Propofol

Description du propofol

L'émulsion injectable du propofol est une émulsion stérile non pyrogénique contenant 10 mg / ml de propofol adaptée à l'administration intraveineuse. Le propofol est chimiquement décrit comme 26-diisopropylphénol et a un poids moléculaire de 178,27. Les formules structurelles et moléculaires sont:

Le propofol est légèrement soluble dans l'eau et est donc formulé dans une émulsion d'huile blanche dans l'eau. Le PKA est 11. Le coefficient de partition octanol / eau pour le propofol est de 6761: 1 à un pH de 6 à 8,5. En plus du propofol de composant actif, la formulation contient également de l'huile de soja (100 mg / ml) de glycérol (NULL,5 mg / ml) de lécithine d'oeuf (12 mg / ml) d'alcool benzylique (NULL,5 mg / ml) et de benzoate de sodium (NULL,7 mg / mL) ajouté. Le pH est ajusté avec de l'hydroxyde de sodium. L'émulsion injectable du propofol est isotonique et a un pH de 6,0 à 8,5.

Utilisations pour le propofol

L'émulsion injectable du propofol est un médicament anesthésique et de sédation général intraveineux indiqué pour:

• Induction de l'anesthésie générale pour les patients supérieurs ou égaux à 3 ans
• Maintien de l'anesthésie générale pour les patients supérieurs ou égaux à 2 mois
• Initiation et maintenance de la sédation surveillée des soins anesthésie (MAC) chez les patients adultes
• Sédation pour les patients adultes en combinaison avec l'anesthésie régionale
• Sédation de l'unité de soins intensifs (USI) des patients adultes ventilés mécaniquement intubés

Limitations d'utilisation

L'émulsion injectable du propofol n'est pas recommandée pour l'induction d'une anesthésie en dessous de l'âge de 3 ans ou pour le maintien de l'anesthésie en dessous de l'âge de 2 mois parce que sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies dans ces populations [voir Usage pédiatrique ].

L'efficacité de la sécurité et les directives de dosage pour l'émulsion injectable du propofol n'ont pas été établies pour la sédation MAC dans la population pédiatrique; Par conséquent, il n'est pas recommandé pour cette utilisation [voir Usage pédiatrique ].

L'émulsion injectable du propofol n'est pas indiquée pour une utilisation dans la sédation pédiatrique des soins intensifs car la sécurité de ce régime n'a pas été établie [voir Usage pédiatrique ].

Dosage pour le propofol

Informations sur la dose et l'administration importantes

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.

Secouez bien avant l'utilisation. N'utilisez pas s'il existe des preuves de créme ou d'agrégation excessive si les grandes gouttelettes sont visibles ou s'il existe d'autres formes de séparation de phases indiquant que la stabilité du produit a été compromise. Un léger créme qui devrait disparaître après les secousses peut être visible sur une position prolongée. N'utilisez pas s'il existe des preuves de séparation des phases de l'émulsion.

L'émulsion injectable du propofol avec l'EDTA inhibe la croissance microbienne jusqu'à 12 heures comme démontré par les données de test pour les micro-organismes USP représentatifs. Le produit est emballé sous azote.

Pour l'anesthésie générale ou l'émulsion injectable de la sédation anesthésie (MAC), l'émulsion injectable ne doit être administrée que par des personnes formées à l'administration d'anesthésie générale et non impliquées dans la conduite de la procédure chirurgicale / diagnostique. Les patients sous sédation doivent être surveillés en continu et l'équipement pour maintenir une voie aérienne de brevet fournissant une ventilation artificielle administrant de l'oxygène supplémentaire et en instituant une réanimation cardiovasculaire doivent être immédiatement disponibles. Les patients doivent être surveillés en continu pour les premiers signes d'obstruction des voies respiratoires de l'hypotension et / ou de désaturation en oxygène. Ces effets cardiorespiratoires sont plus susceptibles de se produire à la suite d'une administration rapide de bolus, en particulier chez les patients âgés affaiblis ou ASA-PS III ou IV.

Pour la sédation des patients adultes ventilés mécaniquement intubés dans l'émulsion injectable de l'unité de soins intensifs, ne doit être administré que par des personnes qualifiées dans la prise en charge de patients gravement malades et formés en réanimation cardiovasculaire et en gestion des voies respiratoires.

Lignes directrices pour la technique aseptique pour l'anesthésie générale / sédation Mac

L'émulsion injectable du propofol doit être préparée à une utilisation juste avant le début de chaque procédure anesthésique / sédative individuelle. Le bouchon de caoutchouc de flacon doit être désinfecté à l'aide d'alcool isopropylique à 70%. L'émulsion injectable de propofol doit être entraînée dans une seringue stérile immédiatement après l'ouverture d'un flacon. Lors du retrait de l'émulsion injectable du propofol des flacons, une pointe d'évent stérile doit être utilisée. La seringue doit être étiquetée avec des informations appropriées, y compris la date et l'heure de l'ouverture du flacon. L'administration doit commencer rapidement et être terminée dans les 12 heures suivant l'ouverture du flacon.

L'émulsion injectable de propofol doit être préparée pour une seule utilisation des patients. Tout réservoirs de produits de médicament à émulsion injectable de propofol inutilisés réservoirs de tubes d'administration dédiés et / ou de solutions contenant une émulsion injectable de propofol doit être rejetée à la fin de la procédure anesthésique ou à 12 heures, ce qui se produit plus tôt. La ligne intraveineuse doit être rincée toutes les 12 heures et à la fin de la procédure anesthésique pour éliminer l'émulsion injectable du propofol résiduel [voir Avertissements et précautions ].

Lignes directrices pour la technique aseptique pour la sédation des soins intensifs

L'émulsion injectable de propofol doit être préparée pour une seule utilisation des patients. Des techniques aseptiques strictes doivent être suivies. Le bouchon de caoutchouc de flacon doit être désinfecté à l'aide d'alcool isopropylique à 70%. Un pic d'évent stérile et des tubes stériles doivent être utilisés pour l'administration d'émulsion injectable de propofol. Comme pour les autres émulsions lipidiques, le nombre de manipulations de ligne intraveineux doit être minimisée. L'administration doit commencer rapidement et doit être achevée dans les 12 heures suivant la pointe du flacon. Le tube et tout produit de médicament à l'émulsion injectable de propofol inutilisé doivent être jetés après 12 heures.

Si une émulsion injectable de propofol est transférée dans une seringue avant l'administration, elle doit être entraînée dans une seringue stérile immédiatement après l'ouverture d'un flacon. Lors du retrait de l'émulsion injectable du propofol d'un flacon, un pic d'évent stérile doit être utilisé. La seringue doit être étiquetée avec des informations appropriées, y compris la date et l'heure de l'ouverture du flacon. L'administration doit commencer rapidement et être terminée dans les 12 heures suivant l'ouverture du flacon. L'émulsion injectable de propofol doit être jetée et les lignes d'administration ont changé après 12 heures [voir Avertissements et précautions ].

Administration avec lidocaïne

If lidocaine is to be administered to minimize pain on injection of propofol injectable emulsion it is recommended that it be administered prior to propofol injectable emulsion administration or that it be added to propofol injectable emulsion immediately before administration and in quantities not exceeding 20 mg lidocaine/200 mg propofol injectable emulsion [see Avertissements et précautions ].

Compatibilité et stabilité

L'émulsion injectable du propofol ne doit pas être mélangée à d'autres agents thérapeutiques avant l'administration.

Dilution avant l'administration

L'émulsion injectable du propofol est fournie comme une formulation prête à l'emploi. Cependant, si la dilution est nécessaire, elle ne doit être diluée qu'avec une injection de dextrose à 5% USP et elle ne doit pas être diluée à une concentration inférieure à 2 mg / ml car il s'agit d'une émulsion. Sous forme diluée, il a été démontré qu'il est plus stable lorsqu'il est en contact avec du verre qu'avec du plastique (puissance à 95% après 2 heures de perfusion en plastique).

Administration avec d'autres liquides

La compatibilité de l'émulsion injectable de propofol avec la co-administration de sang / sérum / plasma n'a pas été établie [voir Avertissements et précautions ].

Lorsqu'il est administré à l'aide d'une émulsion injectable de propofol de type de perfusion de type Y

• 5% d'injection de dextrose USP
• Injection de ringers lactate USP
• Ringers lactadés et injection de dextrose à 5%
• 5% de dextrose et 0,45% d'injection de chlorure de sodium USP
• 5% de dextrose et 0,2% d'injection de chlorure de sodium USP.

Administration avec des pompes

Lors de l'administration d'émulsion injectable de propofol par une seringue de perfusion ou des pompes volumétriques sont recommandées pour fournir des taux de perfusion contrôlés. Lors de l'infusion d'émulsion injectable de propofol aux patients subissant des dispositifs de contrôle des mesures de contrôle par résonance magnétique peut être utilisée si les pompes mécaniques ne sont pas pratiques.

Administration avec filtres

L'expérience clinique avec l'utilisation de filtres en ligne et de l'émulsion injectable du propofol pendant l'anesthésie ou la sédation USI / Mac est limitée. L'émulsion injectable du propofol ne doit être administrée que par un filtre avec une taille de pores de 5 micron ou plus, sauf s'il a été démontré que le filtre ne restreint pas le flux d'émulsion injectable de propofol et / ou provoque la dégradation de l'émulsion. Les filtres doivent être utilisés avec prudence et lorsqu'ils sont cliniquement appropriés. Une surveillance continue est nécessaire en raison du potentiel de débit restreint et / ou de rupture de l'émulsion.

Induction de l'anesthésie générale pour les patients supérieurs ou égaux à 3 ans

Patients adultes

La plupart des patients adultes de moins de 65 ans et classés comme ASA-PS I ou II nécessitent 2 mg / kg à 2,5 mg / kg d'émulsion injectable de propofol. Pour l'induction, qu'il soit administré par perfusion ou injection intraveineuse, la dose d'émulsion injectable de propofol au patient doit être titrée contre la réponse du patient et jusqu'à ce qu'il y ait des signes cliniques cohérents avec le début de l'anesthésie. Comme pour les autres agents sédatifs-hypnotiques, la quantité d'opioïdes intraveineuses et / ou la prémédication de la benzodiazépine peut avoir un impact sur la dose d'émulsion injectable de propofol requise pour l'induction de l'anesthésie générale.

Les patients âgés affaiblis ou ASA-PS III ou IV

En raison de la clairance réduite et des concentrations sanguines plus élevées, la plupart des patients âgés affaiblis ou ASA-PS III ou IV nécessitent environ 1 mg / kg à 1,5 mg / kg d'émulsion injectable de propofol pour l'induction de l'anesthésie. Pour l'induction, qu'il soit administré par perfusion ou injection intraveineuse, l'administration de dose d'émulsion injectable de propofol au patient doit être titrée contre la réponse du patient et jusqu'à ce qu'il y ait des signes cliniques cohérents avec l'apparition de l'anesthésie. Un bolus rapide peut augmenter la probabilité de dépression cardiorespiratoire indésirable [voir Avertissements et précautions ].

Patients pédiatriques

La plupart des patients âgés de 3 ans à 16 ans et classifiés ASA-PS I ou II nécessitent 2,5 mg / kg à 3,5 mg / kg d'émulsion injectable de propofol pour l'induction. Dans cette plage posologique, les patients pédiatriques plus jeunes peuvent nécessiter des doses d'induction plus élevées que les patients pédiatriques plus âgés. Comme pour les autres agents sédatifs-hypnotiques, la quantité d'opioïdes intraveineuses et / ou la prémédication de la benzodiazépine peut avoir un impact sur la dose d'émulsion injectable de propofol requise pour l'induction de l'anesthésie générale. Une dose plus faible est recommandée pour les patients pédiatriques classés comme ASA-PS III ou IV. Les bolus d'émulsion injectable de propofol peuvent être administrés par petites veines s'ils sont prétraités avec de la lidocaïne ou via des veines antécubitales ou plus grandes [voir Résumé des directives posologiques ].

Patients neurochirurgicaux

La plupart des patients neurochirurgicaux adultes ont besoin de 1 mg / kg à 2 mg / kg d'émulsion injectable de propofol. Une induction plus lente est recommandée pour permettre au titration de réaliser une réponse clinique adéquate [voir Avertissements et précautions ]. Whether administered by infusion or an intravenous injection the dose of propofol injectable emulsion to the patient should be titrated against the response of the patient et until there are clinical signs consistent with the onset of anesthesia.

Anesthésie cardiaque

La plupart des patients cardiaques adultes ont besoin de 0,5 mg / kg à 1,5 mg / kg d'émulsion injectable de propofol. Une induction plus lente est recommandée pour permettre au titrage de la réponse clinique et pour empêcher l'instabilité hémodynamique. Que ce soit administré par perfusion ou injection intraveineuse, la dose d'émulsion injectable de propofol au patient doit être titrée contre la réponse du patient jusqu'à ce que les signes cliniques montrent l'apparition de l'anesthésie. D'autres agents utilisés en plus de l'émulsion injectable de propofol pour l'induction et le maintien de l'anesthésie peuvent nécessiter des doses d'émulsion injectables de propofol pour être titrée pour assurer un niveau de sédation adéquat.

L'émulsion injectable du propofol a été bien étudiée chez les patients atteints d'une maladie coronarienne et chez les patients atteints d'une maladie cardiaque valvulaire ou congénitale hémodynamiquement significative. Aucun problème de sécurité significatif ou modification de l'induction de l'anesthésie n'est généralement requis pour ces groupes de patients. Le dosage doit être titré en fonction de la profondeur de l'anesthésie.

Comme pour les autres agents anesthésiques et sédatifs-hypnotiques, l'émulsion injectable de propofol chez les patients en bonne santé provoque une diminution de la pression artérielle qui est secondaire à une diminution de la précharge (volume de remplissage ventriculaire à la fin de la diastole) et après la charge (résistance artérielle au début de la Systole). L'amplitude de ces changements est proportionnelle au sang et aux concentrations de sites d'effet obtenues. Ces concentrations dépendent de la dose et de la vitesse des taux de perfusion d'induction et d'entretien.

De plus, des fréquences cardiaques plus faibles sont observées pendant le maintien avec une émulsion injectable de propofol, éventuellement, en raison de la réduction de l'activité sympathique et / ou de la réinitialisation des réflexes de barorécepteurs. Par conséquent, les agents anticholinergiques devraient être administrés lorsque des augmentations du ton vagal sont prévues.

Comme pour les autres agents anesthésiques, l'émulsion injectable du propofol réduit la consommation d'oxygène myocardique.

D'autres études sont nécessaires pour confirmer et délimiter l'étendue de ces effets sur le myocarde et le système vasculaire coronaire.

Il a été démontré que la prémédication de morphine (NULL,15 mg / kg) avec de l'oxyde nitreux 67% dans l'oxygène diminuait les taux de perfusion d'émulsion injectable du propofol et les concentrations sanguines thérapeutiques par rapport à la prémédication non narcotique (lorazépam). Le taux d'administration d'émulsion injectable de propofol doit être déterminé en fonction de la prémédication du patient et ajusté en fonction des réponses cliniques.

Maintien de l'anesthésie générale pour les patients supérieurs ou égaux à 2 mois

L'émulsion injectable du propofol a été utilisée avec une variété d'agents couramment utilisés dans l'anesthésie tels que l'atropine Scopolamine Glycopyrrate Diazepam dépolarisant et non dépolarisant les relaxants musculaires et les analgésiques opioïdes ainsi qu'avec des agents anesthésiques inhalationnels et régionaux.

Chez les personnes âgées affaiblies ou ASA-PS III ou IV, les doses de bolus rapides ne devraient pas être utilisées car cela augmentera la probabilité d'une dépression cardiorespiratoire indésirable.

Patients adultes

Chez les adultes, l'anesthésie peut être maintenue en administrant une émulsion injectable de propofol par perfusion ou injection de bolus intraveineuse intermittente. La réponse clinique du patient déterminera le taux de perfusion ou la quantité et la fréquence des injections incrémentielles.

Perfusion continue

Émulsion injectable de propofol 100 mcg / kg / min à 200 mcg / kg / min administrée dans une perfusion variable de taux avec de 60% à 70% d'oxyde nitreux et de l'oxygène fournit une anesthésie pour les patients subissant une chirurgie générale. L'entretien par perfusion d'émulsion injectable de propofol devrait suivre immédiatement la dose d'induction afin de fournir une anesthésie satisfaisante ou continue pendant la phase d'induction. Au cours de cette période initiale suivant la dose d'induction, des taux de perfusion plus élevés sont généralement nécessaires (150 mcg / kg / min à 200 mcg / kg / min) pendant les 10 premières minutes à 15 minutes. Les taux de perfusion devraient par la suite diminuer de 30% à 50% au cours de la première demi-heure de maintenance. Généralement, les taux de 50 mcg / kg / min à 100 mcg / kg / min chez les adultes doivent être obtenus pendant la maintenance afin d'optimiser les temps de récupération.

D'autres médicaments qui provoquent la dépression du SNC (hypnotiques / sédatifs anesthésiques et opioïdes inhalationnels) peuvent augmenter la dépression du SNC induite par le propofol.

Bolus intermittent

Des incréments d'émulsion injectable de propofol 25 mg (NULL,5 ml) à 50 mg (5 ml) peuvent être administrés chez des patients adultes subissant une intervention chirurgicale générale. Les bolus incrémentiels doivent être administrés lorsque des changements dans les signes vitaux indiquent une réponse à une stimulation chirurgicale ou à une anesthésie légère.

Anesthésie cardiaque

La dose d'entretien de propofol chez les patients cardiaques adultes doit être administrée comme 25 à 100 mcg / kg / min et doit être ajustée en fonction du niveau de sédation du patient et de la réponse clinique.

Patients pédiatriques

Chez les enfants supérieurs ou égaux à 2 mois, l'anesthésie peut être maintenue en administrant une émulsion injectable du propofol par perfusion ou injection de bolus intraveineuse intermittent. Un bolus initial entre 1 et 4 mg / kg suivi par l'administration ultérieure d'aliquots plus petits basés sur la réponse des patients (NULL,5 - 2 mg / kg). La réponse clinique du patient déterminera le taux de perfusion ou la quantité et la fréquence des injections incrémentielles.

Perfusion continue

L'émulsion injectable du propofol administrée comme une perfusion de taux variable fournit une anesthésie satisfaisante pour la plupart des enfants de 2 mois ou plus ASA-PS I ou II subissant une anesthésie générale.

En général, pour la maintenance de la population pédiatrique par perfusion d'émulsion injectable de propofol à un taux de 200 mcg / kg / min à 300 mcg / kg / min doit suivre immédiatement la dose d'induction. Après la première demi-heure de taux de perfusion d'entretien de 125 mcg / kg / min à 150 mcg / kg / min, sont généralement nécessaires. L'émulsion injectable du propofol doit être titrée pour atteindre l'effet clinique souhaité. Les patients pédiatriques plus jeunes peuvent nécessiter des taux de perfusion d'entretien plus élevés que les patients pédiatriques plus âgés [voir Études cliniques ].

Bolus intermittent

Un bolus initial de 1 à 4 mg / kg doit être administré avec des doses supplémentaires de 0,5 à 2 mg / kg au besoin. Les bolus incrémentiels doivent être administrés lorsque des changements dans les signes vitaux indiquent une réponse à une stimulation chirurgicale ou à une anesthésie légère.

Initiation et maintenance de la sédation surveillée des soins anesthésie (MAC) chez les patients adultes

Lorsque l'émulsion injectable du propofol est administrée pour la sédation MAC que les taux d'administration doivent être individualisés et titrés en réponse clinique. Chez la plupart des patients, les taux d'administration d'émulsion injectable de propofol seront de l'ordre de 25 mcg / kg / min à 75 mcg / kg / min.

Lors de l'initiation de la sédation MAC, des techniques de perfusion lente ou d'injection lente sont préférables à l'administration rapide du bolus. Pendant le maintien de la sédation MAC, une perfusion de taux variable est préférable à l'administration de dose de bolus intermittents. Chez les personnes âgées affaiblies ou les patients ASA-PS III ou IV, l'administration de dose de bolus rapide (simple ou répétée) ne doit pas être utilisée pour la sédation MAC [voir Avertissements et précautions ]. A rapid bolus injection may result in undesirable cardiorespiratory depression.

Initiation de la sédation MAC chez les patients adultes

Pour l'initiation de la sédation MAC, une perfusion ou une méthode d'injection lente peuvent être utilisées tout en surveillant étroitement la fonction cardiorespiratoire. Avec la méthode de perfusion, la sédation peut être initiée par une émulsion injectable de propofol à 100 mcg / kg / min à 150 mcg / kg / min (6 mg / kg / heure à 9 mg / kg / heure) pendant une période de 3 minutes à 5 minutes et à titrer à l'effet clinique souhaité tout en surveillant de près la fonction respiratoire. Avec la méthode d'injection lente pour l'initiation, les patients nécessiteront environ 0,5 mg / kg administré en 3 minutes à 5 minutes et titré aux réponses cliniques. Lorsque l'émulsion injectable du propofol est administrée lentement en 3 minutes à 5 minutes, la plupart des patients seront adéquatement sous sédation et l'effet de pointe du médicament peut être obtenu tout en minimisant les effets cardio-inspiratoires indésirables se produisant à des taux plasmatiques élevés.

Chez les personnes âgées affaiblies ou les patients ASA-PS III ou IV, l'administration de dose de bolus rapide (simple ou répétée) ne doit pas être utilisée pour la sédation MAC [voir Avertissements et précautions ]. The rate of administration should be over 3 minutes to 5 minutes et the dosage of propofol injectable emulsion should be reduced to approximately 80% of the usual adult dosage in these patients according to their condition responses et changes in vital signs.

Entretien de la sédation MAC chez les patients adultes

Pour le maintien de la sédation, une méthode de perfusion variable est préférable à une méthode de dose de bolus intermittente. Avec la méthode de perfusion de taux variable, les patients nécessiteront généralement des taux de maintenance de 25 mcg / kg / min à 75 mcg / kg / min (NULL,5 mg / kg / heure à 4,5 mg / kg / heure) pendant les 10 premières minutes à 15 minutes d'entretien de sédation. Les taux de perfusion doivent par la suite être diminués au fil du temps à 25 mcg / kg / min à 50 mcg / kg / min et ajustés aux réponses cliniques. En titrage à effet clinique, permettez environ 2 minutes pour l'apparition de l'effet de pointe du médicament.

Les taux de perfusion doivent toujours être titrés à la baisse en l'absence de signes cliniques de sédation légère jusqu'à ce que de légères réponses à la stimulation soient obtenues afin d'éviter l'administration sédative d'émulsion injectable de propofol à des taux plus élevés que les nécessaires cliniquement nécessaires.

Si la méthode de dose de bolus intermittente est utilisée par incréments d'émulsion injectable de propofol 10 mg (1 ml) ou 20 mg (2 ml) peut être administré et titré à l'effet clinique souhaité. Avec la méthode du bolus intermittent de maintenance de sédation, il existe un potentiel accru de dépression respiratoire augmente transitoire de la profondeur de sédation et de la prolongation de la récupération.

Chez les personnes âgées affaiblies ou les patients ASA-PS III ou IV, l'administration de dose de bolus rapide (simple ou répétée) ne doit pas être utilisée pour la sédation MAC [voir Avertissements et précautions ]. The rate of administration et the dosage of propofol injectable emulsion should be reduced to approximately 80% of the usual adult dosage in these patients according to their condition responses et changes in vital signs.

L'émulsion injectable du propofol peut être administrée comme seul agent pour la maintenance de la sédation MAC pendant les procédures chirurgicales / diagnostiques. Lorsque la sédation d'émulsion injectable du propofol est complétée par des médicaments opioïdes et / ou benzodiazépines, ces agents augmentent les effets sédatifs et respiratoires de l'émulsion injectable du propofol et peuvent également entraîner un profil de récupération plus lent [voir Interactions médicamenteuses ].

Réponses cliniques et titrages de dose

Les changements dans les signes vitaux indiquant une réponse au stress à la stimulation chirurgicale ou l'émergence de l'anesthésie peuvent être contrôlés par l'administration de 25 mg (NULL,5 ml) à 50 mg (5 ml) de bolus incrémentiels et / ou en augmentant le taux de perfusion d'émulsion injectable de propofol.

Pour les procédures chirurgicales mineures (par exemple, surface corporelle) d'oxyde d'azote (60% à 70%) peut être combinée avec une perfusion d'émulsion injectable de propofol variable pour fournir une anesthésie satisfaisante. Avec des procédures chirurgicales plus stimulantes (par exemple intraabdominale) ou si la supplémentation en oxyde d'azote n'est pas fournie le taux d'administration de l'émulsion injectable de propofol et / ou des opioïdes doit être augmentée afin de fournir une anesthésie adéquate.

Les taux de perfusion doivent toujours être titrés à la baisse en l'absence de signes cliniques d'anesthésie légère afin d'éviter l'administration d'émulsion injectable de propofol à des taux plus élevés que celles cliniquement nécessaires. Généralement, les taux de 50 mcg / kg / min à 100 mcg / kg / min chez les adultes doivent être obtenus pendant la maintenance afin d'optimiser les temps de récupération.

D'autres médicaments qui provoquent la dépression du SNC (hypnotiques / sédatifs anesthésiques et opioïdes inhalationnels) peuvent augmenter la dépression du SNC induite par le propofol. Il a été démontré que la prémécation de morphine (NULL,15 mg / kg) avec de l'oxyde nitreux 67% dans l'oxygène diminuait le taux de perfusion d'entretien d'injection de propofol nécessaire et les concentrations sanguines thérapeutiques par rapport à la prémédication non narcotique (lorazépam).

Les concentrations sanguines de propofol à l'état d'équilibre sont généralement proportionnelles aux taux de perfusion, en particulier chez les patients individuels. Des effets indésirables tels que la dépression cardiorespiratoire sont susceptibles de se produire à des concentrations sanguines plus élevées qui résultent de la dosage du bolus ou des augmentations rapides du taux de perfusion. Un intervalle adéquat (3 minutes à 5 minutes) doit être autorisé entre les ajustements de dose pour permettre et évaluer les effets cliniques.

Sédation de l'unité de soins intensifs (USI) des patients adultes ventilés mécaniquement intubés

Dans l'unité de soins intensifs (USI), une émulsion injectable peut être administrée aux patients adultes ventilés mécaniquement intubés pour fournir une sédation continue et le contrôle des réponses au stress uniquement par des personnes qualifiées dans la gestion médicale de patients gravement malades et formés à la résiscence cardiovasculaire et à la gestion des voies aériennes.

Émulsion injectable de propofol doit être individualisée en fonction de l'état du patient et du profil lipidique sanguin et des signes vitaux [voir [voir Avertissements et précautions ]. For intubated mechanically ventilated adult patients Intensive Care Unit (ICU) sedation should be initiated slowly with a continuous infusion in order to titrate to desired clinical effect et minimize hypotension. When indicated initiation of sedation should begin at 5 mcg/kg/min (0.3 mg/kg/hour). The infusion rate should be increased by increments of 5 mcg/kg/min to 10 mcg/kg/min (0.3 mg/kg/hour to 0.6 mg/kg/hour) until the desired level of sedation is achieved. A minimum period of 5 minutes between adjustments should be allowed for onset of peak drug effect.

La plupart des patients atteints de soins intensifs adultes se remettant des effets de l'anesthésie générale ou de la sédation profonde nécessiteront des taux de maintenance de 5 mcg / kg / min à 50 mcg / kg / min (NULL,3 mg / kg / heure à 3 mg / kg / heure) titrés au niveau de réponse clinique souhaité. Avec les patients atteints de soins intensifs médicaux ou les patients qui se sont remis des effets de l'anesthésie générale ou de la sédation profonde, le taux d'administration de 50 mcg / kg / min ou plus peut être nécessaire pour obtenir une sédation adéquate. Ces taux d'administration plus élevés peuvent augmenter la probabilité que les patients développent une hypotension. L'administration ne doit pas dépasser 4 mg / kg / heure, sauf si les avantages l'emportent sur les risques [voir Avertissements et précautions ].

Dosage et rate of administration should be individualized et titrated to the desired effect according to clinically relevant factors including the patient’s underlying medical problems preinduction et concomitant medications age ASA-PS classification et level of debilitation of the patient. The elderly debilitated et ASA-PS III or IV patients may have exaggerated hemodynamic et respiratory responses to rapid bolus doses [see Avertissements et précautions ].

Dosages of propofol injectable emulsion should be reduced in patients who have received large dosages of opioids. The propofol injectable emulsion dosage requirement may also be reduced by adequate management of pain with analgesic agents. As with other sedative medications there is interpatient variability in dosage requirements et these requirements may change with time [see Sédation de l'unité de soins intensifs (USI) des patients adultes ventilés mécaniquement intubés ].

L'évaluation du niveau de sédation et de l'évaluation de la fonction du SNC doit être effectuée quotidiennement tout au long de l'entretien pour déterminer la dose minimale d'émulsion injectable de propofol requise pour la sédation [voir Études cliniques ]. Bolus administration of 10 mg or 20 mg should only be used to rapidly increase depth of sedation in patients where hypotension is not likely to occur. Patients with compromised myocardial function intravascular volume depletion or abnormally low vascular tone (e.g. sepsis) may be more susceptible to hypotension [see Avertissements et précautions ].

L'arrêt brutal de l'émulsion injectable de propofol avant le sevrage ou pour l'évaluation quotidienne des niveaux de sédation doit être évitée [voir Avertissements et précautions ].

Résumé des directives posologiques

Dosages et rates of administration in the following table should be individualized et titrated to clinical response. Safety et dosing requirements for induction of anesthesia in pediatric patients have only been established for children 3 years of age or older. Safety et dosing requirements for the maintenance of anesthesia have only been established for children 2 months of age et older.

Tableau 1. Résumé des directives de dosage pour différentes indications

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Émulsion injectable de propofol L'USP est disponible dans des flacons d'utilisation à patient unique comme suit:

• 200 mg de propofol par 20 ml d'une émulsion huile dans l'eau (10 mg par ml) dans un flacon de 20 ml
• 500 mg de propofol par 50 ml d'une émulsion huile dans l'eau (10 mg par ml) dans un flacon de 50 ml
• 1000 mg de propofol pour 100 ml d'une émulsion huile dans l'eau (10 mg par ml) dans un flacon de 100 ml

Stockage et manipulation

Émulsion injectable de propofol L'USP est fourni comme suit:

Le propofol subit une dégradation oxydative en présence d'oxygène et est donc emballé sous azote pour éliminer ce chemin de dégradation.

Stocker entre 4 ° C à 25 ° C (40 ° F à 77 ° F). Ne congelez pas. Secouez bien avant l'utilisation. N'utilisez pas s'il existe des preuves de créme ou d'agrégation excessive si les grandes gouttelettes sont visibles ou s'il existe d'autres formes de séparation de phases indiquant que la stabilité du produit a été compromise. Un léger créme qui devrait disparaître après les secousses peut être visible sur une position prolongée.

Fabriqué par Corden Pharma S.P.A. Italie. Révisé: sept. 2023.

Effets secondaires for Propofol

Les réactions indésirables graves ou autrement importantes sont discutées ailleurs dans l'étiquetage:

• Réaction d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Hypotension et / ou bradycardie [voir Avertissements et précautions ]
• Syndrome de perfusion de propofol [voir Avertissements et précautions ]

Dans la description ci-dessous, les taux des événements les plus courants représentent les résultats de l'étude clinique américaine / canadienne. Des événements moins fréquents sont également dérivés des publications et de l'expérience marketing chez plus de 8 millions de patients; Les données sont insuffisantes pour soutenir une estimation précise de leurs taux d'incidence. Ces études ont été menées en utilisant une variété de prémédicants variant des longueurs de procédures chirurgicales / diagnostiques et divers autres agents anesthésiques / sédatifs. La plupart des événements indésirables étaient légers et transitoires.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Anesthésie et sédation Mac chez les adultes

Les estimations suivantes des événements indésirables pour l'émulsion injectable de propofol comprennent les données des essais cliniques en anesthésie générale / sédation MAC (n = 2889 patients adultes). Les événements indésirables énumérés ci-dessous comme probablement liés de manière causale sont les événements dans lesquels le taux d'incidence réel chez les patients traités par émulsion injectable de propofol était supérieur au taux d'incidence du comparateur dans ces essais. Par conséquent, les taux d'incidence pour l'anesthésie et la sédation MAC chez les adultes représentent généralement des estimations du pourcentage de patients atteints d'essai cliniques qui semblaient avoir une relation causale probable.

Le profil de l'expérience indésirable des rapports de 150 patients dans les essais cliniques de sédation MAC est similaire au profil établi avec une émulsion injectable de propofol pendant l'anesthésie (voir le tableau 2 ci-dessous). Au cours des essais cliniques de sédation MAC, des événements respiratoires importants comprenaient l'hypoventilation et la dyspnée de l'obstruction des voies respiratoires supérieures contre la toux.

Anesthésie chez les patients pédiatriques

Généralement, le profil de l'expérience indésirable des rapports de 506 patients pédiatriques à émulsion injectable de propofol de 6 jours à 16 ans dans les essais cliniques américains de l'anesthésie anesthésiale est similaire au profil établi avec une émulsion injectable du propofol pendant l'anesthésie chez l'adulte. Bien que non signalé comme un événement indésirable dans les essais cliniques, l'apnée est fréquemment observée chez les patients pédiatriques.

Sédation des soins intensifs chez les adultes

Les estimations suivantes des événements indésirables comprennent les données des essais cliniques dans la sédation des soins intensifs (n = 159 patients adultes). Les taux d'incidence probablement connexes pour la sédation des soins intensifs ont été déterminés par l'examen du formulaire de rapport de cas individuel. La causalité probable était basée sur une relation de réponse dose apparente et / ou des réponses positives à la rechallenge. Dans de nombreux cas, la présence d'une maladie concomitante et d'une thérapie concomitante a rendu la relation causale inconnue. Par conséquent, les taux d'incidence pour la sédation des soins intensifs représentent généralement des estimations du pourcentage de patients atteints d'essai cliniques qui semblaient avoir une relation causale probable.

Tableau 2. Traitement des événements indésirables émergents observés à partir des essais cliniques

Expérience de commercialisation de la poste

Au cours de la période post-marketing, il y a eu de rares rapports sur des cloques de gonflement de douleur locales et / ou une nécrose tissulaire après une extravasation accidentelle de l'émulsion injectable du propofol [voir Avertissements et précautions ].

Les séquelles veineuses, c'est-à-dire la phlébite ou la thrombose, ont été rapportées rarement ( <1%).

Interactions médicamenteuses for Propofol

Opioïdes et sédatifs

Les exigences de dose d'induction de l'émulsion injectable du propofol peuvent être réduites chez les patients atteints de prémédication intramusculaire ou intraveineuse, en particulier avec les opioïdes (par exemple la morphine meéridine et le fentanyl, etc.) et les combinaisons d'opioïdes et de sédatifs (par exemple les barbites de benzodiazépines. Ces agents peuvent augmenter les effets anesthésiques ou sédatifs de l'émulsion injectable du propofol et peuvent également entraîner des diminutions plus prononcées des pressions artérielles diastoliques systoliques et moyennes et le débit cardiaque.

Chez les patients pédiatriques, l'administration de fentanyl en concomitance avec une émulsion injectable de propofol peut entraîner une bradycardie grave.

Agents analgésiques

Pendant le maintien de l'anesthésie ou de la sédation, le taux d'administration d'émulsion injectable de propofol doit être ajusté en fonction du niveau souhaité d'anesthésie ou de sédation et peut être réduit en présence d'agents analgésiques supplémentaires (par exemple l'oxyde niraque ou les opioïdes).

L'administration simultanée d'agents inhalationnels puissants (par exemple Isoflurane Sevoflurane desflurane enflurane et halothane) pendant l'entretien avec une émulsion injectable de propofol est systématiquement utilisé. On peut également s'attendre à ce que ces agents inhalationtés augmentent les effets anesthésiques ou sédatifs et cardiorespiratoires de l'émulsion injectable du propofol.

Valproate

L'utilisation concomitante de valproate et de propofol peut entraîner une augmentation des taux sanguins de propofol. Réduisez la dose de propofol lors de la co-administration avec du valproate. Surveillez de près les patients pour des signes de sédation accrue ou de dépression cardiorespiratoire.

Agents de blocage neuromusculaires communs

L'émulsion injectable du propofol ne provoque pas un changement cliniquement significatif de l'intensité ou de la durée d'action des agents de blocage neuromusculaire couramment utilisés (par exemple la succinylcholine et les relaxants musculaires non dépepolarisants).

Médicaments communs utilisés comme prémédication ou médicaments utilisés pendant l'anesthésie ou la sédation

Aucune interaction défavorable significative avec des prémédifications ou des médicaments couramment utilisés utilisés pendant l'anesthésie ou la sédation (y compris une gamme d'agents analgésiques d'agents inhalationnels relaxants musculaires et d'agents anesthésiques locaux) n'a été observé chez l'adulte.

Abus de drogues et dépendance

Abus

Il y a des rapports sur l'abus de propofol à des fins récréatives et d'autres objectifs inappropriés qui ont entraîné des décès et d'autres blessures. Des cas d'auto-administration de l'émulsion injectable de propofol par des professionnels de la santé ont également été signalés, ce qui a entraîné des décès et d'autres blessures. Les stocks de l'émulsion injectable de propofol doivent être stockés et gérés pour empêcher le risque de détournement, y compris la restriction des procédures d'accès et de comptabilité, selon le cadre clinique.

Avertissements pour le propofol

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions de propofol

Réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes

L'utilisation d'une émulsion injectable de propofol a été associée à des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes mortelles et mettant la vie en danger.

Les caractéristiques cliniques de l'anaphylaxie, y compris l'érythème et l'hypotension du bronchospasme de l'œdème angio-œnda et de l'hypotension, se produisent rarement après l'administration d'émulsion injectable de propofol.

Risques de contamination microbienne

La technique aseptique stricte doit toujours être maintenue pendant la manipulation. L'émulsion injectable du propofol est un produit parentéral à accès unique (flacon de perfusion de patient unique) qui contient 0,005% de disodium edetate (EDTA) pour inhiber le taux de croissance des micro-organismes jusqu'à 12 heures en cas de contamination existant accidentelle. Cependant, l'émulsion injectable du propofol peut toujours soutenir la croissance des micro-organismes car ce n'est pas un produit préservé antimicrobiement selon les normes USP. N'utilisez pas si la contamination est suspectée. Jeter les produits médicamenteux inutilisés comme indiqué dans les délais requis. Il y a eu des rapports dans lesquels le fait de ne pas utiliser la technique aseptique lors de la manipulation de l'émulsion injectable du propofol a été associé à la contamination microbienne du produit et à une infection de fièvre / septicémie d'autres maladies potentiellement mortelles et / ou la mort.

Les flacons d'émulsion injectables de propofol ne doivent jamais être accessibles plus d'une fois ou utilisés sur plus d'une personne.

Il y a eu des rapports dans la littérature et d'autres sources publiques de transmission d'agents pathogènes d'origine sanguine (tels que l'hépatite B de l'hépatite C et le VIH) à partir de pratiques d'injection dangereuses et de l'utilisation de flacons de propofol destinés à une utilisation unique sur plusieurs personnes.

Risques de neurotoxicité pédiatrique

Des études animales publiées démontrent que l'administration de médicaments anesthésiques et de sédation qui bloquent les récepteurs NMDA et / ou potentialisent l'activité GABA augmentent l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement et entraînent des déficits cognitifs à long terme lorsqu'ils sont utilisés pendant plus de 3 heures. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire. Cependant, sur la base des données disponibles, la fenêtre de vulnérabilité à ces changements est censée être en corrélation avec les expositions au troisième trimestre de la gestation au cours des premiers mois de la vie, mais peut s'étendre à environ trois ans chez l'homme [voir Pharmacologie animale ].

Certaines études publiées chez les enfants suggèrent que des déficits similaires peuvent survenir après des expositions répétées ou prolongées aux agents anesthésiques au début de la vie et peuvent entraîner des effets cognitifs ou comportementaux négatifs. Ces études ont des limites substantielles et il n'est pas clair si les effets observés sont dus à l'administration de médicaments anesthésiques / sédation ou à d'autres facteurs tels que la chirurgie ou la maladie sous-jacente.

Les médicaments anesthésiques et de sédation sont une partie nécessaire des soins aux enfants ayant besoin d'une intervention chirurgicale d'autres procédures ou tests qui ne peuvent pas être retardés et aucun médicament spécifique ne s'est avéré plus sûr que tout autre. Les décisions concernant le moment de toute procédure élective nécessitant une anesthésie devraient prendre en considération les avantages de la procédure pesaient avec les risques potentiels.

Risques de la bradycardie asystole et de l'arrêt cardiaque

L'émulsion injectable du propofol n'a aucune activité vagolytique. Les rapports de bradycardie asystole et rarement arrêt cardiaque ont été associés à une émulsion injectable de propofol. Les patients pédiatriques sont sensibles à cet effet, en particulier lorsque le fentanyl est donné de manière concomitante.

L'administration intraveineuse d'agents anticholinergiques (par exemple l'atropine ou le glycopyrrolate) doit être considérée comme modifiant les augmentations potentielles du tonus vagal en raison d'agents concomitants (par exemple succinylcholine) ou des stimuli chirurgicaux.

Risque de crises

Lorsque l'émulsion injectable du propofol est administrée à un patient épileptique, il existe un risque de crise pendant la phase de récupération.

Anesthésie neurochirurgicale

Lorsque l'émulsion injectable du propofol est utilisée chez les patients présentant une pression intracrânienne accrue ou une circulation cérébrale altérée, une diminution des diminutions de la pression artérielle moyenne doit être évitée en raison des diminutions résultantes de la pression de perfusion cérébrale. Pour éviter une hypotension significative et une diminution de la pression de perfusion cérébrale, une perfusion ou un bolus lent doit être utilisé au lieu de bolus rapides plus fréquents et / ou plus grands d'émulsion injectable de propofol. L'induction plus lente titrée aux réponses cliniques entraînera généralement une réduction des exigences de dosage à induction (1 mg / kg à 2 mg / kg). Lorsque l'augmentation de l'ICP est suspectée d'hyperventilation et d'hypocarbia devrait accompagner l'administration d'émulsion injectable de propofol [voir Erreur! Référence de l'hyperlien non valide. ].

Anesthésie cardiaque

Des taux d'administration plus lents doivent être utilisés chez les patients prémédiqués patients géants des patients atteints de changements de liquide et les patients hémodynamiquement instables. Les déficits fluides doivent être corrigés avant l'administration d'émulsion injectable de propofol. Chez les patients où un traitement par liquide supplémentaire peut être contre-indiqué d'autres mesures, par exemple L'élévation des membres inférieurs ou l'utilisation d'agents de presse peuvent être utiles pour compenser l'hypotension qui est associée à l'induction de l'anesthésie avec une émulsion injectable de propofol.

Utilisation pour la sédation de l'unité de soins intensifs de patients adultes ventilés mécaniquement intubés

L'administration d'émulsion injectable de propofol doit être initiée comme une perfusion continue et des changements dans le taux d'administration effectué lentement (> 5 min) afin de minimiser l'hypotension et d'éviter le surdosage aigu [voir Surdosage et Posologie et administration ].

Les patients doivent être surveillés pour les premiers signes d'hypotension significative et / ou de dépression cardiovasculaire qui peuvent être profondes. Ces effets répondent à l'arrêt de l'administration de liquide intraveineuse injectable du propofol et / ou du traitement vasopresseur. Chez les personnes âgées affaiblies ou les patients ASA-PS III ou IV, l'administration de bolus rapide (unique ou répétée) ne doit pas être utilisée pendant la sédation afin de minimiser la dépression cardio-inspiratoire indésirable.

Comme pour les autres médicaments sédatifs, il y a une large variabilité interpatient dans les exigences de dosage d'émulsion injectable de propofol et ces exigences peuvent changer avec le temps.

Le fait de ne pas réduire le taux de perfusion chez les patients recevant une émulsion injectable de propofol pendant de longues périodes peut entraîner des concentrations sanguines excessivement élevées du médicament. Ainsi, le titrage de la réponse clinique et l'évaluation quotidienne des niveaux de sédation sont importants lors de l'utilisation de la perfusion d'émulsion injectable du propofol pour la sédation des soins intensifs, en particulier lorsqu'elle est utilisée pour de longues durées.

Les opioïdes et les agents paralytiques doivent être interrompus et une fonction respiratoire optimisée avant le sevrage des patients de la ventilation mécanique. Les perfusions de l'émulsion injectable de propofol doivent être ajustées pour maintenir un niveau de sédation léger avant de sevrer les patients du soutien ventilatoire mécanique. Tout au long du processus de sevrage, ce niveau de sédation peut être maintenu en l'absence de dépression respiratoire.

L'arrêt brusque de l'émulsion injectable de propofol avant le sevrage ou pour l'évaluation quotidienne des niveaux de sédation doit être évitée. Cela peut entraîner un réveil rapide avec une agitation anxiété associée et une résistance à la ventilation mécanique. Il est donc recommandé que l'administration d'émulsion injectable de propofol soit poursuivie afin de maintenir un niveau de sédation lumineux tout au long du processus de sevrage jusqu'à 10 à 15 minutes avant l'extubation, date à laquelle la perfusion peut être interrompue.

Risques de syndrome de perfusion de propofol chez les patients atteints de sédation des soins intensifs

L'utilisation de perfusions d'émulsion injectable de propofol pour la sédation des soins intensifs adultes et pédiatriques a été associée à une constellation de dérangements métaboliques et de défaillances du système d'organe appelé syndrome de perfusion de propofol qui ont entraîné la mort. Le syndrome est caractérisé par une sévère acidose métabolique hyperkaliémie rhabdomyolyse des anualités de la rhabdomyolyse des changements d'ECG d'insuffisance rénale (élévation du segment ST COVED-similaire aux changements ECG du syndrome de Brugada) et / ou une insuffisance cardiaque.

Les éléments suivants semblent être des facteurs de risque majeurs pour le développement de ces événements: diminution de l'administration d'oxygène aux tissus; blessure et / ou septicémie grave; Dosages élevés d'un ou plusieurs des agents pharmacologiques suivants: les vasoconstricteurs stéroïdes inotropes et / ou les perfusions prolongées à haute dose de propofol (> 5 mg / kg / heure pendant> 48 heures). Le syndrome a également été signalé à la suite de perfusions à court terme à court terme pendant l'anesthésie chirurgicale. Dans le cadre d'un besoin prolongé de sédation, augmentant les exigences de dose de propofol pour maintenir un niveau constant de sédation ou d'apparition de l'acidose métabolique pendant l'administration d'une considération de perfusion de propofol doit être donnée à l'utilisation d'autres moyens de sédation.

Les prescripteurs doivent être attentifs à ces événements chez les patients présentant des facteurs de risque ci-dessus et interrompre immédiatement le propofol lorsque les signes ci-dessus se développent.

Risque d'élévations dans les triglycérides sériques

L'utilisation d'émulsion injectable du propofol nécessite de prudence lorsqu'il est administré aux patients atteints de troubles du métabolisme lipidique tels que l'hyperlipoprotéinémie primaire à l'hyperlipémie diabétique et à la pancréatite.

Étant donné que l'émulsion injectable du propofol est formulée dans une émulsion d'huile dans l'eau dans les triglycérides sériques peut se produire lorsque l'émulsion injectable du propofol est administrée pendant de longues périodes. Les patients à risque d'hyperlipidémie doivent être surveillés pour une augmentation des triglycérides sériques ou de la turbidité sérique. L'administration d'émulsion injectable de propofol doit être ajustée si la graisse est insuffisamment éliminée du corps. Une réduction de la quantité d'administration simultanément lipides est indiqué pour compenser la quantité de lipides infusés dans le cadre de la formulation d'émulsion injectable du propofol; 1 ml d'émulsion injectable de propofol contient environ 0,1 g de graisse (NULL,1 kcal).

Risques des pertes de zinc

L'EDTA est un fort chélateur de métaux traces - y compris le zinc. Bien qu'avec une émulsion injectable de propofol, il n'y a aucun rapport de diminution des niveaux de zinc ou d'événements indésirables liés à la carence en zinc, l'émulsion injectable de propofol ne doit pas être perfusée pendant plus de 5 jours sans fournir de vacances médicamenteuses pour remplacer en toute sécurité les pertes de zinc d'urine estimées ou mesurées.

Dans les essais cliniques, la perte de zinc urinaire était d'environ 2,5 mg / jour à 3 mg / jour chez des patients adultes et 1,5 mg / jour à 2 mg / jour chez les patients pédiatriques.

Chez les patients prédisposés à une carence en zinc tels que ceux souffrant de diarrhée des brûlures et / ou de septicémie majeure, la nécessité de zinc supplémentaire doit être envisagée pendant un traitement prolongé avec une émulsion injectable de propofol.

Utilisation chez les patients âgés affaiblis ou ASA-PS III ou IV

Une dose d'induction plus faible et un taux de maintenance plus lent doivent être utilisés chez les patients âgés affaiblis ou ASA-PS III ou IV [voir Posologie et administration ]. Patients should be continuously monitored for early signs of hypotension et/or bradycardia. Apnea requiring ventilatory support often occurs during induction et may persist for more than 60 seconds.

Risque de douleur locale transitoire

L'attention doit être accordée pour minimiser la douleur à l'administration d'émulsion injectable de propofol. La douleur locale transitoire peut être minimisée si les plus grandes veines de l'avant-bras ou de la FOSSA antécubitale sont utilisées. La douleur pendant l'injection intraveineuse peut également être réduite par une injection antérieure de lidocaïne intraveineuse (1 ml d'une solution à 1%). La douleur lors de l'injection s'est produite fréquemment chez les patients pédiatriques (45%) lorsqu'une petite veine de la main a été utilisée sans prétraitement de lidocaïne. Avec le prétraitement de la lidocaïne ou lorsque les veines antécubitales ont été utilisées, la douleur était minime (incidence inférieure à 10%) et bien tolérée.

Il y a eu des rapports dans la littérature indiquant que l'ajout de lidocaïne à l'émulsion injectable du propofol en quantités supérieures à 20 mg de lidocaïne / 200 mg d'émulsion injectable entraîne une instabilité de l'émulsion qui est associée à des augmentations de la taille des globules au fil du temps et (dans les études de rat) une réduction de la potentiel anesthésique. Par conséquent, il est recommandé d'administrer la lidocaïne avant l'administration d'émulsion injectable de propofol ou qu'il soit ajouté à l'émulsion injectable du propofol immédiatement avant l'administration et en quantités ne dépassant pas 20 mg de lidocaïne / 200 mg d'émulsion injectable de propofol.

Risques des réactions locales

Phlébite ou thrombose veineuse a été signalée. Dans deux études cliniques utilisant des cathéters intraveineux dédiés, aucun cas de séquelles veineuses n'a été observée jusqu'à 14 jours après l'induction.

Une injection intra-artérielle accidentelle a été signalée chez les patients et à part la douleur, il n'y avait pas de séquelles majeures.

Risques d'agrégation s'ils sont administrés par le même cathéter intraveineux avec du sang ou du plasma

L'émulsion injectable du propofol ne doit pas être co-administrée par le même cathéter intraveineux avec le sang ou le plasma car la compatibilité n'a pas été établie. In vitro Des tests ont montré que les agrégats de la composante globulaire du véhicule d'émulsion se sont produits avec du sang / plasma / sérum des humains et des animaux. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Risque d'inconscience postopératoire

Très rarement, l'utilisation d'une émulsion injectable de propofol peut être associée au développement d'une période d'inconscience postopératoire qui peut être accompagnée d'une augmentation du tonus musculaire. Cela peut ou non être précédé d'une brève période d'éveil. La récupération est spontanée.

Risques de myoclonie périopératoire

La myoclonie périopératoire, y compris les convulsions et les opisthotonos, s'est produite en association avec l'administration d'émulsion injectable de propofol.

Risques d'œdème pulmonaire

Il y a eu de rares rapports d'œdème pulmonaire dans la relation temporelle avec l'administration d'émulsion injectable du propofol bien qu'une relation causale soit inconnue.

Risques de pancréatite postopératoire inexpliquée

Des cas de pancréatite postopératoire inexpliqués (nécessitant l'admission à l'hôpital) ont été signalés après l'anesthésie dans laquelle l'émulsion injectable du propofol était l'un des agents d'induction utilisés. En raison d'une variété de facteurs de confusion dans ces cas, notamment des médicaments concomitants, une relation causale à l'émulsion injectable du propofol n'est pas claire.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études à long terme chez les animaux n'ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérigène du propofol.

Mutagenèse

Le propofol n'était pas mutagène dans le in vitro test de mutation inverse bactérien (test Ames) en utilisant Salmonella typhimurium souches TA98 TA100 TA1535 TA1537 et TA1538. Le propofol n'était pas mutagène dans le test de mutation du gène / de conversion des gènes en utilisant Saccharomyces cerevisiae ou in vitro Études cytogénétiques chez les hamsters chinois. Dans le en vain Le test de micronucléus de souris avec l'administration chinoise de hamsters propofol n'a pas produit d'aberrations chromosomiques.

Altération de la fertilité

Les rats Wistar femelles ont été administrés soit 0 10 ou 15 mg / kg / jour de propofol par voie intraveineuse de 2 semaines avant la grossesse au jour 7 de la gestation n'ont pas montré de fertilité altérée (NULL,65 et 1 fois la dose d'induction humaine de 2,5 mg / kg basée sur la surface corporelle). La fertilité masculine chez le rat n'a pas été affectée dans un dominant Étude mortelle à des doses intraveineuses jusqu'à 15 mg / kg / jour pendant 5 jours.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données des études de cohorte contrôlées randomisées et des séries de cas sur plusieurs décennies avec une utilisation de propofol chez les femmes enceintes n'ont pas identifié de risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou de résultats indésirables maternels ou fœtaux. La plupart des expositions signalées au propofol décrivent l'exposition au propofol au moment de la césarienne. Il y a des rapports de dépression néonatale chez les nourrissons exposés au propofol pendant la livraison (voir Erreur! Référence de l'hyperlien non valide. ). Dans les études de reproduction animale, une diminution de la survie des PUP en concurrence avec une mortalité maternelle accrue a été observée avec l'administration intraveineuse de propofol aux rats enceintes avant l'accouplement et pendant la gestation précoce, soit pendant la gestation tardive et la lactation précoce à des expositions inférieures à la dose d'induction humaine de 2,5 mg / kg. Chez les rats enceintes, les rats ont administré 15 mg / kg / jour de propofol intraveineux (équivalent à la dose d'induction humaine) de deux semaines avant de s'accoupler à un début de gestation (jour de gestation 7) la progéniture qui a été autorisée à s'accoupler avait augmenté les pertes post-implantation. L'activité pharmacologique (anesthésie) du médicament sur la mère est probablement responsable des effets indésirables observés dans la progéniture.

Des études publiées sur des primates enceintes démontrent que l'administration de médicaments anesthésiques et de sédation qui bloquent les récepteurs NMDA et / ou potentialient l'activité GABA pendant la période de développement du cerveau maximal augmente l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement de la progéniture lorsqu'il est utilisé pendant plus de 3 heures. Il n'y a pas de données sur les expositions à la grossesse chez les primates correspondant aux périodes avant le troisième trimestre chez l'homme [voir Erreur! Référence de l'hyperlien non valide . Avertissements et précautions et Usage pédiatrique ]. The clinical significance of these nonclinical findings is not known et the benefits of appropriate anesthesia in pregnant women who require procedures should be balanced with the potential risks suggested by the nonclinical data.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Réactions indésirables fœtales / néonatales

L'émulsion injectable du propofol traverse le placenta et peut être associée à une dépression néonatale. Surveiller les nouveau-nés pour l'hypotonie et la sédation après une exposition maternelle au propofol.

Données

Données sur les animaux

Des rats enceintes ont été administrés par intraveineuse à 0 5 10 et 15 mg / kg / jour (NULL,3 0,65 et 1 fois la dose d'induction humaine de 2,5 mg / kg basée sur la surface corporelle) pendant l'organogenèse (jours de gestation 6 à 15). Le propofol n'a pas provoqué d'effets indésirables au fœtus à des expositions jusqu'à 1 fois la dose d'induction humaine malgré des preuves de toxicité maternelle (diminution du gain de poids dans tous les groupes).

Les lapins enceintes ont été administrés du propofol par voie intraveineuse à 0 5 10 et 15 mg / kg / jour (NULL,65 1,3 2 fois la dose d'induction humaine de 2,5 mg / kg basée sur la comparaison de la surface corporelle) pendant l'organogenèse (jours de gestation 6 à 18). Le traitement au propofol a diminué le nombre total de corpus LUTEA dans tous les groupes de traitement, mais n'a pas provoqué de malformations fœtales à aucune dose malgré la toxicité maternelle (un décès maternel après une dépression respiratoire liée à l'anesthésie dans le groupe à forte dose).

Des rats enceintes ont été administrés du propofol par voie intraveineuse à 0 10 et 15 mg / kg / jour (NULL,65 et 1 fois la dose d'induction humaine de 2,5 mg / kg basée sur la surface corporelle) de la gestation tardive par lactation (jour de la gestation 16 au jour de la lactation 22). Une diminution de la survie des PUP a été notée à toutes les doses en présence d'une toxicité maternelle (décès par une dépression respiratoire induite par l'anesthésie). Cette étude n'a pas évalué la fonction neurobehaviorale, y compris l'apprentissage et la mémoire chez les chiots.

Des rats enceintes ont été administrés par intraveineuse dans le propofol à 0 10 ou 15 mg / kg / jour (NULL,3 et 1 fois la dose d'induction humaine de 2,5 mg / kg basée sur la surface corporelle) de 2 semaines avant de s'accoupler au jour de gestation 7. PUP (F1) La survie a diminué le jour 15 et 22 de la lactation à des doses maternellement toxiques de 10 et 15 mg / kg / jour. Lorsque la progéniture F1 a été autorisée à s'accoupler des pertes post-implantation a été augmentée dans le groupe de traitement de 15 mg / kg / jour.

Dans une étude publiée dans l'administration des primates d'une dose anesthésique de kétamine pendant 24 heures le jour de la gestation 122 a augmenté l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement du fœtus. Dans d'autres études publiées, l'administration d'isoflurane ou de propofol pendant 5 heures le jour 120 de la gestation a entraîné une augmentation de l'apoptose neuronale et oligodendrocyte dans le cerveau en développement de la progéniture. En ce qui concerne le développement du cerveau, cette période correspond au troisième trimestre de gestation chez l'humain. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire; Cependant, les études chez les animaux juvéniles suggèrent que la neuroapoptose est en corrélation avec les déficits cognitifs à long terme [voir Avertissements et précautions Usage pédiatrique et Pharmacologie animale ].

Lactation

Résumé des risques

Sur la base des données d'études publiées, du propofol est présent dans le lait maternel. Des concentrations variables ont été rapportées dans le lait maternel avec l'administration de propofol aux mères allaitées au début de la période post-partum. Les données disponibles n'ont pas montré de réactions indésirables chez les nourrissons allaités. Il n'y a pas de données sur les effets du propofol sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour l'émulsion injectable du propofol et tout effet indésirable potentiel sur l'émulsion injectable du propofol du nourrisson allaité ou de la condition maternelle sous-jacente.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'émulsion injectable du propofol ont été établies pour l'induction de l'anesthésie chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus et pour le maintien de l'anesthésie âgée de 2 mois et plus.

Chez les patients pédiatriques, l'administration de fentanyle concomitante avec une émulsion injectable de propofol peut entraîner une bradycardie grave [voir Avertissements et précautions ].

L'émulsion injectable du propofol n'est pas indiquée pour une utilisation chez les patients pédiatriques pour la sédation des soins intensifs ou pour la sédation MAC pour les procédures chirurgicales non chirurgicales ou diagnostiques, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.

Il y a eu des rapports anecdotiques d'événements indésirables graves et de décès chez les patients pédiatriques présentant des infections des voies respiratoires supérieures recevant une émulsion injectable de propofol pour la sédation des soins intensifs.

Dans un essai clinique multicentrique de sédation des soins intensifs chez des patients pédiatriques gravement malades qui ont exclu les patients infections des voies respiratoires supérieures, l'incidence de la mortalité observée chez les patients qui ont reçu un émulsion injectable de propofol (n = 222) était de 9% tandis que pour les patients qui ont reçu des agents de sédatif standard (n = 105) était de 4%. Bien que la causalité n'ait pas été établie dans cette étude, l'émulsion injectable du propofol n'est pas indiquée pour la sédation des soins intensifs chez les patients pédiatriques jusqu'à ce que d'autres études aient été réalisées pour documenter sa sécurité dans cette population [voir Erreur! Référence de l'hyperlien non valide. et Erreur! Référence de l'hyperlien non valide. ]. However propofol infusions are routinely used to provide safe sedation to critically ill pediatric patients in ICUs.

Chez les patients pédiatriques, l'arrêt abrupte de l'émulsion injectable du propofol après une perfusion prolongée peut entraîner un rinçage des mains et des pieds l'agitation tremblement et l'hypericritabilité. Des incidents accrus d'agitation de bradycardie (5%) (4%) et de tremblement (9%) ont également été observés.

Des études publiées sur les animaux juvéniles démontrent que l'administration de médicaments anesthésiques et de sédation tels que l'émulsion injectable du propofol qui bloque soit les récepteurs NMDA ou potentialisent l'activité du GABA pendant la période de croissance rapide du cerveau ou de synaptogenèse se traduit par une perte neuronale et des oligodendrocytes et une neurogenèse du développement et de la neurogenèse. Sur la base des comparaisons entre les espèces, la fenêtre de vulnérabilité à ces changements est censée être en corrélation avec les expositions au troisième trimestre de la gestation au cours des premiers mois de la vie, mais peut s'étendre à environ 3 ans chez l'homme.

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Dans les primates, l'exposition à 3 heures de kétamine qui produisait un plan chirurgical léger d'anesthésie n'a pas augmenté la perte de cellules neuronales, mais les schémas de traitement de 5 heures ou plus d'isoflurane ont augmenté la perte de cellules neuronales. Les données des rongeurs traités à l'isoflurane et des primates traités à la kétamine suggèrent que les pertes de cellules neuronales et oligodendrocytaires sont associées à des déficits cognitifs prolongés dans l'apprentissage et la mémoire. L'importance clinique de ces résultats non cliniques n'est pas connue et les prestataires de soins de santé devraient équilibrer les avantages d'une anesthésie appropriée chez les nouveau-nés et les jeunes enfants enceintes qui ont besoin de procédures avec les risques potentiels suggérés par les données non cliniques [voir [voir Avertissements et précautions Grossesse et Pharmacologie animale ].

Utilisation gériatrique

L'effet de l'âge sur les exigences de dose d'induction pour le propofol a été évalué dans une étude OpenLabel impliquant 211 patients non prémédicatés avec environ 30 patients dans chaque décennie entre les 16 à 80 ans. La dose moyenne pour induire une anesthésie a été calculée pour les patients jusqu'à 54 ans et pour les patients de 55 ans ou plus. La dose moyenne pour induire l'anesthésie chez les patients jusqu'à 54 ans était de 1,99 mg / kg et chez les patients de plus de 54 ans, il était de 1,66 mg / kg. Des études cliniques ultérieures ont démontré des exigences de dosage plus faibles pour les sujets de plus de 60 ans.

Une dose d'induction plus faible et un taux de maintenance plus lent d'administration d'émulsion injectable de propofol doivent être utilisés chez les patients âgés. Dans ce groupe de patients, l'administration de bolus rapide (simple ou répétée) ne doit pas être utilisée afin de minimiser la dépression cardio-inspiratoire indésirable. Tout le dosage doit être titré en fonction de l'état du patient et de la réponse [voir Posologie et administration et Erreur! Référence de l'hyperlien non valide. ].

Trouble hépatique

L'administration à long terme d'émulsion injectable de propofol aux patients atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été évaluée.

La pharmacocinétique du propofol ne semble pas être différente chez les personnes atteintes de cirrhose hépatique chronique par rapport aux adultes ayant une fonction hépatique normale. Les effets de l'insuffisance hépatique aiguë sur la pharmacocinétique du propofol n'ont pas été étudiés.

Trouble rénal

Les études à ce jour chez les patients présentant une fonction rénale normale ou altérée n'ont montré aucune altération de la fonction rénale avec une émulsion injectable de propofol contenant 0,005% de dédétate de disodium. Chez les patients à risque de trouble rénal, l'analyse d'urine et les sédiments d'urine doivent être vérifiés avant le début de la sédation, puis être surveillés les jours alternatifs pendant la sédation.

L'émulsion injectable du propofol contient 0,005% de dédétate de disodium. À des doses élevées (2 à 3 grammes par jour), l'EDTA a été signalé à de rares occasions comme toxiques pour les tubules rénaux.

L'administration à long terme d'émulsion injectable de propofol aux patients atteints d'insuffisance rénale n'a pas été évaluée.

La pharmacocinétique du propofol ne semble pas être différente chez les personnes ayant une insuffisance rénale chronique par rapport aux adultes ayant une fonction rénale normale. Les effets de insuffisance rénale aiguë sur la pharmacocinétique du propofol n'a pas été étudié.

Informations sur la surdose pour le propofol

Symptômes

Le surdosage est susceptible de provoquer une dépression cardiorespiratoire.

Traitement

Si un surdosage se produit l'administration d'émulsion injectable de propofol doit être interrompu immédiatement. La dépression respiratoire doit être traitée par ventilation artificielle avec de l'oxygène.

La dépression cardiovasculaire peut nécessiter le repositionnement du patient en augmentant les jambes du patient augmentant le débit des fluides intraveineux et en administrant des agents de presse et / ou des agents anticholinergiques.

Contre-indications pour le propofol

L'émulsion injectable du propofol est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue au propofol ou à l'une des composantes d'émulsion injectables de propofol.

L'émulsion injectable du propofol est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d'anaphylaxie aux produits d'oeufs des œufs de soja ou de soja.

Pharmacologie clinique for Propofol

L'émulsion injectable du propofol est un médicament anesthésique et de sédation général intraveineux pour une utilisation dans l'induction et le maintien de l'anesthésie ou de la sédation. L'injection intraveineuse d'une dose thérapeutique de propofol induit une anesthésie avec une excitation minimale généralement à moins de 40 secondes à partir du début de l'injection (le temps d'une circulation du cerveau bras). Comme pour les autres agents anesthésiques intraveineux agissant rapidement, la mi-temps de l'équilibration du cerveau sanguin est d'environ 1 à 3 minutes en ce qui concerne le taux d'induction de l'anesthésie.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action comme toutes les anesthésiques généraux est mal compris. Cependant, on pense que le propofol produit ses effets sédatifs / anesthésiques par la modulation positive de la fonction inhibitrice du GABA de neurotransmetteur à travers les récepteurs GABA de ligand.

Pharmacodynamique

Les propriétés pharmacodynamiques du propofol dépendent des concentrations thérapeutiques de propofol sanguin. Les concentrations sanguines de propofol à l'état d'équilibre sont généralement proportionnelles aux taux de perfusion. Les effets secondaires indésirables tels que la dépression cardiorespiratoire sont susceptibles de se produire à des concentrations sanguines plus élevées qui résultent de la dosage du bolus ou des augmentations rapides des taux de perfusion. Un intervalle adéquat (3 à 5 minutes) doit être autorisé entre les ajustements de dose afin d'évaluer les effets cliniques.

Les effets hémodynamiques de l'émulsion injectable du propofol pendant l'induction de l'anesthésie varient. Si la ventilation spontanée est maintenue, l'effet cardiovasculaire majeur est une hypotension artérielle (parfois supérieure à une diminution de 30%) avec peu ou pas de changement de fréquence cardiaque et aucune diminution appréciable du débit cardiaque. Si la ventilation est assistée ou contrôlée (ventilation de pression positive), il y a une augmentation de l'incidence et du degré de dépression de la production cardiaque. L'ajout d'un opioïde utilisé comme prémédicant diminue encore le débit cardiaque et le lecteur respiratoire.

Si l'anesthésie se poursuit par perfusion d'émulsion injectable de propofol, la stimulation de l'intubation et de la chirurgie endotrachéale peut renvoyer la pression artérielle vers la normale. Cependant, le débit cardiaque peut rester déprimé. Des études cliniques comparatives ont montré que les effets hémodynamiques de l'émulsion injectable du propofol pendant l'induction de l'anesthésie sont généralement plus prononcés qu'avec d'autres agents d'induction intraveineux.

L'induction de l'anesthésie avec une émulsion injectable de propofol est fréquemment associée à l'apnée chez les adultes et les patients pédiatriques. Chez les patients adultes qui ont reçu une émulsion injectable de propofol (2 mg / kg à 2,5 mg / kg), l'apnée a duré moins de 30 secondes chez 7% des patients 30 secondes à 60 secondes chez 24% des patients et plus de 60 secondes chez 12% des patients. Chez les patients pédiatriques de la naissance à 16 ans, évaluables pour l'apnée qui ont reçu des doses de bolus d'émulsion injectable de propofol (1 mg / kg à 3,6 mg / kg) ont duré moins de 30 secondes chez 12% des patients de 30 secondes à 60 secondes chez 10% des patients et plus de 60 secondes chez 5% des patients.

Pendant le maintien de l'anesthésie générale, l'émulsion injectable provoque une diminution de la ventilation spontanée des minutes généralement associées à une augmentation de la tension de dioxyde de carbone qui peut être marquée en fonction du taux d'administration A et de l'utilisation concurrente d'autres médicaments (par exemple les sédatifs d'opioïdes, etc.).

Pendant la sédation des soins anesthésie surveillée (MAC), une attention à la sédation doit être accordée aux effets cardiorespiratoires de l'émulsion injectable du propofol. Hypotension L'apnée de désaturation de l'oxyhémoglobine et une obstruction des voies respiratoires peut se produire en particulier après un bolus rapide d'émulsion injectable de propofol. Lors de l'initiation de la sédation MAC, des techniques de perfusion lente ou d'injection lente sont préférables à l'administration rapide du bolus. Pendant le maintien de la sédation MAC, une perfusion de taux variable est préférable à l'administration de bolus intermittents afin de minimiser les effets cardiorespiratoires indésirables. Chez les personnes âgées affaiblies ou les patients ASA-PS III ou IV, l'administration de dose de bolus rapide (simple ou répétée) ne doit pas être utilisée pour la sédation MAC [voir Avertissements et précautions ].

Des études cliniques et précliniques suggèrent que l'émulsion injectable du propofol est rarement associée à une élévation des taux plasmatiques d'histamine.

Les résultats préliminaires chez les patients présentant une pression intraoculaire normale indiquent que l'émulsion injectable du propofol produit une diminution de la pression intraoculaire qui peut être associée à une diminution concomitante de la résistance vasculaire systémique.

Les études cliniques indiquent que l'émulsion injectable du propofol lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec l'hypocarbie augmente la résistance cérébrovasculaire et diminue le flux sanguin cérébral de la consommation métabolique cérébrale et la pression intracrânienne. L'émulsion injectable du propofol n'affecte pas Études cliniques ].

Les études cliniques indiquent que l'émulsion injectable du propofol ne supprime pas la réponse surrénale à l'ACTH.

Les études animales et l'expérience limitée chez les patients sensibles n'ont indiqué aucune propension à l'émulsion injectable du propofol pour induire une hyperthermie maligne.

Des dépôts d'hémosidérine ont été observés dans le foie des chiens recevant une émulsion injectable de propofol contenant 0,005% de disodium édétté sur une période de quatre semaines; La signification clinique de ceci est inconnue.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du propofol est bien décrite par un modèle linéaire à trois compartiments avec des compartiments représentant le plasma d'équilibrer rapidement les tissus et les tissus lentement à équilibre.

Après une dose de bolus intraveineuse, il y a une équilibration rapide entre le plasma et le cerveau représentant l'apparition rapide de l'anesthésie. Les taux plasmatiques diminuent initialement rapidement en raison de la distribution et de la clairance métabolique. La distribution représente environ la moitié de cette baisse à la suite d'un bolus de propofol. Cependant, la distribution n'est pas constante dans le temps mais diminue à mesure que les tissus corporels s'équilibrent avec le plasma et deviennent saturés. La vitesse à laquelle l'équilibration se produit est fonction du taux et de la durée de la perfusion. Lorsque l'équilibration se produit, il n'y a plus de transfert net de propofol entre les tissus et le plasma.

L'arrêt des doses recommandées d'émulsion injectable de propofol après le maintien de l'anesthésie pendant environ une heure ou pour la sédation en USI pendant une journée entraîne une diminution rapide des concentrations de propofol sanguin et un éveil rapide. Des perfusions plus longues (10 jours de sédation en soins intensifs) entraînent une accumulation de réserves de tissus significatives de propofol de telle sorte que la réduction du propofol circulant soit ralentie et que le temps d'éveil est augmenté.

Par titrage quotidien de la dose d'émulsion injectable de propofol pour obtenir uniquement la concentration thérapeutique minimale efficace, un éveil rapide en 10 à 15 minutes peut se produire même après l'administration à long terme. Si les niveaux de perfusion sont plus élevés que les niveaux de perfusion nécessaires ont été maintenus pendant longtemps, la redistribution de propofol de la graisse et du muscle au plasma peut être significative et la lenteur lente.

La figure ci-dessous illustre la chute des niveaux de propofol plasmatique à la suite de perfusions de diverses durées pour fournir une sédation en soins intensifs.

La grande contribution de la distribution (environ 50%) à la baisse des taux plasmatiques de propofol après de brèves perfusions signifie qu'après des perfusions très longues, une réduction du taux de perfusion est appropriée jusqu'à la moitié du taux de perfusion initial afin de maintenir un taux plasmatique constant. Par conséquent, le fait de ne pas réduire le taux de perfusion chez les patients recevant une émulsion injectable de propofol pendant de longues périodes peut entraîner des concentrations sanguines excessivement élevées du médicament. Ainsi, le titrage de la réponse clinique et l'évaluation quotidienne des niveaux de sédation sont importants lors de l'utilisation de la perfusion d'émulsion injectable du propofol pour la sédation des soins intensifs.

Adultes

Le dégagement du propofol varie de 23 ml / kg / min à 50 ml / kg / min (NULL,6 l / min à 3,4 l / min chez 70 kg adultes). Il est principalement éliminé par la conjugaison hépatique aux métabolites inactifs qui sont excrétés par le rein. Un conjugué de glucuronide représente environ 50% de la dose administrée. Le propofol a un volume à l'état d'équilibre de distribution (perfusion à 10 jours) approchant de 60 L / kg chez des adultes en bonne santé. Une différence de pharmacocinétique due au genre n'a pas été observée. La demi-vie terminale de propofol après une perfusion de 10 jours est de 1 jour à 3 jours.

Gériatrie

Avec l'augmentation de l'âge du patient, la dose de propofol nécessaire pour réaliser un critère d'anesthésique défini (exigence de dose) diminue. Cela ne semble pas être un changement lié à l'âge dans la pharmacodynamique ou la sensibilité au cerveau mesuré par la suppression de l'éclatement EEG. Avec l'augmentation de l'âge des patients, les changements pharmacocinétiques sont tels que pour une suppression. Avec l'augmentation de l'âge du patient, les changements pharmacocinétiques sont tels que pour une dose de bolus intraveineuse donnée, des concentrations plasmatiques maximales plus élevées se produisent, ce qui peut expliquer la diminution des besoins en dose. Ces concentrations plasmatiques maximales plus élevées chez les personnes âgées peuvent prédisposer les patients aux effets cardiorespiratoires, y compris l'obstruction des voies respiratoires de l'hypotension et / ou la désaturation artérielle de l'oxygène. Les taux de plasma plus élevés reflètent une diminution liée à l'âge du volume de la distribution et de la clairance interscalyse. Des doses plus faibles sont donc recommandées pour l'initiation et le maintien de la sédation et de l'anesthésie chez les patients âgés [voir Posologie et administration ].

Pédiatrie

La pharmacocinétique du propofol a été étudiée chez les enfants entre 3 ans et 12 ans qui ont reçu une émulsion injectable de propofol pendant des périodes d'environ 1 à 2 heures. La distribution et la clairance observées du propofol chez ces enfants étaient similaires aux adultes.

Insuffisance organique

La pharmacocinétique du propofol ne semble pas être différente chez les personnes atteintes de cirrhose hépatique chronique ou d'insuffisance rénale chronique par rapport aux adultes ayant une fonction hépatique et rénale normale. Les effets de l'insuffisance hépatique ou rénale aiguë sur la pharmacocinétique du propofol n'ont pas été étudiés [voir Populations spécifiques ].

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

L'injection intra-artérielle chez les animaux n'a pas induit d'effets tissulaires locaux. L'injection intentionnelle dans les tissus sous-cutanés ou périvasculaires des animaux a provoqué une réaction tissulaire minimale. Les études publiées chez les animaux démontrent que l'utilisation d'agents anesthésiques pendant la période de croissance du cerveau rapide ou de synaptogenèse entraîne une perte de cellules neuronales et oligodendrocytaires généralisées dans le cerveau en développement et des altérations de la morphologie synaptique et de la neurogenèse. Sur la base des comparaisons entre les espèces, la fenêtre de vulnérabilité à ces changements est censée être en corrélation avec les expositions au troisième trimestre au cours des premiers mois de la vie, mais peut s'étendre à environ 3 ans chez l'homme.

Dans les primates, l'exposition à 3 heures d'un régime anesthésique qui a produit un plan chirurgical léger d'anesthésie n'a pas augmenté la perte de cellules neuronales, mais les schémas de traitement de 5 heures ou plus ont augmenté la perte de cellules neuronales. Les données chez les rongeurs et chez les primates suggèrent que les pertes neuronales et oligodendrocytaires sont associées à des déficits cognitifs subtils mais prolongés dans l'apprentissage et la mémoire. La signification clinique de ces résultats non cliniques n'est pas connue et les prestataires de soins de santé devraient équilibrer les avantages d'une anesthésie appropriée chez les nouveau-nés et les jeunes enfants qui ont besoin de procédures contre les risques potentiels suggérés par les données non cliniques [voir [voir Avertissements et précautions Grossesse et Usage pédiatrique ].

Études cliniques

Anesthésie pédiatrique

L'émulsion injectable du propofol a été étudiée dans des essais cliniques qui comprenaient des patients chirurgicaux cardiaques. La plupart des patients avaient 3 ans ou plus. La majorité des patients étaient des patients sains ASA-PS I ou II. La plage de doses dans ces études est décrite dans les tableaux 3 et 4.

Tableau 3. Induction pédiatrique de l'anesthésie

Tableau 4. Entretien pédiatrique de l'anesthésie

Neuroanesthésie

L'émulsion injectable du propofol a été étudiée chez des patients subissant une craniotomie pour les tumeurs supratentorielles dans deux essais cliniques. La taille moyenne des lésions (antérieure / postérieure × latérale) était de 31 mm × 32 mm dans un essai et 55 mm × 42 mm dans l'autre essai respectivement. L'anesthésie a été induite avec une dose d'émulsion injectable de propofol médiane de 1,4 mg / kg (plage: 0,9 mg / kg à 6,9 mg / kg) et maintenue avec une dose d'émulsion injectable de propofol médian de 146 mc / kg / min (plage: 68 mcg / kg / min à 425 mcg / kg / min). La durée médiane de la perfusion d'entretien d'émulsion injectable du propofol était de 285 minutes (plage: 48 minutes à 622 minutes).

L'émulsion injectable du propofol a été administrée par perfusion dans un essai clinique contrôlé pour évaluer son effet sur la pression du liquide céphalo-rachidien (CSFP). La pression artérielle moyenne a été maintenue relativement constante sur 25 minutes avec un changement par rapport à la ligne de base de -4% ± 17% (moyenne ± ET). La variation du CSFP était de -46% ± 14%. Comme le CSFP est une mesure indirecte de l'émulsion injectable du propofol intracrânien (ICP) lorsqu'elle est donnée par perfusion ou bolus lent en combinaison avec l'hypocarbia est capable de diminuer ICP indépendamment des changements de pression artérielle.

Anesthésie cardiaque

L'émulsion injectable du propofol a été évaluée dans des essais cliniques impliquant des patients subissant une greffe de pontage coronarien (CABG).

Chez les patients post-CABG (greffe de pontage coronarien), le taux d'entretien de l'administration de propofol était généralement faible (médian 11 mcg / kg / min) en raison de l'administration peropératoire de doses élevées d'opioïdes. Les patients recevant une émulsion injectable de propofol nécessitaient 35% de nitroprussiate moins que les patients du midazolam. Lors du début de la sédation chez les patients post-CABG, une diminution de 15% à 20% de la pression artérielle a été observée dans les 60 premières minutes. Il n'a pas été possible de déterminer les effets cardiovasculaires chez les patients présentant une fonction ventriculaire gravement compromise.

Sédation de l'unité de soins intensifs (USI) chez les patients adultes

L'émulsion injectable du propofol a été comparée aux benzodiazépines et aux opioïdes dans des essais cliniques impliquant des patients atteints de soins intensifs. Parmi ces 302 émulsion injectable de propofol reçue et comprennent la base de données globale de sécurité pour la sédation des soins intensifs.

Dans toutes les études cliniques, le taux d'entretien moyen de la perfusion pour tous les patients atteints d'émulsion injectable de propofol était de 27 ± 21 mcg / kg / min. Les taux de perfusion d'entretien requis pour maintenir une sédation adéquate variaient de 2,8 mcg / kg / min à 130 mcg / kg / min. Le taux de perfusion était plus faible chez les patients de plus de 55 ans (environ 20 mcg / kg / min) par rapport aux patients de moins de 55 ans (environ 38 mcg / kg / min). Bien qu'il y ait des rapports de réduction des exigences analgésiques, la plupart des patients ont reçu des opioïdes pour l'analgésie pendant le maintien de la sédation des soins intensifs. Dans ces études, de la morphine ou du fentanyl a été utilisée au besoin pour l'analgésie. Certains patients ont également reçu des benzodiazépines et / ou des agents de blocage neuromusculaires. Pendant le maintien à long terme de la sédation, certains patients en USI ont été éveillés une ou deux fois toutes les 24 heures pour évaluer la fonction neurologique ou respiratoire.

Dans les études de soins intensifs médicales et post-chirurgicales comparant l'émulsion injectable du propofol à la perfusion ou au bolus de benzodiazépine, il n'y avait aucune différence apparente dans le maintien d'une pression artérielle moyenne adéquate ou des résultats de laboratoire. Comme l'émulsion injectable du propofol des comparateurs a réduit le cortisol sanguin pendant la sédation tout en maintenant la réactivité aux défis avec l'hormone adrénocorticotrope (ACTH). Les rapports de cas de la littérature publiée reflètent généralement que l'émulsion injectable du propofol a été utilisée en toute sécurité chez les patients ayant des antécédents de porphyrie ou d'hyperthermie maligne.

Chez des patients traumatisés hémodynamiquement stables, des patients atteints d'âge de 19 à 43 ans ont été maintenus avec une émulsion ou une morphine injectable au propofol. Il n'y avait aucune différence apparente dans l'adéquation de la sédation de la pression intracrânienne de la pression de perfusion cérébrale ou de la récupération neurologique entre les groupes de traitement. Dans la littérature, les rapports de patients gravement blessés par la tête dans la perfusion d'émulsion injectable des USI neurosurgicaux et l'hyperventilation avec et sans pression intracrânienne contrôlée par les diurétiques tout en maintenant la pression de perfusion cérébrale. Chez certains patients, les doses de bolus ont entraîné une diminution de la pression artérielle et une pression de perfusion cérébrale compromise.

L'émulsion injectable du propofol s'est avérée efficace dans le statut épileptique qui était réfractaire aux thérapies anticonvulsives standard. Pour ces patients ainsi que pour l'insuffisance SDRA / respiratoire et les doses de maintenance de sédation du tétanos étaient généralement plus élevées que celles des autres populations de patients malades.

Sédation de l'unité de soins intensifs (USI) chez les patients pédiatriques

Un seul essai clinique contrôlé randomisé qui a évalué l'innocuité et l'efficacité de l'émulsion injectable du propofol par rapport aux agents sédatifs standard (SSA) a été réalisé sur 327 patients atteints de soins intensifs pédiatriques. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit une émulsion injectable de propofol 2% (113 patients) émulsion injectable de propofol 1% (109 patients) ou une SSA (par exemple, la morphine ou le phénobarbitale de la lorazépam chloral fentanyl de fentanyl ou du phénobarbital). La thérapie d'émulsion injectable du propofol a été initiée à un taux de perfusion de 5,5 mg / kg / h et titrée selon les besoins pour maintenir la sédation à un niveau standardisé. Les résultats de l'étude ont montré une augmentation du nombre de décès chez les patients traités par émulsion injectable de propofol par rapport aux SSA. Sur les 25 patients décédés au cours de l'essai ou dans la période de suivi de 28 jours: 12 (11% étaient) dans l'émulsion injectable du propofol le groupe de traitement à 2% 9 (8% étaient) dans le groupe de traitement à 1% à l'émulsion injectable de propofol et 4% étaient (4%) dans le groupe de traitement SSA. Les différences de taux de mortalité entre les groupes n'étaient pas statistiquement significatives. L'examen des décès n'a pas révélé de corrélation avec l'état de la maladie sous-jacent ou une corrélation avec le médicament ou un schéma définitif aux causes de décès.

Informations sur les patients pour le propofol

Altération mentale

Informez les patients que la performance des activités nécessitant une vigilance mentale telle que la conduite d'un véhicule à moteur ou de machines dangereuses ou de signature de documents juridiques peut être altérée pendant un certain temps après l'anesthésie générale ou la sédation.

Effet des médicaments anesthésiques et de sédation sur le développement précoce du cerveau

Les études menées chez les jeunes animaux et les enfants suggèrent une utilisation répétée ou prolongée de médicaments anesthésiques ou de sédation généraux chez des enfants de moins de 3 ans peuvent avoir des effets négatifs sur leur cerveau en développement. Discutez avec les parents et les soignants les risques et le calendrier et la durée de la chirurgie ou des procédures nécessitant des médicaments anesthésiques et de sédation.

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