Mavyret

AVERTISSEMENT

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure sur le virus de l'hépatite B (HBV) avant de lancer un traitement par Mavyret. La réactivation du VHB a été signalée chez les patients co-infectés par le VHC / VHB qui subissaient ou avaient terminé le traitement avec des antiviraux à action directe du VHC et ne recevaient pas de traitement antiviral du VHB. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique et une mort hépatite fulminante. Surveillez les patients co-infectés par le VHC / HBV pour la réactivation de l'hépatite ou de la réactivation du VHB pendant le traitement du VHC et le suivi post-traitement. Lancer une gestion appropriée des patients pour une infection par le VHB comme indiqué cliniquement [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Mavyret

Mavyret est un comprimé de combinaison à dose fixe contenant du glecaprevir et du pibrentasvir pour l'administration orale. Le Glecaprevir est un HCV NS3 / 4A Pi et Pibrentasvir est un inhibiteur du VHC NS5A.

Comprimés de version immédiate enrobés de films Glecaprevir / Pibrentasvir

Chaque comprimé contient 100 mg de Glecaprevir et 40 mg de pibrentasvir. Le glecaprevir et le pibrentasvir sont présentés comme une combinaison de dose fixe co-formulée comprimé bicouche.

Le comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal copovidone (type K 28) Croscarmellose sodium hypromellose 2910 Iron Oxyde de fer monocaprylate monohylene glycol 3350 Glycol (Type II) Sodium sodium) succinate de glycol.

Les comprimés ne contiennent pas de gluten.

Substance médicament Glecaprevir

Le nom chimique de Glecaprevir est (3AR7S10S12R21E24AR) -7-TERT-BUTYL-N - {(1R2R) -2 (Difluorométhyl) -1 - [(1-méthylcyclopropane-1-sulfonyl) Carbamoyl] cyclopropyl} -2020-difluoro58- Dioxo-233A56781112202324A-Dodecahydro-1H10H-912Methanocyclopenta [1819] [1101736] TrioxadiazacyCononadeCino [1112-B] Quinoxaline-10carboxamide hydrater.

La formule moléculaire est C ₃₈ H ₄₆ F ₄ N ₆ O ₉ S (anhydrate) et le poids moléculaire pour la substance médicamenteuse est de 838,87 g / mol (anhydrate). La force du Glecaprevir est basée sur le glecaprévir anhydre. Le Glecaprevir est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec une solubilité inférieure à 0,1 à 0,3 mg / ml sur une plage de pH de 2 à 7 à 37 ° C et est pratiquement insoluble dans l'eau mais est peu soluble dans l'éthanol. Glecaprevir a la structure moléculaire suivante:

Substance médicamenteuse à pibrentasvir

Le nom chimique du pibrentasvir est méthyle {(2s3r) -1 - [(2S) -2- {5 - [(2r5r) -1- {35-difluoro-4 [4- (4-fluorophényl) pipéridine-1-yl] phényl} -5- (6-fluoro-2 - {(2S) -1- [N-(méthoxyycarbonyl) -omthyl eonyl] pyrrolidine-2-yl} -1h-benzimidazol-5-yl) pyrrolidine-2-yl] -6-fluoro-1hbenzimidazol-2-yl} pyrrolidine-1-yl] -3-méthoxy-1-oxobutan-2-yl} carbamate.

La formule moléculaire est C ₅₇ H ₆₅ F ₅ N ₁₀ O ₈ et le poids moléculaire de la substance médicamenteuse est de 1113,18 g / mol. Le pibrentasvir est une poudre cristalline jaune blanche à blanc ou blanche avec une solubilité inférieure à 0,1 mg / ml sur une plage de pH de 1 à 7 à 37 ° C et est pratiquement insoluble dans l'eau mais est librement soluble dans l'éthanol. Pibrentasvir a la structure moléculaire suivante:

Utilisations pour mavyret

Le mavyret est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques de 3 ans et plus avec un génotype chronique du virus de l'hépatite C (VHC) 1 2 3 4 5 ou 6 infection sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée (enfant-PUGH A).

Le mavyret est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques de 3 ans et plus atteints d'une infection du génotype 1 du VHC qui ont déjà été traités avec un régime contenant un inhibiteur du HCV NS5A ou un inhibiteur de protéase NS3 / 4A (PI) mais pas les deux [voir [voir Posologie et administration et Études cliniques ].

Dosage pour mavyret

Test avant le début de la thérapie

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure du VHB en mesurant l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) et l'anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBC) avant de lancer un traitement par le VHC avec mavyret [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Durée du traitement recommandé chez les patients de 3 ans et plus

Les tableaux 1 et 2 fournissent la durée du traitement du mavyret recommandé en fonction de la population de patients chez les patients co-infectés par le VHC mono-infectés et HCV / VIH-1 atteints d'une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) et avec ou sans troubles rénaux, y compris les patients recevant de la dialyse [voir Contre-indications et Études cliniques ]. Refer to Interactions médicamenteuses fou dosage recommendations fou concomitant VIH-1 antiviral drugs.

Tableau 1. Durée recommandée pour les patients naïfs de traitement

Tableau 2. Durée recommandée pour les patients expérimentés au traitement

Dosage recommandé chez les adultes

Les comprimés de mavyret sont un produit de médicament à combinaison fixe contenant du glecaprevir 100 mg et du pibrentasvir 40 mg dans chaque comprimé.

La posologie orale recommandée de mavyret chez les adultes est 3 comprimés pris en même temps une fois par jour avec de la nourriture (dose quotidienne totale: Glecaprevir 300 mg et pibrentasvir 120 mg) [voir Pharmacologie clinique ].

Dosage recommandé chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus

La dose recommandée de mavyret chez les patients pédiatriques de 3 à moins de 12 ans est basée sur le poids. Les pastilles orales mavyret sont recommandées pour les patients pédiatriques de 3 à moins de 12 ans pesant moins de 45 kg. Les pastilles orales mavyret dans les paquets sont un produit de médicament à combinaison fixe contenant du glecaprevir 50 mg et du pibrentasvir 20 mg dans chaque paquet.

La dose recommandée de mavyret chez les patients pédiatriques de 12 ans et plus ou chez les patients pédiatriques pesant au moins 45 kg est trois comprimés pris en même temps une fois par jour avec de la nourriture (dose quotidienne totale: Glecaprevir 300 mg et pibrentasvir 120 mg).

Les doses pour les patients pédiatriques sont présentées dans le tableau 3.

propionyl l carnitine vs l carnitine

Tableau 3: Dosage recommandé chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus

Préparation et administration des pastilles orales

Voir les instructions complètes des pastilles orales mavyret pour les détails sur la préparation et l'administration.

• Les pastilles orales doivent être prises avec de la nourriture une fois par jour. De plus, les pastilles orales pour la dose quotidienne totale doivent être saupoudrées sur une petite quantité d'aliments mous avec une faible teneur en eau qui restera à une cuillère et devrait être avalé sans mâcher (par exemple, du beurre d'arachide au chocolat au chocolat à la noisette à la confiture épaisse ni au yogourt grec).
• L'ensemble du mélange de nourriture et de granulés oraux doit être avalé dans les 15 minutes suivant la préparation; Les pastilles orales ne doivent pas être écrasées ou mâchées.
• Les liquides ou les aliments qui couleraient ou glisseraient de la cuillère ne sont pas recommandés car le médicament peut se dissoudre rapidement et devenir moins efficace.

Récipiendaires de transplantation de foie ou de rein

Mavyret est recommandé pendant 12 semaines chez les patients de 3 ans et plus qui sont des receveurs de transplantation hépatique ou rénale. Une durée de traitement de 16 semaines est recommandée chez les patients infectés par le génotype 1 qui sont expérimentés par un inhibiteur NS5A sans traitement préalable avec un inhibiteur de protéase NS3 / 4A ou chez les patients infectés par le génotype 3 qui sont expérimentés par le traitement PRS [voir Études cliniques ].

Trouble hépatique

Mavyret est contre-indiqué chez les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère (enfant-pugh B ou C) ou celles ayant des antécédents de décompensation hépatique antérieure [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Mavyret est disponible sous forme de tablettes ou de granulés pour une utilisation orale.

• Tablettes: rose en forme de film oblong et dégivré avec NXT d'un côté. Chaque comprimé contient 100 mg de Glecaprevir et 40 mg de pibrentasvir.
• Péllets oraux: pastilles en revêtement rose et jaune dans des paquets de dose unitaire. Chaque paquet contient 50 mg de Glecaprevir et 20 mg de pibrentasvir.

Stockage et manipulation

Mavyret Tablets

Mavyret Les comprimés sont distribués dans des bouteilles de cartons de 4 semaines (mensuelles) de 8 semaines ou des bouteilles à usage institutionnel uniquement. Chaque carton hebdomadaire contient sept portefeuilles de dose quotidiens. Chaque carton mensuel contient quatre cartons hebdomadaires. Chaque carton de 8 semaines contient 2 cartons mensuels. Chaque portefeuille quotidien résistant aux enfants contient trois comprimés de 100 mg / 40 mg de glecaprevir / pibrentasvir. Chaque bouteille ou bouteille à usage institutionnel contient quatre-vingt-quatre comprimés de 100 mg / 40 mg de comprimés Glecaprevir / Pibrentasvir. Les tablettes Mavyret sont en forme de biconvex oblong de couleur rose en forme de biconvexe débossé de NXT d'un côté.

Le NDC Les chiffres sont:

• Carton de 4 semaines: 0074-2625-28
• Carton de 8 semaines: 0074-2625-56
• Bouteille: 0074-2625-84
• Bouteille à usage institutionnel: 0074-2625-80

Stocker à 30 ° C ou en dessous (86 ° F).

Mavyret Oral Pellets

Mavyret oual pellets are dispensed in child-resistant unit-dose packets in cartons. Each carton contains 28 packets. Each packet contains 50 mg glecaprevir/20 mg pibrentasvir pink et yellow oual pellets. Le NDC Le numéro est 0074-2600-28.

Stocker à 30 ° C ou en dessous (86 ° F).

Fabriqué par Abbvie Inc. North Chicago IL 60064. Révisé: octobre 2023.

Effets secondaires fou Mavyret

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques de Mavyret ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne reflètent pas les taux observés dans la pratique.

Les effets indésirables globaux chez les sujets sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée (enfant-pugh a)

Le adverse reactions data fou Mavyret in subjects without cirrhose ou with compensated cirrhose (Child-Pugh a) were derived from nine registrational Phase 2 et 3 trials which evaluated approximately 2300 adults infected with genotype 1 2 3 4 5 ou 6 HCV who received Mavyret fou 8 12 ou 16 semaines [see Études cliniques ].

Le overall propoution de subjects who permanently discontinued treatment due to adverse reactions was 0.1% fou subjects who received Mavyret fou 8 12 ou 16 semaines.

Le most common adverse reactions all grades observed in greater than ou equal to 5% de subjects receiving 8 12 ou 16 semaines de treatment with Mavyret were mal de tête (13%) fatigue (11%) et nausée (8%). In subjects receiving Mavyret who experienced adverse reactions 80% had an adverse reaction de mild severity (Grade 1). One subject experienced a serious adverse reaction.

Les effets indésirables (type et gravité) étaient similaires pour les sujets recevant du mavyret pendant 8 12 ou 16 semaines. Le type et la gravité des effets indésirables chez les sujets atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh A) étaient similaires à ceux observés chez les sujets sans cirrhose.

Réactions indésirables chez les sujets sans cirrhose

Endurance-2

Parmi 302 adultes 2 infectés par le génotype HCV nalisés ou des PR au traitement du traitement, sans cirrhose, inscrits à des réactions indésirables en endurance-2 (toutes intensités) se produisant dans au moins 5% des sujets traités avec un mavyret pendant 12 semaines sont présentés dans le tableau 4. Dans les sujets traités avec des réactions de Mavydre 32%, ont indiqué une réaction adverse de 98%. Aucun sujet traité avec mavyret ou placebo dans l'endurance-2 n'a interrompu un traitement en raison d'une réaction indésirable sur le médicament.

Tableau 4. Réactions indésirables rapportées chez ≥5% des adultes naïfs de traitement et de PRS sans cirrhose recevant du mavyret pendant 12 semaines en endurance-2

Endurance-3

Parmi 505 adultes infectés par le génotype du VHC natif du traitement, sans cirrhose, inscrits aux effets indésirables de l'endurance-3 (toute intensité) se produisant dans au moins 5% des sujets traités avec du mavyret pendant 8 ou 12 semaines sont présentés dans le tableau 5. Chez les sujets traités avec un mavyret 45% rapporté d'une réaction indésirable. La proportion de sujets qui ont interrompu en permanence le traitement en raison des effets indésirables était de 0% <1% et 1% fou the Mavyret 8-week arm Mavyret 12 week arm et Dcv Sof arm respectively.

Tableau 5. Réactions indésirables rapportées chez ≥ 5% des adultes naïfs de traitement sans cirrhose recevant du mavyret pendant 8 semaines ou 12 semaines en endurance-3

Réaction indésirables In Subjects With Cirrhose compensée (Child-Pugh a)

Le safety de Mavyret in HCV GT 1 2 3 4 5 ou 6 subjects with compensated cirrhose is based on data from 288 adults from the Phase 2/3 registrational trials treated with Mavyret fou 12 ou moue weeks et 343 adults from EXPEDITION-8 treated with Mavyret fou 8 semaines. Le adverse reactions observed were generally consistent with those observed in clinical studies de Mavyret in non-cirrhotic subjects [see Études cliniques ].

Dans les essais de registration de phase 2/3, les effets indésirables rapportés dans plus ou égal à 5% des sujets cirrhotiques compensés (n = 288) traités dans toutes les durées de mavyret étaient des maux de tête de fatigue (15%) (14%) (8%) diarrhée (6%) et prurite (6%). Dans l'expédition-8, les effets indésirables rapportés de plus ou égaux à 5% des sujets cirrhotiques compensés (n = 343) étaient de la fatigue (8%) du prurit (7%) et des maux de tête (6%). Aucun sujet présentant une cirrhose compensée dans les essais de registration de la phase 2/3 (sans déficience rénale grave) ou dans l'expédition-8 a interrompu le traitement avec Mavyret en raison d'une réaction indésirable.

Réaction indésirables In Subjects With Severe Trouble rénal Including Those On Dialysis

Le safety de Mavyret in subjects with chronic kidney disease (Stage 4 ou Stage 5 including subjects on dialysis) with genotypes 1 2 3 4 5 ou 6 chronic HCV infection without cirrhose ou with compensated cirrhose (Child-Pugh a) was assessed in 104 adults (EXPEDITION-4) who received Mavyret fou 12 semaines. Le most common adverse reactions observed in greater than ou equal to 5% de subjects receiving 12 semaines de treatment with Mavyret were pruritus (17%) fatigue (12%) nausée (9%) asthenia (7%) et mal de tête (6%). In subjects treated with Mavyret who repouted an adverse reaction 90% had adverse reactions de mild ou moderate severity (Grade 1 ou 2). Le propoution de subjects who permanently discontinued treatment due to adverse reactions was 2%.

Réaction indésirables In HCV/VIH-1 Co-Infected Subjects

Le safety de Mavyret in subjects with VIH-1 co-infection with genotypes 1 2 3 4 ou 6 chronic HCV infection without cirrhose ou with compensated cirrhose (Child-Pugh a) was assessed in 153 adults (EXPEDITION-2) who received Mavyret fou 8 ou 12 semaines. Thirtythree subjects with VIH-1 coinfection also received 8 ou 12 semaines de therapy in ENDURANCE-1.

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Le overall safety prdeile in HCV/VIH-1 co-infected subjects (ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2) was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. Adverse reactions observed in greater than ou equal to 5% de subjects receiving Mavyret in EXPEDITION-2 fou 8 ou 12 semaines were fatigue (10%) nausée (8%) et mal de tête (5%).

Réaction indésirables In Subjects With Liver Or Kidney Transplant

Le safety de Mavyret was assessed in 100 adult post-liver ou -kidney transplant recipients with genotypes 1 2 3 4 ou 6 chronic HCV infection without cirrhose (MAGELLAN-2). Le overall safety prdeile in transplant recipients was similar to that observed in subjects in the Phase 2 et 3 studies without a histouy de transplantation. Adverse reactions observed in greater than ou equal to 5% de subjects receiving Mavyret fou 12 semaines were mal de tête (17%) fatigue (16%) nausée (8%) et pruritus (7%). In subjects treated with Mavyret who repouted an adverse reaction 81% had adverse reactions de mild severity. Two percent de subjects experienced a serious adverse reaction et no subjects permanently discontinued treatment due to adverse reactions.

Réaction indésirables In Les personnes qui injectent des médicaments (PWID) et celles sous traitement assisté par des médicaments (MAT) pour le trouble de la consommation d'opioïdes

Le safety de Mavyret in PWID with HCV GT 1 2 3 4 5 ou 6 infection is based on data from adults et adolescents in Phase 2 et 3 trials in which 62 subjects identified as current/recent PWID (defined as self-repouted injection drug use within the last 12 months priou to starting Mavyret) et 3282 subjects repouted no injection drug use (non-PWID).

Parmi les effets indésirables actuels / récents du PWID observés dans une diarrhée (16%) plus ou égale à 5% des sujets (16%) (13%) (6%) et les nausées (6%). Parmi les sujets non PWID, les réactions indésirables observées dans une plus grande ou égale à 5% étaient des maux de tête (7%) et de la fatigue (6%). Des effets indésirables graves et / ou des effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez un sujet PWID actuel / récent (2%) par rapport à moins de 1% chez les sujets non PWID [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Parmi les 225 sujets signalant une utilisation concomitante de MAT pour les réactions indésirables du trouble des opioïdes observées dans une nausée supérieure ou égale à 5% étaient des maux de tête (15%) de la fatigue (12%) (11%) et de la diarrhée (6%). Parmi 4098 sujets qui n'étaient pas sur des réactions indésirables MAT observées dans une fatigue supérieure ou égale à 5% étaient des maux de tête (9%) de la fatigue (8%) et des nausées (5%). Des effets indésirables graves et / ou des effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement n'ont pas été observés chez les sujets sur MAT et ont été expérimentés par moins de 1% des sujets non sur MAT [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Réaction indésirables In Pediatric Subjects 3 Years And Older

Le safety de Mavyret in HCV Gt1 2 3 ou 4 infected adolescents is based on data from a Phase 2/3 open-label trial in 47 subjects aged 12 years to less than 18 years without cirrhose treated with Mavyret fou 8 ou 16 semaines (DOUA-Part 1). Le adverse reactions observed in subjects 12 years to less than 18 years de age were consistent with those observed in clinical trials de Mavyret in adults. Le only adverse reaction observed in greater than ou equal to 5% de subjects receiving Mavyret in DORA Part 1 was fatigue (6%). No subjects discontinued ou interrupted treatment with Mavyret due to an adverse reaction.

Le safety de Mavyret in HCV GT 1 2 3 ou 4 infected pediatric subjects aged 3 years to less than 12 years is based on data from a Phase 2/3 open-label trial in 80 subjects aged 3 à less than 12 years without cirrhose treated with weight-based Mavyret oual pellets in packets fou 8 12 ou 16 semaines (DOUA-Part 2). Le adverse reactions observed in subjects 3 years to less than 12 years de age were consistent with those observed in clinical trials de Mavyret in adults with the exception de vomiting (occurring at 8%) rash et abdominal pain upper (each occurring at 4%) which were observed moue frequently in pediatric subjects less than 12 years de age compared to adults. Other adverse reactions observed in greater than ou equal to 5% de subjects receiving Mavyret in DOUA-Part 2 include fatigue et mal de tête each occurring at 8%. One subject discontinued treatment due to an adverse reaction de erythematous rash (Grade 3). All other adverse reactions were Grade 1 ou 2 et no subjects interrupted treatment due to an adverse reaction [see Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Anomalies de laboratoire

Élévations de bilirubine sérique

Les élévations de la bilirubine totale au moins 2 fois la limite supérieure de la normale se sont produites chez 3,5% des sujets adultes traités avec du mavyret contre 0% dans le placebo; Ces élévations ont été observées chez 1,2% des sujets adultes dans les essais de phase 2 et 3.

Chez les sujets adultes atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh A), 17% ont connu des élévations transitoires post-bascule précoces de bilirubine au-dessus de la limite supérieure de la normale. Ces élévations de bilirubine étaient généralement inférieures à deux fois que la limite supérieure de la normale se produisait généralement dans les 2 premières semaines de traitement et résolues avec un traitement continu. Les sujets atteints de cirrhose compensée et d'élévation de la bilirubine n'ont pas eu d'augmentation concomitante de l'ALT ou de l'AST ou des signes de décompensation hépatique ou de défaillance et ces événements de laboratoire n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement. Mavyret inhibe OATP1B1 / 3 et est un faible inhibiteur de l'UGT1A1 et peut avoir le potentiel d'avoir un impact sur le transport et le métabolisme de la bilirubine, y compris la bilirubine directe et indirecte. Peu de sujets ont connu une ictère ou un ictérus oculaire et des niveaux totaux de bilirubine ont diminué après avoir terminé Mavyret.

Expérience de commercialisation de la poste

Le following adverse reactions have been identified during post-approval use de Mavyret. Because these reactions are repouted voluntarily from a population de uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency ou establish a causal relationship to drug exposure.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Œdème de l'angio

Troubles hépatobiliaires: Décompensation hépatique Échec hépatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses fou Mavyret

Mécanismes pour l'effet potentiel du mavyret sur d'autres médicaments

Le Glecaprevir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein de la glycoprotéine P (P-GP) (BCRP) et du polypeptide transportant des anions organiques (OATP) 1B1 / 3. La co-administration avec mavyret peut augmenter la concentration plasmatique de médicaments qui sont des substrats de P-gp BCRP OATP1B1 ou OATP1B3. Le Glecaprevir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs faibles du cytochrome P450 (CYP) 3A CYP1A2 et de l'uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

Mécanismes pour l'effet potentiel d'autres médicaments sur Mavyret

Glecaprevir et Pibrentasvir sont des substrats de p-gp et / ou de BCRP. Glecaprevir est un substrat de OATP1B1 / 3. La co-administration de mavyret avec des médicaments qui inhibent le P-gp hépatique BCRP ou OATP1b1 / 3 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de Glecaprevir et / ou Pibrentasvir.

La co-administration de mavyret avec des médicaments qui induisent la P-gp / CYP3A peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de Glecaprevir et Pibrentasvir.

La carbamazépine phénytoïne efavirenz et le moût de Saint-Jean peuvent diminuer considérablement les concentrations plasmatiques de glecaprévir et de pibrentasvir, entraînant une réduction de l'effet thérapeutique du mavyret. L'utilisation de ces agents avec Mavyret n'est pas recommandée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Interactions médicamenteuses établies et autres

La dégagement de l'infection par le VHC par des antiviraux à action directe peut entraîner des changements dans la fonction hépatique qui peuvent avoir un impact sur l'utilisation sûre et efficace des médicaments concomitants. Par exemple, un contrôle de la glycémie altérée entraînant une grave hypoglycémie symptomatique a été signalé chez les patients diabétiques dans les rapports de cas post-commercialisation et les études épidémiologiques publiées. La gestion de l'hypoglycémie dans ces cas a nécessité une interruption ou une modification de la dose des médicaments concomitants utilisés pour le traitement du diabète.

La surveillance fréquente des paramètres de laboratoire pertinents (par exemple le rapport international normalisé [INR] chez les patients prenant des taux de glycémie de warfarine chez les patients diabétiques) ou des concentrations de médicaments de médicaments concomitants tels que les substrats CYP P450 avec un indice thérapeutique étroit (par exemple certains immunosuppresseurs) est recommandé pour assurer une utilisation sûre et efficace. Des ajustements de dose des médicaments concomitants peuvent être nécessaires.

Tableau 6 Fournit l'effet du mavyret sur les concentrations de médicaments co-administrés et l'effet des médicaments co-administrés sur le glecaprévir et le pibrentasvir [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ]. All interaction studies were perfoumed in adults.

Tableau 6. Potentially Significant Interactions médicamenteuses Identified in Études d'interaction médicamenteuse

Traitement assisté par les médicaments (MAT) pour le trouble de la consommation d'opioïdes

Aucun ajustement de la dose de buprénorphine / naloxone ou de méthadone n'est requis lorsqu'il est utilisé concomitamment avec Mavyret. Il n'y a pas suffisamment d'informations pour faire une recommandation concernant l'utilisation concomitante de la naltrexone avec Mavyret.

Médicaments sans interactions cliniquement significatives observées avec mavyret

Aucun ajustement de dose n'est requis lorsque Mavyret est co-administré avec les médicaments suivants: Abacavir Amlodipine caféine dextrométhorphane Dolutegravir Elvitegravir / Cobicistat Emtricitabine Ethinyl estradiol de 20 mcg ou moins de felodipine lamivudine lamotrigine losartan losartan Contraceptifs Omeprazole Raltegravir rilpivirine sofosbuvir tacrolimus ténofovir alafénamide ténofovir disoproxil fumarate tolbutamide et valsartan.

Avertissements pour Mavyret

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour mavyret

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été signalée chez les patients co-infectés par le VHC / VHB qui subissaient ou avaient terminé un traitement avec des antiviraux à action directe du VHC et qui ne recevaient pas de traitement antiviral du VHB. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique et une mort hépatite fulminante. Des cas ont été signalés chez des patients positifs HBSAG et également chez les patients présentant des preuves sérologiques d'une infection par le VHB résolue (c'est-à-dire HBSAG négative et anti-HBC positive). La réactivation du VHB a également été signalée chez les patients recevant certains immunosuppresseurs ou des agents chimiothérapeutiques; Le risque de réactivation du VHB associé au traitement aux antiviraux à action directe du VHC peut être augmenté chez ces patients.

VHB reactivation is characterized as an abrupt increase in VHB replication manifesting as a rapid increase in serum VHB DNA level. In patients with resolved VHB infection reappearance de HBsAg can occur. Reactivation de VHB replication may be accompanied by hepatitis i.e. increase in aminotransferase levels et in severe cases increases in bilirubin levels liver failure et death can occur.

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure du VHB en mesurant le HBSAG et l'anti-HBB avant de lancer un traitement par le VHC avec Mavyret. Chez les patients présentant des preuves sérologiques de moniteur d'infection par le VHB pour les signes cliniques et en laboratoire de réactivation d'hépatite ou de réactivation du VHB pendant le traitement du VHC avec mavyret et pendant le suivi post-traitement. Lancer une gestion appropriée des patients pour l'infection par le VHB comme indiqué cliniquement.

Risque de décompensation / échec hépatique chez les patients présentant des preuves de maladie hépatique avancée

Les cas post-commercialisation de décompensation / défaillance hépatique, y compris ceux qui ont des résultats mortels, ont été signalés chez les patients traités par des schémas contenant du HCV NS3 / 4A, y compris Mavyret. Parce que ces événements sont signalés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Le majouity de patients with severe outcomes had evidence de advanced liver disease with moderate ou severe hepatic impairment (Child-Pugh B ou C) priou to initiating therapy with Mavyret including some patients repouted as having compensated cirrhose with mild liver impairment (Child-Pugh a) at baseline but with a priou decompensation event (i.e. priou histouy de ascites variceal bleeding encephalopathy). Rare cases de hepatic decompensation/failure were repouted in patients without cirrhose ou with compensated cirrhose (Child-Pugh a); many de these patients had evidence de poutal hypertension. Events also occurred in patients taking a concomitant medication not recommended fou coadministration ou in patients with confounding factous such as serious liver-related medical ou surgical comoubidities. Cases typically occurred within the first 4 weeks de treatment (median de 27 days).

Chez les patients atteints de cirrhose compensée (enfant-PUGH A) ou des preuves d'une maladie hépatique avancée telle que l'hypertension portale effectuent des tests de laboratoire hépatiques comme indiqué cliniquement; et surveiller les signes et les symptômes de la décompensation hépatique tels que la présence de l'encéphalopathie hépatique ascite de l'escite et de l'hémorragie variqueuse. Arrêtez le mavyret chez les patients qui développent des preuves de décompensation / échec hépatique.

Mavyret is contraindicated in patients with moderate to severe hepatic impairment (Child- Pugh B ou C) ou those with any histouy de priou hepatic decompensation [see Contre-indications Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Risque d'effet thérapeutique réduit dû à l'utilisation concomitante de mavyret avec de la carbamazépine efaviren contenant des schémas ou du millepertuis

Carbamazépine Efavirenz et St. John’s wout may significantly decrease plasma concentrations de Glecaprevir et Pibrentasvir leading to reduced therapeutic effect de Mavyret. Le use de these agents with Mavyret is not recommended.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Informer les patients que la réactivation du VHB peut se produire chez les patients co-infectés avec le VHB pendant ou après le traitement de l'infection par le VHC. Conseiller aux patients de dire à leur professionnel de la santé s'ils ont des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Risque de décompensation / échec hépatique chez les patients présentant des preuves de maladie hépatique avancée

Conseiller aux patients de rechercher une évaluation médicale immédiatement pour les symptômes de l'aggravation des problèmes hépatiques tels que la fatigue de la fatigue du jaunissement de la peau ou de la partie blanche des yeux saignant ou meurtrisse plus facilement que la confusion normale perte de diarrhée diarrhée ou brun urine outouche sanglante gonflement de la zone de l'estomac (voir l'abdomen) ou de la douleur dans le côté supérieur droit de la zone de l'estomac ou du vomissement du sang [voir l'abdomen) ou de la douleur dans le côté supérieur droit de la zone de l'estomac ou de la végétation du sang [voir l'abdomen) ou de la douleur dans le côté supérieur droit de la zone de l'estomac ou de la végétation du sang [voir l'abdomen) ou de la douleur dans le côté supérieur de la zone de l'estomac ou de la végétation du sang [voir l'abdomen) ou de la douleur dans le côté supérieur de la zone de l'estor AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses

Informer les patients que Mavyret peut interagir avec certains médicaments; Par conséquent, les patients doivent être invités à signaler à leur fournisseur de soins de santé l'utilisation de tout médicament ou produits à base de plantes sans ordonnance sur ordonnance [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Administration

Pour Mavyret oral Pellets, conseille aux patients ou aux soignants de lire et de suivre les instructions à utiliser pour préparer la dose correcte [voir Posologie et administration ].

Informer les patients qu'il est important de prendre les trois comprimés en même temps une fois par jour avec de la nourriture comme indiqué. Informer les patients qu'il est important de ne pas manquer ou sauter des doses et de prendre Mavyret pour la durée recommandée par le médecin [voir Posologie et administration ].

Si une dose est manquée et qu'elle est:

• Moins de 18 heures à compter de l'heure habituelle que Mavyret aurait dû être prise - conseiller au patient de prendre la dose dès que possible, puis de prendre la dose suivante à l'heure habituelle.
• Plus de 18 heures à compter de l'heure habituelle que Mavyret aurait dû être prise - conseiller au patient de ne pas prendre la dose manquée et de prendre la dose suivante à l'heure habituelle.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Carcinogenèse et mutagenèse

Glecaprevir et Pibrentasvir n'étaient pas génotoxiques dans une batterie de in vitro ou en vain des tests comprenant l'aberration bactérienne du chromosome mutagénicité à l'aide de lymphocytes sanguins périphériques humains et en vain tests de micronucléus de rongeurs.

Les études de cancérogénicité avec Glecaprevir et Pibrentasvir n'ont pas été menées.

Altération de la fertilité

Aucun effet sur la fertilité féminine ou mâle de l'accouplement ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé chez les rongeurs jusqu'à la dose la plus élevée testée. Les expositions systémiques (AUC) à Glecaprevir et Pibrentasvir étaient respectivement environ 63 et 102 fois plus élevées que l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Aucune donnée humaine adéquate n'est disponible pour déterminer si Mavyret présente ou non un risque pour les résultats de la grossesse. Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé lorsque les composants de Mavyret ont été administrés séparément pendant l'organogenèse à des expositions jusqu'à 53 fois (rats; Glecaprevir) ou 51 et 1,5 fois (souris et lapins respectivement; Pibrentasvir) les exposires humaines à la dose recommandée du mavyret (voir Pibrentasvir) Données ). No definitive conclusions regarding potential developmental effects de glecaprevir could be made in rabbits since the highest achieved glecaprevir exposure in this species was only 7% (0.07 times) de the human exposure at the recommended dose. Lere were no effects with either compound in rodent pre/post-natal developmental studies in which maternal systemic exposures (AUC) to Glecaprevir et Pibrentasvir were approximately 47 et 74 times respectively the exposure in humans at the recommended dose (see Données ).

Le background risk de majou birth defects et miscarriage fou the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk de majou birth defects et miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% et 15% to 20% respectively.

Données

Glecaprevir

Glecaprevir was administered oually to pregnant rats (up to 120 mg/kg/day) et rabbits (up to 60 mg/kg/day) during the period de ouganogenesis (gestation days (GD) 6 jusqu'à 18 et GD 7 to 19 respectively). No adverse embryo-fetal effects were observed in rats at dose levels up to 120 mg/kg/day (53 times the exposures in humans at the recommended human dose (RHD)). In rabbits the highest glecaprevir exposure achieved was 7% (0.07 times) de the exposure in humans at RHD. As such data in rabbits during ouganogenesis are not available fou glecaprevir systemic exposures at ou above the exposures in humans at the RHD.

Dans l'étude de développement pré / post-natal chez le rat, le glecaprévir a été administré par voie orale (jusqu'à 120 mg / kg / jour) de GD 6 au jour de la lactation 20. Aucun effet n'a été observé aux expositions maternelles 47 fois les expositions chez l'homme au RHD.

Pibrents

Pibrents was administered oually to pregnant mice et rabbits (up to 100 mg/kg/day) during the period de ouganogenesis (GD 6 jusqu'à 15 et GD 7 to 19 respectively). No adverse embryo-fetal effects were observed at any studied dose level in either species. Le systemic exposures at the highest doses were 51 times (mice) et 1.5 times (rabbits) the exposures in humans at the RHD.

Dans l'étude de développement pré / post-natal chez la souris, le pibrentasvir a été administré par voie orale (jusqu'à 100 mg / kg / jour) de GD 6 au jour de lactation 20. Aucun effet n'a été observé lors d'expositions maternelles environ 74 fois les expositions chez l'homme au RHD.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si les composants de Mavyret sont excrétés dans le lait maternel humain affectent la production de lait maternel ou ont des effets sur le nourrisson allaité. Lorsqu'ils sont administrés à des rongeurs en lactation, les composants de Mavyret étaient présents dans le lait sans effet sur la croissance et le développement observés chez les chiots infirmiers (voir Données ).

Le developmental et health benefits de breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need fou Mavyret et any potential adverse effects on the breastfed child from Mavyret ou from the underlying maternal condition.

Données

Aucun effet significatif du Glecaprevir ou du Pibrentasvir sur la croissance et le développement postnatal n'a été observé chez les chiots de soins infirmiers aux doses les plus élevées testées (120 mg / kg / jour pour le Glecaprevir et 100 mg / kg / jour pour le pibrentasvir). L'exposition systémique maternelle (AUC) au Glecaprevir et au Pibrentasvir était environ 47 ou 74 fois l'exposition chez l'homme au RHD. L'exposition systémique chez les chiots en soins infirmiers le jour du jour postnatal était d'environ 0,6 à 2,2% de l'exposition maternelle pour le glecaprevir et environ un quart à un tiers de l'exposition maternelle pour le pibrentasvir.

Le glecaprevir ou le pibrentasvir a été administré (dose unique; 5 mg / kg oral) à des rats allaitants 8 à 12 jours après la parturition. Le glecaprévir dans le lait était 13 fois inférieur à celui du plasma et le pibrentasvir dans le lait était 1,5 fois plus élevé que dans le plasma. Le médicament parent (Glecaprevir ou Pibrentasvir) représentait la majorité (> 96%) du matériau total lié au médicament dans le lait.

Usage pédiatrique

Aucun ajustement posologique de Mavyret n'est requis chez les patients pédiatriques 12 ans et plus ou pesant au moins 45 kg. La dose recommandée de mavyret chez les patients pédiatriques de 3 à moins de 12 ans est basé sur le poids [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Le safety efficacy et pharmacokinetics de Mavyret in HCV Gt1 2 3 ou 4 infected pediatric patients 3 years et older is based on data from an open-label trial in 127 subjects without cirrhose aged 3 years to less than 18 years who were either treatment-naïve (n=114) ou treatment-experienced (n=13) et received Mavyret fou 8 12 ou 16 semaines (DOUA-Part 1 et Part 2). Le adverse reactions observed in subjects 3 years to less than 18 years de age were consistent with those observed in clinical trials de Mavyret in adults with the exception de vomiting rash et abdominal pain upper which were observed moue frequently in pediatric subjects less than 12 years de age compared to adults [see Effets indésirables ].

Le efficacy results observed in this trial were consistent with those observed in clinical trials de Mavyret in adults [see Études cliniques ].

Chez les patients pédiatriques atteints d'antécédents de cirrhose d'une greffe de rein et / ou de foie ou d'une infection par le VHC GT5 ou 6, l'innocuité et l'efficacité du mavyret sont soutenues par les expositions comparables de Glecaprevir et Pibrentasvir observées entre les sujets pédiatriques et les adultes [voir Pharmacologie clinique ].

Le safety et effectiveness de Mavyret in children less than 3 years de age have not been studied.

Utilisation gériatrique

Dans les essais cliniques de Mavyret, 328 sujets étaient âgés de 65 ans et plus (14% du nombre total de sujets dans les essais cliniques de phase 2 et 3) et 47 sujets étaient âgés de 75 ans et plus (2%). Aucune différence globale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les sujets âgés et les plus jeunes. Aucun ajustement posologique de Mavyret n'est justifié chez les patients gériatriques [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique de mavyret n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience rénale modérée légère ou sévère, y compris celles sous dialyse [voir Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique de Mavyret n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles hépatiques légers (Child-Pugh A). Mavyret n'a pas été évalué et est contre-indiqué chez les patients infectés par le VHC présentant une déficience hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou Child-Pugh C) ou ceux qui ont des antécédents de décompensation hépatique antérieure [voir Contre-indications ]. Postmarketing cases de hepatic decompensation/failure have been repouted in these patients [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Higher exposures de both Glecaprevir et Pibrentasvir occur in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [see Pharmacologie clinique ].

Les personnes qui injectent des médicaments (PWID) et celles sous traitement assisté par des médicaments (MAT) pour le trouble de la consommation d'opioïdes

Aucun ajustement posologique de Mavyret n'est requis dans le PWID ou ceux qui sont sur MAT pour le trouble de l'utilisation des opioïdes. Dans les essais cliniques de Mavyret, la sécurité et l'efficacité étaient similaires entre les sujets qui se sont identifiés en tant que PWID actuels / récents ceux qui étaient anciens PWID et ceux qui n'ont pas signalé des antécédents de consommation de drogues par injection. L'innocuité et l'efficacité de Mavyret étaient également similaires entre les sujets qui ont signalé un tapis concomitant pour le trouble de l'utilisation des opioïdes et ceux qui n'ont pas signalé un tapis concomitant [voir Effets indésirables Interactions médicamenteuses et Études cliniques ].

Informations sur la surdose pour Mavyret

En cas de surdose, le patient doit être surveillé pour tout signe et symptôme de toxicités. Un traitement symptomatique approprié doit être institué immédiatement. Le glecaprévir et le pibrentasvir ne sont pas supprimés de manière significative par l'hémodialyse.

vaccin contre la fluad

Contre-indications pour mavyret

• Mavyret is contraindicated in patients with moderate ou severe hepatic impairment (Child-Pugh B ou C) ou those with any histouy de priou hepatic decompensation [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].
• Mavyret is contraindicated with Atazanavir ou rifampin [see Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Pharmacologie clinique fou Mavyret

Mécanisme d'action

Mécanisme d'action

Mavyret is a fixed-dose combination de Glecaprevir et Pibrentasvir which are direct-acting antiviral agents against the hepatitis C virus [see Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Le effect de doses up to glecaprevir 600 mg (2 times the recommended dosage) with doses up to pibrentasvir 240 mg (2 times the recommended dosage) on QTc interval was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thouough QT study. At 20-fold de glecaprevir et 5- fold de pibrentasvir therapeutic concentrations the Glecaprevir et Pibrentasvir combination does not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

Pharmacocinétique

Le pharmacokinetic properties de the components de Mavyret in healthy subjects are provided in Table 7. Le steady-state pharmacokinetic parameters de Glecaprevir et Pibrentasvir in HCV-infected subjects without cirrhose are provided in Table 8. Fou pellets relative to tablets in healthy adult subjects under non-fasting conditions geometric mean ratios (GMRs) de Glecaprevir et Pibrentasvir Cmax were 0.664 et 1.137 AUCinf were 0.795 et 1.219 et C24 were 0.917 et 1.174. Lese differences were not considered clinically significant.

Tableau 7. Propriétés pharmacocinétiques des composants de Mavyret chez des sujets sains

Tableau 8. Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de Glecaprevir et Pibrentasvir après l'administration de mavyret chez les sujets infectés par le VHC non cirrhotiques

Populations spécifiques

Patients pédiatriques

Le pharmacokinetics de Glecaprevir et Pibrentasvir were determined in HCV-infected pediatric subjects 3 years de age et older receiving a tous les jours dose de Mavyret as described below in Table 9. GMRs de Glecaprevir et Pibrentasvir Cmax et AUC24 in HCV-infected pediatrics vs. adults ranged from 1.58-2.68 et 0.965-1.64 respectively. GMRs de glecaprevir Ctrough ranged from 0.292-0.954 et GMRs de pibrentasvir Ctrough ranged from 0.794-1.93. All pediatric Glecaprevir et Pibrentasvir PK parameter values fell within the range observed in adult subjects. Lese differences were not considered clinically significant.

Le pharmacokinetics de Glecaprevir et Pibrentasvir have not been established in children less than 3 years de age.

Tableau 9. Paramètres pharmacocinétiques de Glecaprevir (GLE) et Pibrentasvir (PIB) chez les sujets pédiatriques infectés par le VHC

Sujets souffrant de troubles rénaux

Glecaprevir et pibrentasvir AUC were increased ≤ 56% in non-HCV infected subjects with mild moderate severe ou end-stage renal impairment (GFR estimated using Modification de Diet in Renal Disease) not on dialysis compared to subjects with noumal renal function. Glecaprevir et pibrentasvir AUC were similar with et without dialysis (≤ 18% difference) in dialysis-dependent non-HCV infected subjects. In HCV-infected subjects 86% higher glecaprevir et 54% higher pibrentasvir AUC were observed fou subjects with end stage renal disease with ou without dialysis compared to subjects with noumal renal function.

Sujets souffrant de troubles hépatiques

Après l'administration de mavyret chez les sujets infectés par le VHC par cirrhose compensée (Child-Pugh A), l'exposition du Glecaprevir était environ 2 fois et l'exposition à la pibrentasvir était similaire aux sujets infectés par le VHC non cirrhotiques.

À la dose clinique par rapport aux sujets infectés par le VHC avec une fonction hépatique normale, l'ASC de Glecaprevir était 100% plus élevée chez les sujets BILD-PUGH B et a augmenté de 11 fois chez les sujets C Child-Pugh. Pibrentasvir AUC était 26% plus élevée chez les sujets Binge-Pugh B et 114% plus élevé chez les sujets Cfild-Pugh C.

Âge / Genre / Race / poids corporel

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de Glecaprevir ou Pibrentasvir n'a été observée en fonction de la race sexuelle / ethnique ou du poids corporel de l'âge (12-88 ans) (45 kg ou plus). Les patients de moins de 12 ans et pesant moins de 45 kg sont dosés en fonction du poids corporel [voir Posologie et administration ].

Études d'interaction médicamenteuse

Des études d'interaction médicamenteuse ont été réalisées avec Glecaprevir / Pibrentasvir et d'autres médicaments susceptibles d'être co-administrés et avec des médicaments couramment utilisés comme sondes pour les interactions pharmacocinétiques. Tableaux 10 et 11 Résumez les effets pharmacocinétiques lorsque le Glecaprevir / Pibrentasvir a été co-administré avec d'autres médicaments qui ont montré des changements potentiellement cliniquement pertinents. Les interactions significatives ne sont pas attendues lorsque Mavyret est co-administré avec des substrats de CYP3A CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 UGT1A1 ou UGT1A4.

Tableau 10. Interactions médicamenteuses: Changements dans les paramètres pharmacocinétiques de Glecaprevir (GLE) ou Pibrentasvir (PIB) en présence d'un médicament coadmissé

Tableau 11. Interactions médicamenteuses: Paramètres pharmacocinétiques pour le médicament coadministe en présence d'une combinaison de Glecaprevir / Pibrentasvir (GLE / PIB)

Microbiologie

Mécanisme d'action

Glecaprevir

Glecaprevir is an inhibitou de the HCV NS3/4A protease which is necessary fou the proteolytic cleavage de the HCV encoded polyprotein (into mature foums de the NS3 NS4A NS4B NS5A et NS5B proteins) et is essential fou viral replication. In a biochimique Le test Glecaprevir a inhibé l'activité protéolytique des enzymes NS3 / 4A recombinantes à partir d'isolats cliniques des génotypes du VHC 1A 1B 2A 2B 3A 4A 5A et 6A avec IC ₅₀ des valeurs allant de 3,5 à 11,3 nm.

Pibrents

Pibrents is an inhibitou de HCV NS5A which is essential fou viral RNA replication et virion assembly. Le mechanism de action de pibrentasvir has been characterized based on cell culture antiviral Études de cartographie de la résistance à l'activité et aux médicaments.

Activité antivirale

Dans les tests de réplicon du VHC, Glecaprevir avait une EC médiane ₅₀ Valeurs de 0,08 à 4,6 nm contre les isolats de laboratoire et cliniques des sous-types 1A 1B 2A 2B 3A 3B 4A 4D 5A et 6A. Pibrentasvir avait une EC médiane ₅₀ Valeurs de 0,5 à 15,6 pm contre les isolats en laboratoire et cliniques des sous-types 1A 1B 2A 2B 3A 3B 4A 4B 4D 5A 6A 6E et 6P.

Activité antivirale combinée

L'évaluation de la combinaison de Glecaprevir et Pibrentasvir n'a montré aucun antagonisme dans l'activité antivirale dans les tests de culture cellulaire du génotype 1 du VHC.

Résistance

Dans la culture cellulaire

La sélection du génotype du VHC 1A 1B 2A 3A 4A ou 6A pour une sensibilité réduite au Glecaprevir a entraîné l'émergence de substitutions d'acides aminés le plus souvent aux positions NS3 A156 ou D / Q168. Les substitutions individuelles à la position A156 de l'acide aminé NS3 introduit dans les répliques du VHC par mutagenèse dirigée au site ont généralement provoqué les plus grandes réductions (> 100 fois) en sensibilité au Glecaprevir. Les substitutions individuelles à la position NS3 D / Q168 ont eu des effets variables sur la sensibilité au Glecaprevir en fonction du génotype / sous-type HCV et du changement d'acide aminé spécifique avec les plus grandes réductions (> 30 fois) observées dans les génotypes 1A (D168F / Y) 3A (Q168R) et 6A (D168A / G / H / V / Y). Les combinaisons de substitutions NS3 Y56H plus D / Q168 ont entraîné une réduction plus élevée de la sensibilité au Glecaprevir. Une substitution NS3 Q80R dans le génotype 3a a provoqué une réduction de 21 fois de la sensibilité au Glecaprevir tandis que les substitutions Q80 dans les génotypes 1a et 1b (y compris le génotype 1a Q80K) n'ont pas réduit la sensibilité au Glecaprevir. Les substitutions individuelles des acides aminés associées à la résistance à d'autres inhibiteurs de protéase du VHC aux positions 36 43 54 55 56 155 166 ou 170 dans NS3 n'ont généralement pas réduit la sensibilité au Glecaprevir.

La sélection des répliques du génotype 1a 2a ou 3a du VHC pour une sensibilité réduite au pibrentasvir, a entraîné une émergence de positions de résistance aux acides aminés à des positions connues de l'inhibiteur NS5A réplicons et y93h dans les réplicons du génotype 3a. La majorité des substitutions individuelles d'acides aminés associées à la résistance à d'autres inhibiteurs du VHC NS5A aux positions 24 28 30 31 58 92 ou 93 dans NS5A n'ont pas réduit la sensibilité au pibrentasvir. Les substitutions individuelles des acides aminés NS5A qui ont réduit la sensibilité au pibrentasvir incluent M28G ou Q30D dans un réplicon du génotype 1a (244 et 94 fois respectivement) et la résution p32 dans un réplicon du génotype 1b (1036). Certaines combinaisons de deux ou plusieurs substitutions des acides aminés associées à la résistance des inhibiteurs de NS5A peuvent entraîner une réduction plus élevée de la sensibilité à la pibrentasvir. Dans un réplicon du génotype 3b, la présence de polymorphismes naturels K30 et M31 dans NS5A a réduit la sensibilité au pibrentasvir par 24 par rapport à l'activité du pibrentasvir dans un réplicon du génotype 3a. L'introduction d'une substitution NS5A Y93H dans un réplicon du génotype 3b a encore réduit la sensibilité au pibrentasvir de 6336.

En études cliniques

Études sur le traitement naïf et (PEG) interféron ribavirine et / ou traitement des sofosbuvir - sujets expérimentés avec ou sans cirrhose

Dans les analyses regroupées des sujets naïfs de l'inhibiteur NS3 / 4A PI- et NS5A qui ont reçu un mavyret pendant 8 12 ou 16 semaines dans les analyses de la phase de registre 2 et 3 (y compris l'expédition-2 et le magellan-2), des analyses de résistance émergente ont été menées pour 24 sujets qui ont subi une infusion virologique (2 avec le génotype 1 2 avec un génotype 2 20 avec une infection génotype 3). Aucun sujet atteint du génotype du VHC 4 5 ou 6 infection n'a connu une défaillance virologique.

Parmi les deux sujets infectés par le génotype 1 qui ont subi une défaillance virologique, les deux sujets avaient une infection sous-type 1a. Un sujet avait des substitutions émergentes au traitement A156V dans NS3 et Q30R L31M et H58D dans NS5A (Q30R et L31M ont également été détectées à basse fréquence au départ). Un sujet avait des Q30R et H58D émergents au traitement (tandis que Y93N était présent au départ et après le traitement) dans NS5A.

Parmi les deux sujets infectés par le génotype 2 qui ont subi une défaillance virologique, les deux sujets avaient une infection du sous-type 2a et aucune substitution émergente du traitement n'a été observée dans NS3 ou NS5A.

doxépine pour quoi est-il utilisé

Parmi les 20 sujets infectés par le génotype 3 qui ont subi des substitutions de traitement de défaillance virologique, les substitutions NS3 Y56H / N Q80K / R A156G ou Q168L / R ont été observées chez 13 sujets. A166S ou Q168R étaient présents au départ et après le traitement chez 5 sujets. Les substitutions NS5A émergentes de traitement S24F M28G / K A30G / K L31F P58T ou Y93H ont été observées chez 17 sujets et 14 sujets avaient A30K (n = 9) ou Y93H (n = 6) au départ et après le traitement.

Études sur des sujets avec ou sans cirrhose qui ont été expérimentés au traitement aux inhibiteurs de la protéase NS3 / 4A et / ou NS5A

Des analyses de résistance émergentes au traitement ont été effectuées pour 11 sujets infectés par le génotype 1 du VHC (génotype 1a 1 du génotype 1b) avec une expérience de traitement ns3 / 4a PI ou NS5A du NS5A qui a subi une insuffisance virologique avec un mavyret avec ou sans ribavirine dans l'étude Magellan-1. Les substitutions NS3 émergentes du traitement V36A / M Y56H R155K / T A156G / T / V ou D168A / T ont été observées dans 73% (8/11) des sujets. Neuf des 10 sujets (90%, sans compter un sujet manquant, les données NS5A à l'échec) avaient des substitutions NS5A émergentes au traitement M28A / G (ou L28M pour le génotype 1B) P29Q / R Q30K / R H58D ou Y93H / N. Les 11 sujets avaient également des substitutions associées à la résistance des inhibiteurs de NS5A détectées au départ et le 7/11 avaient des substitutions associées à la résistance NS3 PI détectées au départ (voir la résistance croisée pour l'effet des substitutions associées à la résistance de base sur le traitement expenué par le traitement).

Effet des polymorphismes de base des acides aminés du VHC sur la réponse au traitement (sujets naïfs de l'inhibiteur NS3 / 4A PI- et NS5A)

Une analyse regroupée des sujets naïfs de NS3 / 4A PI- et NS5A inhibiteurs qui a reçu Mavyret dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3 a été menée pour identifier les sous-types du VHC représentés et explorer l'association entre les polymorphismes d'acides aminés de base et le résultat du traitement. Les polymorphismes de base par rapport à une séquence de référence spécifique au sous-type aux positions des acides aminés associées à la résistance 155 156 et 168 dans NS3 et 24 28 30 31 58 92 et 93 dans NS5A ont été évaluées à un seuil de détection de 15% par séquençage de nouvelle génération. Parmi les sujets qui ont reçu un mavyret pour 8 à 12 ou 16 semaines de polymorphismes de base dans NS3 ont été détectés dans 1% (9/845) 1% (3/398) 2% (10/613) 1% (2/164) 42% (13/31) et 3% (1/34) des sujets avec le génotype HCV 1 2 3 3 4 5 et 6 inflexion. Aucun polymorphisme de base n'a été détecté en position d'acide aminé NS3 156 dans tous les génotypes. Les polymorphismes de base dans NS5A ont été détectés dans 27% (225/841) 80% (331/415) 22% (136/615) 50% (80/161) 13% (4/31) et 54% (20/37) des sujets avec le génotype du VHC 1 2 4 5 et 6.

Génotype 1 2 4 5 et 6

Les polymorphismes de base du VHC dans les génotypes 1 2 4 5 et 6 n'ont eu aucun impact sur les résultats du traitement.

Génotype 3

Dans les essais de registration, le sous-type HCV 3A était le sous-type prédominant du génotype 3 dans l'ensemble et a été détecté dans> 99% des sujets infectés par le génotype 3 américain. Parmi les sujets infectés par le génotype 3A 3A de traitement sans cirrhose qui ont reçu du mavyret pendant 8 semaines, un polymorphisme NS5A A30K a été détecté dans 10% (18/179) de sujets dont 78% (14/18) ont atteint SVR12. Des données limitées sont disponibles pour caractériser l'impact du polymorphisme A30K chez les sujets infectés par le génotype 3a atteints de cirrhose (n = 3 qui ont reçu Mavyret pendant 8 semaines tous ont obtenu SVR12) ou une expérience de traitement antérieure (n = 1 qui a reçu Mavyret pendant 16 semaines de rechute). Dans les essais de phase 2 et de phase 3 regroupés, y compris les essais post-régularités expédition-8 Voyage-1 et Voyage-2 94% (15/16) des sujets infectés par le génotype 3a avec Y93H dans NS5A au départ qui ont reçu les régimes de mavyrets modérés ont atteint SVR12. Chez Magellan-2 (sujets post-transplantation), le SVR12 a été obtenu chez 2 des 3 (67%) sujets infectés par le génotype 3 avec le polymorphisme de base NS5A Y93H. Dans les essais Voyage-1 et Voyage-2 menés en Chine à Singapour et en Corée du Sud, 50% (20/40) des sujets infectés par le génotype 3 avaient le sous-type 3b dont 14 (70%) ont atteint SVR12 avec des durées de mavyret de 8 12 ou 16 semaines [voir [voir Études cliniques ]. Le naturally occurring NS5A K30 et M31 polymouphisms were detected in 95% (19/20) et 100% (20/20) de genotype 3b-infected subjects.

Résistance croisée

Sur la base des modèles de résistance observés dans les études de réplicon de la culture cellulaire et des sujets infectés par le VHC, une résistance croisée est possible entre le Glecaprevir et d'autres IP du VHC NS3 / 4A et entre le pibrentasvir et d'autres inhibiteurs du VHC NS5A. La résistance croisée n'est pas attendue entre Mavyret et l'interféron Sofosbuvir (PEG) ou la ribavirine.

Dans l'étude Magellan-1, les sujets infectés par le génotype 1 du VHC qui avaient échoué un traitement antérieur avec les inhibiteurs de la protéase NS3 / 4A et / ou NS5A ont été traités avec Mavyret pendant 12 ou 16 semaines. Les séquences de référence ont été analysées par séquençage de prochaine génération à un seuil de détection de 15%.

Parmi les sujets naïfs de 23 NS3 / 4A PI-PI-PI-EXPERRIENCH / NS5A qui ont reçu un mavyret pendant 12 semaines dans Magellan-1 (à l'exclusion de 2 sujets de défaillance non virologique) 2 sujets avaient chacun des substitutions de base NS3 R155K ou D168E / V; Les 23 sujets ont atteint SVR12.

Parmi les sujets NS5A inhibiteurs-expérimentés / PI-NAIVE qui ont reçu des substitutions associées à 16 semaines de base NS5A, R30R (n = 1) Y93H / N (n = 5) M28A Q30R (n = 1) Q30H Y93H (n = 1) Q30R L31M (n = 2) 73% (11/15) des sujets avec des données disponibles dont 91% (10/11) ont atteint SVR12. Le sujet non SVR12 a connu une défaillance virologique sur le traitement et a eu une infection du génotype 1a avec des substitutions de base NS5A Q30R et L31M.

Persistance des substitutions associées à la résistance

Données on the persistence de Glecaprevir et Pibrentasvir resistance-associated substitutions are not available. NS5A resistance-associated substitutions observed in patients treated with other NS5A inhibitous have been found to persist fou longer than 1 year. In patients treated with other NS3/4A PI viral populations with NS3 resistance-associated substitutions have been found to decline in some patients through post-treatment weeks 24 et 48. Le long-term clinical impact de the emergence ou persistence de virus containing glecaprevir ou pibrentasvir resistanceassociated substitutions is unknown.

Études cliniques

Description des essais cliniques

Tableau 12 Résume les essais cliniques menés pour soutenir l'efficacité du mavyret chez les sujets atteints du génotype du VHC 1 2 3 4 5 ou 6 infection et une maladie hépatique compensée (y compris la cirrhose de l'enfant-Pugh A) selon les antécédents du traitement et l'état de cirrhose.

Tableau 12. Clinical Trials Conducted with Mavyret in Subjects with Génotype du VHC 1 2 3 4 5 ou 6 Infection et Compensated Liver Disease

Les valeurs d'ARN du VHC sérique ont été mesurées pendant les essais cliniques en utilisant le test ROCHE COBAS AMPLIPREP / COBAS TAQMAN HCV (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LLOQ) de 15 UI / ML (sauf pour le géomètre-2 qui a utilisé le Roche Cobas Taqman en temps réel en temps inversé (RT-PCR). Le critère d'évaluation principal dans tous les essais cliniques a été une réponse virologique soutenue (SVR12) définie comme l'ARN du VHC inférieur à LLOQ à 12 semaines après la fin du traitement. La rechute a été définie comme l'ARN du VHC ≥ LLOQ après une réponse de fin de traitement chez les sujets qui ont terminé le traitement. Les sujets ayant manqués les données d'ARN du VHC tels que ceux qui ont interrompu en raison d'un retrait de sujet d'événement défavorable ou qui ont été perdus de suivi ont été comptés comme des défaillances de SVR12.

Demographie et caractéristiques de référence des essais cliniques chez les adultes qui étaient en train de traitement ou expérimentés par le traitement à l'interféron ribavirine et / ou au sofosbuvir (PRS) sans cirrhose ou par cirrhose compensée (enfant-Pugh a)

Sur les 2152 sujets sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée qui étaient naïfs de traitement ou expérimentés au traitement à des combinaisons de ribavirine interféronne (PEG) et / ou de sofosbuvir (PRS) traitées dans les études de registration excluant l'expédition-4 et Magellan-1, l'âge médian était de 54 ans (plage: 198); 73% étaient naïfs de traitement, 27% étaient des PRS expérimentés; 39% étaient le génotype 1 du VHC 1; 21% étaient le génotype 2 du VHC 2; 29% étaient le génotype 3 du VHC; 7% étaient le génotype 4 du VHC; 4% étaient le génotype du VHC 5 ou 6; 13% étaient ≥ 65 ans; 54% étaient des hommes; 5% étaient noirs; 12% avaient une cirrhose; 20% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg par m ² ; et le niveau médian d'ARN de base du VHC était de 6,2 log10 UI / ml.

Adultes naïfs de traitement ou PRS expérimentés au traitement avec génotype du VHC 1 2 4 5 ou 6 infection sans cirrhose

Le efficacy de Mavyret in subjects who were treatment-naive ou treatment-experienced to combinations de (peg)interferon ribavirin et/ou sdeosbuvir (PRS) with genotype 1 2 4 5 ou 6 chronic HCV infection without cirrhose was studied in three trials using an 8-week duration: ENDURANCE-1 Endurance-56 et Arpenteur-arpenteur-2 [(Part 2 et Part 4)].

L'endurance-1 était un essai multinational randomisé (1: 1) comparant l'efficacité de 8 semaines de traitement avec mavyret contre 12 semaines de traitement chez les sujets sans cirrhose avec une infection du génotype 1 par ou sans co-infection VIH-1 (n = 33 co-infectées). Tableau 13 Présente SVR12 chez les sujets infectés par le génotype 1 traités par Mavyret pour le bras de traitement de 8 semaines. En raison de l'efficacité similaire numérique, un mavyret est recommandé pendant 8 semaines pour les sujets du génotype 1 expérimentés au traitement et au traitement PRS sans cirrhose plutôt que 12 semaines [voir Posologie et administration ].

Tableau 13. ENDURANCE-1: Efficacy in Treatment-Naive et PRS Treatment-Experienced Adults with Génotype du VHC 1 Infection without Cirrhosis

Le SVR12 data from the open-label trials Arpenteur-arpenteur-2 (Parts 2 et 4) et ENDURANCE- 56 are pooled by genotype where appropriate in Table 14 fou ease de display.

Tableau 14. Arpenteur-2 (partie 2 et partie 4) et Endurance-5 6: Efficacité chez les adultes expensés au traitement et aux PRS avec des génotypes du VHC 2 4 5 ou 6 Infection sans cirrhose

Les adultes naïfs de traitement atteints d'infection du génotype 1 à 6 du VHC avec cirrhose compensée ou PRS adultes expérimentés au traitement atteints du génotype du VHC 1 2 4 5 ou 6 infection par cirrhose compensée

Le efficacy de Mavyret in treatment-naive subjects with genotype 1 2 3 4 5 ou 6 chronic HCV infection et compensated cirrhose (Child-Pugh a) was studied in EXPEDITION-8 a single-arm open-label trial in 343 subjects who received Mavyret fou 8 semaines.

Tableau 15. Expédition-8: Efficacité chez les adultes naïfs de traitement atteints du génotype du VHC 1 2 3 4 5 ou 6 infection par cirrhose compensée

Le efficacy de Mavyret in treatment-naive ou PRS treatment-experienced subjects with genotype 1 2 4 5 ou 6 chronic HCV infection with compensated cirrhose (Child-Pugh a) was studied in EXPEDITION-1 a single-arm open-label trial which included 146 subjects (TN N=110 TE-PRS N=36) treated with Mavyret fou 12 semaines et in ENDURANCE-5 6 an open-label trial in 84 subjects (TN N= 76 TE-PRS N=8) with genotype 5 ou 6 chronic HCV infection 9 de whom had compensated cirrhose (Gt5 N=3 Gt6 N=6) et received Mavyret fou 12 semaines.

Tableau 16. Expédition-1 et endurance-5 6: Efficacité dans les adultes naïfs de traitement et PRS-expérience du traitement avec génotype du VHC 1 2 4 5 ou 6 infection par cirrhose compensée

Adultes naïfs de traitement ou PRS expérimentés par traitement atteints d'infection par le génotype 3 du VHC sans cirrhose ou par cirrhose compensée

Le efficacy de Mavyret in subjects who were treatment-naive ou treatment-experienced to combinations de (peg)interferon ribavirin et/ou sdeosbuvir (PRS) with genotype 3 chronic HCV infection without cirrhose ou with compensated cirrhose was studied in Endurance-3 EXPEDITION-8 et in Arpenteur-arpenteur-2 Part 3. Subjects with genotype 3 HCV infection were also included in two Asian regional studies VOYAGE-1 et VOYAGE-2.

Endurance-3 was a partially-retomized open-label active-controlled trial in treatmentnaive subjects without cirrhose. Subjects were retomized (2:1) to either Mavyret fou 12 semaines ou to the combination de sdeosbuvir et daclatasvir fou 12 semaines; subsequently the trial included a third non-retomized arm with Mavyret fou 8 semaines. Le SVR12 data are summarized in Table 17. Due to numerically similar efficacy Mavyret is recommended fou 8 semaines fou treatment-naive genotype 3 subjects without cirrhose rather than 12 semaines [see Posologie et administration ].

Tableau 17. Endurance-3: Efficacité dans les adultes infectés par le génotype du VHC naïf de traitement sans cirrhose

Le efficacy de Mavyret in subjects who were treatment-naive with genotype 3 chronic HCV infection et compensated cirrhose was studied in EXPEDITION-8. Le SVR12 rate de the treatment-naive subjects with genotype 3 et compensated cirrhose was 95% (60/63) et one subject experienced virologic relapse [see Les adultes naïfs de traitement atteints d'infection du génotype 1 à 6 du VHC avec cirrhose compensée ou PRS adultes expérimentés au traitement atteints du génotype du VHC 1 2 4 5 ou 6 infection par cirrhose compensée ].

Arpenteur-arpenteur-2 Part 3 was an open-label trial retomizing PRS treatment-experienced subjects with genotype 3 infection without cirrhose to 16-weeks de treatment. In addition the trial evaluated the efficacy de Mavyret in PRS treatment-experienced genotype 3-infected subjects with compensated cirrhose fou a 16-week duration. Among PRS treatment-experienced subjects treated with Mavyret fou 16 semaines 49% (34/69) had failed a previous regimen containing sdeosbuvir.

Tableau 18. Arpenteur-2 partie 3: Efficacité dans les adultes infectés par le génotype du VHC expérimenté par le traitement PRS sans cirrhose ou par cirrhose compensée

Sujets présentant une infection du génotype 3b dans le voyage-1 et le voyage-2

Le efficacy de Mavyret in subjects with HCV subtype 3b infection was evaluated in the VOYAGE-1 et VOYAGE-2 trials. Génotype 3b is a subtype that is uncommon in the U.S. ( <1% de HCV Gt3 infections) but has been repouted in China India et other countries in South et Southeast Asia. VOYAGE-1 et VOYAGE-2 were conducted in China Singapoue et South Kouea in HCV genotype 1 2 3 4 ou 6 infected subjects without cirrhose (VOYAGE-1) ou with compensated cirrhose (VOYAGE-2) who were treatment-naive ou PRS-treatmentexperienced. All subjects without cirrhose ou with compensated cirrhose received 8 ou 12 semaines de Mavyret respectively except genotype 3 PRS-treatment-experienced subjects who received 16 semaines de Mavyret.

Dans les deux essais, les sujets atteints d'infection du génotype 3B du VHC avaient un taux SVR12 numériquement inférieur de 70% (14/20) [58% (7/12) pour les sujets non cirrhotiques et 88% (7/8) pour les sujets atteints de cirrhose compensée] par rapport aux sujets infectés par le génotype 3A ou d'autres génotypes HCV. Les six sujets du génotype 3b sans SVR12 ont connu une défaillance virologique (2 défaillance virologique sur le traitement 4). SVR12 Les résultats des sujets atteints de génotype 3A ou d'autres génotypes du VHC étaient comparables à d'autres essais.

Adultes naïfs de traitement et PRS expérimentés au traitement atteints de stade 4 et 5 des CKD et une infection chronique du VHC sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée

L'expédition-4 était un essai multicentrique à bras unique ouvert pour évaluer l'innocuité et l'efficacité chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (stades CKD 4 et 5) avec une maladie hépatique compensée (avec et sans enfant-pugh une cirrhose). Il y avait 104 sujets inscrits 82% étaient sur l'hémodialyse et 53% 15% 11% 19% 1% et 1% ont été infectés par les génotypes du VHC 1 2 3 4 5 et 6 respectivement. Dans l'ensemble, 19% des sujets avaient compensé la cirrhose et 81% des sujets étaient non cirrhotiques; 58% et 42% des sujets ont été naïfs de traitement et le traitement PRS expérimenté respectivement. Le taux global de SVR12 était de 98% et aucun sujet n'a subi une défaillance virologique. La présence d'une insuffisance rénale n'a pas affecté l'efficacité; Aucune ajustement de dose n'a été nécessaire pendant le procès.

Les adultes qui sont inhibiteurs de NS5A ou inhibiteur de protection NS3 / 4A (PI)-expérimentés sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée

Magellan-1 était un essai en ouverture multipart randomisé chez 141 sujets génotypes 1 ou 4 qui ont échoué un régime précédent contenant un inhibiteur NS5A et / ou NS3 / 4A Pi. La partie 1 (n = 50) était un essai randomisé explorant 12 semaines de Glecaprevir 200 mg et de pibrentasvir 80 mg de Glecaprevir 300 mg et de pibrentasvir 120 mg avec et sans ribavirine (seules les données de Glecaprevir 300 mg plus Pibrentasvir 120 mg sans ribavirin sont incluses dans ces analyses). Partie 2 (n = 91) Sujets randomisés du génotype 1 ou 4 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée à 12 ou 16 semaines de traitement avec mavyret.

Sur les 42 sujets infectés par le génotype 1 traités dans les parties 1 et 2 qui étaient soit ns5a, inhibitorexpermied (et traités pendant 16 semaines) ou NS3 / 4A PI-expérimentés uniquement (et traités pendant 12 semaines), l'âge médian était de 58 ans (plage: 34 à 70); 40% des sujets ont été expérimentés uniquement par NS5, et 60% ont été expérimentés uniquement; 24% avaient une cirrhose; 19% étaient ≥ 65 ans 69% étaient des hommes; 26% étaient noirs; 43% avaient un indice de masse corporelle ≥ 30 kg / m ² ; 67% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC d'au moins 1000000 UI par ml; 79% avaient une infection du sous-type 1a 17% avaient une infection du sous-type 1B et 5% avaient une infection non-1A / 1B.

En raison des taux plus élevés d'insuffisance virologique et de résistance aux médicaments émergents au traitement, les données ne soutiennent pas le marquage pour le traitement des patients infectés par le génotype 1 du VHC qui sont tous deux expérimentés par l'inhibiteur NS3 / 4A PI et NS5A.

Tableau 19. Magellan-1: Efficacité chez les adultes infectés par le génotype 1 du VHC qui sont NS3 / 4A Experiend ou NS5A inhibiteur-expédié sans cirrhose ou par cirrhose compensée

Adultes naïfs de traitement ou PRS expérimentés par traitement avec co-infection VHC / VIH-1 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée

L'expédition-2 était une étude ouverte dans 153 sujets VHC / VIH-1-infectés. Les sujets sans cirrhose ont reçu du mavyret pendant 8 semaines et les sujets atteints de cirrhose compensée ont reçu du mavyret pendant 12 semaines. L'étude comprenait des sujets qui étaient naïfs de traitement du VHC ou expérimentés au traitement aux combinaisons de ribavirine interféron (PEG) et / ou de sofosbuvir à l'exception des sujets infectés par le génotype 3 qui étaient tous naïfs de traitement.

Sur les 153 sujets traités, l'âge médian était de 45 ans (extrêmes: 23 à 74); 63% avaient le génotype du VHC 1 7% avaient le génotype du VHC 2 17% avaient le génotype du VHC 3 11% avaient le génotype du VHC 4 2% avaient le génotype 6 du VHC; 11% avaient une cirrhose; 84% étaient des hommes; et 16% étaient noirs.

Dans Expedition-2, le taux SVR12 chez les sujets co-infectés par le VHC / VIH-1 était de 98% (150/153). Un sujet a connu une défaillance virologique sur le traitement et aucun sujet n'a rechuté.

Adultes naïfs de traitement ou de PRS expérimentés au traitement avec transplantation hépatique ou rénale sans cirrhose

Magellan-2 était une étude ouverte à bras unique dans 100 sujets infectés de transplantation de transplantation de chariot ou de kidney ou-kidney. L'étude comprenait des sujets qui étaient naïfs de traitement du VHC ou expérimentés au traitement aux combinaisons de ribavirine interféron (PEG) et / ou de sofosbuvir à l'exception des sujets infectés par le génotype 3 qui étaient tous naïfs de traitement.

Sur les 100 sujets traités, l'âge médian était de 60 ans (extrêmes: 39 à 78); 57% avaient le génotype du VHC 1 13% avaient le génotype du VHC 2 24% avaient le génotype du VHC 3 4% avaient le génotype du VHC 4 2% avaient le génotype 6 du VHC; 75% étaient des hommes; 8% étaient noirs; 80% des sujets étaient une transplantation après le foie et 20% étaient une transplantation post-Kidney. Les immunosuppresseurs autorisés pour la co-administration étaient la cyclosporine ≤ 100 mg de tacrolimus sirolimus everolimus azathioprine acide mycophénolique prednisone et prednisolone.

Le overall SVR12 rate in post-transplant subjects was 98% (98/100). Lere was one relapse et no on-treatment virologic failures.

Les personnes qui injectent des médicaments (PWID) et celles sous traitement assisté par des médicaments (MAT) pour le trouble de la consommation d'opioïdes

Parmi 4655, des adolescents et des adultes infectés par le génotype du HCV 1-6 dans les essais de phase 2 et 3 qui ont reçu Mavyret et ont précisé s'ils avaient ou non des antécédents de consommation de médicaments par injection 1373 sujets ont été identifiés comme des PWID à base d'histoires auto-déclarés d'utilisation de médicaments par injection à l'essai enrôlant et 3282 sujets n'ont pas signalé d'utilisation de médicaments par injection (non-PWID). De la population PWID, 62 sujets ont été considérés comme un PWID actuel / récent (défini comme une consommation d'auto-déclarés sur les médicaments au cours des 12 derniers mois précédant le démarrage de Mavyret) 959, ont été considérés comme anciens PWID (définis comme des sujets d'autodéclature à l'injection plus de 12 mois avant le démarrage de Mavyret) et 352 sujets n'ont pas spécifié de PWID / récent contre l'ancien PWID et n'ont pas été inclus dans l'analyse. Par rapport aux sujets anciens / non-PWID (n = 4241), les sujets PWID actuels / récents étaient plus fréquemment masculins (79%) blancs (73%) plus jeunes (âge médian [plage]: 40 ans [19 à 64]), naïf (94%) et proportions plus élevées de l'infection par le génotype du VHC (44%) et du co-infection du VIH (24%). Semblable aux anciens sujets / non-PWID, la majorité des sujets PWID actuels / récents étaient non cirrhotiques (73%). Le taux global de SVR12 était de 98% chez les sujets anciens / non PWID et 89% chez les sujets PWID actuels / récents; La différence entre les deux groupes était principalement due aux données manquantes au moment de la fenêtre de mesure SVR12 dans le groupe PWID actuel / récent. Les taux d'échec virologique étaient cependant similaires dans les deux groupes: 2% chez les sujets PWID actuels / récents et 1% chez les anciens / non-PWID.

Parmi les adolescents et les adultes infectés par le génotype du VHC chronique et les adultes infectés par le génotype 1 à 6 dans les essais de phase 2 et 3 qui ont reçu Mavyret et ont précisé s'ils avaient ou non des antécédents d'utilisation de médicaments par injection 225 sujets de MAT concomitants (332 sujets n'ont pas été inclus dans l'analyse en raison de l'évaluation manquante de MAT). Par rapport à ceux qui ne sont pas sur des sujets MAT sur MAT étaient plus fréquemment masculins (70%) blancs (92%) plus jeunes (âge médian [plage]: 47 ans [23 à 76]) naïfs de traitement (89%) et avaient une proportion plus élevée d'infection par le génotype 3 du VHC (50%). Des sujets sur MAT, 74% étaient non cirrhotiques et 7% ont été co-infectés par le VIH similaires à ceux qui ne sont pas sur MAT. Les taux SVR12 étaient similaires entre les sujets sur MAT (96%) et ceux non sur MAT (98%) avec de faibles taux d'échec virologique dans les deux groupes ( <1% et 1% respectively).

Essai clinique chez les sujets pédiatriques de 3 ans et plus

Le efficacy de Mavyret was evaluated in an open-label study (DOUA [Part 1 et Part 2]) that evaluated pediatric subjects 3 years to less than 18 years without cirrhose who received Mavyret fou 8 12 ou 16 semaines. Treatment duration was chosen to match approved adult durations based on HCV genotype et priou treatment experience.

DORA Part 1

Quarante-sept sujets ont été inscrits à Dora (partie 1) et ont reçu la dose adulte de comprimés de mavyret. L'âge médian était de 14 ans (extrêmes: 12 ans à 17 ans); Le poids moyen était de 59 kg (plage: 32 kg à 109 kg); 55% étaient des femmes; 74% étaient blancs; 13% étaient asiatiques et 9% étaient noirs; 79% avaient le génotype du VHC 1 6% avaient le génotype du VHC 2 9% avaient le génotype 3 et 6% du VHC avaient le génotype 4 du VHC; 77% étaient le VHC TN; 23% ont été expérimentés au traitement à l'interféron; 4% avaient le VIH-Coinfection; Aucun n'avait de cirrhose. Le taux global SVR12 était de 100% (47/47).

DORA Part 2

Quatre-vingt sujets âgés de 3 ans à moins de 12 ans ont été inscrits à Dora (partie 2) et ont reçu un dosage basé sur le poids des pastilles orales mavyret pendant 8 12 ou 16 semaines. L'âge médian était de 7 ans (extrêmes: 3 ans à 11 ans); Le poids moyen était de 26 kg (plage: 13 kg à 44 kg); 55% étaient des femmes; 69% étaient blancs 18% étaient asiatiques et 4% étaient noirs; 73% avaient le génotype du VHC 1 3% avaient le génotype du VHC 2 23% avaient le génotype 3 et 3% du VHC avaient un génotype 4 du VHC; 97,5% étaient le VHC TN; 2,5% ont été expérimentés au traitement à l'interféron; 1% avaient le VIH-Coinfection; Aucun n'avait de cirrhose.

Soixante-deux sujets ont reçu le dosage recommandé basé sur le poids. Dix-huit sujets ont reçu des doses inférieures à la dose basée sur le poids recommandée et n'ont pas été incluses dans l'évaluation de l'efficacité. Le taux global SVR12 pour les sujets qui ont reçu la posologie recommandée était de 98,4% (61/62); Le sujet qui n'a pas obtenu le SVR12 a interrompu le traitement en raison d'une réaction indésirable [voir Effets indésirables ].

Informations sur les patients pour mavyret

Mavyret ^®
(Mav-it Hasreht)
(Glecaprevir et Pibrentasvir) comprimés

Mavyret ^®
(Mav-it Hasreht)
(Glecaprevir et Pibrentasvir) Péllets oraux

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Mavyret?

Mavyret can cause serious side effects including:

Réactivation du virus de l'hépatite B. Avant de commencer le traitement avec Mavyret, votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins pour vérifier l'infection par le virus de l'hépatite B. Si vous avez déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite B pourrait redevenir actif pendant ou après le traitement du virus de l'hépatite C avec Mavyret. Le virus de l'hépatite B qui redevient actif (appelé réactivation) peut provoquer de graves problèmes hépatiques, notamment l'insuffisance hépatique et la mort. Votre fournisseur de soins de santé vous surveillera si vous êtes à risque de réactivation du virus de l'hépatite B pendant le traitement et après avoir cessé de prendre Mavyret.

Pour plus d'informations sur les effets secondaires, voir la section quels sont les effets secondaires possibles de Mavyret?

Qu'est-ce que Mavyret?

Mavyret is a prescription medicine used to treat adults et children 3 years de age et older with:

• génotypes chroniques (durables) du virus de l'hépatite C (VHC) 1 2 3 4 ou 6 infection sans cirrhose ou avec cirrhose compensée.
• Infection du génotype du VHC et a déjà été traitée avec un régime qui contenait un inhibiteur du HCV NS5A ou un inhibiteur de protéase NS3 / 4A (PI) mais pas les deux.

Mavyret contains the two medicines: Glecaprevir et Pibrentasvir.

On ne sait pas si Mavyret est sûr et efficace chez les enfants de moins de 3 ans.

Ne prenez pas mavyret si vous:

• avoir certains problèmes de foie
• Prenez également l'un des médicaments suivants:
  • Atazanavir
  • rifampin

Avant de prendre Mavyret, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont eu une infection par le virus de l'hépatite B
• ont des problèmes hépatiques autres que l'infection par le virus de l'hépatite C.
• avoir une infection du VIH-1
• ont eu un foie ou une greffe de rein
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Mavyret nuira à votre bébé à naître.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Mavyret passe dans votre lait maternel. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez Mavyret.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sur-thecounter et les suppléments à base de plantes.

Mavyret et other medicines may affect each other. This can cause you to have too much ou not enough Mavyret ou other medicines in your body. This may affect the way Mavyret ou your other medicines wouk ou may cause side effects.

Gardez une liste de vos médicaments pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien.

• Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Mavyret.
• Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Mavyret avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre Mavyret?

• Prenez Mavyret exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre. Ne changez pas votre dose à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous le dise.
• N'arrêtez pas de prendre Mavyret sans d'abord parler avec votre fournisseur de soins de santé.
• Prenez mavyret avec de la nourriture.
• Il est important que vous ne manquiez pas ou ne vous manquez pas de doses de mavyret pendant le traitement.
• Pour les adultes, les adolescents 12 ans et plus ou les enfants pesant au moins 99 livres (45 kg), la dose habituelle de mavyret est de 3 comprimés à la fois chaque jour.
• Pour les enfants de 3 ans à moins de 12 ans et pesant moins de 99 livres (45 kg), le fournisseur de soins de santé de votre enfant prescrira la bonne dose de granulés oraux mavyret en fonction du poids corporel de votre enfant.
  • Si le prestataire de soins de santé de votre enfant prescrit les pastilles orales mavyret pour votre enfant, voyez-je comment donner des pastilles orales mavyret à mon enfant.
• Si vous manquez une dose de mavyret et c'est:
  • Moins de 18 heures à partir du temps que vous prenez habituellement Mavyret, prenez la dose manquée avec de la nourriture dès que possible. Ensuite, prenez votre prochaine dose à votre heure habituelle.
  • Plus de 18 heures à partir du temps que vous prenez habituellement Mavyret, ne prenez pas la dose manquée. Prenez votre prochaine dose comme d'habitude avec la nourriture.
• Si vous prenez trop de mavyret, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Comment dois-je donner des boulettes orales mavyret à mon enfant?

Voir the detailed Instructions pour une utilisation fou infoumation about how to give ou take a dose de Mavyret oual pellets.

• Administrer Mavyret oral Pellets exactement comme indiqué par votre fournisseur de soins de santé.
• Donnez Mavyret une fois par jour juste avant ou après une collation ou un repas.
• N'ouvrez pas le paquet avant l'emploi.
• Mélanger les pastilles avec une petite quantité de nourriture recommandée et avaler (voir les instructions pour une utilisation pour la liste des aliments recommandés).
• Ne stockez aucun mélange restant (pastilles orales mavyret mélangées à des aliments) pour une utilisation ultérieure. Jetez toute partie inutilisée.

Quels sont les effets secondaires possibles de Mavyret?

Mavyret can cause serious side effects including:

• Réactivation du virus de l'hépatite B. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Mavyret?
• Chez les personnes qui ont eu des problèmes hépatiques ou ayant des problèmes de foie avant de commencer le traitement avec Mavyret: risque rare d'aggraver les problèmes hépatiques insuffisance hépatique et décès. Votre fournisseur de soins de santé vous vérifiera les signes et symptômes d'aggravation des problèmes hépatiques pendant le traitement avec Mavyret. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez l'un des signes et symptômes suivants:
  • nausée
  • fatigue
  • jaunissement de votre peau ou partie blanche de vos yeux
  • saignement ou ecchymoses plus facilement que la normale
  • confusion
  • tabouret noir ou sanglant
  • perte d'appétit
  • diarrhée
  • Urine foncée ou brune (couleur thé)
  • gonflement ou douleur en haut à droite de votre estomac (abdomen)
  • envie de dormir
  • vomissements de sang
  • étourdissement

Le most common side effects de Mavyret include mal de tête et fatigue.

Lese are not all the possible side effects de Mavyret.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Mavyret?

• Stocker le mavyret à 86 ° F ou en dessous (30 ° C).
• Gardez Mavyret dans son package d'origine jusqu'à ce que vous soyez prêt à le prendre.

Gardez Mavyret et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Mavyret

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Mavyret pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de mavyret à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur Mavyret qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Mavyret?

Mavyret tablets

Zyrtec D vous garde-t-il éveillé

Ingrédients actifs: Glecaprevir et Pibrentasvir

Ingrédients inactifs: dioxyde de silicium colloïdal copovidone (type K 28) croscarmellose sodium hypromellose 2910 Iron Oxyde de fer lactose rouge monohydrate monocaprylate de glycol 3350 propylène glycol (type II) Stéaryle fumarate dioxyde de titanium et vitamine e (to-copophérol) Glycol-glycol. Les comprimés ne contiennent pas de gluten.

Mavyret oual pellets:

Ingrédients actifs: Glecaprevir et Pibrentasvir

Ingrédients inactifs: dioxyde de silicium colloïdal copovidone (type K 28) croscarmellose sodium hypromellose 2910 oxyde de fer oxyde de fer rouge lactose jaune monohydrate monocaprylate glycol / macrogol 3350 propylène glycol monocaprylate (de type II) succinate. Les pastilles orales ne contiennent pas de gluten.

Instructions pour une utilisation

Mavyret ^®
(Mav-it Hasreht)
(Glecaprevir et Pibrentasvir) Pellets à usage oral

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.