Préxxartan

AVERTISSEMENT

Toxicité fœtale

• Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez le préxxartan dès que possible.
• Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine peuvent causer des blessures et la mort au fœtus en développement.

Description du prexxartan

Le préxxartan (Valsartan) est un bloqueur de récepteurs de l'angiotensine II non parpeptidique et spécifique agissant sur le sous-type du récepteur AT1.

Valsartan est chimiquement décrit comme N- (1-oxopentyl) -N - [[2D- (1H-tétrazol-5-yl) [11d-biphényl] -4-yl] méthyl] -l-valine. Sa formule empirique est C ₂₄ H ₂₉ N ₅ O ₃ Son poids moléculaire est de 435,5 et sa formule structurelle est:

Valsartan est une poudre fine blanche à pratiquement blanche. Il est soluble dans l'éthanol et le méthanol et légèrement soluble dans l'eau.

Le préxxartan est formulé à une concentration de 4 mg / ml valsartan dans une solution aqueuse aromatisée pour le raisin pour l'administration orale. Les ingrédients inactifs sont les suivants: saveur de raisin méthylparabène NF Poloxamer 188 Sorbate de potassium propylène glycol NF eau purifiée USP citrate de sodium dihydrate USP et sucralose NF.

Utilisations pour préxxartan

Hypertension

PREXXARTAN is indicated for the treatment of hypertension in adults and children six years and older to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which valsartan principally belongs. There are no controlled trials in hypertensive patients demonstrating risk reduction with valsartan.

Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie d'une gestion complète des risques cardiovasculaires, notamment le cas échéant de la gestion appropriée du diabète de contrôle des lipides. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir des directives publiées telles que celles de l'évaluation nationale nationale du National Hypertence Education du programme de prévention et du traitement de l'hypertension artérielle (JNC).

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et il peut être conclu que c'est la réduction de la pression artérielle et non d'autres biens pharmacologiques des médicaments qui sont largement responsables de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires les plus importants et les plus cohérents a été une réduction du risque d'AVC, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation du risque cardiovasculaire et l'augmentation du risque absolu par MMHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent offrir un avantage substantiel. La réduction relative des risques de la réduction de la pression artérielle est similaire à toutes les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (comme monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple sur l'insuffisance cardiaque de l'angine ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Le préxxartan peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents antihypertenseurs.

Insuffisance cardiaque

PREXXARTAN is indicated for the treatment of heart failure (NYHA class II-IV) to reduce the risk of hospitalization for heart failure in patients who are unable to swallow valsartan tablets. There is no evidence that valsartan provides added benefits when it is used with an adequate dose of an ACE inhibitor [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Infarctus post-myocardique

La préxxartane est indiquée pour réduire le risque de décès cardiovasculaire chez les patients cliniquement stables présentant une insuffisance ventriculaire gauche ou un dysfonctionnement ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde qui ne sont pas en mesure d'avaler des comprimés valsartan [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Dosage pour préxxartan

Considérations générales

Le préxxartan n'est pas thérapeutiquement équivalent à la formulation de comprimés de diovan. La concentration maximale de valsartan avec le préxxartan est plus élevée qu'avec Diovan [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ]. Follow dosing instructions given here.

Hypertension adulte

La dose de départ recommandée de préxxartane est de 40 mg ou 80 mg deux fois par jour lorsqu'elle est utilisée comme monothérapie chez les patients qui ne sont pas appauvris en volume. Les patients nécessitant des réductions plus élevées de la pression artérielle peuvent être lancés à 80 mg administrés deux fois par jour. Le préxxartan peut être utilisé sur une plage de dose quotidienne totale de 80 mg à 320 mg.

L'effet antihypertenseur est substantiellement présent dans les 2 semaines et une réduction maximale est généralement atteinte après 4 semaines. Si un effet antihypertenseur supplémentaire est requis sur la plage de dose de départ, la dose quotidienne totale peut être augmentée à un maximum de 320 mg ou un diurétique peut être ajouté. L'addition d'un diurétique a un effet plus important que la dose augmente au-delà de 80 mg.

Aucun ajustement de dosage initial n'est requis pour les patients âgés pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée ou pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Surveillez étroitement les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère.

Le préxxartan peut être administré avec d'autres agents antihypertenseurs.

Hypertension pédiatrique 6 à 16 ans

La dose de départ recommandée est de 0,65 mg / kg deux fois par jour (jusqu'à 40 mg de dose quotidienne totale). La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse à la pression artérielle. Des doses supérieures à 1,35 mg / kg deux fois par jour (ou> 160 mg de dose quotidienne totale) n'ont pas été étudiées chez des patients pédiatriques de 6 à 16 ans.

Aucune donnée n'est disponible chez les patients pédiatriques en dialyse ou avec un taux de filtration glomérulaire <30 mL/min/1.73 m² [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Le préxxartan n'est pas recommandé pour les patients de moins de 6 ans [voir Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques Études cliniques ].

Insuffisance cardiaque

La dose de départ recommandée de préxxartan est de 40 mg deux fois par jour. Titrer à 80 mg et 160 mg deux fois par jour comme toléré par le patient. Envisagez de réduire la dose des diurétiques concomitants. La dose quotidienne maximale administrée dans les essais cliniques est de 320 mg à des doses divisées.

Infarctus post-myocardique

Le préxxartan peut être initié dès 12 heures après un infarctus du myocarde. La dose de départ recommandée de préxxartan est de 20 mg deux fois par jour. Les patients peuvent être titrés dans les 7 jours à 40 mg deux fois par jour avec des titrages ultérieurs à une dose d'entretien cible de 160 mg deux fois par jour comme toléré par le patient. Si une hypotension symptomatique ou une dysfonction rénale se produit, envisagez une réduction du dosage. Le préxxartan peut être administré avec d'autres traitements d'infarctus post-myocardiques standard, y compris les bêta-bloquants et statines thrombolytiques aspirine.

Trop d'effets secondaires d'oxyde nitrique

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Solution aqueuse de 4 mg / ml.

Stockage et manipulation

Solution orale préxxartan (valsartan) Contient 4 mg / ml de valsartan pour l'administration orale. Le préxxartan est emballé dans des bouteilles contenant 473 ml de bouteilles contenant 120 ml et des tasses de dose unitaires contenant 20 ml.

Bouteilles HDPE blanches de 473 ml: NDC 71545-0501-3
Bouteilles HDPE blanches de 120 ml: NDC 71545-0501-2
Tasses de dose d'unité de 20 ml: NDC 71545-0501-1

Stocker à 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C -30 ° C (59 ° F -86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Dispenser dans un récipient serré (USP).

Fabriqué par: Bioramo LLC 5311 NW 35th Terrace Ft. Lauderdale FL 33309. Distribué par: Carmel Biosciences Inc. 5673 Peachtree Dunwoody Road Suite 440 Atlanta GA 30342. Révisé: déc. 2017

Effets secondaires for Prexxartan

Études cliniques Experience

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Hypertension adulte

Valsartan a été évalué pour la sécurité chez plus de 4000 patients, dont plus de 400 traités depuis plus de 6 mois et plus de 160 depuis plus d'un an. Les effets indésirables ont généralement été de nature légère et transitoire et ont seulement rarement nécessité l'arrêt de la thérapie. L'incidence globale des effets indésirables avec le valsartan était similaire au placebo.

La fréquence globale des effets indésirables n'était ni liée à la dose ni liée à la race ou au régime de l'âge des sexes. L'arrêt de la thérapie due aux effets secondaires a été nécessaire chez 2,3% des patients valsartan et 2,0% des patients placebo. Les raisons les plus courantes de l'arrêt du traitement avec Valsartan étaient les maux de tête et les étourdissements.

Les effets indésirables qui se sont produits dans les essais cliniques contrôlés par placebo chez au moins 1% des patients traités par valsartan et à une incidence plus élevée dans le valsartan (n = 2316) que les patients placebo (n = 888) comprenaient de la fatigue (2% contre 1%) et des douleurs abdominales (2% vs 1%).

Les maux de tête étourdissent l'infection respiratoire supérieure contre la toux de la toux diarrhée rhinite sinusite pharyngite nausée œngite et arthralgia s'est produit à un taux de plus de 1% mais à peu près à la même incidence chez les patients placebo et valsartan.

Dans les essais dans lesquels Valsartan a été comparé à un inhibiteur de l'ECA avec ou sans placebo, l'incidence de la toux sèche était significativement plus élevée dans le groupe inhibiteur de l'ECA (NULL,9%) que dans les groupes qui ont reçu du valsartan (NULL,6%) ou un placebo (NULL,5%).

Dans un essai de 129 patients limité aux patients qui avaient eu une toux sèche lorsqu'ils avaient déjà reçu des inhibiteurs de l'ECA les incidences de toux chez les patients qui ont reçu le valsartan HCTZ ou le lisinopril étaient à 20% 19% et 69% respectivement (P <0.001).

Des effets orthostatiques liés à la dose ont été observés chez moins de 1% des patients. Une augmentation de l'incidence des étourdissements a été observée chez les patients traités avec du valsartan 320 mg (8%) contre 10 à 160 mg (2% à 4%).

Valsartan a été utilisé en même temps que l'hydrochlorothiazide sans signe d'interactions défavorables cliniquement importantes.

D'autres effets indésirables qui se sont produits dans des essais cliniques contrôlés de patients traités par valsartan (> 0,2% des patients valsartan) sont répertoriés ci-dessous. Il ne peut pas être déterminé si ces événements étaient liés de manière causale à Valsartan.

Corps dans son ensemble: Réaction allergique et asthénie

Cardiovasculaire: Palpitations

Dermatologique: Prurit et éruption cutanée

Digestif: Constipation Dyspepsie et flatulence de la bouche sèche

Musculo-squelette: Maux de dos crampes musculaires et myalgie

Neurologique et psychiatrique: Anxiété Insomnie Paresthésie et Somnolence

Respiratoire: Dyspnée

Sens spéciaux: Vertige

Urogénital: Impuissance

Les autres événements signalés observés moins fréquemment dans les essais cliniques comprenaient des vomissements d'anorexie de la douleur thoracique et un œdème angio-œdème.

Hypertension pédiatrique

Valsartan a été évalué pour la sécurité chez plus de 400 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans et plus de 160 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans. Aucune différence pertinente n'a été identifiée entre le profil de l'expérience défavorable pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans et celui précédemment rapporté pour les patients adultes. Les maux de tête et l'hyperkaliémie ont été les événements indésirables les plus courants soupçonnés d'être liés au médicament chez les enfants plus âgés (6 à 17 ans) et les plus jeunes (6 mois à 5 ans) respectivement. Une hyperkaliémie a été principalement observée chez les enfants atteints d'une maladie rénale sous-jacente.

L'évaluation neurocognitive et développementale des patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans n'a révélé aucun impact indésirable cliniquement pertinent global après le traitement avec Valsartan jusqu'à 1 an.

Valsartan n'est pas recommandé pour les patients pédiatriques de moins de 6 ans. Dans une étude (n = 90) des patients pédiatriques (1 à 5 ans), deux décès et trois cas d'élévation de transaminase sur le traitement ont été observés dans la phase d'extension ouverte d'un an. Ces 5 événements se sont produits dans une population d'étude dans laquelle les patients avaient fréquemment des comorbidités importantes. Une relation causale avec Valsartan n'a pas été établie. Dans une deuxième étude d'une durée de 6 mois chez 75 enfants âgés de 1 à 5 ans, il n'y a pas eu de décès; Un cas d'élévation marquée de la transaminase hépatique s'est produite après 6 mois de traitement.

Insuffisance cardiaque

Le profil de l'expérience indésirable du valsartan chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque était cohérent avec la pharmacologie du médicament et l'état de santé des patients. Dans l'essai d'insuffisance cardiaque de Valsartan comparant Valsartan en doses quotidiennes totales jusqu'à 320 mg (n = 2506) au placebo (n = 2494), 10% des patients valsartan ont interrompu les effets indésirables contre 7% des patients placebo.

Le tableau montre des réactions indésirables dans les essais d'insuffisance cardiaque en double aveugle à court terme, y compris les 4 premiers mois de l'essai d'insuffisance cardiaque valsartane avec une incidence d'au moins 2% qui étaient plus fréquents chez les patients traités au valsartan que chez les patients traités par placebo. Tous les patients ont reçu fréquemment une thérapie médicamenteuse standard pour l'insuffisance cardiaque en tant que médicaments multiples qui pourraient inclure des bêta des diurétiques numériques. Environ 93% des patients ont reçu des inhibiteurs de l'ECA concomitants.

Les arrêts se sont produits chez 0,5% des patients traités par valsartan et 0,1% des patients placebo pour chacun des éléments suivants: élévations de la créatinine et élévations du potassium.

D'autres réactions indésirables avec une incidence supérieure à 1% et plus que le placebo comprenaient des maux de tête Nausées Insuffisance rénale Syncope floue Vision floue Douleurs abdominales supérieures et vertiges.

D'après les données à long terme dans l'essai d'insuffisance cardiaque de Valsartan, il ne semblait pas y avoir de réactions indésirables significatives non identifiées auparavant.

Infarctus post-myocardique

Le profil de sécurité de Valsartan était conforme à la pharmacologie du médicament et aux maladies de fond des facteurs de risque cardiovasculaires et au cours clinique des patients traités dans le cadre d'infarctus post-myocardique. Le tableau montre le pourcentage de patients arrêtés dans les groupes de valsartan et de captopril dans le valsartan dans un essai d'infarctus aigu du myocarde (Valiant) avec un taux d'au moins 0,5% dans l'un ou l'autre des groupes de traitement.

Les arrêts dus à une dysfonction rénale se sont produits chez 1,1% des patients traités au valsartan et 0,8% des patients traités au captopril.

Dans les essais cliniques contrôlés, les changements cliniquement importants dans les paramètres de laboratoire standard étaient rarement associés à l'administration de valsartan.

Créatinine

Des élévations mineures de la créatinine se sont produites chez 0,8% des patients prenant du valsartan et 0,6% étant donné un placebo dans des essais cliniques contrôlés de patients hypertendus. Dans des essais d'insuffisance cardiaque supérieurs à 50% des augmentations de la créatinine ont été observées chez 3,9% des patients traités au valsartan, contre 0,9% des patients traités par placebo. Chez l'infarctus du post-myocardique, les patients qui doublent de la créatinine sérique ont été observés chez 4,2% des patients traités au valsartan et 3,4% des patients traités au captopril.

Hémoglobine et hématocrite

Plus de 20% des diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées chez 0,4% et 0,8% respectivement des patients valsartan contre 0,1% et 0,1% chez les patients traités par placebo.

Tests de la fonction hépatique

Des élévations occasionnelles (supérieures à 150%) de la chimie hépatique se sont produites chez les patients traités avec valsartan. Trois patients ( <0.1%) treated with valsartan discontinued treatment for elevated liver chemistries.

Neutropénie

Neutropénie was observed in 1.9% of patients treated with valsartan et 0,8% of patients treated with placebo.

Potassium sérique

Chez des patients hypertendus, une augmentation de 20% de 20% du potassium sérique a été observée chez 4,4% des patients traités au valsartan, contre 2,9% des patients traités par placebo. Chez l'insuffisance cardiaque, des patients atteints de 20% de 20% du potassium sérique ont été observés chez 10,0% des patients traités au valsartan, contre 5,1% des patients traités par placebo.

Azote de l'urée sanguine (chigne)

Dans des essais d'insuffisance cardiaque supérieurs à 50% des augmentations de BUN ont été observées chez 16,6% des patients traités au valsartan, contre 6,3% des patients traités par placebo.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés dans l'expérience de la courrier postal:

Hypersensibilité: Il existe de rares rapports d'œdème angio-œdème. Certains de ces patients avaient auparavant subi un œdème angio-œdème avec d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. Valsartan ne doit pas être ré-administré aux patients ayant eu un œdème angio-œdème.

Digestif: Enzymes hépatiques élevées et rapports très rares d'hépatite

Rénal: Insuffisance rénale de la fonction rénale altérée

Tests de laboratoire clinique: Hyperkaliémie

Dermatologique: Alopécie dermatite bulleuse

Sang et lymphatique: Il existe de très rares rapports de thrombocytopénie.

Vasculaire: Vascularite

Des cas rares de rhabdomyolyse ont été signalés chez les patients recevant des bloqueurs de récepteurs de l'angiotensine II.

Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Interactions médicamenteuses for Prexxartan

Agents augmentant le potassium sérique

L'utilisation concomitante de valsartan avec d'autres agents qui bloque le système rénine-angiotensine diurétique épargnant le potassium (par exemple, les suppléments de potassium triamterène en spironolactone qui peuvent augmenter les niveaux de potassium (par exemple l'héparine) peuvent entraîner des augmentations dans le sérum potassium et dans les patients atteints de défaillance cardiaque à la création de sérums. Si la co-médication est considérée comme un moniteur nécessaire, moniteur de potassium sérique.

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de COX-2)

Chez les patients qui sont appauvris en volume âgés (y compris ceux en thérapie diurétique) ou avec la co-administration rénale compromise des AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2 avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le valsartan, peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë possible. Ces effets sont généralement réversibles. Surveillez périodiquement la fonction rénale chez les patients recevant du Valsartan et des AINS.

L'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le valsartan, peut être atténué par des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Double blocage du système rénine-angiotensine (RAS)

Le double blocage du RAS avec les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine inhibiteurs de l'ACE ou ALISKIREN est associé à des risques accrus d'hyperkaliémie et aux changements de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) par rapport à la monothérapie. La plupart des patients recevant la combinaison de deux inhibiteurs du RAS n'obtiennent aucun avantage supplémentaire par rapport à la monothérapie. En général, évitez l'utilisation combinée des inhibiteurs du RAS. Surveillez de près la fonction rénale de la pression artérielle et les électrolytes chez les patients sous préxxartan et d'autres agents qui affectent le RAS.

NE PAS coadmiister ALISKIREN avec préxxartan chez les patients atteints de diabète. Évitez l'utilisation d'Alikiren avec préxxartan chez les patients souffrant de troubles rénaux (DFG <60 mL/min).

Lithium

Des augmentations des concentrations sériques de lithium et une toxicité au lithium ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, notamment Valsartan. Surveillez les taux sériques de lithium lors d'une utilisation concomitante.

Avertissements pour préxxartan

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour préxxartan

Toxicité fœtale

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels incluent l'hypoplasie du crâne à l'insuffisance rénale de l'hypotension et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, abandonnez le préxxartan dès que possible [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hypotension

Chez les patients présentant un système rénine-angiotensine activé, tels que les patients appauvris en volume et / ou en sel recevant des doses élevées d'hypotension symptomatique des diurétiques. Cette condition doit être corrigée avant l'administration de Valsartan ou le traitement doit commencer sous surveillance médicale étroite.

Les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont plus élevées après l'administration de préxxartane et peuvent entraîner un risque accru d'hypotension par rapport à l'administration de comprimés valsartan [voir Pharmacologie clinique ]. Patients with insuffisance cardiaque or post-infarctus du myocarde patients given valsartan tablets in clinical trials commonly had some reduction in blood pressure. Only use PREXXARTAN in insuffisance cardiaque or post-infarctus du myocarde patients who are unable to swallow valsartan tablets. In clinical trials of valsartan tablets discontinuation of therapy because of continuing symptomatic hypotension usually was not necessary. In controlled trials in insuffisance cardiaque patients the incidence of hypotension in valsartan-treated patients was 5.5% compared to 1.8% in placebo-treated patients. In the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT) hypotension in post-infarctus du myocarde patients led to permanent discontinuation of therapy in 1,4% of valsartan-treated patients et 0,8% of captopril-treated patients.

Si une hypotension symptomatique se produit, placez le patient en position couchée et, si nécessaire, donnez une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à un traitement ultérieur qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois que la pression artérielle s'est stabilisée.

Fonction rénale altérée

Les changements dans la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, peuvent être causés par des médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine et par les diurétiques. Les patients dont la fonction rénale peuvent dépendre en partie de l'activité du système de rénine-angiotensine (par exemple les patients atteints de sténose rénale de la sténose rénale, une insuffisance cardiaque ou un volume congestive sévère) peuvent être un risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë sur le valsaran. Surveillez périodiquement la fonction rénale chez ces patients. Envisagez de retenir ou d'arrêter la thérapie chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale sur Valsartan [voir Interactions médicamenteuses ].

Hyperkaliémie

Certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque ont développé une augmentation du potassium. Ces effets sont généralement mineurs et transitoires et ils sont plus susceptibles de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. La réduction du dosage et / ou l'arrêt du préxxartan peuvent être nécessaires [voir Effets indésirables ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Il n'y avait aucune preuve de cancérogénicité lorsque Valsartan a été administré dans le régime alimentaire à des souris et des rats jusqu'à 2 ans à des doses jusqu'à 160 et 200 mg / kg / jour respectivement. Ces doses chez la souris et les rats sont environ 2,6 et 6 fois respectivement la dose humaine maximale recommandée sur une base de mg / m². (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg.)

Les tests de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié à Valsartan au niveau du gène ou du chromosome. Ces tests comprenaient des tests de mutagénicité bactérienne avec Salmonella (Ames) et E coli; un test de mutation génique avec les cellules chinoises du hamster V79; un test cytogénétique avec les cellules ovaires du hamster chinois; et un test de micronucléus de rat.

Valsartan had no adverse effects on the reproductive performance of male or female rats at oral doses up to 200 mg/kg/day. This dose is 6 times the maximum recommended human dose on a mg/m² basis. (Calculations assume an oral dose of 320 mg/day et a 60-kg patient.)

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Le préxxartan peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système réinangiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à l'utilisation antihypertense au cours du premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine des autres agents antihypertenseurs. Les rapports publiés comprennent des cas d'anhydramnios et d'oligohydramnios chez les femmes enceintes traitées avec du valsartan (voir Considérations cliniques ). Des études chez le rat et les lapins avec du valsartan ont montré une fétotoxicité uniquement à des doses maternellement toxiques (voir Données ). Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez le préxxartan dès que possible.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations et de fausses couches majeures dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 1520%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Hypertension in pregnancy increases the maternal risk for pre-eclampsia gestational diabetes premature delivery et delivery complications (e.g. need for cesarean section et post-partum hemorrhage). Hypertension increases the fetal risk for intrauterine growth restriction et intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored et managed accordingly.

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Les oligohydramnios chez les femmes enceintes qui consomment des médicaments affectant le système rénine-angiotensine dans les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peuvent entraîner la suivante: une réduction de la fonction rénale fœtale conduisant à l'anurie et à l'insuffisance rénale hypoplasie du poumon fœtal et aux déformations squelettiques, notamment l'hypotension et la mort de l'hypoplasie du skull. Dans le cas inhabituel, il n'y a pas d'alternative appropriée à la thérapie avec des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier à informer la mère du risque potentiel pour le fœtus.

Chez les patients qui prennent un préxxartan pendant la grossesse, effectuent des examens d'échographie en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Les tests fœtaux peuvent être appropriés en fonction de la semaine de gestation. Les patients et les médecins doivent être conscients que les oligohydramnios peuvent n'apparaître qu'après que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observez de près les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero au préxxartan pour l'hypotension oligurie et hyperkaliémie. Si l'oligurie ou l'hypotension se produisent chez les nouveau-nés avec des antécédents d'exposition in utero au préxxartan soutiennent la pression artérielle et la perfusion rénale. Des transfusions d'échange ou une dialyse peuvent être nécessaires comme moyen de renverser l'hypotension et de substituer à la fonction rénale désordonnée.

Données

Données sur les animaux

Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque Valsartan a été administré à des souris et des rats enceintes à des doses orales jusqu'à 600 mg / kg / jour et à des lapins enceintes à des doses orales jusqu'à 10 mg / kg / jour. Cependant, une diminution significative du taux de survie du poids de naissance du poids du poids fœtal et de légers retards dans les étapes de développement ont été observés dans des études dans lesquelles les rats parentaux ont été traités avec de la valsartan à des doses orales maternellement toxiques (réduction du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire) de 600 mg / kg / jour pendant l'organogenèse ou la gestation tardive et la lactation. Chez les lapins, la fetotoxicité (c'est-à-dire les avortements à la perte de litière et le faible poids corporel) associées à une toxicité maternelle (mortalité) a été observée à des doses de 5 et 10 mg / kg / jour. Les doses d'effet indésirable non observées de 600 200 et 2 mg / kg / jour chez les rats et les lapins de souris représentent 9 6 et 0,1 fois respectivement la dose humaine maximale recommandée sur une base de mg / m². Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de préxxartan dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Valsartan est présent dans le lait de rat (voir Données ). En raison du potentiel de valsartan à affecter le développement rénal postnatal chez les nourrissons en soins infirmiers conseille à une femme infirmière de ne pas allaiter pendant le traitement par préxxartan.

Données

Valsartan was detected in the milk of lactating rats 15 minutes after administration of a 3 mg/kg dose.

Usage pédiatrique

Valsartan is not recommended for pediatric patients under 6 years of age due to safety findings for which a relationship to treatment could not be excluded [see Effets indésirables ]. Furthermore it is unknown whether post-natal use of valsartan before maturation of renal function is complete has long-term deleterious effects on the kidney. In humans nephrogenesis is thought to be complete around birth; however maturation of other aspects of kidney function (such as glomerular filtration et tubular function) may continue until approximately 2 years of age.

Les effets antihypertenseurs du valsartan ont été évalués dans deux études cliniques en double aveugle randomisées chez des patients pédiatriques de 1 à 5 et 6 à 16 ans [voir Études cliniques ]. The pharmacokinetics of valsartan have been evaluated in pediatric patients 1 to 16 years of age [see Pharmacologie clinique ]. Valsartan was generally well tolerated in children 6-16 years et the adverse experience profile was similar to that described for adults.

Chez les enfants et les adolescents souffrant d'hypertension où les anomalies rénales sous-jacentes peuvent être une fonction rénale plus courante et le potassium sérique doit être étroitement surveillé comme indiqué cliniquement.

Aucune donnée n'est disponible chez les patients pédiatriques en dialyse ou avec un taux de filtration glomérulaire <30 mL/min/1.73 m².

Il existe une expérience clinique limitée avec Valsartan chez les patients pédiatriques présentant une déficience hépatique légère à modérée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Utilisation gériatrique

Dans les essais cliniques contrôlés de Valsartan 1214 (NULL,2%), les patients hypertendus traités par Valsartan étaient ≥ 65 ans et 265 (NULL,9%) étaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale dans l'efficacité ou l'innocuité du valsartan n'a été observée dans cette population de patients, mais une plus grande sensibilité de certains personnes âgées ne peut être exclue.

Sur les 2511 patients souffrant d'insuffisance cardiaque randomisés en valsartan dans l'essai d'insuffisance cardiaque de Valsartan, 45% (1141) étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans le Valsartan dans l'essai aigu de l'infarctus du myocarde (vaillant) 53% (2596) des 4909 patients traités par valsartan et 51% (2515) des 4885 patients traités avec du capopopril Valsartan avaient 65 ans ou plus. Il n'y avait aucune différence notable dans l'efficacité ou la sécurité entre les patients plus âgés et les plus jeunes dans l'un ou l'autre essai.

Trouble rénal

La sécurité et l'efficacité du valsartan chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CRCL ≤ 30 ml / min) n'ont pas été établies. Aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CRCL 60 à 90 ml / min) ou modérée (CRCL 30 à 60 ml / min).

Trouble hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients atteints d'une maladie hépatique légère à modérée. Aucune recommandation de dosage ne peut être fournie pour les patients atteints d'une maladie hépatique sévère.

Informations sur la surdose pour préxxartan

Des données limitées sont disponibles liées à un surdosage chez l'homme. Les manifestations les plus probables de la surdosage seraient l'hypotension et la tachycardie; La bradycardie pourrait se produire à partir de stimulation parasympathique (vagale). Niveau déprimé d'effondrement circulatoire et de choc circulatoire a été signalé. Si une hypotension symptomatique doit se produire un traitement favorable doit être instituée.

Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis.

Valsartan was without grossly observable adverse effects at single oral doses up to 2000 mg/kg in rats et up to 1000 mg/kg in marmosets except for salivation et diarrhée in the rat et vomiting in the marmoset at the hautest dose (60 et 31 times respectively the maximum recommended human dose on a mg/m² basis). (Calculations assume an oral dose of 320 mg/day et a 60-kg patient.)

Contre-indications pour préxxartan

N'utilisez pas chez les patients présentant une hypersensibilité connue à un composant.

Ne coadminister pas Alikiren avec préxxartan chez les patients atteints de diabète [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacologie clinique for Prexxartan

Mécanisme d'action

L'angiotensine II est formée à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE kininase II). L'angiotensine II est le principal agent presseur du système de rénine-angiotensine avec des effets qui incluent la stimulation de vasoconstriction de la synthèse et la libération de la stimulation cardiaque de l'aldostérone et la réabsorption rénale du sodium. Valsartan bloque le vasoconstricteur et les effets sécrétant de l'aldostérone de l'angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l'angiotensine II au récepteur AT1 dans de nombreux tissus tels que le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est donc indépendante des voies de la synthèse de l'angiotensine II.

Il existe également un récepteur AT2 trouvé dans de nombreux tissus, mais l'AT2 n'est pas connu pour être associé à l'homéostasie cardiovasculaire. Valsartan a une affinité beaucoup plus grande (environ 20000 fois) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. L'augmentation des taux plasmatiques de l'angiotensine II après le blocage du récepteur AT1 avec le valsartan peut stimuler le récepteur AT2 non bloqué. Le métabolite primaire de Valsartan est essentiellement inactif avec une affinité pour le récepteur AT1 environ un 200e de celui de Valsartan lui-même.

Le blocage du système rénine-angiotensine avec des inhibiteurs de l'ECA qui inhibe la biosynthèse de l'angiotensine II à partir de l'angiotensine I est largement utilisé dans le traitement de l'hypertension. Les inhibiteurs de l'ACE inhibent également la dégradation de la réaction de la bradykinine A également catalysée par l'ECA. Parce que Valsartan n'inhibe pas l'ACE (kininase II), cela n'affecte pas la réponse à la bradykinine. On ne sait pas si cette différence a une pertinence clinique. Valsartan ne se lie pas ou ne bloque pas d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire.

Le blocage du récepteur de l'angiotensine II inhibe la rétroaction régulatrice négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais l'augmentation de l'activité plasmatique de la rénine et les niveaux circulants de l'angiotensine II ne surmontent pas l'effet du valsartan sur la pression artérielle.

Pharmacodynamique

Valsartan inhibits the pressor effect of angiotensin II infusions. An oral dose of 80 mg inhibits the pressor effect by about 80% at peak with approximately 30% inhibition persisting for 24 hours. No information on the effect of larger doses is available.

garde à domicile à long terme

L'élimination de la rétroaction négative de l'angiotensine II provoque une augmentation de 2 à 3 fois de la rénine plasmatique et une augmentation conséquente de la concentration plasmatique de l'angiotensine II chez les patients hypertensifs. Des diminutions minimales de l'aldostérone plasmatique ont été observées après l'administration de valsartan; Très peu d'effet sur le potassium sérique a été observé.

Dans les études à dose multiple chez des patients hypertendus présentant une insuffisance rénale stable et les patients atteints d'hypertension rénovasculaire valsartan n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la fraction de filtration du taux de filtration glomérulaire, la clairance de la créatinine ou l'écoulement du plasma rénal.

Dans les études à dose multiples chez les patients hypertendus, Valsartan n'a eu aucun effet notable sur les triglycérides totaux à jeun de cholestérol à jeun glucose ou acide urique.

Pharmacocinétique

Pour une dose équivalente, la préxxartane a une concentration de pic (CMAX) de 86% plus élevée et une superficie de 25% plus élevée sous la concentration plasmatique sur la courbe de temps (AUC) pour le valsartan par rapport au diovan. L'AUC et le CMAX de Valsartan augmentent approximativement linéairement avec une dose croissante sur la plage de dosage clinique. Valsartan ne s'accumule pas sensiblement dans le plasma après l'administration répétée.

Absorption

Le préxxartan CMAX est atteint de 0,7 à 3,7 heures après le dosage.

Effet de la nourriture

Le repas élevé en calories riches en graisses a diminué l'ASC de préxxartan d'environ 8% et CMAX d'environ 44%.

Distribution

Le volume à l'état d'équilibre de la distribution de valsartan après l'administration intraveineuse est faible (17 L) indiquant que Valsartan ne se répand pas largement dans les tissus. Valsartan est fortement lié aux protéines sériques (95%) principalement albumine sérique.

Élimination

Après l'administration intraveineuse, la clairance du plasma de Valsartan est d'environ 2 l / h. La clairance rénale de Valsartan est de 0,62 L / h (environ 30% de la clairance corporelle totale). Valsartan montre une cinétique de désintégration bi-exponentielle après une administration intraveineuse avec une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 6 heures.

Métabolisme

Le métabolite primaire représentant environ 9% de la dose est Valeryl 4-hydroxy valsartan. Des études de métabolisme in vitro impliquant des enzymes recombinantes CYP 450 ont indiqué que l'isoenzyme CYP 2C9 est responsable de la formation de valryl-4droxy valsartan. Valsartan n'inhibe pas les isozymes du CYP 450 à des concentrations cliniquement pertinentes. L'interaction médicamenteuse médiée par le CYP 450 entre les médicaments valsartan et co-administrés est peu probable en raison de la faible étendue du métabolisme.

Excrétion

Lorsqu'il est administré en tant que solution orale, 83% de la dose est récupérée dans les excréments et environ 13% sont récupérés dans l'urine. La récupération est principalement comme un médicament inchangé avec seulement environ 20% de la dose récupérée sous forme de métabolites.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

L'exposition (mesurée par l'AUC) à Valsartan est plus élevée de 70% et la demi-vie est plus longue de 35% chez les personnes âgées que chez les jeunes.

Patients pédiatriques

Dans une étude sur les patients hypertendus pédiatriques (n = 26 1 à 16 ans) recevant des doses uniques de suspension de valsartan (moyenne: 0,9 à 2 mg / kg), la clairance (l / h / kg) de Valsartan pour les enfants était similaire à celle des adultes recevant la même formulation.

Patients masculins et féminins

Pharmacocinétique of valsartan does not differ significantly between males et females.

Insuffisance cardiaque Patients

Le délai moyen pour culminer la concentration et l'élimination de la demi-vie de valsartan chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sont similaires à ceux observés chez des volontaires sains. Les valeurs AUC et CMAX de Valsartan augmentent linéairement et sont presque proportionnelles avec l'augmentation de la dose sur la plage de dosage clinique (40 à 160 mg deux fois par jour). Le facteur d'accumulation moyen est d'environ 1,7. La clairance apparente de Valsartan après l'administration orale est d'environ 4,5 l / h. L'âge n'affecte pas la clairance apparente chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.

Patients souffrant de troubles rénaux

Il n'y a pas de corrélation apparente entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition (mesurée par l'AUC) à Valsartan chez les patients présentant différents degrés de troubles rénaux. Par conséquent, l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez les patients présentant une dysfonction rénale légère à modérée. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints de déficience grave de la fonction rénale (autorisation de créatinine <10 mL/min). Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis. In the case of severe renal disease monitor closely [see Posologie et administration ].

Patients souffrant de déficience hépatique

En moyenne, les patients atteints d'une maladie hépatique chronique légère à modérée ont le double de l'exposition (mesurée par les valeurs de l'ASC) à Valsartan de volontaires sains (appariés par le sexe et le poids d'âge). En général, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une maladie hépatique légère à modérée. Surveillez étroitement les patients atteints d'une maladie du foie [voir Posologie et administration ].

Interactions médicamenteuses

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque le valsartan a été co-administré avec de l'amlodipine aténolol nébivolol aténolol cimétidine digoxine furosémide glyburide hydrochlorothiazide ou indométhacine.

La co-administration de Valsartan et de Warfarine n'a pas changé la pharmacocinétique de Valsartan ni le temps des propriétés anticoagulantes de la warfarine.

Transporteurs

Les résultats d'une étude in vitro avec le tissu hépatique humain indiquent que Valsartan est un substrat du transporteur d'absorption hépatique OATP1B1 et du transporteur d'efflux hépatique MRP2. La co-administration des inhibiteurs du transporteur d'absorption (rifampin cyclosporine) ou du transporteur d'efflux (ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Dossage oral quotidien de rats néonatals / juvéniles avec du valsartan à des doses aussi faibles que 1 mg / kg / jour (environ 10% de la dose pédiatrique maximale recommandée sur une base mg / m²) du jour postnatal 7 à la journée postnatale 70 a produit des dommages rein irréversibles persistants. Ces effets rénaux chez les rats néonatals représentent des effets pharmacologiques exagérés attendus qui sont observés si les rats sont traités au cours des 13 premiers jours de la vie.

Études cliniques

Hypertension

Des études évaluant les effets antihypertenseurs du valsartan ont été menées avec une formulation qui n'est pas thérapeutiquement équivalente à préxxartan [voir Pharmacologie clinique ].

Hypertension adulte

Les effets antihypertenseurs de Valsartan ont été démontrés principalement chez 7 essais de 4 à 12 semaines contrôlés par placebo (1 chez les patients de plus de 65 ans) de doses de 10 à 320 mg / jour chez les patients présentant des pressions sanguines diastoliques de base de 95 à 115 mmHg. Les études ont permis une comparaison de régimes une fois par jour et deux fois par jour de 160 mg / jour; comparaison des effets de pic et de creux; Comparaison (dans les données regroupées) de la réponse par âge et race entre les sexes; et évaluation des effets incrémentiels de l'hydrochlorothiazide.

L'administration de valsartan à des patients souffrant d'hypertension essentielle entraîne une réduction significative de la pression artérielle systolique et diastolique en décubitus dorsale et debout généralement avec peu ou pas de changement orthostatique.

Chez la plupart des patients, après l'administration d'une seule dose orale, le début de l'activité antihypertense se produit à environ 2 heures et une réduction maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures après le dosage, mais il y a une diminution de l'effet de pointe à des doses plus faibles (40 mg) reflétant vraisemblablement la perte d'inhibition de l'angiotensine II. Cependant, à des doses plus élevées (160 mg), il y a peu de différence dans le pic et l'effet du creux. Pendant le dosage répété, la réduction de la pression artérielle avec toute dose est considérablement présente dans les 2 semaines et une réduction maximale est généralement atteinte après 4 semaines. Dans les études de suivi à long terme (sans contrôle du placebo), l'effet de Valsartan semble être maintenu jusqu'à 2 ans. L'effet antihypertenseur est indépendant du sexe ou de la race d'âge. Cette dernière découverte concernant la race est basée sur des données regroupées et doit être considérée avec prudence car les médicaments antihypertenseurs qui affectent le système rénine-angiotensine (c'est-à-dire les inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs de l'angiotensine-II) se sont généralement révélés moins efficaces dans les hypertensives à faible reine (fréquemment noirs) que dans les hypertensives à faible reine (Fréquemment blancs). Dans les essais contrôlés randomisés regroupés de Valsartan qui comprenaient un total de 140 noirs et 830 blancs valsartan et un contrôle inhibiteur de l'ECA étaient généralement aussi efficaces dans les Noirs que les blancs. L'explication de cette différence par rapport aux résultats précédents n'est pas claire.

Le retrait brusque de Valsartan n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle.

L'effet hypotesural de la pression artérielle des diurétiques de type valsartan et de type thiazide est approximativement additif.

Les 7 études de la monothérapie Valsartan ont inclus plus de 2000 patients randomisés à diverses doses de valsartan et environ 800 patients randomisés dans le placebo. Les doses inférieures à 80 mg n'étaient pas systématiquement distinguées de celles du placebo à creux, mais des doses de 80 160 et 320 mg ont produit une diminution liée à la dose de la pression artérielle systolique et diastolique avec la différence entre le placebo d'environ 6-9 / 3-5 mmHg à 80 à 160 mg et 9/6 mmHg à 320 mg. Dans un essai contrôlé, l'ajout de HCTZ à Valsartan 80 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la pression artérielle systolique et diastolique d'environ 6/3 et 12/5 mmHg pour 12,5 et 25 mg de HCTZ respectivement par rapport à Valsartan 80 mg seul.

Les patients présentant une réponse inadéquat à 80 mg une fois par jour ont été titrés à 160 mg une fois par jour ou 80 mg deux fois par jour, ce qui a entraîné une réponse comparable dans les deux groupes.

Dans les essais contrôlés, l'effet antihypertenseur du valsartan de 80 mg une fois par jour était similaire à celui de l'énalapril une fois par jour 20 mg ou du lisinopril une fois par jour 10 mg.

Il n'y a aucun essai de valsartan démontrant des réductions du risque cardiovasculaire chez les patients souffrant d'hypertension, mais au moins un médicament pharmacologiquement similaire a démontré de tels avantages.

Il n'y avait essentiellement aucun changement de fréquence cardiaque chez les patients traités par valsartan dans des essais contrôlés.

Hypertension pédiatrique

Les effets antihypertenseurs du valsartan ont été évalués dans deux études cliniques en double aveugle randomisées.

Dans une étude clinique impliquant 261 patients pédiatriques hypertendus de 6 à 16 ans qui pesaient <35 kg received 10 40 or 80 mg of valsartan daily (low medium et haut doses) et patients who weighed ≥35 kg received 20 80 et 160 mg of valsartan daily (low medium et haut doses). Renal et urinary disorders et essential hypertension with or without obesity were the most common underlying causes of hypertension in children enrolled in this study. At the end of 2 weeks valsartan reduced both systolic et diastolic blood pressure in a dose-dependent manner. Overall the three dose levels of valsartan (low medium et haut) significantly reduced systolic blood pressure by -8 -10 -12 mmHg from the baseline respectively. Patients were re-retomized to either continue receiving the same dose of valsartan or were switched to placebo. In patients who continued to receive the medium et haut doses of valsartan systolic blood pressure at trough was -4 et -7 mmHg lower than patients who received the placebo treatment. In patients receiving the low dose of valsartan systolic blood pressure at trough was similar to that of patients who received the placebo treatment. Overall the dose-dependent antihypertensive effect of valsartan was consistent across all the demographic subgroups.

Dans une étude clinique impliquant 90 patients pédiatriques hypertendus de 1 à 5 ans avec une conception d'étude similaire, il y avait des preuves d'efficacité mais des résultats de sécurité pour lesquels une relation avec le traitement ne pouvait pas être exclu de l'atténuation de recommander une utilisation dans ce groupe d'âge [voir Effets indésirables ].

Insuffisance cardiaque

The Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) was a multinational double-blind study in which 5010 patients with NYHA class II (62%) to IV (2%) heart failure and LVEF <40% on baseline therapy chosen by their physicians were retomized to placebo or valsartan (titrated from 40 mg twice daily to the hautest tolerated dose or 160 mg twice daily) et followed for a mean of about 2 years. The VAL-HeFT study was conducted with a formulation of valsartan that is not therapeutically equivalent to PREXXARTAN [see Pharmacologie clinique ]. Although Val-HeFT's primary goal was to examine the effect of valsartan when added to an ACE inhibitor about 7% were not receiving an ACE inhibitor. Other background therapy included diurétiques (86%) digoxin (67%) et beta-blockers (36%). The population studied was 80% male 46% 65 years or older et 89%Caucasian. At the end of the trial patients in the valsartan group had a blood pressure that was 4 mmHg systolic et 2 mmHg diastolic lower than the placebo group. There were two primary end points both assessed as time to first event: all-cause mortality et insuffisance cardiaque morbidity the latter defined as all-cause mortality sudden death with resuscitation hospitalization for insuffisance cardiaque et the need for intravenous inotropic or vasodilatory drugs for at least 4 hours. These results are summarized in the following table.

Bien que le résultat global de morbidité soit favorisé Valsartan, ce résultat a été largement entraîné par les 7% des patients ne recevant pas d'inhibiteur de l'ECA comme indiqué dans le tableau suivant.

La tendance modeste favorable dans le groupe recevant un inhibiteur de l'ECA a été largement entraînée par les patients recevant moins que la dose recommandée de l'inhibiteur de l'ECA. Ainsi, il existe peu de preuves d'un avantage clinique supplémentaire lorsque Valsartan est ajouté à une dose adéquate d'inhibiteur de l'ECA.

Les critères d'évaluation secondaires du sous-groupe ne recevant pas d'inhibiteurs de l'ECA étaient les suivants.

Chez les patients ne recevant pas un inhibiteur de l'ACE, les patients traités au valsartan ont eu une augmentation de la fraction d'éjection et de la réduction du diamètre diastolique interne ventriculaire gauche (LVIDD).

Les effets étaient généralement cohérents entre les sous-groupes définis par l'âge et le sexe pour la population de patients ne recevant pas d'inhibiteur de l'ECA. Le nombre de patients noirs était faible et ne permet pas une évaluation significative dans ce sous-ensemble de patients.

Infarctus post-myocardique

L'essai Valsartan dans l'infarctus aigu du myocarde (Valiant) était une étude multinationale contrôlée en double aveugle contrôlée chez 14703 patients atteints d'infarctus aigu du myocarde et soit insuffisance cardiaque (Signes Symptômes ou preuves radiologiques) ou dysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ≤ 40% par la ventriculographie des radionucléides ou ≤35% par échocardiographie ou angiographie du contraste ventriculaire). La vaillante étude a été réalisée avec une formulation de valsartan qui n'est pas thérapeutiquement équivalente au préxxartan [voir Pharmacologie clinique ]. Patients were retomized within 12 hours to 10 days after the onset of infarctus du myocarde symptoms to one of three treatment groups: valsartan (titrated from 20 or 40 mg twice dailyto the hautest tolerated dose up to a maximum of 160 mg twice daily) the ACE inhibitor captopril (titrated from 6.25 mg three times daily to the hautest tolerated dose up to a maximum of 50 mg three times daily) or the combination of valsartan plus captopril. In the combination group the dose of valsartan was titrated from 20 mg twice daily to the hautest tolerated dose up to a maximum of 80 mg twice daily; the dose of captopril was the same as for monotherapy. The population studied was 69% male 94% Caucasian et 53% were 65 years of age or older. Baseline therapy included aspirin (91%) beta-blockers (70%) Inhibiteurs de l'ACE (40%) thrombolytique (35%) et statines (34%). La durée moyenne du traitement était de 2 ans. La dose quotidienne moyenne de valsartan dans le groupe de monothérapie était de 217 mg.

Le critère d'évaluation principal était le temps de la mortalité toutes causes. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient (1) le temps de mortalité cardiovasculaire (CV) et (2) le premier événement de réinfartation ou d'hospitalisation de la mortalité cardiovasculaire pour insuffisance cardiaque. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant.

Il n'y avait aucune différence dans la mortalité globale entre les trois groupes de traitement. Il n'y avait donc aucune preuve que la combinaison du captopril inhibiteur de l'ECA et du bloqueur de l'angiotensine II valsartan était de valeur.

Les données ont été évaluées pour voir si l'efficacité de Valsartan pouvait être démontrée en montrant dans une analyse de non-inférieure selon laquelle elle préservait une fraction de l'effet du captopril A médicament avec un effet de survie démontré dans ce contexte. Une estimation prudente de l'effet du captopril (basé sur une analyse regroupée de 3 études post-infarctus du captopril et de 2 autres inhibiteurs de l'ECA) a été une réduction de 14% à 16% de la mortalité par rapport au placebo. Valsartan serait considéré comme efficace s'il conservait une fraction significative de cet effet et a préservé sans équivoque une partie de cet effet. Comme le montre le tableau, la limite supérieure du CI pour le rapport de risque (valsartan / captopril) pour la mortalité globale ou CV est de 1,09 à 1,11, une différence d'environ 9% à 11%, ce qui rend peu probable que Valsartan ait moins d'environ la moitié de l'effet estimé du captoppril et démontrant clairement un effet de Valsartan. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient conformes à cette conclusion.

Effets sur la mortalité parmi les sous-groupes en vaillant

Il n'y avait aucune différence claire dans la mortalité toutes causes confondues en fonction de la race des sexes ou des thérapies de référence, comme le montre la figure ci-dessus.

Informations sur les patients pour préxxartan

Toxicité fœtale

Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction pour informer leur fournisseur de soins de santé avec une grossesse connue ou suspectée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec préxxartan [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hypotension symptomatique

Conseillez les patients selon lesquels des étourdissements peuvent survenir en particulier pendant les premiers jours de traitement et qu'il doit être signalé au médecin prescripteur. Dites aux patients que si Syncope se produit à interrompre le préxxartan jusqu'à ce que le médecin soit consulté.

ATTENTION TOUS LES PATIENTS Selon la diarrhée ou les vomissements inadéquats de la transpiration excessive de la transpiration ou des vomissements peuvent entraîner une baisse excessive de la pression artérielle avec les mêmes conséquences de l'étourdissement et de la syncope possible.

Hyperkaliémie

Conseiller aux patients de ne pas utiliser de substituts de sel contenant du potassium sans consulter leur médecin.