MyFembree

AVERTISSEMENT

Troubles thromboemboliques et événements vasculaires

• Les produits combinés aux œstrogènes et progestatifs, notamment le myFembre, augmentent le risque de troubles thrombotiques ou thromboemboliques, y compris un AVC de la thrombose de la veine profonde (TVP) de l'embolie pulmonaire (PE) en particulier chez les femmes à risque accru pour ces événements [voir les avertissements et les précautions].
• MyFembree est contre-indiqué chez les femmes atteintes de troubles thrombotiques ou thromboemboliques thrombo ou thromboemboliques et chez les femmes à risque accru pour ces événements, y compris les femmes de plus de 35 ans qui fument ou les femmes souffrant d'hypertension incontrôlée [voir contre-indications].

Description de myFembree

Les comprimés MyFembree pour l'administration orale contiennent une combinaison à dose fixe de Relugolix 40 mg d'estradiol 1 mg et de l'acétate de noréthindrone 0,5 mg comme ingrédients actifs.

Relugolix est un antagoniste des récepteurs de la GnRH à petite molécule non peptidique. C'est un solide blanc à blanc à légèrement jaune et est peu soluble dans l'eau. Le nom chimique est n- (4- {1 - [(26difluorophényl) méthyl] -5 - [(diméthylamino) méthyl] -3- (6-méthoxypyridazine-3-yl) -24-dioxo-1234 - tétrahydrothieno [23-D] pyrimidin-6-yl} phényle) -N-Methoxyurea avec le Pyridin de CHe ₂₉ H ₂₇ F ₂ N ₇ O ₅ S et un poids moléculaire de 623,63. La formule structurelle est:

L'estradiol (E2) est un œstrogène avec son nom chimique comme Estra-1 3 5 (10) -Triène-3 17β-diol. La formule empirique de E2 est C ₁₈ H ₂₄ O ₂ et un poids moléculaire de 272,4. La formule structurelle est:

L'estradiol est présent comme l'hémihydrate (c ₁₈ H ₂₄ O ₂ • ½ h ₂ O) qui est une poudre cristalline blanche ou presque blanche.

Norethindrone Acétate (NetA) Un progestatif est une poudre cristalline blanche ou jaunâtre. Son nom chimique est le 17-hydroxy-19-nor-17α-Pregn-4-EN-20-AN-3-One avec la formule empirique de C ₂₂ H ₂₈ O ₃ et un poids moléculaire de 340,5. La formule structurelle est:

Chaque comprimé à revêtement de film MyFembree (Relugolix Estradiol et Norethindrone acétate contient les ingrédients inactifs suivants: Hydroxypropyl cellulose hypromellose Iron Oxyde de lactose jaune monohydrate de mannitol magnésium stéarate de sodium Glycolate Dioxyde de titanium.

Utilisations pour myFembree

Saignement menstruel lourd associé aux léiomyomes utérins

MyFembree est indiqué pour la gestion des saignements menstruels lourds associés aux léiomyomes utérins (fibromes) chez les femmes préménopausées [voir Études cliniques ].

Douleur modérée à sévère associée à l'endométriose

MyFembree est indiqué pour la gestion de douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose chez les femmes préménopausées [voir Études cliniques ].

Limitations d'utilisation

L'utilisation de MyFembree doit être limitée à 24 mois en raison du risque de perte osseuse continue qui peut ne pas être réversible [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS et Effets indésirables ].

Dosage pour MyFembree

Avant l'initiation de MyFembree

• Exclure la grossesse [voir Contre-indications ].
• Interrompre les contraceptifs hormonaux [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Dosage recommandé

• Prenez une tablette de myFembree oralement une fois par jour à peu près au même moment avec ou sans nourriture [voir Pharmacologie clinique ].
• Démarrez MyFembree le plus tôt possible après le début des règles mais au plus tard sept jours après le début des règles [voir Études cliniques ].
• La durée totale recommandée du traitement avec MyFembree est de 24 mois [voir Indications AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS et Effets indésirables ].

Dose manquée

Prenez la dose manquée de MyFembree dès que possible le même jour, puis reprenez le dosage régulier le lendemain à l'heure habituelle.

Modification du dosage pour une utilisation concomitante avec les inhibiteurs de la P-gp

Évitez l'utilisation concomitante de MyFembre avec des inhibiteurs oraux de P-gp. Si une utilisation concomitante est inévitable, prenez d'abord MyFembree et séparez le dosage d'au moins 6 heures [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés : Chaque comprimé de MyFembree contient une combinaison à dose fixe de Relugolix 40 mg d'estradiol (E2) 1 mg et d'acétate de noréthindrone (NetA) 0,5 mg. Les tablettes sont jaunes clairs à revues de film rond jaunes et débossées avec MVT d'un côté et 415 de l'autre côté.

MyFembree Les comprimés enduits de film contiennent un relugolix 40 mg d'estradiol (E2) 1 mg et de l'acétate de noréthindrone (NetA) 0,5 mg. Les comprimés sont jaune clair à jaune à revêtement de film rond avec MVT d'un côté et 415 de l'autre côté.

MyFembree est fourni dans une bouteille de polyéthylène à haute densité opaque blanche contenant 28 comprimés avec dessiccant et fermé avec un capuchon résistant à l'enfant à induction ( NDC Code 72974-415-01).

Stockage et manipulation

Conserver à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F).

Effacer des médicaments inutilisés via une option de reprise si disponible. Sinon, suivez les instructions de la FDA pour l'élimination des médicaments dans les ordures ménagères www.fda.gov/drugdispososition. Ne rincez pas les toilettes.

Fabriqué par: Patheon Inc. Mississauga Ontario Canada. Révisé: juillet 2024.

Effets secondaires pour myFembree

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Troubles thromboemboliques et événements vasculaires [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Perte d'os [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Idées suicidaires et troubles de l'humeur (y compris la dépression) [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Altération hépatique et élévations de la transaminase [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Pression artérielle élevée [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Changement du schéma de saignement menstruel et de la capacité réduite à reconnaître la grossesse [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Prolapsus ou expulsion des fibromes utérins [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Alopécie [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Effets sur le métabolisme des glucides et des lipides [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Saignement menstruel lourd associé aux léiomyomes utérins

La sécurité de MyFembree a été évaluée dans deux essais cliniques contrôlés par placebo L1 (Liberty 1) et l'étude L2 (Liberty 2) chez les femmes présentant des saignements menstruels lourds associés aux fibromes utérins. Dans ces essais, les femmes ont reçu un comprimé de 40 mg relugolix une fois par jour et une tablette surcapsulée de E2 1 mg et NetA 0,5 mg (relugolix E2 / NetA) qui équivaut à 1 comprimé de MyFembree. À travers les deux essais, 254 femmes ont reçu un myFembree une fois par jour pendant 24 semaines. De plus, 256 femmes ont reçu un placebo pendant 24 semaines et 258 femmes ont reçu une monothérapie relugolix 40 mg une fois par jour pendant 12 semaines, suivie de MyFembree pendant 12 semaines [voir des études cliniques (14.1)]. Sur ces 476 femmes ont été traités avec MyFembree dans une étude de 28 semaines d'essai d'extension L3 (Liberty Extension) pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 12 mois. Les données démographiques étaient similaires dans tous les études; Environ 43% étaient blancs, 51% étaient noirs et environ 23% étaient d'origine hispanique ou latino. L'âge moyen à l'entrée de l'étude était d'environ 42 ans (intervalle de 19 à 51 ans). Parmi les femmes qui ont terminé l'étude L3 229, ont été réactivées pour poursuivre mon MyFembre ou se retirer du traitement (placebo) pendant 52 semaines supplémentaires (étude L4).

Réactions indésirables graves

Dans les études L1 et L2, de graves effets indésirables ont été signalés chez 3,1% des femmes traitées par MyFembre, contre 2,3% des femmes traitées par placebo. Chez les femmes traitées par MyFembree, des réactions indésirables graves incluent l'expulsion du myome utérine et la ménorragie ressentie par une femme et la cholécystite de léiomyome utérine (prolapsus) et la douleur pelvienne rapportée pour une femme.

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Réactions indésirables conduisant à l'arrêt des médicaments à l'étude

Dans les études L1 et L2, 3,9% des femmes traitées avec MyFembre ont interrompu le traitement en raison de réactions indésirables, contre 4,3% recevant un placebo. La réaction indésirable la plus courante conduisant à l'arrêt de MyFembree a été les saignements utérins (NULL,2%) avec un apparition généralement signalée dans les 3 premiers mois de traitement.

Réactions indésirables courantes

Les effets indésirables les plus courants rapportés chez au moins 3% des femmes traitées avec MyFembre pour les saignements menstruels lourds associés aux fibromes utérins et à une incidence supérieure au placebo pendant le traitement à double aveugle contrôlé par placebo sont résumées ci-dessous dans le tableau 11.

Tableau 1: Réactions indésirables se produisant chez 3% ou plus chez les femmes présentant des saignements menstruels lourds associés aux fibromes utérins traités avec MyFembre dans les études L1 et L2.

Dans l'étude L1, d'autres femmes ont connu la réaction indésirable de l'hypertension nouvelle ou aggravée avec MyFembree par rapport au placebo (NULL,0% contre 0,8%).

Les réactions indésirables les plus courantes rapportées au cours de l'étude L3 de l'essai d'extension étaient similaires à celles rapportées dans les essais contrôlés par placebo.

Moins de réactions indésirables courantes

Les effets indésirables rapportés dans au moins 2% et moins de 3% des femmes présentant des saignements menstruels lourds associés aux fibromes utérins dans le groupe traité MyFembre et une plus grande incidence que le placebo comprenaient une dyspepsie d'irritabilité et un kyste mammaire. D'autres réactions indésirables importantes rapportées chez les femmes traitées par MyFembre ont inclus une réaction grave chacune d'expulsion du myome utérine (NULL,4%) et de léiomyome utérine (prolapsus) (NULL,4%).

Perte

L'effet de MyFembre sur BMD a été évalué par DXA. Le pourcentage de pourcentage moyen des moindres carrés par rapport à la base de référence dans la DMO de la colonne lombaire au mois 6 dans les études L1 et L2 est présenté ci-dessous dans le tableau 22.

Tableau 2: Changement de pourcentage moyen (sur traitement) de la ligne de base dans la DMO de la colonne lombaire chez les femmes présentant des saignements menstruels lourds associés aux fibromes utérins dans les études L1 et L2 au mois 6.

Dans l'étude L3 de l'essai d'extension en plein essor, les femmes ont reçu 28 semaines supplémentaires de myFembree pour un total de 52 semaines de traitement. Les femmes de l'étude L3 ont montré une perte osseuse continue aux mois 6 et 12 lorsqu'elles sont traitées avec jusqu'à 52 semaines de myFembree. Le pourcentage de pourcentage moyen des moindres carrés par rapport à la base de référence dans la DMO de la colonne lombaire aux mois 6 et 12 est présenté ci-dessous dans le tableau 33.

Tableau 3: Changement moyen pour le pourcentage (sur traitement) de la ligne de base * dans la DMO de la colonne lombaire au mois 6 * et le mois 12 pour les femmes traitées par myFembre avec des saignements menstruels lourds associés aux fibromes utérins dans l'étude L3.

Une étude d'observation prospective simultanée distincte a inscrit 262 femmes avec des saignements menstruels lourds associés aux fibromes utérins qui ont été appariés par l'âge aux participants aux études L1 et L2. Bien que ces femmes n'étaient pas randomisées pour recevoir un traitement pour les saignements menstruels lourds associés aux fibromes utérins, les femmes ont été autorisées à recevoir un traitement de leur fournisseur pendant les essais cliniques pour cette indication. Les femmes ont subi des scans DXA au mois de référence 6 et 12 mois pour surveiller les changements dans la DMO. Le pourcentage moyen change par rapport à la ligne de base (IC à 95%) dans la DMO de la colonne lombaire aux mois 6 et 12 était respectivement de 0,00 (-0,32 0,31) et -0,41 (-0,77 -0,05).

Une baisse de la DMO de la colonne vertébrale lombaire de> 3% a été observée dans 23% (30/132) de femmes qui ont subi un scan DXA après 12 mois de traitement MyFembre dans l'étude L3 et dans 17,4% (37/213) des femmes non traitées dans la cohorte d'observation des fibroïdes utérines observationnelles. Une baisse de> 8% a été observée dans 0,8% (1/132) des femmes traitées avec MyFembree qui ont terminé un scan DXA au mois 12 et dans 0,9% (2/213) de femmes non traitées dans la cohorte d'observation des fibromes utérines.

Dans les études L1 L2 et L3, quatre femmes traitées avec MyFembre ont connu de faibles fractures de traumatisme (définies comme une chute de la hauteur debout ou moins). Deux femmes une de l'étude L1 et une de l'étude L2 se sont fracturées après 117 et 166 jours de traitement avec MyFembree. Deux femmes de l'étude L3 ont toutes deux traité avec du relugolix en monothérapie pendant 12 semaines avant la fracturation du traitement myFembre après 149 et 164 jours de traitement avec MyFembree.

Dépression des troubles de l'humeur et des idées suicidaires

Dans les études L1 et L2, MyFembree a été associé à des changements d'humeur défavorables. Une plus grande proportion de femmes traitées avec MyFembree par rapport au placebo a déclaré la dépression (y compris les sautes d'humeur de dépression et l'humeur déprimée) (NULL,4% contre 0,8%) l'irritabilité (NULL,4% contre 0%) et l'anxiété (NULL,2% contre 0,8%).

Resomption des menstruations après l'arrêt

Le statut menstruel post-étude était disponible pour 35 femmes dans l'étude L1 et 30 femmes de l'étude L2 qui ont été traitées avec MyFembree et ont interrompu prématurément l'étude ou ne se sont pas poursuivies dans l'étude d'extension à long terme. Pour ces femmes à 100% (35/35) dans l'étude L1 et 93,3% (28/30) dans l'étude L2 a repris les règles. Le délai moyen entre la dernière dose à la survenue de règles était de 36 jours dans l'étude L1 et de 30,7 jours dans l'étude L2. Le délai moyen pour la survenue de règles était plus long pour les femmes qui ont atteint l'aménorrhée (NULL,6 jours et 41,1 jours dans les études L1 et L2 respectivement) par rapport aux femmes sans aménorrhée (NULL,0 jours et 26,6 jours dans les études L1 et L2 respectivement) au cours des 35 derniers jours de traitement. Après 12 mois de traitement avec MyFembree (étude L1 ou étude L2, puis étude L3) 93,8% (61/65) des femmes ont repris les règles. Le temps moyen de la dernière dose de médicament à la survenue de règles était de 40,5 jours. Le délai moyen de survenue de règles était plus long chez les femmes qui ont signalé une aménorrhée au cours des 35 derniers jours de traitement par rapport aux femmes sans aménorrhée au cours des 35 derniers jours de traitement (NULL,6 jours contre 32,6 jours respectivement).

Augmentation des lipides

Lipid levels were assessed at baseline and Week 24/End of Treatment in Studies L1 and L2. Parmi les femmes atteintes de cholestérol total normal ( <200 mg/dL) at baseline increases to 200 to < 240 mg/dL were seen in 13.7% of women treated with MyFembree as compared to 7.7% of women treated with placebo et increases to ≥ 240 mg/dL were seen in 1.7% et 0.6% of MyFembree- et placebo-treated women respectively. Fou women with LDL < 130 mg/dL at baseline increases to 130 to < 160 mg/dL 160 to < 190 mg/dL et ≥ 190 mg/dL were seen in 9.3% 1.5% et 0.5% of women treated with MyFembree as compared to 6.5% 0.5% et 0% of women treated with placebo respectively.

Douleur modérée à sévère associée à l'endométriose

La sécurité de MyFembree a été évaluée dans deux essais cliniques contrôlés par placebo, étude S1 et étude S2 chez les femmes souffrant de douleur modérée à sévère associée à l'endométriose. Dans ces essais, les femmes ont reçu une fois quotidiennement un comprimé de relugolix 40 mg avec une tablette surcapsulée de E2 1 mg et NetA 0,5 mg (relugolix E2 / NetA), ce qui équivaut à une tablette de myFembree. À travers les deux essais, 418 femmes ont reçu un myFembre une fois par jour pendant 24 semaines 416 Les femmes ont reçu un placebo pendant 24 semaines et 417 femmes ont reçu un relugolix 40 mg de monothérapie une fois par jour pendant 12 semaines suivis de MyFembree pendant 12 semaines [voir Études cliniques ]. Of these 799 women were treated with MyFembree in an 80-week extension trial Study S3 fou a total treatment duration of up to 24 months. Demographics were similar across these trials; 91% were white 6% were Black et 12% were of Hispanic ou Latino ethnicity. The mean age at study entry was 34 years (range 18 to 50 years).

Réactions indésirables graves

Dans les études S1 et S2, de graves effets indésirables ont été signalés chez 2,9% des femmes traitées par MyFembre, contre 2,2% des femmes traitées par placebo. Chez les femmes traitées par MyFembree, des réactions indésirables graves comprenaient la cholélithiase et la cholécystite d'idées suicidaires utérines.

Réactions indésirables conduisant à l'arrêt des médicaments à l'étude

Dans les études S1 et S2, 4,5% des femmes traitées par MyFembre ont interrompu le traitement en raison de réactions indésirables, contre 2,9% des femmes traitées par placebo. La réaction indésirable la plus courante (NULL,7%) conduisant à l'arrêt chez les femmes traitées par MyFembre a été les troubles liés à l'humeur (y compris les sautes d'humeur modifiées de la dépression, l'affectation de l'humeur affecte la labilité et les idées suicidaires).

Réactions indésirables courantes

Les effets indésirables les plus courants rapportés chez au moins 3% des femmes traitées avec MyFembre pour des douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose et avec une incidence supérieure au placebo pendant les études S1 et S2 sont résumées ci-dessous dans le tableau 44.

Tableau 4: Réactions indésirables se produisant chez 3% ou plus de femmes souffrant de douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose traitées avec MyFembree.

Les réactions indésirables les plus courantes rapportées dans l'étude S3 de l'essai d'extension de sécurité étaient similaires à celles rapportées dans les essais contrôlés par placebo.

Moins de réactions indésirables courantes

Les effets indésirables rapportés dans au moins 2% et moins de 3% des femmes souffrant de douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose dans le groupe MyFembree et avec une incidence plus élevée que le placebo incluaient la diarrhée (NULL,4%) un œdème périphérique (NULL,2%) et la sécheresse vulvovaginale (NULL,2%).

Perte

L'effet de MyFembre sur BMD a été évalué par DXA. Les changements de pourcentage moyens des moindres carrés (LS) par rapport à la base de base dans la DMO de la colonne lombaire au mois 6 et pour les femmes souffrant de douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose dans les études S1 et S2 sont présentées dans le tableau 55.

Tableau 5: Le pourcentage de pourcentage moyen de LS (traitement sur le traitement) de la ligne de base dans la DMO de la colonne lombaire chez les femmes souffrant de douleur modérée à sévère associée à l'endométriose au mois 6 dans les études S1 et S2.

Dans l'étude d'extension en plein air, les femmes ont reçu 80 semaines supplémentaires de myFembree pour un total de 24 mois de traitement. Les changements de pourcentage moyens des moindres carrés (LS) par rapport à la base de base dans la DMO de la colonne vertébrale lombaire aux mois 6 12 et 24 pour les femmes traitées avec MyFembre dans les études S1 et S2, puis MyFembree pendant 80 semaines supplémentaires dans l'étude S3 sont présentées ci-dessous dans le tableau 66.

Tableau 6: Le pourcentage de pourcentage moyen LS (sur traitement) de la ligne de base * dans la DMO de la colonne lombaire aux mois 6 * 12 et 24 pour les femmes souffrant de douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose traitées avec MyFembree dans l'étude S3.

Une étude d'observation prospective simultanée distincte a inscrit 452 femmes souffrant de douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose qui étaient appariées par l'âge aux participants aux études S1 et S2. Bien que ces femmes n'étaient pas randomisées pour recevoir un traitement pour des douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose, les femmes ont été autorisées à recevoir un traitement de leur fournisseur pour cette indication. Les femmes ont subi des scans DXA au départ et des mois 6 et 12 pour surveiller les changements dans la DMO. Le pourcentage moyen change par rapport à la ligne de base (IC à 95%) dans la DMO de la colonne lombaire aux mois 6 et 12 était respectivement de 0,35 (NULL,13 0,57) et 0,53 (NULL,24 0,83).

Chez les femmes souffrant de douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose, une baisse de la DMO de la colonne lombaire de> 3% de la ligne de base pré-traitement a été observée dans 19,7% (45/228) des femmes qui ont subi un scan DXA après 12 mois de traitement MyFembre dans l'étude S3 et dans 9,1% (29/320) de femmes non traitées dans la cohort de colétrance de l'observation de l'observation. Une baisse de> 7% à ≤ 8% par rapport à la ligne de base de prétraitement a été observée dans 0,9% (2/228) des femmes traitées avec MyFembree qui ont terminé un scan DXA au mois 12 dans l'étude S3 et à 0,6% (2/320) de femmes non traitées dans la cohorte de l'endométriose d'observation.

Après 24 mois de traitement MyFembre dans l'étude S3, une baisse de la DMO de la colonne lombaire de> 3% de la ligne de base de pré-traitement s'est produite dans 20,2% (33/163) des femmes et une baisse de> 7% de la ligne de base de prétraitement s'est produite chez 2,5% (4/163) de femmes. Au cou fémoral, une baisse de la DMO> 7% a été observée chez 1,8% (3/163) femmes dont l'une (NULL,6%) avait également une baisse de la DMO de> 7% à la hanche totale. La baisse maximale en pourcentage de la base de prétraitement au niveau du cou fémoral de la colonne vertébrale lombaire et de la hanche totale au mois 24 était respectivement de 9,1% 8,8% et 7,0%.

La perte de DMO peut ne pas être complètement réversible après l'arrêt du traitement.

Dans l'étude S3, deux femmes ont subi des fractures après la chute. Une femme qui a été traitée pendant près de 24 semaines avec MyFembree après 12 semaines de monothérapie Relugolix a subi une fracture de tibia / fibula et celle qui a été traitée pendant 104 semaines avec MyFembree a subi une fracture du poignet 144 jours après avoir interrompu MyFembree. L'impact de la perte de DMO sur la santé osseuse à long terme et le risque de fracture future chez les femmes préménopausées est inconnue.

Idées suicidaires et troubles de l'humeur (y compris la dépression)

Dans les études S1 et S2, une plus grande proportion de femmes traitées avec MyFembre par rapport aux troubles de l'humeur signalés par placebo (y compris la dépression) (NULL,1% contre 7,2%).

De plus, des cas d'idées suicidaires ont été signalés dans l'étude S3 de l'essai d'extension de sécurité.

Resomption des menstruations après l'arrêt

Un statut menstruel post-étude était disponible pour 55 femmes dans l'étude S1 et 59 femmes dans l'étude S2 qui ont été traitées avec MyFembree et ont interrompu prématurément l'étude ou ne se sont pas poursuivies dans l'étude d'extension. Pour ces femmes, 83,6% (46/55) dans l'étude S1 et 84,7% (50/59) dans l'étude S2 ont repris les règles. Le délai moyen entre la dernière dose à la survenue de règles était de 27,1 jours dans l'étude S1 et de 39,2 jours dans l'étude S2. Le délai moyen de survenue de règles était plus long pour les femmes qui ont atteint l'aménorrhée (NULL,3 jours et 42,8 jours dans les études S1 et S2 respectivement) par rapport aux femmes sans aménorrhée (NULL,0 jours et 32,1 jours dans les études S1 et S2 respectivement) au cours des 28 derniers jours de traitement. Après 12 mois de traitement avec MyFembree (étude S1 ou étude S2, puis étude S3) 97,9% (46/47) des femmes ont repris les règles. Le temps moyen de la dernière dose de médicament à la survenue de règles était de 36,7 jours.

Les femmes qui n'ont pas eu de retour aux règles comprenaient ceux qui ont subi une intervention chirurgicale qui utilisaient des médicaments alternatifs associés à l'aménorrhée ou sont tombés enceintes.

Augmentation des lipides

Les niveaux de lipides ont été évalués au départ et à la semaine 24 / fin du traitement dans les études S1 et S2. Parmi les femmes atteintes de cholestérol total normal ( <200 mg/dL) at baseline increases to ≥ 200 to < 240 mg/dL were seen in 13.6% (41/302) of MyFembree-treated women as compared to 9.3% (27/289) of placebo-treated women et increases to ≥ 240 mg/dL were seen in 0.7% (2/302) of MyFembree-treated women as compared to 1.0% (3/289) of placebo-treated women. Fou women with LDL < 130 mg/dL at baseline increases to 130 to < 160 mg/dL 160 to < 190 mg/dL et ≥ 190 mg/dL were seen in 8.0% 0.3% et 0% of MyFembree-treated women as compared to 7.6% 0% et 0% of placebo-treated women. Among women with noumal HDL at baseline (≥ 60 mg/dL) declines to 40 to < 60 mg/dL occurred in 22.2% (49/221) of MyFembree-treated women as compared to 12.2% (27/221) of placebo-treated women.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de MyFembree ainsi que de l'utilisation post-approbation de la monothérapie Relugolix en dehors des États-Unis. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système immunitaire: réaction anaphylactoïde

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Éruption de drogue urticaire

Néoplasmes (bénigne malin et non spécifié): dégénérescence du léiomyome utérine

Interactions médicamenteuses pour myFembree

Effet d'autres médicaments sur MyFembree

Inhibiteurs de la P-gp

La co-administration de MyFembree avec des inhibiteurs de la P-gp augmente l'ASC et la concentration maximale (CMAX) de Relugolix [voir Pharmacologie clinique ] et peut augmenter le risque de réactions indésirables associées à MyFembre. Évitez l'utilisation de MyFembre avec des inhibiteurs oraux de la P-gp.

Si l'utilisation est inévitable, prenez un dossier de dosage séparé par au moins 6 heures et surveillez les patients pour les effets indésirables [voir Posologie et administration (2.4)].

P-gp combiné et forts inducteurs CYP3A

L'utilisation de MyFembree avec du P-gp combiné et de forts inducteurs CYP3A diminue l'ASC et le CMAX de Relugolix Estradiol et / ou Norethindrone [voir Pharmacologie clinique ] et peut diminuer les effets thérapeutiques de MyFembree. Évitez l'utilisation de MyFembree avec du P-gp combiné et de forts inducteurs CYP3A.

Avertissements pour myFembree

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour MyFembree

Troubles thromboemboliques et événements vasculaires

MyFembree is contraindicated in women with current ou histouy of thrombotic ou thromboembolic disouders et in women at increased risk fou these events [voir Contre-indications ].

Arrêtez immédiatement MyFembree si un événement cardiovasculaire ou cérébrovasculaire thrombotique artériel ou veineux se produit ou est suspecté. Arrêtez MyFembree au moins 4 à 6 semaines avant la chirurgie du type associé à un risque accru de thromboembolie ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée si cela est possible.

Arrêtez immédiatement MyFembree s'il y a une perte partielle ou complète de la proptose de la proptose de dipropie soudaine ou des lésions vasculaires rétiniennes et évaluez la thrombose de la veine rétinienne comme ceux-ci ont été rapportés chez les patients recevant des œstrogènes et des progestatifs.

Les combinaisons d'oestrogène et de progestatif, y compris la composante acétate d'estradiol / norethindrone, augmentent le risque de troubles thrombotiques ou thromboemboliques, y compris l'embolie pulmonaire, la thrombose de la veine profonde et l'infarctus du myocarde, en particulier chez les femmes à haut risque pour ces événements. En général, le risque est le plus important chez les femmes de plus de 35 ans qui fument et les femmes atteintes de dyslipidémie hypertension incontrôlée maladie vasculaire ou obésité.

Deux événements thromboemboliques (TVP et PE) se sont produits chez une femme traitée pendant 38 jours avec MyFembre pour une douleur modérée à sévère associée à l'endométriose.

Perte

MyFembree is contraindicated in women with known osteopouosis [voir Contre-indications ]. Consider the benefits et risks of MyFembree treatment in patients with a histouy of a low trauma fracture ou risk factous fou osteopouosis ou bone loss including taking medications that may decrease bone mineral density (BMD) (e.g. systemic ou chronic inhaled couticosteroids anticonvulsants ou chronic use of proton pump inhibitous).

L'évaluation de la DMO par absorptiométrie des rayons X à double énergie (DXA) est recommandée au départ. Chez les femmes présentant des saignements menstruels lourds associés aux fibromes utérins, le DXA périodique pendant le traitement avec MyFembree est recommandé. Chez les femmes souffrant de douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose, le DXA annuel est recommandé lors de la prise de myFembree. Envisagez d'arrêter MyFembree si le risque associé à la perte osseuse dépasse le bénéfice potentiel du traitement. Bien que l'effet de la supplémentation en calcium et en vitamine D n'ait pas été étudié, une telle supplémentation pour les patients présentant une apport alimentaire inadéquate peut être bénéfique. MyFembree peut entraîner une diminution de la DMO chez certains patients. La perte de DMO peut être plus élevée avec une durée d'utilisation croissante et peut ne pas être complètement réversible après l'arrêt du traitement [voir Effets indésirables ]. The impact of BMD decreases on long-term bone health et future fracture risk in premenopausal women is unknown.

Mélignements sensibles aux hormones

MyFembree is contraindicated in women with current ou a histouy of houmone-sensitive malignancies (e.g. breast cancer) et in women at increased risk fou houmone-sensitive malignancies [voir Contre-indications ]. Discontinue MyFembree if a houmone-sensitive malignancy is diagnosed.

Des mesures de surveillance conformément à des normes de soins telles que les examens mammaires et la mammographie sont recommandées. Il a été rapporté que l'utilisation d'œstrogènes ou d'œstrogènes plus progestatifs entraînait une augmentation des mammographies anormales nécessitant une évaluation plus approfondie.

Idées suicidaires et troubles de l'humeur (y compris la dépression)

Évaluer les patients ayant des antécédents de dépression des idées suicidaires et de troubles de l'humeur avant de lancer un traitement. Surveillez les patients pour les changements d'humeur et les symptômes dépressifs, notamment peu de temps après le début du traitement pour déterminer si les risques de thérapie continue avec MyFembre l'emportent sur les avantages. Les patients présentant une anxiété de dépression ou d'aggravation ou d'autres changements d'humeur doivent être référés à un professionnel de la santé mentale, le cas échéant. Conseiller aux patients de consulter des soins médicaux immédiats pour les idées et le comportement suicidaires. Réévaluez les avantages et les risques de la poursuite de MyFembree si de tels événements se produisent.

Les antagonistes des récepteurs d'hormones libérant les gonadotrophines, y compris MyFembree, ont été associés à des troubles de l'humeur (y compris la dépression) et des idées suicidaires.

In Studies L1 and L2 in women with heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids a greater proportion of women treated with MYFEMBREE compared with placebo reported depression (including depression mood swings and depressed mood) (2.4% vs. 0.8%) irritability (2.4% vs. 0%) and anxiety (1.2% vs. 0.8%) [see Effets indésirables ].

Dans les études S1 et S2 chez les femmes souffrant de douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose, une plus grande proportion de femmes traitées avec MyFembree par rapport aux troubles de l'humeur signalés par placebo (y compris la dépression) (NULL,1% contre 7,2%). De plus, des cas d'idées suicidaires ont été signalés avec une utilisation de MyFembre. All women who reported suicidal ideation had a history of depression and/or anxiety [see Effets indésirables ].

Altération hépatique et élévations de la transaminase

Contre-indication chez les patients souffrant de troubles hépatiques

MyFembree is contraindicated in patients with known hepatic impairment ou disease [voir Contre-indications et Utiliser dans des populations spécifiques ]. Steroid houmones may be poouly metabolized in patients with impaired liver function [voir Pharmacologie clinique ].

Élévations de la transaminase

Demandez aux femmes de consulter rapidement des soins médicaux pour des symptômes ou des signes qui peuvent refléter les lésions hépatiques telles que l'ictère ou les douleurs abdominales supérieures droites. Les anomalies de test hépatique aiguë peuvent nécessiter l'arrêt de l'utilisation de MyFembre jusqu'à ce que les tests hépatiques reviennent à la causalité normale et MyFembree a été exclu.

Dans les essais cliniques contrôlés par un placebo chez les femmes atteintes de fibromes utérines ou d'élévation de l'endométriose (≥ 3 fois la limite supérieure de la [ULN] normale de référence) dans l'alanine aminotransférase (ALT) s'est produite dans 0,4% (1/254) et 0,7% (3/418) et 0,5% traitée par MyFemBre (2/416) des femmes traitées par placebo respectivement; De plus, des élévations (≥ 3 fois uln de plage de référence) dans l'aspartate aminotransférase (AST) se sont produites dans 0,8% (2/254) et 0,2% (1/418) des femmes traitées par MyFembre respectivement par rapport à 0,4% (1/256) et 0,5% (2/416) des femmes traitées à PlaceBO respectivement. Aucun schéma dans le temps de l'apparition de ces élévations de transaminase hépatique n'a été identifié.

Maladie de la vésicule biliaire ou antécédents de jaunisse cholestatique

Arrêtez MyFembree si des signes ou des symptômes de maladie de la vésicule biliaire ou de jaunisse se produisent. Pour les femmes ayant des antécédents de jaunisse cholestatique associés à l'utilisation des œstrogènes passés ou à la grossesse, évaluez le risque-avantage de la thérapie continue. Les études parmi les utilisateurs d'œstrogènes suggèrent un petit risque relatif accru de développer une maladie de la vésicule biliaire.

Tension artérielle élevée

MyFembree is contraindicated in women with hypertension non contrôlée [voir Contre-indications ]. Fou women with well-controlled hypertension continue to monitou blood pressure et stop MyFembree if blood pressure rises significantly.

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo chez les femmes présentant des saignements menstruels lourds associés aux fibromes utérins ou avec une douleur modérée à sévère associée à l'endométriose plus de femmes dans une étude (étude L1; fibromes utérins) ont connu la réaction indésirable de l'hypertension nouvelle ou aggravant avec MyFembre par rapport au placebo (NULL,0% Vs 0,8%).

Changement du schéma de saignement menstruel et de la capacité réduite à reconnaître la grossesse

Exclure la grossesse avant de lancer MyFembree [voir Posologie et administration ]. Start MyFembree as early as possible after the start of menses but no later than 7 days after menses has started. If MyFembree is initiated later in the menstrual cycle irregular et/ou heavy bleeding may initially occur. Women who take MyFembree may experience amenourhea ou a reduction in the amount intensity ou duration of menstrual bleeding which may delay the ability to recognize pregnancy. Perfoum pregnancy testing if pregnancy is suspected et discontinue MyFembree if pregnancy is confirmed [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception non hormonale efficace pendant le traitement avec MyFembree et pendant une semaine après la dose finale. Évitez l'utilisation concomitante des contraceptifs hormonaux avec MyFembree. L'utilisation de contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes peut augmenter les niveaux d'oestrogène qui peuvent augmenter le risque d'événements indésirables associés aux œstrogènes et diminuer l'efficacité de MyFembree [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Risque de perte de grossesse précoce

MyFembree is contraindicated fou use in pregnancy [voir Contre-indications ]. Based on findings from animal studies et its mechanism of action MyFembree can cause early pregnancy loss. However in both rabbits et rats no fetal malfoumations were present at any dose level tested which were associated with relugolix exposures about half et approximately 300 times exposures in women at the recommended human dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Prolapsus ou expulsion des fibromes utérins

Informez les femmes avec des fibromes utérins sous-muqueux connus ou suspects sur la possibilité de prolapsus ou d'expulsion des fibromes utérins et de leur demander de contacter leur médecin si des saignements et / ou des crampes graves se produisent lorsqu'ils sont traités avec MyFembree. Dans les études, le prolapsus des fibromes utérin L1 et L2 ou l'expulsion des fibromes utérins ont été signalés chez les femmes traitées avec MyFembree [voir Effets indésirables ].

Alopécie

Envisagez d'arrêter MyFembree si la perte de cheveux devient une préoccupation [voir Effets indésirables ].

Dans la phase 3, les essais cliniques contrôlés par placebo chez les femmes présentant des saignements menstruels lourds associés aux fibromes utérins 3,5% des femmes traitées par MyFembre ont subi une perte de cheveux d'alopécie et un amincissement des cheveux par rapport à 0,8% des femmes traitées par placebo. Dans 3 des 11 femmes touchées traitées avec MyFembree à travers les études, l'alopécie L1 et L2 a été signalée comme modérée. Pour une femme MyFembreetrée dans l'alopécie de l'essai d'extension était une raison pour l'arrêt du traitement. Aucun modèle spécifique de perte de cheveux n'a été décrit. La majorité des femmes touchées ont terminé l'étude avec une perte de cheveux signalée en cours. On ne sait pas si la perte de cheveux est réversible [voir Effets indésirables ].

Effets sur le métabolisme des glucides et des lipides

Une surveillance plus fréquente chez les femmes traitées par MyFembre atteints de prédiabète et de diabète peut être nécessaire. MyFembre peut diminuer la tolérance au glucose et entraîner une augmentation des concentrations de glycémie.

Surveillez les niveaux de lipides et envisagez d'arrêter MyFembree si l'hypercholestérolémie ou l'hypertriglycéridémie s'aggrave. Chez les femmes atteintes de thérapie par hypertriglycéridémie préexistante, l'œstrogène peut être associée à des élévations des niveaux de triglycérides conduisant à une pancréatite. L'utilisation de MyFembree est associée à une augmentation du cholestérol total et du cholestérol lipoprotéine à basse densité (LDL-C) [voir Effets indésirables ].

Effet sur d'autres résultats de laboratoire

Les patients atteints d'hypothyroïdie et d'hypoadrénalisme peuvent nécessiter des doses plus élevées d'hormone thyroïdienne ou de thérapie de remplacement du cortisol.

L'utilisation de combinaisons d'œstrogènes et de progestation peut augmenter les concentrations sériques de protéines de liaison (par exemple, la globuline de liaison aux corticostéroïdes de la globuline) qui peut réduire les niveaux d'hormone thyroïde ou corticostéroïdes libres ou corticostéroïdes.

L'utilisation d'oestrogène et de progestatif peut également affecter les niveaux de globuline de liaison sexuelle et de facteurs de coagulation [voir Pharmacologie clinique ].

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions d'anaphylactoïde, l'urticaire et l'œdème de l'angio Effets indésirables ]. MyFembree is contraindicated in women with a histouy of hypersensitivity reactions to relugolix ou any component of MyFembree [voir Contre-indications ]. Immediately discontinue MyFembree if a hypersensitivity reaction occurs.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Troubles thromboemboliques et événements vasculaires

Conseiller les patients que l'utilisation de combinaisons d'œstrogènes et de progestatifs peut augmenter le risque d'événements thrombotiques / thromboemboliques veineux et artériels, en particulier chez les femmes à haut risque pour ces événements [voir Avertissement en boîte Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Perte

Conseiller les patients sur le risque de perte osseuse. Informer les patients que le calcium supplémentaire et la vitamine D peuvent être bénéfiques si l'apport alimentaire de calcium et de vitamine D n'est pas adéquat. Conseillez les femmes que la supplémentation en fer oral ne doit pas être prise en même temps que le calcium et la vitamine D [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS et Effets indésirables ].

Idées suicidaires et troubles de l'humeur (y compris la dépression)

Informez les patients que les troubles de l'humeur de dépression et les idées suicidaires peuvent survenir avec une utilisation de MyFembre. Instruire les femmes avec un nouvel début ou une aggravation de l'anxiété de dépression ou d'autres changements d'humeur pour consulter rapidement les médecins [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS et Effets indésirables ].

Altération hépatique et élévations de la transaminase

Conseiller aux femmes de consulter rapidement des soins médicaux en cas de signes ou de symptômes qui peuvent refléter les lésions hépatiques telles que l'ictère [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Changement du schéma de saignement menstruel et de la capacité réduite à reconnaître la grossesse

Informez les patients que MyFembre peut retarder la reconnaissance de la grossesse car cela peut réduire la durée et la quantité de saignements menstruels. Conseiller aux patients d'utiliser une contraception non hormonale efficace tout en prenant MyFembree et pour interrompre MyFembree si la grossesse est diagnostiquée [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]. Advise pregnant patients that there is a pregnancy registry that monitous pregnancy outcomes in women exposed to MyFembree during pregnancy [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

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Alopécie

Conseiller les femmes avec des fibromes utérins que la perte de cheveux d'alopécie et l'amincissement des cheveux sans motif spécifique peuvent se produire avec MyFembree. Informez ces femmes que la perte de cheveux et l'amincissement des cheveux peuvent ne pas résoudre complètement après avoir arrêté MyFembree. Conseiller à ces femmes de contacter leur fournisseur de soins de santé si elles ont des inquiétudes concernant les changements dans leurs cheveux [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS et Effets indésirables ].

Femelles de potentiel reproducteur

Conseiller aux femmes d'utiliser une contraception non hormonale efficace tout en prenant MyFembree et pendant une semaine après l'arrêt du traitement et interrompre MyFembree si la grossesse est confirmée. Conseiller les patients enceintes qu'il existe un registre de grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à MyFembree pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

Conseiller aux femmes de signaler leur utilisation de tout autre médicament sur ordonnance ou sans ordonnance ou compléments alimentaires. La co-administration avec certains médicaments peut diminuer les effets thérapeutiques de MyFembree [voir Interactions médicamenteuses ].

Instructions d'administration

• Conseiller aux femmes de commencer à prendre MyFembree dès que possible après le début des règles, mais au plus tard 7 jours après le début des règles [voir Posologie et administration ].
• Conseiller aux femmes de prendre toute dose manquée de myFembree dès que possible le même jour, puis de reprendre un dosage régulier le lendemain à l'heure habituelle [voir Posologie et administration ].
• Conseiller aux femmes de prendre des inhibiteurs buccaux de la P-gp pour prendre MyFembree d'abord et séparer le dosage d'au moins 6 heures [voir Posologie et administration ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Reluugolix

Des études de cancérogénicité de deux ans ont été menées chez des souris à des doses orales de relugolix allant jusqu'à 100 mg / kg / jour et chez le rat à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Le relugolix n'était pas cancérogène chez la souris ou les rats à des expositions jusqu'à environ 142 ou 423 fois respectivement l'exposition chez les femmes humaines au MRHD de 40 mg par jour sur la base de l'ASC.

E2 / Neta

L'administration continue à long terme d'œstrogènes naturels et synthétiques dans certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes des testicules de vagin du col de l'utérus du sein et du foie.

Mutagenèse

Reluugolix was not mutagenic in the in vitro test de mutation inverse bactérien (AMES) ou clastogène dans le in vitro test d'aberration chromosomique dans les cellules pulmonaires de hamster chinois ou le en vain test de micronucleus de moelle osseuse de rat.

Altération de la fertilité

Dans une étude de fertilité chez le rat, aucun effet sur la fertilité des femmes n'a été observé jusqu'à 1000 mg / kg / jour (300 fois le MRHD de 40 mg par jour chez les femmes). Chez le rat, l'affinité de liaison du relugolix pour les récepteurs de la GnRH est supérieure à 1000 fois moins que chez l'homme et cette étude représente une évaluation des cibles non pharmacologiques de relugolix.

Chez les souris knock-in de GnRH récepteur humain, l'administration de relugolix à des doses orales de 100 mg / kg et plus deux fois par jour à des souris femelles a induit une phase de diedus constante et une diminution des effets des poids ovariens et utérins qui ont été réversibles après la cessation du traitement. Chez les souris knock-in mâles, l'administration orale de relugolix a diminué les poids des vésicules de la prostate et séminale à des doses de 3 mg / kg et plus deux fois par jour pendant 28 jours d'effets qui ont été réversibles, sauf pour le poids des testicules qui ne se rétablissait pas complètement dans les 28 jours suivant le retrait du médicament.

Dans une étude toxicologique de 39 semaines chez les singes, une diminution de la fréquence des règles a été observée chez les singes femelles à 50 mg / kg / jour (99 fois le MRHD de 40 mg par jour chez les femmes sur la base de l'ASC) qui a été partiellement inversée après une période de récupération de 13 semaines. Il n'y a eu aucun effet significatif sur les organes reproducteurs masculins à des doses orales de relugolix jusqu'à 50 mg / kg / jour (environ 53 fois l'exposition humaine à une dose de 120 mg par jour chez les hommes sur la base de l'ASC).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à MyFembree pendant la grossesse. Les femmes enceintes exposées à MyFembree et aux prestataires de soins de santé sont encouragées à appeler le registre d'exposition à la grossesse MyFembree au 1-855-428-0707.

Résumé des risques

MyFembree is contraindicated in pregnancy [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]. Based on findings from animal studies et its mechanism of action MyFembree may cause early pregnancy loss. Discontinue MyFembree if pregnancy occurs during treatment [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Les données humaines limitées avec l'utilisation de MyFembre chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour évaluer un risque associé aux médicaments de malformations congénitales ou de résultats materneaux ou fœtaux indésirables [voir [voir Données ].

Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de relugolix chez les lapins enceintes pendant l'organogenèse a entraîné un avortement spontané et une perte totale de litière à des expositions à la relugolix environ la moitié de celles à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 40 mg. Chez les lapins et les rats, aucune malformation fœtale n'était présente à tout niveau de dose testé qui étaient associés aux expositions de relugolix environ la moitié et environ 300 fois les expositions chez les femmes au MRHD [voir [voir Données ].

Les études épidémiologiques et les méta-analyses n'ont pas trouvé de risque accru de malformations congénitales génitales ou non génétiques (y compris des anomalies cardiaques et des défauts de réduction des membres) après une exposition aux œstrogènes et aux progestatifs avant conception ou pendant la grossesse.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Il existe des données insuffisantes pour conclure si la présence de fibromes utérins ou de l'endométriose réduit la probabilité d'atteindre la grossesse ou augmente le risque de résultats défavorables en matière de grossesse. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Aux États-Unis, la population générale, les risques de fond estimés des principaux malformations congénitales et une fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues sont respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de développement embryo-foetal, l'administration orale de relugolix aux lapins enceintes pendant la période d'organogenèse (jours 6 à 18 de la gestation) a entraîné une perte totale de litière de l'avortement ou une diminution du nombre de fœtus vivants à une dose de 9 mg / kg / jour environ la moitié de l'exposition humaine à la dose humaine maximale [MRHD] de 40 mg par jour basée par tous les jours sur l'AUC). Aucune malformation liée au traitement n'a été observée dans les fœtus survivants. Aucun effet lié au traitement n'a été observé à 3 mg / kg / jour (environ 0,1 fois le MRHD) ou plus bas. L'affinité de liaison de Relugolix pour les récepteurs GnRH de lapin est inconnue.

Dans une étude de développement embryon-foetal similaire, l'administration orale de relugolix à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse (jours 6 à 17 de la gestation) n'a pas affecté le statut de grossesse ou les critères d'évaluation fœtaux à des doses jusqu'à 1000 mg / kg / jour (300 fois la MRHD) une dose à laquelle une toxique maternel (gain de poids corporel diminué) a été observée. Un niveau d'effet indésirable non observé (NOAEL) pour la toxicité maternelle était de 200 mg / kg / jour (86 fois le MRHD). Chez le rat, l'affinité de liaison du relugolix pour les récepteurs de la GnRH est plus de 1000 fois inférieure à celle chez l'homme et cette étude représente une évaluation des cibles non pharmacologiques de relugolix pendant la grossesse. Aucune malformation liée au traitement n'a été observée jusqu'à 1000 mg / kg / jour.

Dans une étude de développement pré- et postnatale chez les rats enceintes et altérant l'administration orale de relugolix aux rats en fin de grossesse et lactation (jour 6 de la gestation au jour 20 de la lactation) n'a eu aucun effet sur le développement pré et postnatal à des doses jusqu'à 1000 mg / kg / jour (300 fois le mRHD). Un NOAEL pour la toxicité maternelle était de 100 mg / kg / jour (34 fois le MRHD).

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de Relugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. Relugolix a été détecté dans le lait chez les rats allaitants [voir Données ]. When a drug is present in animal milk it is likely that the drug will be present in human milk.

Des quantités détectables d'oestrogène et de progestatif ont été identifiées dans le lait maternel des femmes recevant des œstrogènes plus un traitement progestatif et peuvent réduire la production de lait chez les femmes de l'allaitement. Cette réduction peut se produire à tout moment mais est moins susceptible de se produire une fois que l'allaitement est bien établi.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de MyFembre et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de MyFembree ou de la condition maternelle sous-jacente.

Données

Données sur les animaux

Chez les rats en lactation, les rats ont administré une dose orale unique de 30 mg / kg de relugolix radiomarqué sur le relugolix du jour 14 post-partum et / ou ses métabolites étaient présents dans du lait à des concentrations jusqu'à 10 fois plus élevées que dans le plasma à 2 heures après la dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Sur la base des données des animaux et du mécanisme d'action, MyFembree peut provoquer une perte de grossesse précoce si MyFembree est administré aux femmes enceintes [voir Grossesse ].

Grossesse Testing

MyFembree may delay the ability to recognize pregnancy because it may reduce the intensity duration et amount of menstrual bleeding [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]. Exclude pregnancy befoue initiating treatment with MyFembree. Perfoum pregnancy testing if pregnancy is suspected during treatment with MyFembree et discontinue treatment if pregnancy is confirmed [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Contraception

Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception non hormonale efficace pendant le traitement avec MyFembree et pendant au moins 1 semaine après l'arrêt. Évitez l'utilisation concomitante des contraceptifs hormonaux avec MyFembree. L'utilisation de contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes peut augmenter le risque d'événements indésirables associés aux œstrogènes et devrait diminuer l'efficacité de MyFembree [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de MyFembre chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Trouble hépatique

MyFembree is contraindicated in women with hepatic impairment ou disease [voir Contre-indications ]. The use of E2 (a component of MyFembree) in patients with hepatic impairment is expected to increase the exposure to E2 et increase the risk of E2-associated adverse reactions [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour MyFembree

Le surdosage de l'œstrogène plus le progestatif peut provoquer des nausées vomissements de la sensibilité mammaire de la somnolence de douleur abdominale fatigue et des saignements de sevrage.

Des soins de soutien sont recommandés en cas de surdose. La quantité d'estradiol ou de noréthindrone relugolix éliminée par l'hémodialyse est inconnue.

Contre-indications pour myFembree

MyFembree is contraindicated in women:

• Avec un risque élevé de troubles thrombotiques veineux artériels ou thromboemboliques [voir Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]. Examples include women over 35 years of age who smoke et women who are known to have:
  • Current ou antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire
  • Maladie vasculaire (par exemple, maladie cérébrovasculaire, maladie coronarienne maladie périphérique vasculaire)
  • Maladies du rythme valvulaire ou thrombogène thrombogène du cœur (par exemple endocardite bactérienne subaiguë atteinte de maladie valvulaire ou de fibrillation auriculaire)
  • hypercoagulopathies héritées ou acquises
  • hypertension non contrôlée
  • Maux de tête avec des symptômes neurologiques focaux ou des maux de tête de migraine avec une aura de plus de 35 ans
• Qui sont enceintes. L'exposition à MyFembre au début de la grossesse peut augmenter le risque de perte de grossesse précoce [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Avec une ostéoporose connue en raison du risque de perte osseuse supplémentaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].
• Avec un cancer du sein actuel ou des autres tumeurs malignes sensibles aux hormones et avec un risque accru de tumeurs malignes sensibles aux hormones [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].
• Avec une déficience hépatique ou une maladie connue [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].
• Avec des saignements utérins anormaux non diagnostiqués.
• With known anaphylactic reaction angioedema or hypersensitivity to MYFEMBREE or any of its components. Réactions anaphylactoïdes L'urticaire et l'œdème de l'angio AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS et Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique fou Myfembree

Mécanisme d'action

MyFembree is a combination of relugolix estradiol (E2) et nouethindrone acetate (NETA).

Reluugolix is a non-peptide GnRH receptou antagonist that competitively binds to pituitary GnRH receptous thereby reducing the release of luteinizing houmone (LH) et follicle-stimulating houmone (FSH) leading to decreased serum concentrations of the ovarian sex houmones estradiol et progesterone et reduced bleeding associated with fibromes utérins et pain associated with endometriosis.

L'œstradiol agit en se liant aux récepteurs nucléaires qui sont exprimés dans les tissus sensibles aux œstrogènes. En tant que composant de MyFembree, l'ajout d'estradiol exogène peut réduire l'augmentation de la résorption osseuse et une perte osseuse qui en résulte qui peut se produire en raison d'une diminution des concentrations d'oestrogène circulantes à partir du relugolix seul.

Des progestatifs tels que la noréthindrone agissent en se liant aux récepteurs nucléaires qui sont exprimés dans les tissus sensibles à la progestérone. En tant que composant de MyFembree, Norethindrone peut protéger l'utérus des effets endométriaux indésirables potentiels des œstrogènes sans opposition.

Pharmacodynamique

L'estradiol et l'acétate de noréthindrone (composants de MyFembree) peuvent avoir les effets suivants:

• Augmentation des niveaux de globuline se liant à la thyroxine conduisant à [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]::
  • Augmentation des concentrations totales d'hormones thyroïdiennes, mesurées par les niveaux de thyroxine (T4) (PBI) à liaison des protéines (par la colonne ou par radio-immuno-essai)
  • Diminution d'absorption de la résine T3
  • Concentrations T4 libres et T3 libres non modifiées chez les femmes avec une fonction thyroïdienne normale
• [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].
• Des concentrations de globuline élevée de liaison aux corticostéroïdes (CBG) et de globuline liaison sexuelle (SHBG) entraînant une augmentation des concentrations totales de corticostéroïdes et d'hormones sexuelles en circulation et d'hormones sexuelles [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].
• Possible diminution des concentrations de testostérone libre.
• Possible Augmentation des autres concentrations de protéines plasmatiques (substrat angiotensinogène / substrat de rénine alpha1 céruloplasmine antitrypsine).
• Une augmentation des lipoprotéines plasmatiques à haute densité (HDL) et une concentration de sous-fraction de cholestérol HDL2 ont réduit la concentration de lipoprotéines à faible densité ont augmenté les concentrations de triglycérides.
• Temps de prothrombine accéléré Temps de thromboplastine partielle et temps d'agrégation plaquettaire; Augmentation du nombre de plaquettes; Facteurs accrus II VII Antigène VIII Activité coagulante IX X XII VII-X complexe et bêta-thromboglobuline; Une diminution des concentrations de XA anti-facteur et de l'antithrombine III a diminué l'activité antithrombine III, des concentrations accrues de fibrinogène et de fibrinogène; augmentation de l'antigène du plasminogène et de l'activité.

Électrophysiologie cardiaque

À une dose 9 fois, la dose maximale recommandée de relugolix, l'intervalle QT n'a pas été prolongé dans une mesure cliniquement pertinente.

L'effet de l'estradiol et de l'acétate de noréthindrone (deux des composants de MyFembree) sur l'intervalle QTC n'a pas été étudié.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du relugolix non conjugués à l'estradiol et à la noréthindrone après l'administration d'une seule dose de myFembre à des femmes ménopausées saines dans des conditions à jeun sont résumées dans le tableau 77.

Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques de relugolix non conjugué estradiol et noéthindrone après une administration de dose unique de MyFembree.

Reluugolix exhibits greater than dose-propoutional exposures at doses ranging from 1 mg to 80 mg (0.025 to 2 times the approved recommended dose) et approximately dose-propoutional exposures at doses ranging from 80 mg to 360 mg (2 to 9 times the approved recommended dose). Reluugolix concentrations reach steady-state within 12 days et the degree of accumulation is approximately 2-fold upon once daily administration.

Les concentrations d'estradiol et de noréthindrone atteignent l'état d'équilibre dans les 2 semaines avec une accumulation de 33% à 47% au-dessus des concentrations observées après l'administration d'une seule dose une fois une administration quotidienne.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne (% CV) de Relugolix est de 12% (62%).

Effet de la nourriture

L'AUC0-INF et le CMAX de Relugolix ont diminué de 38% et 55% respectivement après l'administration de MyFembree après la consommation d'un repas riche en calories riches en graisses (c'est-à-dire 800 à 1000 repas caloriques dans lesquels 50% des calories proviennent de la graisse) par rapport à l'état rapide; Cependant, la diminution de l'exposition au relugolix est considérée comme ne s'est pas cliniquement significative. Aucun effet cliniquement significatif des aliments sur l'exposition à l'estradiol ou à la noréthindrone n'a été observé.

Distribution

La liaison à la protéine plasmatique du relugolix est de 68% à 71% principalement à l'albumine et dans une moindre mesure vers la glycoprotéine α1-acide. Le rapport sanguin / plasma moyen est de 0,78. L'œstradiol circule dans le sang lié au SHBG (36% à 37%) et à l'albumine (61%) tandis que seulement environ 1% à 2% est non lié. Norethindrone se lie également dans une mesure similaire à SHBG (36%) et à l'albumine (61%).

Élimination

Après l'administration d'une seule dose de myFembre, la demi-vie d'élimination de la phase terminale moyenne (t) (t _1/2 ) de Relugolix Estradiol et Norethindrone dure 61,5 (NULL,2) heures 16,6 (NULL,7) heures et 10,9 (NULL,1) heures respectivement.

Métabolisme

Reluugolix is metabolized primarily by CYP3A et to a lesser extent by CYP2C8 in vitro .

L'estradiol est converti de manière réversible en œstrone et les deux peuvent être convertis en œstriol qui est un métabolite urinaire majeur. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique due à la conjugaison de sulfate et de glucuronide dans la sécrétion biliaire hépatique de conjugués dans l'intestin et l'hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption.

Nocethindrone undergoes extensive biotransfoumation primarily by reduction in addition to sulfation glucuronidation et oxidation respectively by sulfotransferases (SULTs) glucuronosyltransferases (UGTs) et CYP enzymes including CYP3A4. The majouity of metabolites in the circulation are sulfates with glucuronides accounting fou most of the urinary metabolites.

Excrétion

Après l'administration orale d'une seule dose radiomarquée de 80 mg de relugolix, environ 81% de la radioactivité a été récupérée dans les matières fécales (NULL,2% comme inchangées) et 4,1% dans l'urine (NULL,2% comme inchangées).

L'œstradiol est excrété dans l'urine en tant que conjugués de glucuronide et de sulfate. Norethindrone est principalement excrété dans l'urine en tant que divers métabolites polaires.

Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de Relugolix n'a été observée sur la base de l'âge (19 à 53 ans) race / ethnique (asiatique [49%] blanc [24%] noir / afro-américain [24%]) (38 à 144 kg) Affaire rénale légère à sévère (Equation de la créatine [CLCR] 15 à 89 ml / min AS Affaires hépatiques (enfant-Pugh A ou B). Les effets d'une altération hépatique sévère (enfant-PUGH C) ou d'une maladie rénale terminale avec ou sans hémodialyse sur la pharmacocinétique du relugolix n'ont pas été étudiés.

Les effets de la déficience rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de l'estradiol ou de la norethindrone n'ont pas été étudiés. Cependant, les concentrations sanguines d'estradiol devraient être augmentées chez les patients souffrant de troubles hépatiques par rapport aux patients atteints de fonction hépatique normale.

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

P-gp combiné et inhibiteur modéré du CYP3A

La co-administration de MyFembre avec l'érythromycine (P-gp et inhibiteur modéré du CYP3A) a augmenté l'ASC et le CMAX de Relugolix de 4,1 et 3,8 fois respectivement. Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'estrone non conjuguée à l'estradiol non conjugué et de la noréthindrone n'a été observée.

P-gp combiné et fort inducteur CYP3A

La co-administration avec la rifampine (P-gp et fort inducteur CYP3A) a diminué l'ASC et le CMAX de Relugolix de 55% et 23% respectivement.

Autres drogues

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du relugolix n'a été observée lors de la co-administration avec du voriconazole (inhibiteur fort du CYP3A) fluconazole (inhibiteur modéré du CYP3A) ou de l'atorvastatine (inhibiteur faible du CYP3A). Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du midazolam (substrat sensible du CYP3A) de rosuvastatine (substrat de BCRP) ou un étexilate de dabigatran (substrat de p-gp) n'a été observée lors de la co-administration avec relugolix.

Études in vitro

Enzymes du cytochrome P450 (CYP)

Reluugolix is a substrate of CYP3A et CYP2C8. Reluugolix is an inducer of CYP3A et CYP2B6 but not an inducer of CYP1A2. Reluugolix is not an inhibitou of CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 ou CYP3A4.

Systèmes de transporteur

Reluugolix is a substrate of P-gp but not a substrate of BCRP. Reluugolix is an inhibitou of BCRP et P-gp but not an inhibitou of OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1 OAT1 OAT3 OCT2 MATE1 MATE2-K ou BSEP.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

La phospholipidose (accumulation intracellulaire des phospholipides) a été observée dans plusieurs organes et tissus (par exemple, pancréas de foie des ganglions lymphatiques rénaux de la rate ou des testicules de moelle osseuse du poumon) après une administration orale répétée de relugolix chez les rats et les singes. Dans une étude de toxicité de 26 semaines de rat, une phospholipidose a été observée à des doses de 100 mg / kg (environ 30 fois l'exposition au MRHD de 40 mg par jour chez les femmes basées sur l'ASC) et supérieures. Dans une étude de toxicité de 39 semaines de singe, cet effet a été observé à des doses de 1,5 mg / kg (approximativement égal à la MRHD) et supérieur et a démontré des preuves de réversibilité après l'arrêt du traitement. La signification de cette découverte chez l'homme est inconnue.

Études cliniques

Saignement menstruel lourd associé aux fibromes utérins

L'efficacité et l'innocuité de MyFembree ont été évaluées dans deux études multinationales multinationales randomisées en double aveugle de 24 semaines de 24 semaines à un total de 768 femmes préménopausées avec

Saignement menstruel lourd associé aux fibromes utérins dans l'étude L1 (NCT03049735) et à l'étude L2 (NCT03103087).

Pour l'inclusion d'étude, les femmes devaient faire confirmer les fibromes utérins par un examen échographique dans lequel au moins un fibrome répondait au moins un des critères suivants:

• Sous-seseral intramural ou <50% intracavitary submucosal fibroid with a diameter ≥ 2 cm ou
• Plusieurs petits fibromes avec un volume utérine total ≥ 130 cm ³ .

Les femmes devaient également avoir un volume de perte de sang menstruelle (MBL) ≥ 80 ml par cycle pour deux cycles menstruels ou ≥ 160 ml pendant un cycle quantifié par la méthode de l'hématine alcaline à partir de produits menstruels collectés pendant les cycles menstruels de base à être inclus dans les études. Femmes avec hémoglobine <8.0 g/dL were excluded from the study. Iron therapy was required fou women with hémoglobine ≥ 8 g/dL et ≤ 10 g/dL. Women were allowed but not required to take calcium et vitamin D during the study.

Dans les études, les femmes L1 et L2 ont été randomisées 1: 1: 1 pour recevoir un comprimé de 40 mg de relugolix de 40 mg par jour plus une tablette sur-encapsulée de E2 1 mg et NetA 0,5 mg (relugolix E2 / NetA), ce qui équivaut à 1 tablette de MyFembree pendant 24 semaines pendant 24 semaines ou relugolix 40 mg de monothérapie pendant 12 semaines suivis par mon éventuel pendant 12 semaines. Le traitement a été initié dans les sept premiers jours suivant le début des règles.

Le critère d'évaluation principal était la proportion de femmes du groupe MyFembree par rapport aux femmes du groupe placebo qui ont atteint le volume de perte de sang menstruelle de <80 mL et at least a 50% reduction from baseline MBL volume over the last 35 days of treatment as measured by the alkaline hematin method. Key secondary endpoints were related to amenourhea MBL volume et change in hémoglobine.

Au total, 768 femmes ont été randomisées et traitées dans les études L1 et L2 (741 femmes dans la population d'efficacité utilisée pour ces études). Sur les 741 femmes 247 ont reçu un traitement avec MyFembree (122 et 125 dans les études L1 et L2 respectivement) 252 ont reçu un traitement avec Relugolix suivi respectivement de MyFembree (125 et 127 dans les études L1 et L2) et 242 ont reçu un placebo (113 et 129 dans les études L1 et L2 respectivement). L'âge médian des femmes inclus dans l'analyse de l'efficacité était de 43 ans (19 à 51 ans) et l'indice de masse corporelle moyen était de 31,6 kg / m ² . Environ 53% des participants à l'étude étaient noirs 41% étaient blancs et 6% étaient d'autres races. À travers les études à la moyenne de base (± écart-type), le volume MBL au départ était de 231 ml (± 156). La taille utérine de la ligne de base dans les études L1 et L2 variait de la taille de gestation de la normale à 28 semaines (47 - 2625 cm ³ ).

Perte de sang menstruelle

Dans l'étude L1 et l'étude L2, une proportion statistiquement plus élevée de femmes traitées avec MyFembre ont atteint le critère d'évaluation principal d'un volume MBL inférieur à 80 ml et d'au moins une réduction de 50% par rapport à la ligne de base du volume MBL au cours des 35 derniers jours de traitement par rapport au placebo (tableau 88).

Tableau 8: Proportion de répondants à la réduction du volume MBL au cours des 35 derniers jours de traitement chez les femmes atteintes de fibromes utérins (études L1 et L2)

Aménorrhée

Dans les études L1 et L2, 50,0% et 50,4% des femmes traitées avec MyFembre respectivement l'aménorrhée par rapport à 6,2% et 3,1% traitées avec placebo respectivement au cours des 35 derniers jours de traitement.

Pourcentage de variation du volume MBL

Les volumes MBL moyens dans les études L1 et L2 au départ étaient de 243,8 ml et 246,7 ml dans le groupe MyFembree et 223,2 ml et 211,8 ml dans le groupe placebo respectivement. La réduction moyenne du volume MBL de la ligne de base à la semaine 24 dans le groupe MyFembree était de 82,0% dans l'étude L1 et 84,3% dans l'étude L2 qui était supérieure au placebo (NULL,1% et 15,1% respectivement). Les réductions du volume MBL pour les groupes MyFembree et Placebo sont représentées dans la figure 1.

Figure 1: pourcentage de changement par rapport à la base de la perte de sang menstruelle sur 24 semaines

Pour l'efficacité a hémoglobine La réponse a été définie comme une augmentation de l'hémoglobine> 2 g / dL de la ligne de base à la semaine 24 dans le sous-groupe de femmes atteintes d'anémie au départ (hémoglobine ≤ 10,5 g / dl). Une proportion statistiquement plus élevée traitée avec MyFembree par rapport au placebo avait une amélioration> 2 g / dL des niveaux d'hémoglobine voir le tableau 99.

Niveaux d'hémoglobine

Pour l'efficacité, une réponse d'hémoglobine a été définie comme une augmentation de l'hémoglobine> 2 g / dL de la ligne de base à la semaine 24 dans le sous-groupe de femmes atteintes d'anémie au départ (hémoglobine ≤ 10,5 g / dl). Une proportion statistiquement plus élevée traitée avec MyFembree par rapport au placebo avait une amélioration> 2 g / dL des niveaux d'hémoglobine voir le tableau 99.

Tableau 9: Proportion de femmes avec du HGB de base ≤ 10,5 et> 2 g / dL Amélioration des niveaux d'hémoglobine à partir de la ligne de base à la semaine 24.

Récurrence des saignements menstruels lourds après l'arrêt de MyFembree

Dans une étude de sevrage randomisée (L4) 229, les femmes de l'étude de l'extension de l'étiquette ouverte L3 ont été réactivées pour continuer le traitement en aveugle avec MyFembree ou le retrait du traitement (placebo) pendant 52 semaines supplémentaires. Le délai médian de revenir à des saignements menstruels lourds chez les femmes randomisées dans le placebo (retrait du traitement) était de 5,9 semaines.

Douleur modérée à sévère associée à l'endométriose

L'efficacité de MyFembree a été évaluée dans deux études multinationales multinationales contrôlées en double aveugle de 24 semaines chez les femmes pré-ménopausées présentant une douleur modérée à sévère associée à l'endométriose dans l'étude S1 (NCT03204318) et à l'étude S2 (NCT03204331).

Dans les études S1 et S2, les femmes souffrant de douleurs modérées à sévères associées à l'endométriose ont été randomisées 1: 1: 1 pour recevoir une fois un traitement quotidien avec un comprimé de relugolix 40 mg plus un comprimé sur-encapsulé de E2 1 mg et NetA 0,5 mg (équivalent à un comprimé de myFembre) suivi pendant 24 semaines pendant 24 semaines ou relugolix 40 mg de monothérapie monfilt pendant 12 semaines.

Pour l'inclusion de l'étude, les femmes devaient faire confirmer l'endométriose par visualisation directe pendant la chirurgie et / ou l'histologie en plus de la douleur associée à l'endométriose pendant une période de rodage placebo. La dysménorrhée (dys) et la douleur pelvienne non-menstruelle (NMPP) ont été évaluées quotidiennement en utilisant une échelle de notation numérique à 11 points (NRS) allant de 0 (pas de douleur) à 10 (douleur aussi mauvaise que vous pouvez l'imaginer). Plus précisément, les femmes devaient avoir des douleurs qui répondaient aux critères suivants:

• Dys NRS score ≥ 4,0 sur au moins 2 jours et
• NMPP NMPP moyen score ≥ 2,5 ou
  NMPP NMPP moyen score ≥ 1,25 et NMPP NRS score ≥ 5,0 sur au moins 4 jours

Les études S1 et S2 avaient chacune deux critères d'évaluation co-primaires. Le premier critère de co-primaire a été une analyse de répondeurs où un intervenant a été défini comme une femme qui a obtenu une réduction par rapport à la réduction de la dysménorrhée (DYS) NRS d'au moins 2,8 points au cours des 35 derniers jours de traitement sans augmentation de l'utilisation analgésique (médicament anti-inflammatoire non inflammatoire non stéroïdal). Le deuxième critère de co-primaire a été une analyse de répondeurs où un répondeur a été défini comme une femme qui a obtenu une réduction par rapport à la base du score NRS de douleur pelvienne non menstruelle (NMPP) d'au moins 2,1 points au cours des 35 derniers jours de traitement sans une augmentation de l'utilisation analgésique (anti-médicament anti-inflammatoire non inflammatoire) pour la peinture associée à l'endomètre.

Dans l'étude S1, un total de 424 femmes ont été inclus dans la population d'efficacité (212 ont reçu MyFembree; 212 ont reçu un placebo). L'âge médian de la population d'efficacité était de 34 ans et l'indice de masse corporelle moyen était de 26 kg / m ² . Environ 92% étaient blancs 6% étaient noirs et 7% étaient d'origine hispanique ou latino. Au total, 19% provenaient des États-Unis et / ou du Canada. Au départ, 29% des femmes ont utilisé un analgésique de sauvetage opioïde pour une douleur modérée à sévère associée à l'endométriose.

Dans l'étude S2, un total de 405 femmes ont été inclus dans la population d'efficacité (205 ont reçu MyFembree; 200 ont reçu un placebo). L'âge médian de la population d'efficacité était de 34 ans et l'indice de masse corporelle moyen était de 26 kg / m ² . Environ 90% étaient blancs 6% étaient noirs et 17% étaient d'origine hispanique ou latino. Au total, 24% venaient des États-Unis et aucun du Canada. Au départ, 48% des femmes ont utilisé un analgésique de sauvetage opioïde pour une douleur modérée à sévère associée à l'endométriose.

Les résultats des critères d'évaluation de l'efficacité du co-primaire tels qu'évalués à la semaine 24 sont présentés ci-dessous dans le tableau 1010.

Tableau 10: Proportion de la dysménorrhée et des intervenants de douleur pelvienne non-menstruels à la semaine 24.

Les critères d'évaluation de l'efficacité secondaire clé comprenaient des changements par rapport à la ligne de base dans les scores NRS NRS NMPP NRS SCORES SCORES ENDOMETRIOSE Profil de santé-30 (EHP-30) Scores du domaine de la douleur DyspareUnia NRS Scores et usure d'opioïdes.

Réduction des scores DYS et NMPP NRS

Les femmes traitées avec MyFembree ont connu une réduction plus importante des scores DYS et NMPP NRS par rapport au placebo de la ligne de base à la semaine 24 dans les deux études S1 et S2 (figure 22 et figure 33).

Figure 2: Scores moyens de Dys NRS dans l'étude S1 et l'étude S2 sur 24 semaines

Figure 3: Scores moyens NMPP NRS dans l'étude S1 et S2 sur 24 semaines

Réduction des scores EHP-30 Pain Domain

L'impact de la douleur modérée à sévère associée à l'endométriose a été évalué en utilisant le domaine de la douleur du profil de santé de l'endométriose-30 (EHP-30) où le score du domaine (normalisé) varie de 0 à 100 avec un score plus élevé représentant un plus grand impact de la douleur sur les activités.

Les femmes prenant MyFembree ont signalé une amélioration par rapport à la référence dans le score du domaine de la douleur EHP-30 par rapport au placebo à la semaine 24 dans les deux études S1 et S2 (étude S1: -33.8 vs -18,7 avec une différence de traitement de -15,1 [95% IC: -19.7 -10.5] et étude S2: -32.2 Vs.20,0 avec une différence de traitement de 12.3 [95% CI :16. -7.8]). Les modifications des moindres carrés dans les scores du domaine de la douleur EHP-30 au fil du temps sont illustrées à la figure 44.

Figure 4: Changement moyen des scores du domaine de la douleur EHP-30 dans les études S1 et S2 sur 24 semaines

Réduction de la dyspareunie

La dyspareunie associée à l'endométriose a été évaluée dans un sous-groupe de femmes qui se sont engagées dans une activité sexuelle avec des rapports vaginaux au départ et pendant le traitement (68% des femmes inscrites). La dyspareunie (douleur pendant les rapports sexuels) a été évaluée quotidiennement en utilisant un NRS de 11 points allant de 0 (pas de douleur) à 10 (douleur aussi mauvaise que vous pouvez l'imaginer). Dans les études S1 et S2, les femmes traitées avec MyFembree ont connu une plus grande réduction de la dyspareunie de la ligne de base à la semaine 24 par rapport au placebo [LS moyen du changement dans l'étude S1: -2,4 vs -1,7 avec une différence de traitement de -0,7 (IC à 95%: -1,3 -0,1); Dans l'étude S2: -2,4 vs -1,9 avec une différence de traitement de -0,5 (IC à 95%: -1,0 0,0)].

Utilisation d'analgésiques de sauvetage opioïdes

Les analgésiques opioïdes utilisés dans les études étaient du tramadol 50 mg de codéine 30 mg tramadol / acétaminophène (TRM / APAP) 37,5 / 325 mg de codéine / APAP à des résistations de 15/500 mg 30/300 mg et 30/500 mg et hydrocodone / acétaminophén 5/325 mg. Les analgésiques de sauvetage des opioïdes utilisés au mois de base 3 et mois 6 sont présentés dans le tableau 1111.

La pertinence clinique de ces données n'a pas été démontrée.

Tableau 11: Utilisation des analgésiques de sauvetage des opioïdes dans les études S1 et S2.

Informations sur les patients pour MyFembree

MyFembree ^®
(Beaucoup cinq glaciers)
(Relugolix Estradiol et Norethindrone Acétate) Comprimés à usage oral

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur MyFembree?

MyFembree may cause serious side effects including:

• conditions cardiovasculaires
  • MyFembree may increase your chances of crise cardiaque Un AVC ou des caillots sanguins, surtout si vous avez plus de 35 ans de fumée et que vous avez une pression artérielle incontrôlée. Arrêtez de prendre MyFembree et Cally votre fournisseur de soins de santé immédiatement ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche si vous avez:
    • Une douleur ou un gonflement des jambes qui ne disparaîtra pas
    • Un essoufflement soudain
    • double vision bombée des yeux ou de cécité soudaine partielle ou complète
    • douleur ou pression dans votre bras de poitrine ou mâchoire
    • Un mal de tête soudain sévère contrairement à vos maux de tête habituels
    • Faiblesse ou engourdissement dans un bras ou une jambe ou du mal à parler
• perte osseuse (diminution de la densité minérale osseuse)
  • Pendant que vous prenez monfembre votre œstrogène Les niveaux peuvent être faibles. De faibles niveaux d'oestrogène peuvent entraîner une perte de densité minérale osseuse.
  • Si vous avez une perte osseuse sur MyFembre, votre densité osseuse peut s'améliorer après avoir cessé de prendre MyFembree, mais une récupération complète peut ne pas se produire. On ne sait pas si ces changements osseux pourraient augmenter votre risque d'os cassés à mesure que vous vieillissez. Pour cette raison Vous ne devriez pas prendre MyFembree pendant plus de 24 mois.
  • Votre fournisseur de soins de santé peut commander un test de rayons X appelée un scan DXA pour vérifier votre densité minérale osseuse lorsque vous commencez à prendre MyFembre fibromes utérins ou annually if you have pain associated with endometriosis.
  • Votre fournisseur de soins de santé peut vous conseiller de prendre des suppléments de vitamine D et / ou de calcium dans le cadre d'un mode de vie sain qui favorise la santé osseuse. Si vous êtes également conseillé de prendre des suppléments de fer, ils doivent être pris au moins deux heures de vos suppléments de vitamine D ou de calcium.
• Effets sur la grossesse
  • Ne pas prendre MyFembree if you are trying to become pregnant ou are pregnant. It may increase the risk of early pregnancy loss.
  • Si tu penses que tu es enceinte Arrêtez de prendre MyFembree immédiatement et appelez votre fournisseur de soins de santé.
    • Si vous tombez enceinte en prenant MyFembree, vous êtes encouragé à vous inscrire au registre de grossesse. Le but du registre de grossesse est de collecter des informations sur la santé de vous et de votre bébé. Parlez à votre fournisseur de soins de santé ou appelez le 1- (855) 428-0707.
  • MyFembree can decrease your menstrual bleeding ou result in no menstrual bleeding at all making it hard to know if you are pregnant. Watch fou other signs of pregnancy such as breast tenderness weight gain et nausée.
  • MyFembree does not prevent pregnancy. You will need to use effective methods of birth control while taking MyFembree et fou 1 week after you stop taking MyFembree. Examples of effective methods can include condoms ou spermicide which do not contain houmones.
  • Ne pas prendre houmonal birth control such as pilules contraceptives Parce qu'ils peuvent augmenter vos effets secondaires et MyFembree peut ne pas fonctionner aussi bien.

    Parlez à votre fournisseur de soins de santé du contrôle des naissances à utiliser pendant le traitement avec MyFembree. Votre professionnel de la santé peut changer le contraception que vous étiez avant de commencer à prendre MyFembree.

Qu'est-ce que MyFembree?

• MyFembree is a prescription medicine used in premenopausal women (befoue change of life ou ménopause ) à
  • contrôler les saignements menstruels lourds dus aux fibromes utérins ou
  • Gérez la douleur modérée à sévère associée à l'endométriose.
• MyFembree contains relugolix which reduces the amount of œstrogène (et other houmones) produced by ovaries estradiol (an œstrogène) which may reduce the risk of bone loss et nouethindrone acetate (a progestin) which is necessary when women with a uterus (womb) take œstrogène.
• On ne sait pas si MyFembree est sûr d'utiliser plus de 24 mois en raison du risque de perte osseuse continue qui peut ne pas être réversible.
• On ne sait pas si MyFembree est sûr et efficace chez les enfants de moins de 18 ans.

Ne pas prendre MyFembree if you:

• ont ou ont eu:
  • Les caillots sanguins dans vos jambes (thrombose veineuse profonde) les poumons (embolie pulmonaire) ou les yeux (thrombose rétinienne)
  • AVC ou crise cardiaque
  • Un problème qui rend votre sang de sang plus que la normale
  • troubles de la circulation sanguine
  • Certains problèmes de valve cardiaque ou des anomalies du rythme cardiaque qui peuvent provoquer la formation de caillots sanguins dans le cœur
  • hypertension artérielle not well controlled by medicine o diabetes with kidney eye nerve ou blood vessel damage o certain kinds of severe migraine mal de têtes with aura numbness weakness ou changes in vision ou migraine mal de têtes if you are over age 35
  • Un cancer du sein ou tout cancer sensible aux hormones féminines de l'ostéoporose o saignement vaginal qui n'a pas été diagnostiqué. Votre fournisseur de soins de santé doit vérifier tout saignement vaginal inexpliqué pour découvrir la cause.
  • Problèmes du foie, y compris les maladies du foie
• fumer et a plus de 35 ans
• ont eu une réaction allergique grave avec des symptômes qui comprenaient un gonflement de vos lèvres pour le visage bouche ou la langue des difficultés à respirer les éruptions cutanées rougeur ou un gonflement ou une réaction allergique au relugolix estradiol noéthindrone ou à l'un des ingrédients de MyFembre. Voir la fin de ce package de patient pour une liste complète des ingrédients dans MyFembree.

Avant de prendre MyFembree, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont ou ont eu:
  • Des os cassés ou d'autres conditions qui peuvent causer des problèmes osseux.
  • Les sautes d'humeur de dépression ou les pensées ou comportements suicidaires.
  • jaunissement de la peau ou des yeux ( jaunisse ) ou l'ictère causée par la grossesse (cholestasie de la grossesse).
• sont programmés pour une intervention chirurgicale ou seront au repos au lit. MyFembree peut augmenter votre risque de caillots sanguins après la chirurgie. Votre professionnel de la santé peut vous conseiller de cesser de prendre MyFembree avant de subir une intervention chirurgicale. Parlez à votre fournisseur de soins de santé du moment d'arrêter MyFembree avant la chirurgie et quand redémarrer MyFembree après la chirurgie.
• sont enceintes ou pensez que vous pouvez être enceinte ou simplement avoir un bébé.
• allaitent. MyFembree peut passer dans votre lait maternel. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez MyFembree.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments en vente libre sur ordonnance des vitamines et des suppléments à base de plantes. Les femmes sous thérapie thyroïdienne ou de remplacement du cortisol peuvent nécessiter des doses accrues de l'hormone. Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste de vos médicaments avec vous à montrer à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre MyFembree?

• Prenez MyFembree exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Prenez MyFembre 1 fois chaque jour à peu près au même moment avec ou sans nourriture.
• Si vous devez prendre des inhibiteurs oraux de la P-gp, prenez le myFembree en premier et attendez au moins 6 heures avant de prendre l'inhibiteur du PGP. Demandez à votre fournisseur de soins de santé si vous ne savez pas si vous prenez ce type de médicament.
• Votre professionnel de la santé peut vous donner un test de grossesse avant de commencer à prendre MyFembree.
• Vous devriez commencer MyFembree dès que possible après le début de vos règles, mais au plus tard 7 jours après le début de vos règles. Si vous commencez MyFembree un autre jour, vos règles peuvent devenir lourdes ou irrégulières pendant le premier mois après le début du traitement, mais les saignements devraient diminuer après cette période.
• Si vous prenez trop de myFembree, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.
• Si vous manquez une dose Prenez la dose manquée dès que vous vous en souvenez ce jour-là, puis prenez MyFembree à l'heure habituelle du lendemain.
• Ne pas prendre 2 doses à la fois pour compenser la dose manquée. Si vous ne vous en souvenez pas tant que vous n'êtes pas prévu pour MyFembree le lendemain, ne compensez pas la dose manquée.

Quels sont les effets secondaires possibles de MyFembree? MyFembree peut provoquer des effets secondaires graves, notamment:

Faites attention à tout changement, en particulier les changements soudains dans vos pensées ou les sentiments de vos comportements d'humeur.

• Voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur MyFembree?
• pensées suicidaires comportements suicidaires et aggravation de l'humeur. Appelez votre fournisseur de soins de santé ou obtenez une aide médicale d'urgence immédiatement si vous avez l'un de ces symptômes, surtout s'ils sont nouveaux pires ou vous dérangent:
  • Réflexions sur le suicide ou la mort
  • tente de se suicider
  • Dépression nouvelle ou pire
  • Anxiété nouvelle ou pire
  • Autres changements inhabituels dans le comportement ou l'humeur
• tests hépatiques anormaux. Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous avez l'un de ces signes et symptômes de problèmes hépatiques:
  • jaunisse
  • Urine de couleur ambre foncé
  • Se sentir fatigué (fatigue ou épuisement)
  • nausée et vomissement
  • gonflement généralisé
  • Douleur supérieure de l'estomac supérieur droit (abdomen)
  • ecchymoses facilement
• Problèmes de la vésicule biliaire (cholestase) Surtout si vous aviez une cholestase de la grossesse.
• hypertension artérielle. Consultez votre fournisseur de soins de santé pour vérifier régulièrement votre tension artérielle.
• prolapsus ou expulsion des fibromes utérins. Les fibromes peuvent sortir complètement ou partiellement par le vagin. Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si vous avez augmenté les saignements du vagin qui peuvent être graves ou crampes tout en prenant MyFembree.
• Perte de cheveux (alopécie). Chez les femmes atteintes de fibromes utérins, la perte de cheveux et l'amincissement des cheveux peuvent se produire tout en prenant MyFembree. On ne sait pas si cette perte de cheveux ou cette amincissement des cheveux s'arrête après avoir cessé de prendre MyFembree ou est réversible. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si cela vous préoccupe.
• Augmentation de la glycémie et des niveaux de graisse (triglycérides) dans votre sang.
• Changements dans les tests de laboratoire y compris le cholestérol hormonal stéroïde thyroïdien et les tests de coagulation sanguine.

Les effets secondaires les plus courants de MyFembre chez les femmes qui ont des saignements lourds avec des fibromes utérins comprennent:

• • bouffées à chaud
  • Augmentation de la transpiration
  • sueurs nocturnes
  • Saignement vaginal anormal (saignement qui dure trop longtemps, c'est trop ou est inattendu)
  • Perte de cheveux ou éclaircissement des cheveux
  • diminution de l'intérêt pour le sexe

Les effets secondaires les plus courants de MyFembre chez les femmes qui ont une douleur modérée à sévère avec l'endométriose comprennent:

• • mal de tête
  • bouffées à chaud sweating ou sueurs nocturnes
  • Changements d'humeur, y compris l'aggravation de la dépression
  • Saignement vaginal anormal (saignement qui dure trop longtemps, c'est trop ou est inattendu)
  • nausée
  • mal aux dents
  • maux de dos
  • diminution de l'intérêt pour le sexe
  • douleurs articulaires
  • fatigue
  • vertiges

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de MyFembree. Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker MyFembree?

• Stockez MyFembre entre 59 ° F et 86 ° F (15 ° C à 30 ° C).
• Effacer des médicaments inutilisés par le biais de programmes d'élimination de reprise communautaire lorsqu'ils sont disponibles. Si aucun programme d'élimination de reprise communautaire n'est disponible, rendez-vous sur www.fda.gov/drugdispososition pour plus d'informations sur la façon de disposer de MyFembree de la bonne façon.
• Ne pas Flush MyFembree dans les toilettes.
• Ne pas Gardez la médecine qui est obsolète ou dont vous n'avez plus besoin.
  • Gardez MyFembree et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de MyFembree.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas MyFembree pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas MyFembree à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien d'informations sur MyFembree qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de MyFembree?

Ingrédient actif: Relugolix Estradiol et Norethindrone Acétate

Ingrédients inactifs : Lactose monohydrate de mannitol mannitol Glycolate hydroxypropyl-cellulose de magnésium stéarate hypromellose Titane dioxyde de dioxyde d'oxyde de fer jaune.

Cet insert de package de patients a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.