³ Au jour 5, une autre cytokine a été remplacée par le leuco.

Effets secondaires de la polyarthrite rhumatoïde de Humira

Des effets de mobilisation marqués ont été observés chez les patients administrés la dose plus élevée de leucocine (250 mcg / m ² ) IV (n = 63) ou SC (n = 41). PBPCS de patients traités au 250 mcg / m ² / La dose de jour avait un nombre significativement plus élevé d'unités de formation de colonies de granulocytes-macrophages (CFU-GM) que celles collectées sans mobilisation. La valeur moyenne après le dégel était de 11,41 × 10 ⁴ CFU-GM / kg pour tous les patients mobilisés leucoclés par rapport à 0,96 × 10 ⁴ / kg pour le groupe non mobilisé. Une différence similaire a été observée dans le nombre moyen d'unités de formation d'éclatement érythrocytes (BFU-E) collectées (NULL,96 × 10 ⁴ / kg pour les patients mobilisés avec 250 mcg / m ² Doses de leukine administré SC contre 1,63 × 10 ⁴ / kg pour les patients non mobilisés).

Une deuxième revue rétrospective des données des patients subissant un PBPC dans un autre centre de transplantation unique a également été réalisée. Leukine a reçu SC à 250 mcg / m ² / jour une fois par jour (n = 10) ou deux fois par jour (n = 21) jusqu'à l'achèvement de l'aphérèse. L'aphérèse a été commencé le jour 5 de l'administration de leukine et s'est poursuivie jusqu'au nombre de MNC ciblé de 9 × 10 ⁸ / kg ou nombre de cellules CD34 de 1 × 10 ⁶ / kg a été atteint. Il n'y avait aucune différence dans le nombre de cellules CD34 chez les patients recevant du leucocine une ou deux fois par jour.

Transplantation de progéniteurs de sang périphérique autologue et de moelle osseuse

L'efficacité du leukine pour accélérer la reconstitution myéloïde après le PBPC autologue a été établie dans la revue rétrospective ci-dessus. Après la transplantation, les sujets mobilisés avaient des temps plus courts pour la récupération des neutrophiles et moins de jours entre la transplantation et la dernière transfusion plaquettaire par rapport aux sujets non mobilisés. Récupération des neutrophiles (ANC> 500 cellules / mm ³ ) a été plus rapide chez les patients administrés leucoclés après une transplantation de PBPC avec des cellules mobilisées leucolisées (voir tableau 6). Les patients mobilisés avaient également moins de jours jusqu'à la dernière transfusion plaquettaire et la dernière transfusion de RBC et une durée d'hospitalisation plus courte que les sujets non mobilisés.

Tableau 6: Récupération de l'ANC et des plaquettes après la transplantation PBPC

L'efficacité de la leucocine à la reconstitution myéloïde après une BMT autologue a été établie par trois études à dosbo randomisées monocentratives et à double aveugle (études 301 302 et 303) chez des patients adultes et pédiatriques subissant une BMT autologue pour les tumeurs malignes lymphoïdes. Un total de 128 patients (65 leucokine 63 placebo) ont été inscrits dans ces trois études. L'âge médian était de 38 ans (extrêmes 3 à 62 ans) et 12 patients avaient moins de 18 ans. La majorité des patients avaient une tumeur maligne lymphoïde (87 LNH 17 tous) 23 patients avaient un lymphome hodgkinien et un patient avait un LMA. Chez 72 patients atteints de LNH ou toute la récolte de la moelle osseuse, a été purgé avec l'un des nombreux anticorps monoclonaux avant le stockage. Aucun agent chimique n'a été utilisé pour in vitro Traitement de la moelle osseuse. Les régimes préparatifs dans les trois études comprenaient du cyclophosphamide (dose totale de 120 à 150 mg / kg) et une irradiation totale du corps (dose totale de 1200-1575 RAD). D'autres schémas utilisés chez les patients atteints de la maladie de Hodgkin et de la LNH sans radiothérapie consistaient en trois ou plus des éléments suivants en combinaison (exprimés en dose totale): cytosine arabinoside (400 mg / m / m ² ) et carmustine (300 mg / m ² ) cyclophosphamide (140-150 mg / kg) hydroxyurée (NULL,5 grammes / m) et étoposide (375-450 mg / m ² ).

Par rapport à l'administration placebo de leucocine dans deux études (étude 301: 44 patients 23 patients traités par leuco et étude 303: 47 patients 24 traités par leuco) ont significativement amélioré les paramètres hématologiques et cliniques suivants: le temps de récupération des neutrophiles de l'expérience d'hospitalisation et de l'infection ou de l'utilisation des antibactéries. Dans la troisième étude (étude 302: 37 patients qui ont subi une BMT 18 autologue traitée par leukine), il y avait une tendance positive vers la greffe myéloïde antérieure en faveur de Leukine. Cette dernière étude différait des deux autres dans l'inscription d'un grand nombre de patients atteints de lymphome hodgkinien qui avaient également reçu une radiothérapie et une chimiothérapie importantes avant la récolte de la moelle osseuse autologue. Dans l'analyse combinée suivante des trois études, ces deux sous-groupes (LNH et tous les lymphomes hodgkiniens) sont présentés séparément.

Les patients atteints de malignité lymphoïde (lymphome non hodgkinien et leucémie lymphoblastique aiguë)

Récupération des neutrophiles (ANC ≥ 500 cellules / mm ³ ) Chez 54 patients atteints de LNH ou tous recevant du leucocine sur des études 301 302 et 303 ont été observés le jour 18 et le jour 24 chez 50 patients traités par placebo (voir tableau 7). La durée médiane de l'hospitalisation était plus courte de six jours pour le groupe leukine que pour le groupe placebo. La durée médiane des épisodes infectieuses (définis comme la fièvre et la neutropénie; ou deux cultures positives du même organisme; ou de la fièvre> 38 ° C et une hémoculture positive; ou des preuves cliniques d'infection) était de trois jours moins dans le groupe traité avec du leukine. La durée médiane de l'administration antibactérienne dans la période post-transplantation était quatre jours plus courte pour les patients traités par leuco que pour les patients traités par placebo.

Tableau 7: BMT autologue: analyse combinée à partir d'essais cliniques contrôlés par placebo de réponses chez les patients atteints de LNH et de toutes les valeurs médianes (jours)

Transplantation allogénique de la moelle osseuse

Une étude multicentrique randomisée contrôlée par placebo et en double aveugle (étude 9002) a été menée pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la leucocine pour promouvoir la reconstitution hématopoïétique après une BMT allogénique. Au total, 109 patients adultes et pédiatriques (53 Leukine 56 Placebo) ont été inscrits à l'étude. L'âge médian était de 34,7 ans (extrêmes 2,2 à 65,1 ans). Vingt-trois patients (11 Leukine 12 Placebo) avaient 18 ans ou moins. Soixante-sept patients avaient des tumeurs malignes myéloïdes (33 LMA 34 CML) 17 avaient des tumeurs malignes lymphoïdes (12 LA NHL) Trois patients avaient une maladie de Hodgkin six avaient un myélome multiple neuf avaient une maladie myélodysplasique et sept patients avaient une anémie aplasique. Chez 22 patients à l'un des sept sites d'étude, les récoltes de la moelle osseuse ont été épuisées des cellules T. Les régimes préparatifs comprenaient le cyclophosphamide de busulfane cytosine arabinoside étoposide corticostéroïdes du méthotrexate et asparaginase. Certains patients ont également reçu une irradiation splénique corporelle ou testiculaire totale. La prophylaxie GVHD primaire était la cyclosporine et un corticostéroïde.

La greffe myéloïde accélérée était associée à des avantages importants en laboratoire et clinique. Par rapport à l'administration placebo de leucocinement amélioré ce qui suit: Durée du temps de la greffe de neutrophiles du nombre d'hospitalisation du nombre de patients atteints de bactériémie et d'incidence globale de l'infection (voir tableau 8).

Tableau 8: BMT allogénique: analyse des données des valeurs médianes des essais cliniques contrôlés par placebo (jours ou nombre de patients)

Temps médian à la récupération myéloïde (ANC ≥ 500 cellules / mm ³ ) Chez 53 patients recevant du leucocine était 4 quatre jours de moins que chez 56 patients traités par placebo (voir tableau 8). Le nombre de patients atteints de bactériémie et d'infection était significativement plus faible dans le groupe leukine par rapport au groupe placebo (9/53 contre 19/56 et 30/53 contre 42/56 respectivement). Il y avait un certain nombre de critères d'évaluation du laboratoire secondaire et cliniques. Parmi ceux-ci, seule l'incidence de la mucite sévère (grade 3/4) a été significativement améliorée dans le groupe leucodin (4/53) par rapport au groupe placebo (16/56) à P <0.05. Leukine-treated patients also had a shorter median duration of post transplant Iv antibiotic infusions et a shorter median number of days to last platelet et RBC transfusions compared to placebo patients but none of these differences reached statistical significance.

Traitement de la récupération retardée des neutrophiles ou de la défaillance de la greffe après une transplantation de moelle osseuse allogénique ou autologue

Une étude historiquement contrôlée (étude 501) a été réalisée chez des patients ayant une défaillance de la greffe après une BMT allogénique ou autologue pour déterminer si le leucocine améliorait la survie après une défaillance du BMT.

Trois catégories de patients étaient éligibles à cette étude:

1. Les patients présentant un retard dans la récupération des neutrophiles (ANC ≤ 100 cellules / mm ³ au jour 28 après la transplantation);
2. Les patients présentant un retard dans la récupération des neutrophiles (ANC ≤ 100 cellules / mm ³ au jour 21 après la transplantation) et qui avait des signes d'une infection active; et
3. Les patients qui ont perdu leur greffe de moelle après une récupération transitoire de neutrophiles (manifesté par une moyenne d'ANC ≥ 500 cellules / mm ³ pendant au moins une semaine suivi d'une perte de greffe avec ANC <500 cells/mm ³ pendant au moins une semaine au-delà du jour 21 après la transplantation).

Au total, 140 patients adultes et pédiatriques éligibles de 35 établissements ont été traités par leucocine et évalués par rapport à 103 patients témoins historiques d'une seule institution. Cent soixante-trois patients avaient une leucémie lymphoïde ou myéloïde 24 patients avaient des patients dans le LNH 19 avaient une maladie de Hodgkin et 37 patients avaient d'autres maladies telles que l'anémie aplasique myélodysplasie ou une tumeur maligne non hématologique. La majorité des patients (223 sur 243) avaient reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie et / ou immunothérapie avant la préparation de la transplantation. L'âge médian des patients inscrits était de 27 ans (extrêmes 1 à 66 ans). Trente-sept patients avaient moins de 18 ans.

La survie de cent jours a été améliorée en faveur des patients traités par leukine pour une défaillance de la greffe après une BMT autologue ou allogénique. De plus, la survie médiane a été améliorée de plus de deux fois. La survie médiane des patients traitées par leucocine après une insuffisance autologue était de 474 jours contre 161 jours pour les patients historiques. De même, après une défaillance allogénique, la survie médiane était de 97 jours avec un traitement leucodin et 35 jours pour les contrôles historiques. L'amélioration de la survie était meilleure chez les patients avec moins d'organes altérés. Le score de défaillance des organes multiples (MOF) est une évaluation clinique et en laboratoire de sept principaux systèmes d'organes: l'hépatique rénale gastro-intestinale cardiovasculaire hématologique hépatique et neurologique. La survie médiane par catégorie MOF est présentée dans le tableau 9.

Tableau 9: Survie médiane par défaillance multiple de défaillance d'organe (MOF) survie médiane (jours)

Exposition aiguë aux doses myélosuppressives de rayonnement (H-Ars)

Des études d'efficacité sur le leucocine n'ont pas pu être menées chez l'homme souffrant d'un syndrome de rayonnement aigu pour des raisons éthiques et de faisabilité. The use of LEUKINE in the H-ARS indication was based on efficacy studies conducted in animals and data supporting LEUKINE’s effect on severe neutropenia in patients undergoing autologous or allogeneic BMT following myelosuppressive chemotherapy with or without total body irradiation and in patients with acute myelogenous leukemia following myelosuppressive chemotherapy [see Posologie et administration ].

La dose recommandée de leukine pour les adultes exposée à des doses myélosuppressives de rayonnement est de 7 mcg / kg comme une seule injection de SC quotidienne [voir Posologie et administration ]. The 7 mcg / kg dosing regimen is based on population modeling et simulation analyses. The sargramostim exposure associated with the 7 mcg / kg adult dose is expected to be higher than sargramostim exposure in the nonclinical efficacy study et therefore are expected to provide sufficient pharmacodynamic activity to treat humans exposed to myelosuppressive doses of radiation [voir Pharmacologie clinique ]. The safety of Leukine at a dose of 250 MCG / M ² / le jour (environ 7 mcg / kg) a été évalué sur la base de l'expérience clinique dans la reconstitution myéloïde chez les patients après une BMT autologue ou allogénique et chez les patients atteints de LMA [voir Effets indésirables ].

L'efficacité du leucocine a été étudiée dans une étude contrôlée par placebo en aveugle randomisée dans un modèle de primate non humain de blessure par rayonnement. Les macaques rhésus (50% masculins) ont été randomisés en un groupe témoin (n = 36) ou traité (n = 36). Les animaux ont été exposés à une irradiation corporelle totale à une dose qui serait mortelle chez 50% à 60% des animaux (655 cGy) au jour 60 après l'irradiation (dose mortelle [LD] _{50-60 / 60)} . À partir de 48 ± 1 heure après l'irradiation, les animaux ont reçu des injections quotidiennes de SC de placebo (eau stérile pour injection USP) ou leucocine (7 mcg / kg / jour). Un traitement en aveugle a été arrêté lorsque l'un des critères suivants a été rempli: ANC ≥1000 cellules / mm ³ pendant 3 jours consécutifs ou si l'ANC ≥ 10000 cellules / mm ³ . Les animaux ont reçu des soins de soutien minimaux qui comprenaient un analgésique antibiotique prophylactique et des fluides parentéraux. Aucun produit de sang total ou antibiotique individualisé n'a été fourni.

Leukine significantly (p=0.0018) increased survival at day 60 in irradiated nonhuman primates: 78% survival (28/36) in the Leukine group compared to 42% survival (15/36) in the control group.

Dans la même étude, une cohorte exploratoire de 36 macaques rhésus randomisées pour contrôler (n = 18) ou traitées (n = 18) a été exposée à une irradiation corporelle totale à une dose qui serait mortelle chez 70 à 80% des animaux (713 CGY) au jour 60 après l'irradiation. Leukine a augmenté la survie au jour 60 chez les primates non humains irradiés: 61% de survie (11/18) dans le groupe leuco-sur la survie par 17% (3/18) dans le groupe témoin.

Informations sur les patients pour leukine

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