Néostigmine

Description du méthylsulfate de néostigmine

L'injection de méthylsulfate de néostigmine USP est le diméthylcarbamate de (M-hydroxyphényl) triméthylammonium méthylsulfate.

La formule structurelle est:

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C ₁₃ H ₂₂ N ₂ O ₆ S ............................ Poids moléculaire 334.40

Néostigmine méthylsulfate (néostigmine méthylsulfate (injection de méthylsulfate de néostigmine) Un agent anticholinestérase est une poudre cristalline blanche à dégustation amère et est très soluble dans l'eau et soluble dans l'alcool. Injection de méthylsulfate de néostigmine (néostigmine méthylsulfate (injection de méthylsulfate de néostigmine) L'USP est une solution stérile non pyrogénique destinée à une utilisation intraveineuse intramusculaire sous-cutanée ou lente.

Chaque ml de la concentration de 1: 1000 contient la néostigmine méthylsulfate (injection de méthylsulfate de néostigmine (injection de méthylsulfate de néostigmine) 0,2 mg (utilisée comme conservateurs) dans l'eau pour l'injection Q.s.ph (plage 5.0 - 6,5) ajusté en cas de sodium Hydroxide.

Chaque ml de la concentration de 1: 2000 contient une néostigmine méthylsulfate (injection de méthylsulfate de néostigmine (injection de méthylsulfate de néostigmine) 0,5 mg de méthylparabène 1,8 mg et propylparabène 0,2 mg (utilisé comme conservateur) dans l'eau pour l'injection Q.S.Ph (plage 5,0 - 6,5) a été ajusté avec un sodium avec une injection Q.S.Ph (plage 5,0 - 6,5) ajusté ajusté avec un sodium Hydroxide.

Utilisations pour le méthylsulfate de néostigmine

L'injection de méthylsulfate de néostigmine est un inhibiteur de la cholinestérase indiquée pour l'inversion des effets des agents de blocage neuromusculaires non épolarisants après la chirurgie.

Dosage pour la néostigmine Methylsulfate

Informations sur la dose importante

L'injection de méthylsulfate de néostigmine doit être administrée par des prestataires de soins de santé formés familiers avec les caractéristiques des actions d'utilisation et les complications des agents de blocage neuromusculaires (NMBA) et des agents d'inversion des blocs neuromusculaires. Les doses d'injection de méthylsulfate de néostigmine doivent être individualisées et un stimulateur nerveux périphérique doit être utilisé pour déterminer le temps d'initiation de l'injection de méthylsulfate de néostigmine et doit être utilisé pour déterminer la nécessité de doses supplémentaires.

L'injection de méthylsulfate de néostigmine est pour une utilisation intraveineuse uniquement et doit être injectée lentement sur une période d'au moins 1 minute. La dose d'injection de méthylsulfate de néostigmine est basée sur le poids [voir Dosage chez les adultes ].

Avant l'administration d'injection de méthylsulfate de néostigmine et jusqu'à la récupération complète de la ventilation normale, le patient doit être bien ventilé et une voie aérienne brevetée maintenue. La récupération satisfaisante doit être jugée par l'adéquation du tonus musculaire squelettique et des mesures respiratoires en plus de la réponse à la stimulation nerveuse périphérique.

Un agent anticholinergique par ex. Le sulfate d'atropine ou le glycopyrrolate doit être administré avant ou en même temps que l'injection de méthylsulfate de néostigmine [voir Administration anticholinergique (atropine ou glycopyrrote) ]

Dosage chez les adultes

1. Les dispositifs de stimulation du nerf périphérique capables de fournir un stimulus de train de quatre (TOF) sont essentiels pour utiliser efficacement l'injection de méthylsulfate de néostigmine.
2. Il doit y avoir une réponse contractée au premier stimulus dans le TOF d'au moins 10% de son niveau de référence, c'est-à-dire la réponse avant l'administration NMBA avant l'administration de l'injection de méthylsulfate de néostigmine.
3. Avant l'administration, inspectez visuellement l'injection de méthylsulfate de néostigmine pour les particules et la décoloration.
4. L'injection de méthylsulfate de néostigmine doit être injectée lentement par voie intraveineuse sur une période d'au moins 1 minute.
5. Une dose de 0,03 mg / kg à 0,07 mg / kg d'injection de méthylsulfate de néostigmine atteindra généralement un rapport TOF de TOF de 90% (TOF0,9) dans les 10 à 20 minutes suivant l'administration. La sélection de la dose doit être basée sur l'étendue de la récupération spontanée qui s'est produite au moment de l'administration, la demi-vie de la NMBA étant inversée et s'il est nécessaire d'inverser rapidement le NMBA.
   • La dose de 0,03 mg / kg est recommandée pour:
     1. Inversion de NMBAS avec des demi-vies plus courtes, par ex. rocuronium ou
     2. Lorsque la première réponse de contraction au stimulus TOF est considérablement supérieure à 10% de la ligne de base ou lorsqu'un deuxième contractions est présent.
   • La dose de 0,07 mg / kg est recommandée pour:
     1. NMBAS avec des demi-vies plus longues, par exemple vecuronium et pancuronium ou
     2. Lorsque la première réponse de contraction est relativement faible, c'est-à-dire pas sensiblement supérieure à 10% de la ligne de base ou
     3. Il faut une récupération plus rapide.
6. La surveillance du TOF devrait continuer à être utilisée pour évaluer l'étendue de la récupération de la fonction neuromusculaire et le besoin possible d'une dose supplémentaire d'injection de méthylsulfate de néostigmine.
7. La surveillance du TOF à elle seule ne doit pas être invoquée pour déterminer l'adéquation de l'inversion du blocage neuromusculaire liée à la capacité d'un patient à ventiler et à maintenir adéquaté une voie aérienne brevetée après une extubation trachéale.
8. Les patients doivent continuer à être surveillés pour une adéquation de l'inversion des NMBA pendant une période qui assurerait une récupération complète en fonction de l'état médical du patient et de la pharmacocinétique de la néostigmine et du NMBA utilisé.
9. La dose totale maximale recommandée est de 0,07 mg / kg ou jusqu'à un total de 5 mg en moins.

Dosage chez les patients pédiatriques, y compris les nouveau-nés

Les directives des adultes doivent être suivies lorsque l'injection de méthylsulfate de néostigmine est administrée aux patients pédiatriques. Les patients pédiatriques ont besoin de doses d'injection de méthylsulfate de néostigmine similaires à celles des patients adultes.

Administration anticholinergique (atropine ou glycopyrrote)

Un agent anticholinergique par ex. Le sulfate d'atropine ou le glycopyrrolate doit être administré avant ou en même temps que l'injection de méthylsulfate de néostigmine. L'agent anticholinergique doit être administré par voie intraveineuse à l'aide d'une seringue séparée. En présence de bradycardie, il est recommandé d'administrer l'agent anticholinergique avant l'injection de méthylsulfate de néostigmine.

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Comment fourni

Formes et forces posologiques

L'injection de méthylsulfate de néostigmine est disponible en tant que

• Injection: 0,5 mg / ml 5 mg de méthylsulfate de néostigmine dans 10 ml de flacons à dose multiple
• Injection: 1 mg / ml 10 mg de méthylsulfate de néostigmine dans 10 ml de flacons à dose multiple

Stockage et manipulation

L'injection de méthylsulfate de néostigmine USP est disponible dans ce qui suit:

Le bouchon du flacon n'est pas fait avec du latex en caoutchouc naturel.

L'injection de méthylsulfate de néostigmine USP doit être stockée à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); (voir Température ambiante contrôlée par l'USP ). Protéger de la lumière. Stockez en carton jusqu'au moment de l'utilisation.

Distributeur: Dr. Reddy's Laboratories Inc. Princeton NJ 08540. Révisé: février 2021

Effets secondaires pour le méthylsulfate de néostigmine

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les effets indésirables au méthylsulfate de néostigmine sont le plus souvent attribuables aux effets pharmacologiques exagérés en particulier sur les sites des récepteurs muscariniques. L'utilisation d'un agent anticholinergique, par ex. Le sulfate d'atropine E ou le glycopyrrolate peut empêcher ou atténuer ces réactions.

Des données quantitatives sur les événements indésirables sont disponibles à partir d'essais sur le méthylsulfate de néostigmine dans lequel 200 patients adultes ont été exposés au produit. Le tableau suivant répertorie les effets indésirables qui se sont produits avec une fréquence globale de 1% ou plus.

Expérience post-marketing

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation parentérale du méthylsulfate de néostigmine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Interactions médicamenteuses pour la néostigmine méthylsulfate

L'interaction pharmacocinétique entre le méthylsulfate de néostigmine et d'autres médicaments n'a pas été étudiée. Le méthylsulfate de néostigmine est métabolisé par des enzymes microsomales dans le foie. Utilisez avec prudence lors de l'utilisation d'injection de méthylsulfate de néostigmine avec d'autres médicaments qui peuvent modifier l'activité des enzymes ou des transporteurs métabolisants.

Avertissements pour le méthylsulfate de néostigmine

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour le méthylsulfate de néostigmine

Bradycardie

La néostigmine a été associée à la bradycardie. Le sulfate d'atropine ou le glycopyrrolate doit être administré avant l'injection de méthylsulfate de néostigmine pour réduire le risque de bradycardie [voir Posologie et administration ].

Réactions indésirables graves chez les patients atteints de certaines conditions coexistantes

L'injection de méthylsulfate de néostigmine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'arythmie cardiaque de la maladie coronarienne, syndrome coronarien aigu ou myasthénie grave. En raison de la pharmacologie connue du méthylsulfate de néostigmine en tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, des effets cardiovasculaires tels que l'hypotension de la bradycardie ou la dysrhythmie seraient prévus. Chez les patients atteints de certaines conditions cardiovasculaires telles que les arythmies cardiaques de la maladie coronarienne ou le syndrome coronarien aigu récent, le risque de pression artérielle et de complications de fréquence cardiaque peut être augmenté. Le risque de ces complications peut également être augmenté chez les patients atteints de myasthénie grave. L'antagonisme standard avec les anticholinergiques (par exemple l'atropine) réussit généralement à atténuer le risque de complications cardiovasculaires.

Hypersensibilité

En raison de la possibilité d'hypersensibilité, de l'atropine et des médicaments pour traiter l'anaphylaxie devrait être facilement disponible.

Dysfonctionnement neuromusculaire

De grandes doses d'injection de méthylsulfate de néostigmine administrée lorsque le blocage neuromusculaire est minimal peut produire un dysfonctionnement neuromusculaire. La dose de l'injection de méthylsulfate de néostigmine doit être réduite si la récupération du blocage neuromusculaire est presque terminée.

Crise cholinergique

Il est important de différencier la crise myasthénique et la crise cholinergique provoquée par un surdosage de l'injection de méthylsulfate de néostigmine. Les deux conditions entraînent une faiblesse musculaire extrême mais nécessitent un traitement radicalement différent. [voir Sur-ladosage ]

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Les études animales à long terme n'ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérigène de la néostigmine.

Génotoxicité

Le méthylsulfate de néostigmine n'était pas mutagène ou clastogène lorsqu'il était évalué dans un test de mutation inverse bactérienne in vitro (test Ames) un essai d'aberration chromosomique de cellules ovariennes de hamster chinois in vitro ou un test de marroque de marroque osseux de souris in vivo.

Altération de la fertilité

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, les rats mâles ont été traités pendant 28 jours avant que les rats d'accouplement et les rats femelles n'étaient traités pendant 14 jours avant l'accouplement avec du méthylsulfate de néostigmine intraveineux (doses équivalentes humaines de 1,6 4 et 8,1 mcg / kg / jour à base de surface corporelle). Aucun effet indésirable n'a été signalé à aucune dose (jusqu'à 0,1 fois la MRHD de 5 mg / 60 kg sur la base d'une comparaison de surface corporelle).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas d'études adéquates ou bien contrôlées sur l'injection de méthylsulfate de néostigmine chez les femmes enceintes. On ne sait pas si l'injection de méthylsulfate de néostigmine peut causer un dommage fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou peut affecter la capacité de reproduction. L'incidence des malformations dans les grossesses humaines n'a pas été établie pour la néostigmine car les données sont limitées. Toutes les grossesses, quelle que soit l'exposition au médicament, ont un risque de fond de 2 à 4% pour les malformations congénitales majeures et de 15 à 20% pour la perte de grossesse.

Aucun effet indésirable n'a été noté chez le rat ou les lapins traités avec des doses équivalentes humaines de doses de méthylsulfate de néostigmine jusqu'à 8,1 et 13 mcg / kg / jour respectivement pendant l'organogenèse (NULL,1 à 0,2 fois la dose humaine maximale recommandée de 5 mg / 60 kg de comparaison personne / jour sur la zone corporelle).

Les médicaments contre l'anticholinestérase, y compris la néostigmine peuvent provoquer une irritabilité utérine et induire un travail prématuré lorsqu'ils sont administrés aux femmes enceintes à court terme.

L'injection de méthylsulfate de néostigmine ne doit être donnée à une femme enceinte uniquement si elle est clairement nécessaire.

Données

Données sur les animaux

Dans les études de développement embryofétal, les rats et les lapins ont été administrés à la néostigmine méthylsulfate à des doses équivalentes humaines (HED sur une base de mg / m²) de 1,6 4 et 8,1 mcg / kg / jour et 3,2 8,1 et 13 mcg / kg / jour respectivement pendant la période d'organogenèse (la gestation 6 à 17 pour les rats et les jours de gestation 6 pendant 18 pour les rabbts). Il n'y avait aucune preuve d'un effet tératogène chez le rat et les lapins jusqu'à 8,1 et 13 mcg / kg / jour qui sont environ 0,097 fois et 0,16 fois le MRHD de 5 mg / 60 kg respectivement en présence d'une toxicité maternelle minimale (ataxie des tremblements et prostration). Les études ont entraîné des expositions chez les animaux bien en dessous des expositions prédites chez l'homme.

Dans une étude de développement pré- et postnatal chez le rat, le méthylsulfate de néostigmine a été administré à des rats enceintes à des doses équivalentes humaines (HED) de 1,6 4 et 8,1 mcg / kg / jour à partir du jour 6 de la gestation au jour 20 de lactation avec le sevrage au jour 21. MCG / kg / jour qui est de 0,097 fois le MRHD de 5 mg / 60 kg sur une base de mg / m² en présence d'une toxicité maternelle minimale (ataxie et prostration des tremblements). Les études ont entraîné des expositions chez les animaux bien en dessous des expositions prédites chez l'homme.

Lactation

Résumé des risques

Le méthylsulfate de néostigmine n'a pas été étudié chez les femmes allaitantes. On ne sait pas si le méthylsulfate de néostigmine est présent dans le lait maternel ou si le méthylsulfate de néostigmine a des effets sur la production de lait ou l'enfant allaité. Par conséquent, les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin de la mère de méthylsulfate de néostigmine et tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité de la néostigmine méthylsulfate ou de la condition maternelle sous-jacente.

Usage pédiatrique

L'injection de méthylsulfate de néostigmine est approuvée pour l'inversion des effets des agents de blocage neuromusculaires non épolarisants après la chirurgie chez les patients pédiatriques de tous âges.

La récupération de l'activité neuromusculaire se produit plus rapidement avec des doses plus petites d'inhibiteurs de la cholinestérase chez les nourrissons et les enfants que chez les adultes. Cependant, les nourrissons et les petits enfants peuvent être plus à risque de complications de l'inversion incomplète du blocage neuromusculaire en raison d'une diminution de la réserve respiratoire. Les risques associés à une inversion incomplète l'emportent sur tout risque de donner des doses plus élevées d'injection de méthylsulfate de néostigmine (jusqu'à 0,07 mg / kg ou jusqu'à un total de 5 mg du moins le moins).

La dose de l'injection de méthylsulfate de néostigmine nécessaire pour inverser le blocage neuromusculaire chez les enfants varie entre 0,03 mg - 0,07 mg / kg, la même plage de dose s'est révélée efficace chez les adultes et doit être sélectionnée en utilisant les mêmes critères que pour les patients adultes. [voir Pharmacologie clinique ]

Étant donné que la pression artérielle chez les patients pédiatriques, en particulier les nourrissons et les nouveau-nés, est sensible aux changements de la fréquence cardiaque, les effets d'un agent anticholinergique (par exemple l'atropine) doivent être observés avant l'administration de néostigmine pour atténuer la probabilité de la bradycardie et hypotension .

Utilisation gériatrique

Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution de l'injection de méthylsulfate de néostigmine de la fonction de néostigmine doit être utilisée avec prudence et surveillée pendant une période plus longue chez les patients âgés. La durée d'action du méthylsulfate de néostigmine est prolongée chez les personnes âgées; Cependant, les patients âgés connaissent également une récupération spontanée plus lente des agents de blocage neuromusculaires. Par conséquent, les ajustements posologiques ne sont généralement pas nécessaires chez les patients gériatriques; Cependant, ils doivent être surveillés pendant des périodes plus longues que les adultes plus jeunes pour assurer que des doses supplémentaires d'injection de méthylsulfate de néostigmine ne sont pas nécessaires. La durée de surveillance doit être fondée sur la durée d'action prévue pour la NMBA utilisée sur le patient. [voir Posologie et administration ].

Trouble rénal

La demi-vie d'élimination du méthylsulfate de néostigmine a été prolongée chez les patients anéphriques par rapport aux sujets normaux.

Bien qu'aucun ajustement de l'administration d'injection de méthylsulfate de néostigmine ne semble être justifié chez les patients atteints de fonction rénale altérée, ils doivent être étroitement surveillés pour garantir les effets de l'agent de blocage neuromusculaire, en particulier celui éliminé par les reins, ne persistent pas au-delà de ceux de l'injection de méthylsulfate de néostigmine. À cet égard, l'intervalle de redosage de l'agent de blocage neuromusculaire pendant la procédure chirurgicale peut être utile pour déterminer si et dans quelle mesure la surveillance postopératoire doit être prolongée.

Trouble hépatique

La pharmacocinétique du méthylsulfate de néostigmine chez les patients souffrant de troubles hépatiques n'a pas été étudiée. Le méthylsulfate de néostigmine est métabolisé par des enzymes microsomales dans le foie. Aucun ajustement au dosage de l'injection de méthylsulfate de néostigmine ne semble être justifié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Cependant, les patients doivent être soigneusement surveillés si des agents de blocage neuromusculaires éliminés hépatiquement ont été utilisés pendant leur procédure chirurgicale, car leur durée d'action peut être prolongée par une insuffisance hépatique tandis que l'injection de méthylsulfate de néostigmine qui subit l'élimination rénale ne sera probablement pas affectée. Cela pourrait entraîner les effets de l'agent de blocage neuromusculaire survivant à ceux de l'injection de méthylsulfate de néostigmine. Cette même situation peut survenir si l'agent de blocage neuromusculaire a des métabolites actifs. À cet égard, l'intervalle de redosage de l'agent de blocage neuromusculaire pendant la procédure chirurgicale peut être utile pour déterminer si et dans quelle mesure la surveillance postopératoire doit être prolongée.

Informations sur la surdose pour le méthylsulfate de néostigmine

Les symptômes muscariniques (nausées vomissements de diarrhée transpirant une augmentation des sécrétions bronchiques et salivaires et la bradycardie) peuvent apparaître avec un surdosage de l'injection de méthylsulfate de néostigmine (crise cholinergique) mais peuvent être gérés par l'utilisation d'atropine ou de glycopine supplémentaires. La possibilité d'une surdose iatrogène peut être diminuée en surveillant soigneusement la réponse des contractions musculaires à la stimulation du nerf périphérique. Si le surdosage se produit la ventilation doit être soutenu par des moyens artificiels jusqu'à ce que l'adéquation de la respiration spontanée soit assurée et que la fonction cardiaque doit être surveillée.

Overdosage of neostigmine methylsulfate injection can cause cholinergic crisis which is characterized by increasing muscle weakness and through involvement of the muscles of respiration may result in death. Myasthenic crisis due to an increase in the severity of the disease is also accompanied by extreme muscle weakness and may be difficult to distinguish from cholinergic crisis on a symptomatic basis. However such differentiation is extremely important because increases in the dose of neostigmine methylsulfate injection or other drugs in this class in the presence of cholinergic crisis or of a refractory or insensitive state could have grave consequences. The two types of crises may be differentiated by the use of edrophonium chloride as well as by clinical judgment.

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Le traitement des deux conditions diffère radicalement. Alors que la présence de la crise myasthénique nécessite une thérapie anticholinestérase plus intensive, la crise cholinergique appelle le retrait rapide de tous les médicaments de ce type. L'utilisation immédiate de l'atropine dans la crise cholinergique est également recommandée. L'atropine peut également être utilisée pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux ou d'autres réactions muscariniques; Mais une telle utilisation en masquant des signes de surdosage peut entraîner une induction accidentelle de la crise cholinergique.

Contre-indications pour la néostigmine méthylsulfate

L'injection de méthylsulfate de néostigmine est contre-indiquée chez les patients avec:

• Une hypersensibilité connue au méthylsulfate de néostigmine (les réactions d'hypersensibilité connues ont inclus l'urticaire de l'œdème angio-œdème multiforme multiforme gonflante du visage à l'œdème périphérique pyrexie Hypotension Bronchospasme Bradycardie et anaphylaxie).
• Péritonite ou obstruction mécanique des voies intestinales ou urinaires.

Pharmacologie clinique for Neostigmine Methylsulfate

La néostigmine inhibe l'hydrolyse de l'acétylcholine en rivalisant avec l'acétylcholine pour la fixation à l'acétylcholinestérase aux sites de transmission cholinergique. Il a également un effet cholinomimétique direct sur le muscle squelettique et éventuellement sur les cellules ganglionnaires autonomes et les neurones du système nerveux central. La néostigmine subit une hydrolyse par la cholinestérase et est également métabolisée par des enzymes microsomales dans le foie. La liaison de la protéine à l'albumine sérique humaine varie de 15 à 25%.

Après l'administration intramusculaire, la néostigmine est rapidement absorbée et éliminé. Environ 80% du médicament a été éliminé dans l'urine dans les 24 heures; Environ 50% en tant que médicament inchangé et 30% sous forme de métabolites. Après l'administration intraveineuse, la demi-vie du plasma varie de 47 à 60 minutes a été signalée avec une demi-vie moyenne de 53 minutes.

Les effets cliniques de la néostigmine commencent généralement dans les 20 à 30 minutes après l'injection intramusculaire et durent de 2,5 à 4 heures.

Informations sur les patients pour le méthylsulfate de néostigmine

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.