Méthadone Concentré oral

Exceptions réglementaires à l'exigence générale de certification pour fournir un traitement agoniste opioïde

1. Pendant les soins aux patients hospitalisés, lorsque le patient a été admis pour toute condition autre que la dépendance aux opioïdes simultanée (conformément à 21 CFR 1306.07 (C)) pour faciliter le traitement du primaire d'admission.
2. Au cours d'une période d'urgence de moins de 3 jours, tandis que les soins définitifs pour la dépendance sont recherchés dans un établissement agréé de manière appropriée (conformément au 21 CFR 1306.07 (b)).

AVERTISSEMENT

Des décès ont été signalés lors du début du traitement à la méthadone pour la dépendance aux opioïdes. Dans certains cas, les interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments à la fois licites et illicites ont été suspectées. Cependant, dans d'autres cas, les décès semblent avoir eu lieu en raison des effets respiratoires ou cardiaques de la méthadone et du titrage trop rapide sans appréciation pour l'accumulation de méthadone au fil du temps. Il est essentiel de comprendre la pharmacocinétique de la méthadone et d'exercer une vigilance pendant l'initiation du traitement et le titrage de la dose (voir Posologie et administration ). Les patients doivent également être fortement mis en garde contre l'auto-médiation avec les dépresseurs du SNC lors du début du traitement à la méthadone.

La dépression respiratoire est le principal danger associé à l'administration de chlorhydrate de méthadone. Les effets pics respiratoires maximaux de la méthadone se produisent généralement plus tard et persistent plus longtemps que ses effets analgésiques maximaux, en particulier dans la période de dosage précoce. Ces caractéristiques peuvent contribuer à des cas de surdose iatrogène, en particulier lors de l'initiation du traitement et du titrage de la dose.

Des cas de prolongation d'intervalle QT et d'arythmie grave (torsades de pointes) ont été observés pendant le traitement par la méthadone. La plupart des cas impliquent que les patients soient traités pour une douleur avec de grandes doses quotidiennes de méthadone, bien que des cas aient été signalés chez les patients recevant des doses couramment utilisées pour le traitement d'entretien de la dépendance aux opioïdes.

Conditions de distribution et d'utilisation des produits de la méthadone pour le traitement du code de dépendance aux opioïdes de la réglementation fédérale Titre 42 Sec 8

Les produits de méthadone lorsqu'ils sont utilisés pour le traitement de la dépendance aux opioïdes dans les programmes de détoxification ou de maintenance ne doivent être dispensés que par des programmes de traitement des opioïdes (et des agences praticiennes ou institutions par un accord officiel avec le parrain du programme) certifié par la Administration des services de toxicomanie et de santé mentale et approuvé par l'autorité étatique désignée. Les programmes de traitement certifié doivent distribuer et utiliser la méthadone sous forme orale uniquement et selon les exigences de traitement stipulées dans les normes fédérales de traitement des opioïdes (42 CFR 8.12). Voir ci-dessous pour des exceptions réglementaires importantes à l'exigence générale de certification pour fournir un traitement agoniste opioïde.

Le non-respect des exigences de ces réglementations peut entraîner la saisie de poursuites pénales de la révocation de l'offre de médicaments de l'approbation du programme et de l'injonction empêchant le fonctionnement du programme.

Description de la méthadone

Chaque ML pour l'administration orale contient 10 mg de chlorhydrate de méthadone USP. Le chlorhydrate de méthadone est décrit chimiquement comme le chlorhydrate de 6- (diméthylamino) -44-diphényl-3-hépatanone. Le chlorhydrate de méthadone USP est un matériau cristallin blanc qui est soluble dans l'eau. Sa formule moléculaire est C ₂₁ H ₂₇ Non • HCl et il a un poids moléculaire de 345,91. Le chlorhydrate de méthadone a un point de fusion de 235 ° C et un PKA de 8,25 dans l'eau à 20 ° C. Son coefficient de partition octanol / eau à pH 7,4 est de 117. Une solution (1: 100) dans l'eau a un pH comprise entre 4,5 et 6,5.

Il a la formule structurelle suivante:

Chaque ML du concentré liquide non savouré pour l'administration orale contient 10 mg de chlorhydrate de méthadone USP. Les ingrédients inactifs sont: le benzoate de sodium d'acide citrique et l'eau.

Chaque ML du concentré de liquide à la cerise pour l'administration orale contient 10 mg de chlorhydrate de méthadone USP. Les ingrédients inactifs sont: saveur de pistache de cerise d'acide citrique d

Utilisations pour la méthadone

1. Pour le traitement de détoxification de la dépendance aux opioïdes (héroïne ou autres médicaments de type morphine).
2. Pour le traitement d'entretien de la dépendance aux opioïdes (héroïne ou autres médicaments de type morphine) en collaboration avec des services sociaux et médicaux appropriés.

NOTE

Un traitement de maintenance ambulatoire et de détoxication ambulatoire ne peut être fourni que par les programmes de traitement des opioïdes (OTPS) certifiés par la Federal Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) et enregistré par la Drug Enforcement Administration (DEA). Cela n'empêche pas le traitement d'entretien d'un patient atteint de dépendance aux opioïdes simultanée qui est hospitalisé pour des conditions autres que la dépendance aux opioïdes et qui a besoin d'un entretien temporaire pendant la période critique de son séjour ou d'un patient dont l'inscription a été vérifiée dans un programme certifié pour un traitement d'entretien avec de la méthadone.

Dosage for Methadone

La méthadone diffère de nombreux autres agonistes opioïdes de plusieurs manières importantes. Les propriétés pharmacocinétiques de la méthadone associées à une variabilité interpatient élevée dans son métabolisme d'absorption et sa puissance analgésique relative nécessitent une approche prudente et hautement individualisée de la prescription. Une vigilance particulière est nécessaire lors de l'initiation du traitement lors de la conversion d'un opioïde à un autre et pendant la titration.

Alors que la durée de l'action analgésique de la méthadone (généralement 4 à 8 heures) dans le cadre d'études à dose unique se rapproche de celle de la demi-vie de l'élimination du plasma de la méthadone de la morphine est sensiblement plus longue que celle de la morphine (généralement 8 à 59 heures contre 1 à 5 heures). Les effets pics respiratoires de la méthadone se produisent généralement plus tard et persistent plus longtemps que ses effets analgésiques maximaux. De plus, avec du dosage répété, la méthadone peut être conservée dans le foie, puis libéré lentement la durée de l'action malgré de faibles concentrations plasmatiques. Pour ces raisons, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre et les effets analgésiques complets ne sont généralement pas atteints avant 3 à 5 jours de dosage. De plus, une tolérance croisée incomplète entre les agonistes mu-opioïdes prend la détermination du dosage pendant le complexe de conversion opioïde.

Les complexités associées au dosage de la méthadone peuvent contribuer à des cas de surdose iatrogène, en particulier lors de l'initiation du traitement et du titrage de la dose. Un degré élevé de tolérance aux opioïdes n'élimine pas la possibilité de surdose de méthadone iatrogène ou autrement. Des décès ont été signalés lors de la conversion en méthadone à partir d'un traitement chronique à haute dose avec d'autres agonistes opioïdes et lors de l'initiation du traitement de la méthadone de la dépendance chez des sujets abusant auparavant de fortes doses d'autres agonistes.

Traitement de détoxification et d'entretien de la dépendance aux opiacés

Pour la détoxification et le maintien de la dépendance aux opiacés, la méthadone doit être administrée conformément aux normes de traitement citées dans 42 CFR Section 8.12, y compris les limitations de l'administration non supervisée.

Induction / dosage initial

La dose initiale de méthadone doit être administrée sous supervision lorsqu'il n'y a aucun signe de sédation ou d'intoxication et que le patient présente des symptômes de sevrage. Initialement, une seule dose de 20 à 30 mg de méthadone sera souvent suffisante pour supprimer les symptômes de sevrage. La dose initiale ne doit pas dépasser 30 mg. Si les ajustements de dosage le jour même doivent être effectués, le patient doit être invité à attendre 2 à 4 heures pour une évaluation plus approfondie lorsque des niveaux de pointe ont été atteints. 5 à 10 mg supplémentaires de méthadone peuvent être fournis si les symptômes de sevrage n'ont pas été supprimés ou si les symptômes réapparaissent. La dose quotidienne totale de méthadone le premier jour de traitement ne devrait pas normalement dépasser 40 mg. Des ajustements de dose doivent être effectués au cours de la première semaine de traitement en fonction du contrôle des symptômes de sevrage au moment de l'activité de pointe attendue (par exemple 2 à 4 heures après le dosage). L'ajustement de la dose doit être prudent; Des décès ont eu lieu dans un traitement précoce en raison des effets cumulatifs du dosage des premiers jours. Il faut rappeler aux patients que la dose tiendra une période plus longue à mesure que les réserves de tissus de méthadone s'accumulent.

Les doses initiales doivent être plus faibles pour les patients dont la tolérance devrait être faible à l'entrée du traitement. La perte de tolérance doit être prise en compte chez tout patient qui n'a pas pris d'opioïdes pendant plus de 5 jours. Les doses initiales ne doivent pas être déterminées par les épisodes de traitement précédents ou les dollars dépensés par jour en consommation de drogues illicites.

Pour une détoxification à court terme

Pour les patients préférant un bref cours de stabilisation suivi d'une période de retrait médicalement supervisé, il est généralement recommandé que le patient soit titré à une dose quotidienne totale d'environ 40 mg à des doses divisées pour atteindre un niveau de stabilisation adéquat. La stabilisation peut être poursuivie pendant 2 à 3 jours après quoi la dose de méthadone devrait être progressivement diminuée. La vitesse à laquelle la méthadone est diminuée doit être déterminée séparément pour chaque patient. La dose de méthadone peut être diminuée quotidiennement ou à des intervalles de 2 jours, mais la quantité d'apport doit rester suffisante pour maintenir les symptômes de sevrage à un niveau tolérable. Chez les patients hospitalisés, une réduction quotidienne de 20% de la dose quotidienne totale peut être tolérée. Chez les patients ambulatoires, un calendrier un peu plus lent peut être nécessaire.

Pour le traitement d'entretien

Les patients en traitement d'entretien doivent être titrés à une dose à laquelle les symptômes d'opioïdes sont empêchés pendant 24 heures, la faim ou l'envie de médicaments est réduite que les effets euphoriques des opioïdes auto-administrés sont bloqués ou atténués et le patient est tolérant aux effets sédatifs de la méthadone. Le plus souvent, la stabilité clinique est obtenue à des doses entre 80 et 120 mg / jour.

Pour le retrait médicalement supervisé après une période de traitement d'entretien

Il y a une variabilité considérable dans le taux approprié de conique de méthadone chez les patients choisissant le retrait médicalement supervisé du traitement à la méthadone. Il est généralement suggéré que la réduction de la dose devrait être inférieure à 10% de la tolérance ou de la dose d'entretien établie et que des intervalles de 10 à 14 jours devraient s'écouler entre les réductions de dose. Les patients doivent être informés du risque élevé de rechute à la consommation de drogues illicites associée à l'arrêt du traitement d'entretien de la méthadone.

Comment fourni

Hydrochloride à méthadone Concentré oral USP (sans sucre sans sucre sans aromatiseur)

10 mg par ml est fourni comme une solution claire incolore non savoureuse.

NDC 0054-0391-68: bouteilles de 1000 ml

Chlorhydrate de méthadone Concentré oral USP (Cherry)

10 mg par ml sont fournis comme une solution claire à saveur de cerise rouge.

NDC 0054-0392-68: bouteilles de 1000 ml

Stocker à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F). [Voir Température ambiante contrôlée par l'USP .]

Dispense dans un récipient serré tel que défini dans l'USP / NF. Protéger de la lumière.

Distr. Par: West-Ward Pharmaceuticals Corp. Eatontown NJ 07724. Révisé mars 2016

Effets secondaires for Methadone

Retrait de l'héroïne

Pendant la phase d'induction du traitement d'entretien de la méthadone, les patients sont retirés de l'héroïne et peuvent donc montrer des symptômes de sevrage typiques qui devraient être différenciés des effets secondaires induits par la méthadone. Ils peuvent présenter certains ou tous les signes et symptômes suivants associés à un retrait aigu d'héroïne ou d'autres opiacés: rhinorrhée en lacrimation éternuant la chariot de chariot excès de chariot nausées vomissements de diarrhée spasmes intestinaux et perte de poids.

Administration initiale

La dose initiale de méthadone doit être soigneusement titrée à l'individu. Un titrage trop rapide pour la sensibilité du patient est plus susceptible de produire des effets néfastes.

Le tramadol est-il un médicament anti-inflammatoire

Les principaux dangers de la méthadone sont la dépression respiratoire et à une hypotension systémique dans une moindre mesure. Un arrêt cardiaque de choc respiratoire et une mort ont eu lieu.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés comprennent les étourdissements étourdis dans la sédation des étourdissements nausées nausées et transpiration. Ces effets semblent être plus importants chez les patients ambulatoires et chez ceux qui ne souffrent pas de douleur intense. Chez ces individus, des doses plus faibles sont recommandées.

Les autres effets indésirables incluent les éléments suivants: (répertorié par ordre alphabétique sous chaque sous-section)

Corps dans son ensemble: Asthénie (faiblesse) Maux de tête d'œdème

Cardiovasculaire: (Voir également AVERTISSEMENTS : Effets de la conduction cardiaque ): Arythmias rythmes bigéminaux Bradycardie Bradiomyopathie ECG Anomalies ExtrasyStoles Flushing Heart Insuffisance Hypotension Palpitations PHLEBITIS QT Intervalle Syncope Tachycardie Tachycardie Tachycardie Défente Détes Figarculaire Tachycardia évalent Tachycardie Détets Fibrillation ventriculaire Tachycardia Fentricular Tachycardia Torsade de Pointdes Fibrillation ventriculaire Tachycardia Évacularis

Digestif: Douleurs abdominales Anorexie Biliaire Spasme Constipation Dry Glossite de la bouche

Hématologique et lymphatique: Une thrombocytopénie réversible a été décrite dans des toxicomanes opioïdes avec une hépatite chronique

Métabolique et nutritionnel: Hypokaliémie Hypomagnésémie Gain de poids

Nerveux: Agitation Confusion Disorientation Dysphorie

Respiratoire: Dépression respiratoire de l'œdème pulmonaire (voir AVERTISSEMENTS : Dépression respiratoire )

Peau et appendices: Prurite urticaire Autres éruptions cutanées et urticaire rarement hémorragique

Sens spéciaux: Hallucinations Perturbations visuelles

Urogénital: Aménorrhée Effet antidiurétique réduit la libido et / ou la rétention urinaire ou l'hésitation urinaire

Entretien sur une dose stabilisée

Au cours de l'administration prolongée de méthadone comme dans un programme de traitement d'entretien de la méthadone, il y a généralement une disparition progressive mais progressive des effets secondaires sur une période de plusieurs semaines. Cependant, la constipation et la transpiration persistent souvent.

Abus de drogues et dépendance

Le concentré oral de chlorhydrate de méthadone contient de la méthadone un puissant agoniste opioïde de l'annexe II. Les substances opioïdes de l'annexe II qui incluent également l'oxycodone de la morphine hydromorphone et l'oxymorphone présentent le plus grand potentiel d'abus et le risque de surdose mortelle en raison de la dépression respiratoire. La méthadone comme la morphine et les autres opioïdes utilisées pour l'analgésie ont le potentiel d'être maltraité et sont soumises à un détournement criminel.

L'abus de méthadone présente un risque de surdose et de décès. Ce risque est augmenté avec une abus simultanée de méthadone avec l'alcool et d'autres substances. De plus, l'abus de médicaments parentéraux est généralement associé à la transmission de maladies infectieuses telles que l'hépatite et le VIH.

Étant donné que la méthadone peut être détournée pour une utilisation non médicale, la tenue des dossiers et la distribution des informations de commande, y compris la fréquence des quantités et les demandes de renouvellement, sont fortement conseillées.

Évaluation appropriée du patient Pratiques de prescription appropriées La réévaluation périodique de la thérapie et de la dispensation et du stockage appropriés sont des mesures appropriées qui contribuent à limiter l'abus des médicaments opioïdes.

La méthadone lorsqu'elle est utilisée pour le traitement de la dépendance aux opioïdes dans les programmes de désintoxication ou de maintenance ne peut être dispensée que par des programmes de traitement des opioïdes certifiés par l'administration de la toxicomanie et des services de santé mentale (et les praticiens ou institutions des agences par accord formel avec le sponsor du programme).

Les nourrissons nés de mères qui dépendent physiquement des opioïdes peuvent également être physiquement dépendants et peuvent présenter des difficultés respiratoires et des symptômes de sevrage (voir PRÉCAUTIONS : Grossesse Travail et accouchement ).

Interactions médicamenteuses for Methadone

In vitro Les résultats suggèrent que la méthadone subit une déméthylation hépatique de N par les enzymes du cytochrome P450 principalement CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 et dans une moindre mesure par CYP2C9 et CYP2D6. La co-administration de méthadone avec des inducteurs de ces enzymes peut entraîner un métabolisme plus rapide et un potentiel de diminution des effets de la méthadone tandis que l'administration avec des inhibiteurs du CYP peut réduire le métabolisme et potentialiser les effets de la méthadone. Bien que les médicaments antirétroviraux tels que la combinaison d'Efaviren Nelfinavir Névirapine Ritonavir lopinavir ritonavir inhibent les CYP, ils réduisent les taux plasmatiques de méthadone, probablement en raison de leur activité d'induction de CYP. Par conséquent, les médicaments administrés en concomitance avec la méthadone doivent être évalués pour le potentiel d'interaction; Il est conseillé aux cliniciens d'évaluer la réponse individuelle au traitement médicamenteux.

Antagonistes opioïdes Agonistes / antagonistes mixtes et agonistes partiels

Comme pour les autres mu-agonistes, les patients maintenus sur la méthadone peuvent ressentir des symptômes de sevrage lorsqu'ils ont reçu des antagonistes opioïdes agonistes / antagonistes et des agonistes partiels. Des exemples de tels agents sont la naloxone naltrexone pentazocine nalbuphine butorphanol et buprénorphine.

Agents antirétroviraux

Abacavir Amprenavir Efavirenz Nelfinavir Nevirapine Ritonavir Lopinavir Ritonavir Combinaison

La co-administration de ces agents antirétroviraux a entraîné une clairance accrue ou une diminution des taux plasmatiques de méthadone. Les patients atteints de méthadone commençant le traitement avec ces médicaments antirétroviraux doivent être surveillés pour des preuves d'effets de sevrage et la dose de méthadone doit être ajustée en conséquence.

Didanosine et stavudine

Des preuves expérimentales ont démontré que la méthadone diminuait la zone sous la courbe de concentration (ASC) et les niveaux maximaux de la didanosine et de la stavudine avec une diminution plus significative de la didanosine. La disposition de la méthadone n'a pas été substantiellement modifiée.

Zidovudine

Des preuves expérimentales ont démontré que la méthadone augmentait l'ASC de la zidovudine qui pourrait entraîner des effets toxiques.

Inducteurs du cytochrome P450

Les patients entretenus par la méthadone commençant le traitement par les inducteurs du CYP3A4 doivent être surveillés pour des preuves d'effets de sevrage et la dose de méthadone doit être ajustée en conséquence. Les interactions médicamenteuses suivantes ont été signalées après la co-administration de méthadone avec des inducteurs des enzymes du cytochrome P450:

Rifampin

Chez les patients bien stabilisés sur la méthadone, l'administration concomitante de rifampine a entraîné une réduction marquée des taux sériques de méthadone et une apparence simultanée des symptômes de sevrage.

Lable

Dans une étude pharmacocinétique avec des patients sous l'administration de phénytoïne de traitement de la méthadone (250 mg offre. Initialement pendant 1 jour suivi de 300 mg QD pendant 3 à 4 jours) a entraîné une réduction d'environ 50% de l'exposition à la méthadone et des symptômes de sevrage se sont produits simultanément. Lors de l'arrêt de la phénytoïne, l'incidence des symptômes de sevrage a diminué et l'exposition à la méthadone a augmenté à un niveau comparable à celui avant l'administration de la phénytoïne.

Carbamazépine à mille mille était

L'administration de méthadone ainsi que d'autres inducteurs du CYP3A4 peuvent entraîner des symptômes de sevrage.

Inhibiteurs du cytochrome P450

Étant donné que le métabolisme de la méthadone est médiatisé principalement par la co-administration des isozymes CYP3A4 des médicaments qui inhibent l'activité du CYP3A4 peuvent provoquer une diminution de la clairance de la méthadone. Les résultats cliniques attendus seraient des effets d'opioïdes augmentés ou prolongés. Ainsi, les patients traités à la méthadone ont co-administré de forts inhibiteurs du CYP3A4 tels que les agents antifongiques azole (par exemple le kétoconazole) et les antibiotiques macrolides (par exemple l'érythromycine) avec la méthadone doivent être soigneusement surveillés et l'ajustement du dosage doit être entrepris. Certains inhibiteurs sélectifs de recapture de sérotonine (ISRS) (par exemple la sertraline fluvoxamine) peuvent augmenter les taux plasmatiques de méthadone lors de la co-administration avec de la méthadone et entraîner une augmentation des effets des opiacés et / ou une toxicité.

Voriconazole

Répéter l'administration de dose de voriconazole oral (400 mg Q12H pendant 1 jour puis 200 mg Q12H pendant 4 jours) a augmenté le CMAX et l'AUC de (R)-méthadone de 31% et 47% respectivement chez les sujets recevant une dose d'entretien de la méthadone (30 à 100 mg QD). Le CMAX et l'ASUC de (S)-méthadone ont augmenté respectivement de 65% et 103%. Une augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone a été associée à une toxicité, notamment l'allongement du QT. Une surveillance fréquente des événements indésirables et une toxicité liées à la méthadone est recommandée pendant la co-administration. Une réduction de la dose de la méthadone peut être nécessaire.

Autres

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)

Les doses thérapeutiques de mépéridine ont précipité les réactions graves chez les patients recevant simultanément des inhibiteurs de monoamine oxydase ou ceux qui ont reçu de tels agents dans les 14 jours. Jusqu'à présent, des réactions similaires n'ont pas été rapportées avec de la méthadone. Cependant, si l'utilisation de la méthadone est nécessaire chez ces patients, un test de sensibilité doit être effectué dans lequel de petites doses incrémentielles répétées de méthadone sont administrées au cours de plusieurs heures tandis que l'état du patient et les signes vitaux sont soumis à une observation attentive.

Description

Les niveaux de la desipramine ont augmenté avec l'administration simultanée de la méthadone.

Agents potentiellement arythmogènes

Extreme caution is necessary when any drug known to have the potential to prolong the QT interval is prescribed in conjunction with methadone. Pharmacodynamic interactions may occur with concomitant use of methadone and potentially arrhythmogenic agents such as class I and III antiarrhythmics some neuroleptics and tricyclic antidepressants and calcium channel blockers.

La prudence doit également être exercée lors du traitement des patients atteints de méthadone par concomitance avec des médicaments capables d'induire des troubles électrolytiques (hypokaliémie hypomagnésémie) qui peut prolonger l'intervalle QT. Ces médicaments comprennent des laxatifs diurétiques et dans de rares cas des hormones minéralocorticoïdes.

Interactions avec l'alcool et les drogues d'abus

On peut s'attendre à ce que la méthadone ait des effets additifs lorsqu'ils sont utilisés en conjonction avec de l'alcool d'autres opioïdes ou dépresseurs du SNC ou avec des drogues illicites qui provoquent une dépression nerveuse centrale. Des décès ont été signalés lorsque la méthadone a été abusée en collaboration avec les benzodiazépines.

Anxiété

Étant donné que la méthadone telle que utilisée par les patients tolérants à un dosage d'entretien constant n'agit pas comme des patients tranquillisants réagira aux problèmes de vie et au stress avec les mêmes symptômes d'anxiété que les autres individus. Le médecin ne doit pas confondre ces symptômes avec ceux de l'abstinence narcotique et ne doit pas tenter de traiter l'anxiété en augmentant la dose de méthadone. L'action de la méthadone dans le traitement d'entretien est limitée au contrôle des symptômes de sevrage des stupéfiants et est inefficace pour le soulagement de l'anxiété générale.

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Douleur aiguë

Les patients en traitement d'entretien de la méthadone pour la dépendance aux opioïdes qui éprouvent une douleur postopératoire sur un traumatisme physique ou une autre douleur aiguë ne peuvent pas dériver une analgésie de leur dose de méthadone existante. Ces patients devraient être administrés des analgésiques, y compris des opioïdes à des doses qui seraient autrement indiqués pour les patients non traités non-méthadone souffrant de conditions douloureuses similaires. En raison de la tolérance aux opioïdes induite par la méthadone lorsque des opioïdes sont nécessaires pour la gestion de la douleur aiguë chez les patients atteints de méthadone quelque peu plus élevés et / ou plus de doses plus fréquentes seront souvent nécessaires que ce qui serait le cas pour les patients non tolérants.

Dépendance physique

La dépendance physique se manifeste par des symptômes de sevrage après l'arrêt abrupte d'un médicament ou par l'administration d'un antagoniste. La dépendance physique est attendue pendant la thérapie agoniste opioïde de la dépendance aux opioïdes.

Si un patient physiquement dépendant supprime brusquement l'utilisation de la méthadone ou la dose de méthadone ne couvre pas adéquatement le patient qu'une abstinence opioïde ou un syndrome de sevrage peut se développer et se caractérise par une partie ou la totalité des éléments suivants: l'agrimation de l'agrimation. D'autres symptômes peuvent également se développer, notamment l'irritabilité Anxiété maltraiteur Douleur articulaire Faiblesse Crampes abdominales Insomnie Nausée anorexie Vomiting Diarrhée ou augmentation de la fréquence respiratoire de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque.

Les nourrissons nés de mères qui dépendent physiquement des opioïdes peuvent également être physiquement dépendants et peuvent présenter des difficultés respiratoires et des symptômes de sevrage (voir PRÉCAUTIONS : Grossesse Travail et accouchement ).

En général, les opioïdes ne doivent pas être brusquement interrompus (voir Posologie et administration : Pour le retrait médicalement supervisé après une période de traitement d'entretien ).

Patients à risque spécial

La méthadone doit être accordée avec prudence et la dose initiale réduite chez certains patients telles que les personnes âgées et affaiblies et celles ayant une déficience grave de l'hypothyroïdie hépatique ou rénale de l'hypothyroïdie de la maladie d'addison, hypertrophie prostatique ou sténose urétrale. Les précautions habituelles doivent être observées et la possibilité d'une dépression respiratoire nécessite une vigilance supplémentaire.

Avertissements for Methadone

Le chlorhydrate de méthadone Le concentré oral est réservé à l'administration orale. La préparation ne doit pas être injectée. Le chlorhydrate de méthadone, le concentré oral en cas de distribution doit être emballé dans des conteneurs résistants aux enfants et maintenus hors de portée des enfants pour éviter l'ingestion accidentelle.

Dépression respiratoire

La dépression respiratoire est le principal danger associé à l'administration de chlorhydrate de méthadone. Les effets pics respiratoires de la méthadone se produisent généralement plus tard et persistent plus longtemps que ses effets analgésiques maximaux dans le réglage d'utilisation à court terme. Ces caractéristiques peuvent contribuer à des cas de surdose iatrogène, en particulier lors de l'initiation du traitement et du titrage de la dose.

La dépression respiratoire est particulièrement préoccupante chez les patients âgés ou affaiblis ainsi que chez ceux souffrant de conditions accompagnées d'hypoxie ou d'hypercapnie lorsque même des doses thérapeutiques modérées peuvent diminuer dangereusement la ventilation pulmonaire.

La méthadone doit être administrée avec une extrême prudence aux patients présentant des conditions accompagnées d'une hypercapnie hypoxie ou d'une diminution de la réserve respiratoire telle que: l'asthme de la maladie pulmonaire obstructive chronique ou de la kyphoscoliose de l'obésité de la pulmonaire et le système nerveux central (CNS) dépression ou coma. Chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles de méthadone peuvent diminuer l'entraînement respiratoire tout en augmentant simultanément la résistance des voies respiratoires au point d'apnée. La méthadone doit être utilisée à la dose efficace la plus faible et uniquement sous surveillance médicale minutieuse.

Effets de la conduction cardiaque

Ces informations visent à alerter le prescripteur pour évaluer de manière approfondie les risques et les avantages du traitement à la méthadone. L'intention n'est pas de dissuader l'utilisation appropriée de la méthadone chez les patients atteints d'histoires de maladie cardiaque.

Études de laboratoire en vain et in vitro ont démontré que la méthadone inhibe les canaux de potassium cardiaques et prolonge l'intervalle QT. Des cas de prolongation d'intervalle QT et d'arythmie grave (torsades de pointes) ont été observés pendant le traitement par la méthadone. Ces cas semblent être plus fréquemment associés à mais sans s'y limiter à un traitement à dose plus élevé (> 200 mg / jour). Bien que la plupart des cas impliquent que les patients soient traités pour des douleurs avec de grandes doses quotidiennes multiples de cas de méthadone ont été signalées chez les patients recevant des doses couramment utilisées pour le traitement d'entretien de la dépendance aux opioïdes. Dans la plupart des cas observés à des doses de maintenance typiques, les médicaments concomitants et / ou les conditions cliniques telles que l'hypokaliémie ont été notés comme des facteurs contributifs. Cependant, les preuves suggèrent fortement que la méthadone possède le potentiel d'effets de conduction cardiaque indésirables chez certains patients.

La méthadone doit être administrée avec une prudence particulière aux patients déjà à risque de développer un intervalle de QT prolongé (par exemple, l'hypertrophie cardiaque Hypertrophie concomitante Utilisation de l'hypokaliémie hypomagnésémie). Une surveillance minutieuse est recommandée lors de l'utilisation de la méthadone chez les patients ayant des antécédents d'anomalies de conduction cardiaque ceux qui prennent des médicaments affectant la conduction cardiaque et dans d'autres cas où les antécédents ou l'examen physique suggèrent un risque accru de dysrhythmie. Une prolongation de QT a également été signalée chez des patients sans antécédents cardiaques antérieurs qui ont reçu des doses élevées de méthadone. Les patients développant une prolongation de QT lorsqu'ils sont sur le traitement de la méthadone doivent être évalués pour la présence de facteurs de risque modifiables tels que les médicaments concomitants avec des médicaments à effets cardiaques qui pourraient provoquer des anomalies d'électrolyte et des médicaments qui pourraient agir comme inhibiteurs du métabolisme de la méthadone.

Les risques potentiels de méthadone, y compris le risque d'arythmies potentiellement mortels, devraient être pesés avec les risques d'arrêt du traitement à la méthadone. Chez le patient traité pour une dépendance aux opiacés avec la thérapie d'entretien de la méthadone, ces risques comprennent une très grande probabilité de rechute à la consommation de drogues illicites après l'arrêt de la méthadone.

L'utilisation de méthadone chez les patients déjà connue pour avoir un intervalle QT prolongé n'a pas été systématiquement étudiée. Les risques potentiels de méthadone devraient être pesés avec la morbidité et la mortalité substantielles associées à la dépendance aux opioïdes non traitées.

Lors du traitement des patients atteints de méthadone, un avantage individualisé pour l'évaluation des risques doit être effectué et doit inclure l'évaluation de la présentation des patients et des antécédents médicaux complets. Pour les patients jugés à risque, une surveillance minutieuse du statut cardiovasculaire, y compris l'évaluation de l'allongement du QT et des dysrhythmies, doit être effectuée.

Tolérance croisée incomplète entre la méthadone et d'autres opioïdes

Les patients tolérants à d'autres opioïdes peuvent être incomplètement tolérants à la méthadone. Une tolérance croisée incomplète est particulièrement préoccupante pour les patients tolérants à d'autres agonistes mu-opioïdes qui sont convertis en méthadone, ce qui détermine ainsi le dosage pendant le complexe de conversion opioïde. Des décès ont été signalés lors de la conversion à partir d'un traitement chronique à haute dose avec d'autres agonistes opioïdes. Un degré élevé de tolérance aux opioïdes n'élimine pas la possibilité de surdose de méthadone iatrogène ou autrement.

Abus abrupte et diversion des opioïdes

La méthadone est un opioïde mu-agoniste avec une responsabilité d'abus similaire à celle de la morphine et d'autres agonistes opioïdes et est une substance contrôlée par l'annexe II. La méthadone comme la morphine et les autres opioïdes utilisées pour l'analgésie ont le potentiel d'être maltraité et sont soumises à un détournement criminel.

La méthadone peut être abusée d'une manière similaire à d'autres agonistes opioïdes légaux ou illicites. Cela doit être pris en compte lors de la prescription ou de la distribution de chlorhydrate de méthadone, de concentré oral dans des situations où le clinicien est préoccupé par un risque accru de maltraitance ou de détournement. L'abus de méthadone présente un risque de surdose et de décès. Ce risque est augmenté avec une abus simultanée de méthadone avec l'alcool et d'autres substances. De plus, l'abus de médicaments parentéraux est généralement associé à la transmission de maladies infectieuses telles que l'hépatite et le VIH.

Les professionnels de la santé doivent contacter leur conseil d'administration de licences professionnelles de l'État ou l'autorité des substances contrôlées par l'État pour obtenir des informations sur la façon de prévenir et de détecter l'abus ou le détournement de ce produit.

Interactions avec d'autres dépresseurs du SNC

Patients receiving other opioid analgesics general anesthetics phenothiazines or other tranquilizers sedatives hypnotics or other CNS depressants (including alcohol) concomitantly with methadone may experience respiratory depression hypotension profound sedation or coma (see PRÉCAUTIONS ).

Interactions avec l'alcool et les drogues d'abus

On peut s'attendre à ce que la méthadone ait des effets additifs lorsqu'ils sont utilisés en conjonction avec de l'alcool d'autres opioïdes ou des médicaments illicites qui provoquent une dépression du système nerveux central. Les décès associés à l'utilisation illicite de la méthadone ont souvent impliqué des abus de benzodiazépine concomitants.

Traumatisme crânien et augmentation de la pression intracrânienne

Les effets dépressifs respiratoires des opioïdes et leur capacité à élever la pression céphalo-spinal peuvent être nettement exagérés en présence d'une blessure à la tête d'autres lésions intracrâniennes ou une augmentation préexistante de la pression intracrânienne. De plus, les opioïdes produisent des effets qui peuvent obscurcir l'évolution clinique des patients souffrant de traumatismes crâniens. Chez ces patients, la méthadone doit être utilisée avec prudence et uniquement si elle est jugée essentielle.

Conditions abdominales aiguës

L'administration d'opioïdes peut masquer le diagnostic ou l'évolution clinique des patients souffrant de conditions abdominales aiguës.

Effet hypotensif

L'administration de méthadone peut entraîner une hypotension sévère chez les patients dont la capacité de maintenir la pression artérielle normale est compromise (par exemple, une épuisement grave de volume).

Précautions for Methadone

La méthadone doit être utilisée avec prudence chez les patients âgés et affaiblis; Les patients qui sont connus pour être sensibles aux dépresseurs du système nerveux central tels que ceux atteints de maladie rénale ou hépatique pulmonaire cardiovasculaire; et chez les patients souffrant de conditions comorbides ou de médicaments concomitants qui peuvent prédisposer à la dysrhythmie ou à la réduction de l'entraînement ventilatoire.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Les résultats de l'évaluation de la cancérogénicité chez les souris B6C2F1 et les rats Fischer 344 après l'administration alimentaire de deux doses de HCL de méthadone ont été publiés. Les souris ont consommé 15 mg / kg / jour ou 60 mg / kg / jour de méthadone pendant deux ans. Ces doses étaient d'environ 0,6 et 2,5 fois une dose orale quotidienne humaine de 120 mg / jour sur une surface corporelle (mg / m²). Il y a eu une augmentation significative des adénomes hypophysaires chez les souris femelles traitées avec 15 mg / kg / jour mais pas avec 60 mg / kg / jour. Dans les conditions du test, il n'y avait aucune preuve claire d'une augmentation liée au traitement de l'incidence des néoplasmes chez les rats mâles. En raison de la diminution de la consommation alimentaire chez les hommes à la dose à forte dose, les rats mâles ont consommé 16 mg / kg / jour et 28 mg / kg / jour de méthadone pendant deux ans. Ces doses étaient d'environ 1,3 et 2,3 fois une dose orale quotidienne humaine de 120 mg / jour en fonction de la comparaison de la surface corporelle. En revanche, les rats femelles ont consommé 46 mg / kg / jour ou 88 mg / kg / jour pendant deux ans. Ces doses étaient d'environ 3,7 et 7,1 fois une dose orale quotidienne humaine de 120 mg / jour en fonction de la comparaison de la surface corporelle. Dans les conditions du test, il n'y avait aucune preuve claire d'une augmentation liée au traitement de l'incidence des néoplasmes chez des rats mâles ou femelles.

Mutagenèse

Il existe plusieurs rapports publiés sur la toxicité génétique potentielle de la méthadone. La méthadone a testé négatif dans les tests de rupture et de disjonction des chromosomes et des mutations de gène létal récessif lié au sexe dans les cellules germinales de Drosophile en utilisant des procédures d'alimentation et d'injection. En revanche, la méthadone a été testée positive dans le en vain souris dominant test mortel et le en vain Test d'aberration des chromosomes spermatogoniaux des mammifères. De plus, la méthadone a été testée positive dans le E.coli Système de réparation de l'ADN et Neurospora crassa et tests de mutation vers le lymphome de souris.

Fécondité

La fonction de reproduction chez les mâles humains peut être diminuée par le traitement à la méthadone. Des réductions du volume éjaculé et de la vésicule séminale et des sécrétions de la prostate ont été signalées chez les individus traités à la méthadone. De plus, des réductions des taux sériques de testostérone et de la motilité des spermatozoïdes et des anomalies de la morphologie des spermatozoïdes ont été signalés. Les études animales publiées fournissent des données supplémentaires indiquant que le traitement à la méthadone des hommes peut modifier la fonction reproductive. La méthadone produit une régression significative des organes accessoires sexuels et des testicules de souris mâles et de rats. Des données supplémentaires ont été publiées indiquant que le traitement à la méthadone des rats mâles (une fois par jour pendant trois jours consécutifs) a augmenté l'embryolthalité et la mortalité néonatale. L'examen des teneurs utérines des souris femelles naïves à la méthadone élevées à des souris traitées à la méthadone a indiqué que le traitement à la méthadone produisait une augmentation du taux de décès de préimplantation dans tous les états post-méiotiques.

Grossesse

Effets tératogènes

Grossesse Category C

Il n'y a pas d'études contrôlées sur l'utilisation de la méthadone chez les femmes enceintes qui peuvent être utilisées pour établir la sécurité. Cependant, une revue d'experts des données publiées sur les expériences avec l'utilisation de la méthadone pendant la grossesse par le système d'information Teratogen (TERIS) a conclu que l'utilisation maternelle de la méthadone pendant la grossesse dans le cadre d'un régime thérapeutique supervisé est peu susceptible de poser un risque tératogène substantiel (quantité et qualité des données évaluées à Fair). Cependant, les données sont insuffisantes pour dire qu'il n'y a aucun risque (TERIS pour la dernière fois en octobre 2002). Les femmes enceintes impliquées dans des programmes d'entretien de la méthadone auraient été considérablement améliorées des soins prénatals, entraînant une incidence considérablement réduite de complications obstétricales et fœtales et de morbidité et de mortalité néonatales par rapport aux femmes utilisant des drogues illicites. Plusieurs facteurs compliquent l'interprétation des enquêtes sur les enfants des femmes qui prennent de la méthadone pendant la grossesse. Il s'agit notamment de l'utilisation maternelle des drogues illicites. D'autres facteurs maternels tels que l'infection nutritionnelle et les circonstances psychosociales ont limité les informations concernant la dose et la durée de l'utilisation de la méthadone pendant la grossesse et le fait que la majeure partie de l'exposition maternelle semble se produire après le premier trimestre de la grossesse. Les études rapportées ont généralement comparé le bénéfice de la méthadone au risque de dépendance non traitée aux drogues illicites.

La méthadone a été détectée dans le liquide amniotique et le plasma du cordon à des concentrations proportionnelles au plasma maternel et dans l'urine nouveau-née à des concentrations plus faibles que l'urine maternelle correspondante.

Une série rétrospective de 101 femmes enceintes dépendantes des opiacés qui ont subi une détoxification des opiacés hospitalières avec de la méthadone n'a démontré aucun risque accru de fausse couche au cours du deuxième trimestre ou de livraison prématurée au troisième trimestre.

Plusieurs études ont suggéré que les nourrissons nés de femmes toxicomanes traités par de la méthadone pendant tout ou partie de la grossesse ont diminué la croissance fœtale avec une longueur de poids et / ou une circonférence de la tête réduite par rapport aux témoins. Ce déficit de croissance ne semble pas persister dans l'enfance ultérieure. Cependant, les enfants nés de femmes traités avec de la méthadone pendant la grossesse montrent des déficits légers mais persistants dans les performances des tests psychométriques et comportementaux.

Des informations supplémentaires sur les risques potentiels de méthadone peuvent être dérivés des données animales. La méthadone ne semble pas être tératogène dans les modèles de rat ou de lapin. Cependant, après de grandes doses, la méthadone a produit des effets tératogènes dans le hamster et la souris du cobaye. Une étude publiée dans des hamsters enceintes a indiqué qu'une seule dose sous-cutanée de méthadone allant de 31 à 185 mg / kg (la dose de 31 mg / kg est environ 2 fois une dose quotidienne humaine de 120 mg / jour sur une base Mg / m²) au jour 8 de la gestation a entraîné une diminution du nombre de fœtus par litière et une augmentation du pourcentage de congé sur le pourcentage de congé sur les congés exposant des congés et une augmentation du pourcentage de congé sur les congés exposant des congés et une augmentation du pourcentage de congé sur les congés exposant des congés de congé Les malformations décrites comme une cranioschisis d'excéphalie et diverses autres lésions. La majorité des doses testées ont également entraîné une mort maternelle. Dans une autre étude, une dose sous-cutanée unique de 22 à 24 mg / kg de méthadone (l'exposition estimée était approximativement équivalente à une dose orale quotidienne humaine de 120 mg / jour sur une base mg / m²) administrée au jour 9 de la gestation chez la souris a également produit l'excédéphalie dans 11% des embryons. Cependant, aucun effet n'a été signalé chez le rat et les lapins à des doses orales allant jusqu'à 40 mg / kg (l'exposition estimée était environ 3 et 6 fois respectivement une dose orale quotidienne humaine de 120 mg / jour sur une base de mg / m²) administrée aux jours 6 à 15 et 6 à 18 respectivement.

Effets non teratogénétiques

Les bébés nés de mères qui ont pris des opioïdes régulièrement avant l'accouchement peuvent être physiquement dépendantes. Le début des symptômes de sevrage chez les nourrissons est généralement dans les premiers jours après la naissance. Les signes de sevrage chez le nouveau-né comprennent l'irritabilité et les tremblements de pleurs excessifs réflexes hyperactifs augmentent la fréquence respiratoire accrue des selles augmentées en éternuement des vomissements de bâillement et de la fièvre. L'intensité du syndrome n'est pas toujours en corrélation avec la dose maternelle ou la durée de l'exposition maternelle. La durée des panneaux de retrait peut varier de quelques jours à des semaines ou même des mois. Il n'y a pas de consensus sur la gestion appropriée du retrait des nourrissons.

Il existe des rapports contradictoires sur la question de savoir si le SIDS survient avec une incidence accrue chez les nourrissons nés de femmes traitées par de la méthadone pendant la grossesse.

Il a été rapporté que des tests anormaux fœtaux (NST) se produisent plus fréquemment lorsque le test est effectué 1 à 2 heures après une dose d'entretien de méthadone en fin de grossesse par rapport aux témoins.

Les données sur les animaux publiées ont rapporté une mortalité néonatale accrue dans la progéniture de rats mâles qui ont été traités avec de la méthadone avant l'accouplement. Dans ces études, les rats femelles n'ont pas été traités avec de la méthadone indiquant une toxicité de développement médiée par paternally. Plus précisément, la méthadone administrée au rat mâle avant l'accouplement avec des femelles naïves de méthadone a entraîné une diminution du gain de poids en progéniture après le sevrage. La descendance masculine a démontré des poids de thymus réduits tandis que la progéniture féminine a démontré une augmentation des poids surrénaliens. En outre, les tests comportementaux de ces descendants masculins et féminins ont révélé des différences significatives dans les tests comportementaux par rapport aux animaux témoins suggérant que l'exposition à la méthadone paternelle peut produire des changements physiologiques et comportementaux dans la progéniture dans ce modèle. D'autres études animales ont rapporté que l'exposition périnatale aux opioïdes, notamment la méthadone, modifie le développement et le comportement neuronaux chez la progéniture. L'exposition périnatale à la méthadone chez le rat a été liée à des altérations de la capacité d'apprentissage de l'activité motrice de régulation thermique des réponses nociceptives et de la sensibilité aux médicaments. Des données sur les animaux supplémentaires démontrent des preuves de changements neurochimiques du cerveau de la progéniture traitée à la méthadone, y compris des changements dans les systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques cholinergiques. Des études supplémentaires ont démontré que le traitement à la méthadone des rats mâles pendant 21 à 32 jours avant l'accouplement avec des femmes naïves de méthadone n'a produit aucun effet indésirable suggérant qu'un traitement prolongé de la méthadone du rat mâle a entraîné une tolérance aux toxicités de développement notées dans la descendance. Les études mécanistes dans ce modèle de rat suggèrent que les effets de développement de la méthadone paternelle sur la progéniture semblent être dus à une diminution de la production de testostérone. Ces données animales reflètent les résultats cliniques signalés d'une diminution des niveaux de testostérone chez les hommes humains sur le traitement de la maintenance à la méthadone pour la dépendance aux opioïdes et chez les hommes recevant des opioïdes intraspinaux chroniques.

Pharmacologie clinique In Grossesse

Les femmes enceintes semblent avoir des concentrations de méthadone plasmatique de creux significativement plus faibles, une augmentation de la clairance plasmatique de la méthadone et une demi-vie plus courte de la méthadone qu'après l'accouchement. L'ajustement posologique utilisant des doses plus élevées ou l'administration de la dose quotidienne en doses divisées peut être nécessaire chez les femmes enceintes traitées avec de la méthadone. (Voir Pharmacologie clinique et Posologie et administration ).

La méthadone ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et accouchement

Comme pour toute l'administration d'opioïdes de ce produit à la mère peu de temps avant que l'accouchement puisse entraîner un certain degré de dépression respiratoire chez le nouveau-né, en particulier si des doses plus élevées sont utilisées. La méthadone n'est pas recommandée pour l'analgésie obstétricale car sa longue durée d'action augmente la probabilité de dépression respiratoire chez le nouveau-né. Les stupéfiants avec des propriétés agonistes-antagonistes mixtes ne doivent pas être utilisées pour le contrôle de la douleur pendant le travail chez les patients traités de façon chronique avec de la méthadone car ils peuvent précipiter le retrait aigu.

Mères qui allaitent

La méthadone est sécrétée dans le lait maternel. Aux doses orales maternelles de 10 à 80 mg / jour, des concentrations de méthadone de 50 à 570 mcg / L dans le lait ont été signalées qui, dans la majorité des échantillons, étaient inférieures aux concentrations de médicaments sériques maternelles à l'état stable. Les niveaux maximaux de méthadone dans le lait se produisent environ 4 à 5 heures après une dose orale. Sur la base d'une consommation moyenne de lait de 150 ml / kg / jour, un nourrisson consommerait environ 17,4 mcg / kg / jour, soit environ 2 à 3% de la dose maternelle orale. La méthadone a été détectée dans des concentrations plasmatiques très faibles chez certains nourrissons dont les mères prenaient de la méthadone.

La prudence doit être exercée lorsque la méthadone est administrée à une femme infirmière. Il y a eu de rares cas de sédation et de dépression respiratoire chez les nourrissons exposés à la méthadone par le lait maternel.

Les mères utilisant de la méthadone devraient recevoir des informations spécifiques sur la façon d'identifier la dépression respiratoire et la sédation chez leurs bébés. Ils doivent savoir quand contacter leur fournisseur de soins de santé ou demander des soins médicaux immédiats. Un fournisseur de soins de santé devrait peser les avantages de l'allaitement maternel contre les risques de l'exposition aux nourrissons à la méthadone et une éventuelle exposition à d'autres médicaments.

Les femmes traitées avec de la méthadone pour toute indication qui allaitent déjà devraient être conseillées à l'allaitement maternel progressivement afin de prévenir le développement de symptômes de sevrage chez le nourrisson.

Traitement d'entretien de la méthadone pour la dépendance aux opioïdes pendant l'allaitement

Les femmes sous traitement de la méthadone qui expriment le désir d'allaiter doivent être informées des risques et des avantages de l'allaitement pendant la grossesse et immédiatement après l'accouchement. La patiente doit comprendre clairement que, même si l'allaitement, elle ne doit pas utiliser de substances illicites ou tout autre médicament non prescrit par son fournisseur de soins de santé. Elle doit comprendre les raisons pour lesquelles l'utilisation de médicaments supplémentaires peut augmenter le risque pour son nourrisson allaité au-delà de tout risque de méthadone.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

L'ingestion accidentelle ou délibérée par un enfant peut provoquer une dépression respiratoire qui peut entraîner la mort. Les patients et les soignants doivent être invités à garder la méthadone dans un endroit sécurisé hors de la portée des enfants et à éliminer la méthadone inutilisée de telle manière que les individus autres que le patient pour qui il a été prescrit à l'origine ne sera pas en contact avec le médicament.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de méthadone n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment par rapport aux sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour les patients âgés devrait être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Trouble rénal

L'utilisation de méthadone n'a pas été largement évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Trouble hépatique

L'utilisation de méthadone n'a pas été largement évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. La méthadone est métabolisée dans le foie et les patients souffrant de troubles du foie peuvent être à risque d'accumuler de la méthadone après un dosage multiple.

Genre

L'utilisation de la méthadone n'a pas été évaluée pour la spécificité du genre.

Informations sur la surdose pour la méthadone

Signes et symptômes

Le surdosage grave de la méthadone est caractérisé par une dépression respiratoire (une diminution de la fréquence respiratoire et / ou du volume de marée de la cyanose de la respiration de Cheyne-Stokes) Somnolence extrême progressive vers la stupeur ou les pupilles squelettiques de la stupéfiante et parfois une bradycardie et une hypotension squelettique. Dans un surdosage sévère, en particulier par la route intraveineuse d'apnée d'apnée, un arrêt cardiaque et une mort peut se produire.

Traitement

Une attention primaire doit être accordée au rétablissement d'un échange respiratoire adéquat par la fourniture d'une voie aérienne de brevet et de l'institution de ventilation assistée ou contrôlée. Si une personne non tolérante prend une grande dose d'antagonistes opioïdes efficaces à la méthadone est disponible pour contrer la dépression respiratoire potentiellement mortelle. Le médecin doit cependant se rappeler que la méthadone est un dépresseur à long terme (36 à 48 heures) tandis que les antagonistes opioïdes agissent pendant des périodes beaucoup plus courtes (une à trois heures). Le patient doit donc être surveillé en continu pour la récidive de la dépression respiratoire et peut avoir besoin d'être traité à plusieurs reprises avec l'antagoniste narcotique.

Les antagonistes opioïdes ne doivent pas être administrés en l'absence de dépression respiratoire ou cardiovasculaire cliniquement significative. Dans un individu dépendant physiquement des opioïdes, l'administration de la dose habituelle d'un antagoniste opioïde peut précipiter un syndrome de retrait aigu. La gravité de ce syndrome dépendra du degré de dépendance physique et de la dose de l'antagoniste administré. Si les antagonistes doivent être utilisés pour traiter la dépression respiratoire grave chez le patient physiquement dépendant, l'antagoniste doit être administré avec des soins extrêmes et par titrage avec des doses plus petites que d'habitude de l'antagoniste.

La naloxone ou le nalfene administré par voie intraveineuse peut être utilisé pour inverser les signes d'intoxication. En raison de la demi-vie relativement courte de la naloxone par rapport aux injections répétées de méthadone peut être nécessaire jusqu'à ce que le statut du patient reste satisfaisant. La naloxone peut également être administrée par perfusion intraveineuse continue. Oxygène Les liquides intraveineux, les vasopresseurs et autres mesures de soutien doivent être utilisés comme indiqué.

Contre-indications pour la méthadone

Le concentré oral de chlorhydrate de méthadone est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de méthadone ou à tout autre ingrédient dans le concentré oral de chlorhydrome de méthadone.

Le chlorhydrate de méthadone, le concentré oral est contre-indiqué dans toute situation où les opioïdes sont contre-indiqués, comme: les patients souffrant de dépression respiratoire (en l'absence d'équipement réanique ou dans des milieux non gérés) et chez les patients souffrant d'asthme bronchique aiguë ou d'hypercarbie.

La méthadone est contre-indiquée chez tout patient qui a ou est soupçonné d'avoir un iléus paralytique.

Pharmacologie clinique for Methadone

Mécanisme d'action

Le chlorhydrate de méthadone est un mu-agoniste; Un analgésique opioïde synthétique avec de multiples actions qualitativement similaires à celles de la morphine dont la plus importante implique le système nerveux central et les organes composés de muscle lisse. Les principales utilisations thérapeutiques de la méthadone sont l'analgésie et la détoxification ou le traitement d'entretien dans la dépendance aux opioïdes. Le syndrome d'abstinence de la méthadone, bien que qualitativement similaire à celui de la morphine diffère en ce que l'apparition est plus lente, le cours est plus prolongé et que les symptômes sont moins graves.

Certaines données indiquent également que la méthadone agit comme un antagoniste au récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA). La contribution de l'antagonisme des récepteurs NMDA à l'efficacité de la méthadone est inconnue. Il a été démontré que d'autres antagonistes des récepteurs NMDA produisent des effets neurotoxiques chez les animaux.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration orale, la biodisponibilité de la méthadone varie entre 36 et 100% et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues entre 1 et 7,5 heures. La proportionnalité de dose de la pharmacocinétique de la méthadone n'est pas connue. Cependant, après l'administration de doses orales quotidiennes allant de 10 à 225 mg, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre variaient entre 65 et 630 ng / ml et les concentrations maximales variaient entre 124 et 1255 ng / ml. L'effet des aliments sur la biodisponibilité de la méthadone n'a pas été évalué.

Distribution

La méthadone est un médicament lipophile et le volume à l'état d'équilibre de la distribution varie entre 1,0 et 8,0 l / kg. Dans le plasma, la méthadone est principalement liée à la glycoprotéine α1-acide (85% à 90%). La méthadone est sécrétée dans la salive du lait maternel liquide amniotique et le plasma du cordon ombilical.

Métabolisme

La méthadone est principalement métabolisée par la N-déméthylation à un métabolite inactif 2-éthylidène-15-diméthyl-33-diphénylpyrrolidène (EDDP). Les enzymes du cytochrome P450 principalement CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 et, dans une moindre mesure, CYP2C9 et CYP2D6 sont responsables de la conversion de la méthadone en EDDP et d'autres métabolites inactifs qui sont excrétés principalement dans l'urine.

Excrétion

L'élimination de la méthadone est médiée par une biotransformation étendue suivie d'une excrétion rénale et fécale. Les rapports publiés indiquent qu'après l'administration de dose multiples, la clairance du plasma apparente de la méthadone variait entre 1,4 et 126 l / h et la demi-vie terminale (T½) était très variable et variait entre 8 et 59 heures dans différentes études. Depuis que la méthadone est lipophile, elle est connue pour persister dans le foie et d'autres tissus. La libération lente du foie et d'autres tissus peut prolonger la durée de l'action de la méthadone malgré de faibles concentrations plasmatiques.

Pharmacocinétique In Special Populations

Grossesse

La disposition de la méthadone orale a été étudiée chez environ 30 patients enceintes au deuxième et troisième trimestre. L'élimination de la méthadone a été significativement modifiée pendant la grossesse. La clairance totale du corps de la méthadone a été augmentée chez les patients enceintes par rapport aux mêmes patients post-partum ou aux femmes non enceintes dépendantes des opioïdes. La demi-vie terminale de la méthadone est diminuée au cours des deuxième et troisième trimestres. La diminution de la demi-vie plasmatique et la clairance accrue de la méthadone entraînant une baisse des niveaux de la méthadone pendant la grossesse peuvent entraîner des symptômes de sevrage chez certains patients enceintes. La posologie peut devoir être augmentée ou l'intervalle de dosage a diminué chez les patients enceintes recevant de la méthadone. (Voir PRÉCAUTIONS : Grossesse Travail et accouchement et Posologie et administration .)

Trouble rénal

La pharmacocinétique à la méthadone n'a pas été largement évaluée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. La méthadone non métabolisée et ses métabolites sont excrétés dans l'urine à un degré variable. La méthadone est un composé de base (PKA = 9,2) et le pH des voies urinaires peut modifier sa disposition dans le plasma. Il a été démontré que l'acidification de l'urine augmente l'élimination rénale de la méthadone. Diurèse forcée de diuronie de diuronéal L'hémodialyse ou l'héperfusion du charbon de bois n'a pas été établie comme bénéfique pour augmenter l'élimination de la méthadone ou de ses métabolites.

Trouble hépatique

La méthadone n'a pas été largement évaluée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. La méthadone est métabolisée par des voies hépatiques, donc les patients souffrant de troubles du foie peuvent être à risque d'accumuler de la méthadone après un dosage multiple.

Genre

La pharmacocinétique de la méthadone n'a pas été évaluée pour la spécificité de genre.

Course

La pharmacocinétique de la méthadone n'a pas été évaluée pour la spécificité de la race.

Gériatrique

La pharmacocinétique de la méthadone n'a pas été évaluée dans la population gériatrique.

Pédiatrique

La pharmacocinétique de la méthadone n'a pas été évaluée dans la population pédiatrique.

Interactions médicamenteuses

(voir Interactions médicamenteuses ) La méthadone subit une déméthylation hépatique Néthylation par les isoformes du cytochrome P-450 principalement CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 et dans une moindre mesure par CYP2C9 et CYP2D6. La co-administration de méthadone avec des inducteurs de ces enzymes peut entraîner un métabolisme plus rapide de la méthadone et une diminution potentiellement des effets de la méthadone. Inversement, l'administration avec des inhibiteurs du CYP peut réduire le métabolisme et potentialiser les effets de la méthadone. La pharmacocinétique de la méthadone peut être imprévisible lorsqu'elle est co-administrée avec des médicaments connus pour induire et inhiber les enzymes CYP. Bien que les médicaments antirétroviraux tels que la combinaison d'Efaviren Nelfinavavir Nevirapine Ritonavir lopinavir ritonavir ne soient pas inhibés à certains CYP, ils réduisent les taux plasmatiques de méthadone, probablement en raison de leur activité d'induction de CYP. Par conséquent, les médicaments administrés en concomitance avec la méthadone doivent être évalués pour le potentiel d'interaction; Il est conseillé aux cliniciens d'évaluer la réponse individuelle au traitement médicamenteux avant de faire un ajustement posologique.

Informations sur les patients pour la méthadone

• Les patients doivent être avertis que la méthadone, comme tous les opioïdes, peut altérer les capacités mentales et / ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'exploitation des machines.
• Les patients ambulatoires doivent être avertis que la méthadone comme d'autres opioïdes peut produire une hypotension orthostatique.
• Les patients doivent être avertis que l'alcool et les autres dépresseurs du SNC peuvent produire une dépression additive du SNC lorsqu'elle est prise avec ce produit et doit être évitée.
• Les patients doivent être invités à consulter immédiatement des soins médicaux s'ils présentent des symptômes évolutifs d'une arythmie (comme les palpitations étourdissements étourdissements ou de syncope) lors de la prise de méthadone.
• Les patients qui lancent un traitement par la méthadone doivent être rassurés que la dose de méthadone tiendra plus de périodes plus longues à mesure que le traitement progresse.
• Les patients doivent être invités à garder la méthadone dans un endroit sûr hors de portée des enfants et des autres membres du ménage. L'ingestion accidentelle ou délibérée par un enfant peut provoquer une dépression respiratoire qui peut entraîner la mort.
• Il faut conseiller aux patients de ne pas modifier la dose de méthadone sans consulter leur médecin.
• Les femmes de potentiel de procréation qui deviennent ou prévoient de devenir enceintes doivent être informées de consulter leurs médecins concernant les effets de l'utilisation de la méthadone pendant la grossesse.
• Si un patient physiquement dépendant supprime brusquement l'utilisation de méthadone, une abstinence opioïde ou un syndrome de sevrage peut se développer. Si l'arrêt du traitement est indiqué, il peut être approprié de réduire la dose de méthadone plutôt que de l'arrêter brusquement en raison du risque de précipiter les symptômes de sevrage. Leur médecin peut fournir un calendrier de dose pour accomplir une interruption progressive du médicament.
• Les patients qui cherchent à interrompre le traitement par la méthadone pour la dépendance aux opioïdes doivent être informés du risque élevé de rechute à la consommation de drogues illicites associée à l'arrêt du traitement d'entretien de la méthadone.
• Les patients doivent être informés que la méthadone est un médicament potentiel d'abus. Ils devraient le protéger du vol et il ne devrait jamais être donné à personne autre que l'individu pour qui il a été prescrit. Allaitement maternel:
  1. L'utilisation de la méthadone est généralement compatible avec l'allaitement. Les mères enceintes utilisant de la méthadone doivent être conseillées des avantages et des risques d'allaitement lors de l'utilisation de la méthadone. Les conseils doivent inclure les informations suivantes:
  • Le bébé reçoit une petite quantité de méthadone à travers le lait maternel.
  • Le bébé peut ressentir le retrait de la méthadone si l'allaitement maternel est abandonné soudainement.
    Les patients interrompant l'allaitement devraient élaborer un plan pour sevrer avec l'équipe de santé du bébé.
• L'utilisation d'autres substances d'abus pendant l'allaitement maternel exposera le bébé à des risques supplémentaires.
  Les patients qui utilisent d'autres substances d'abus ne doivent pas allaiter.
• Lors du démarrage de la méthadone pour la première fois ou de l'augmentation de la dose de l'allaitement maternel, les patients doivent surveiller de près leurs bébés pour les changements de comportement ou de schémas respiratoires.