Protopique

Voir Avertissement en boîte concernant la sécurité à long terme des inhibiteurs topiques de la calcineurine

Description du protopique

La pommade protopique (tacrolimus) contient du tacrolimus un immunosuppresseur de macrolide produit par Streptomyces tsukubaensis. C'est pour une utilisation dermatologique topique uniquement. Le tacrolimus chimiquement est désigné comme [3s [3r * [e (1S * 3S * 4S *)] 4S * 5r * 8S * 9E12R * 14R * 15S * 16R * 18S * 19S * 26AR *]] 5
6811121314151617181924252626A-HEXADECAHYDRO-519-DIHYDROXY3- [2- (4-hydroxy-3-méthoxyclohexyl) -1-méthylethényl] -1416-diméthoxy-410 1218-tétraméthyl-8- (2-propényl) -1519-epoxy-3h-pyrido [21-C] [14] Oxaazacyclotricosine-172021 (4H23H) -Tonémonohydrate. Il a la formule structurelle suivante:

Le tacrolimus a une formule empirique de C ₄₄ H ₆₉ NON ₁₂ • H. ₂ O et un poids de formule de 822,03. Chaque gramme de pommade protopique contient (p / p) soit 0,03%, soit 0,1% de tacrolimus dans une base d'huile minérale de paraffine propylène carbonate à l'essence et de cire blanche.

Utilisations pour protopique

La pommade protopique à la fois 0,03% et 0,1% pour les adultes et seulement 0,03% pour les enfants âgés de 2 à 15 ans est indiquée comme un traitement de deuxième ligne pour le traitement chronique à court terme et non continu des adultes et les enfants et les enfants qui n'ont pas réussi à répondre à d'autres traitements topiques.

La pommade protopique n'est pas indiquée pour les enfants de moins de 2 ans (voir Avertissement en boîte Avertissements et PRÉCAUTIONS : Utilisation pédiatrique).

Dosage pour protopique

Adulte

Pommade protopique 0,03% et 0,1%

• Appliquer une fine couche de pommade protopique (tacrolimus) sur la peau affectée deux fois par jour. La quantité minimale doit être frottée en douceur et complètement pour contrôler les signes et symptômes de la dermatite atopique. Arrêtez d'utiliser lorsque les signes et les symptômes de la dermatite atopique résolvent.
• Si les signes et les symptômes (par exemple, les éruptions cutanées et les rougeurs) ne s'améliorent pas dans les 6 semaines, les patients doivent être réexaminés par leur fournisseur de soins de santé pour confirmer le diagnostic de la dermatite atopique.
• L'utilisation à

La sécurité de la pommade protopique sous occlusion qui peut favoriser une exposition systémique n'a pas été évaluée. La pommade protopique ne doit pas être utilisée avec des pansements occlusifs.

Pédiatrique - pour les enfants de 2 à 15 ans

Pommade protopique 0,03%

• Appliquer une fine couche de pommade protopique (tacrolimus) 0,03% sur la peau affectée deux fois par jour. La quantité minimale doit être frottée en douceur et complètement pour contrôler les signes et symptômes de la dermatite atopique. Arrêtez d'utiliser lorsque les signes et les symptômes de la dermatite atopique résolvent.
• Si les signes et les symptômes (par exemple, les éruptions cutanées et les rougeurs) ne s'améliorent pas dans les 6 semaines, les patients doivent être réexaminés par leur fournisseur de soins de santé pour confirmer le diagnostic de la dermatite atopique.
• L'utilisation à

La sécurité de la pommade protopique sous occlusion qui peut favoriser une exposition systémique n'a pas été évaluée. La pommade protopique ne doit pas être utilisée avec des pansements occlusifs.

Comment fourni

Onguent Protopic® (tacrolimus) 0,03%

Pommade protopic® (tacrolimus) 0,1%

Stocker à température ambiante 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Marché par: Astellas Pharma US Inc. Deerfield IL 60015-2 Fabriqué par: Asterlas Toyama Co. Ltd. Contrôle de l'usine 2-178 Kojin-Machi Toyama 9300809 Japon. Révisé: 11/2

Effets secondaires pour protopique

Aucune phototoxicité et aucune photollergénicité n'ont été détectées dans des études cliniques avec 12 et 216 volontaires normaux respectivement. Un sur 198 volontaires normaux a montré des preuves de sensibilisation dans une étude de sensibilisation aux contacts.

Dans trois études contrôlées par des véhicules randomisées de 12 semaines et quatre études de sécurité 655 et 9163 patients respectivement ont été traitées avec une pommade protopique. La durée du suivi pour les patients adultes et pédiatriques dans les études de sécurité est tabulée ci-dessous.

Durée du suivi dans quatre études de sécurité ouverte

Le tableau suivant illustre l'incidence ajustée des événements indésirables regroupés dans les 3 études contrôlées de 12 semaines conçues à l'identité pour les patients de la pommade protopique de véhicules 0,03% et des groupes de traitement protopique de 0,1%. Le tableau représente également l'incidence non ajustée des événements indésirables dans quatre études de sécurité, quelle que soit la relation avec le médicament à l'étude.

Incidence des événements indésirables émergents du traitement

Autres événements indésirables survenus à une incidence entre 0,2% et moins de 1% dans les études cliniques dans le tableau ci-dessus déshydratation étourdisse les yeux secs sèches bouche / nez dyspnée trouble oreille ecchymose œdème épistaxis douleur oculaire furunculose gastrite trouble gastro-intestinal hernie hypercholestérolémie hypertonie hypothyroïdie trouble articulation laryngite Externa Photosensibilité Réaction Trouble rectal Séborrrhée Carcinome cutané Décoloration cutanée Hypertrophie cutanée Ulcère Stomatite Tendon Tendon Pensée de dents anormales Transpiration Syncope Tachycardie Perversion Goûte non désirée Moniliase Vaginale Vaginite Valvulaire Maladie cardiaque valvulaire Attelle et vertigo.

Événements post-marketing

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la pommade protopique. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

SNC

Crises

Infections

Ostéomyélite de l'ostéomyélite bulleuse

Néoplasmes

Lymphomes Carcinome basal carcinome carcinome épidermoïde mélanome malin

Rénal

Insuffisance rénale aiguë chez les patients atteints ou sans insuffisance rénale du syndrome de Netherton

Peau

Œdème du site d'application de la rosacée

Interactions médicamenteuses pour protopique

Des études formelles d'interaction médicamenteuse topique avec la pommade protopique n'ont pas été menées. Sur la base de son étendue des interactions d'absorption de la pommade protopique avec des médicaments administrés systémiquement, il est peu probable que cela se produise mais ne peut être exclue (voir Pharmacologie clinique ). L'administration concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 chez les patients atteints d'une maladie répandue et / ou érythrodermique doit être fait avec prudence. Certains exemples de tels médicaments sont l'érythromycine itraconazole kétoconazole fluconazole des canaux calciques et la cimétidine.

Avertissements for Protopique

AVERTISSEMENT

La sécurité à long terme des inhibiteurs topiques de la calcineurine n'a pas été établie

Bien qu'une relation causale n'ait pas été établie de rares cas de malignité (par exemple la peau et le lymphome) ont été signalés chez les patients traités par des inhibiteurs topiques de la calcineurine, y compris la pommade protopique.

Donc:

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• L'utilisation à
• La pommade protopique n'est pas indiquée pour une utilisation chez les enfants de moins de 2 ans. Seulement 0,03% de pommade protopique est indiquée pour une utilisation chez les enfants de 2 à 15 ans.

L'utilisation systémique prolongée d'inhibiteurs de calcineurine pour l'immunosuppression soutenue dans les études animales et les patients transplantés après l'administration systémique a été associé à un risque accru de lymphomes d'infections et de tumeurs malignes cutanées. Ces risques sont associés à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression.

Sur la base des informations ci-dessus et du mécanisme d'action, il y a une préoccupation concernant le risque potentiel avec l'utilisation d'inhibiteurs topiques de la calcineurine, y compris la pommade protopique. Bien qu'une relation causale n'ait pas été établie de rares cas de tumeur maligne cutanée et que le lymphome ait été signalé chez les patients traités par des inhibiteurs topiques de la calcineurine, y compris la pommade protopique. Donc:

• La pommade protopique ne doit pas être utilisée chez les adultes et les enfants immunodéprimés.
• Si les signes et les symptômes de la dermatite atopique ne s'améliorent pas dans les 6 semaines, les patients doivent être réexaminés par leur fournisseur de soins de santé et que leur diagnostic soit confirmé (voir PRÉCAUTIONS : Général ).
• La sécurité de la pommade protopique n'a pas été établie au-delà d'un an d'utilisation non continu.

(Voir Pharmacologie clinique Avertissement en boîte Indications et utilisation et Posologie et administration ).

Précautions for Protopique

Général

L'utilisation d'une pommade protopique doit être évitée dans des affections cutanées pré-malignes et malignes. Certaines affections cutanées malignes telles que le lymphome cutané à cellules T (CTCL) peuvent imiter la dermatite atopique.

L'utilisation de la pommade au tacrolimus n'est pas recommandée chez les patients ayant des affections cutanées avec un défaut de barrière cutanée où il existe un potentiel d'absorption systémique accrue du tacrolimus, y compris mais sans s'y limiter, l'érythyose généralisée du syndrome de Netherton ou la maladie de l'hôte. L'application orale n'est pas non plus recommandée. Des cas post-commercialisation d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été signalés dans ces conditions.

L'utilisation d'une pommade protopique peut provoquer des symptômes locaux tels que la brûlure cutanée (sensation de brûlure piquant une douleur) ou le prurit. Les symptômes localisés sont les plus courants au cours des premiers jours d'application de pommade protopique et s'améliorent généralement à mesure que les lésions de la dermatite atopique se résolvent. Avec une pommade protopique, 0,1% 90% des événements de la peau ont eu une durée entre 2 minutes et 3 heures (médiane 15 minutes). 90% des événements du prurit ont eu une durée entre 3 minutes et 10 heures (médiane 20 minutes) (voir Effets indésirables ).

Infections cutanées bactériennes et virales

Avant de commencer le traitement par une pommade protopique, les infections cutanées ou les infections virales aux sites de traitement doivent être résolues. Les études n'ont pas évalué l'innocuité et l'efficacité de la pommade protopique dans le traitement de la dermatite atopique infectée cliniquement.

Tandis que les patients atteints de dermatite atopique sont prédisposés aux infections cutanées superficielles, notamment eczéma Le traitement Herpeticum (l'éruption varicelliforme de Kaposi) avec une pommade protopique peut être indépendamment associé à un risque accru d'infection par le virus de la varicelle zona (varicelle ou zona) infection par le virus de l'herpès simplex ou eczéma herpéticum.

Patients atteints de lymphadénopathie

Dans les études cliniques 112/13494 (NULL,8%), des cas de lymphadénopathie ont été signalés et étaient généralement liés aux infections (en particulier de la peau) et notées comme résolues lors d'un antibiothérapie appropriée. Sur ces 112 cas, la majorité avait une étiologie claire ou était connue pour résoudre. Les patients transplantés recevant des schémas immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus systémique) courent un risque accru de développement de lymphome; Par conséquent, les patients qui reçoivent une pommade protopique et qui développent une lymphadénopathie devraient faire entendre l'étiologie de leur lymphadénopathie. En l'absence d'une étiologie claire pour la lymphadénopathie ou en présence d'une pommade protopique aiguë de la mononucléose infectieuse doit être interrompue. Les patients qui développent une lymphadénopathie doivent être surveillés pour s'assurer que la lymphadénopathie se résout.

Exposition au soleil

Au cours du traitement, les patients doivent minimiser ou éviter l'exposition naturelle ou artificielle à la lumière du soleil même si le protopique n'est pas sur la peau. On ne sait pas si la pommade protopique interfère avec la réponse cutanée aux dommages ultraviolets.

Patients immunodéprimés

L'innocuité et l'efficacité de la pommade protopique chez les patients immunodéprimés n'ont pas été étudiées.

Rénal Insufficiency

Rares cas post-commercialisation de insuffisance rénale aiguë ont été signalés chez les patients traités par pommade protopique. L'absorption systémique est plus susceptible de se produire chez les patients présentant des défauts de barrière épidermique, en particulier lorsque le protopique est appliqué à de grandes surfaces corporelles. La prudence doit également être exercée chez les patients prédisposés à une insuffisance rénale.

Informations pour le patient

(Voir Guide des médicaments )

Les patients utilisant une pommade protopique doivent recevoir et comprendre les informations du guide de médicaments. Veuillez vous référer au guide de médicaments pour fournir des instructions et des informations au patient.

Quelles sont les informations les plus importantes que les patients devraient connaître sur la pommade protopique?

La sécurité de l'utilisation de la pommade protopique pendant une longue période n'est pas connue. Un très petit nombre de personnes qui ont utilisé une pommade protopique ont eu un cancer (par exemple la peau ou le lymphome). Cependant, un lien avec la pommade protopique n'a pas été montré. En raison de cette préoccupation, instruisez les patients:

• N'utilisez pas de pommade protopique en continu pendant longtemps.
• Utilisez la pommade protopique uniquement sur les zones de peau qui ont un eczéma.
• N'utilisez pas de pommade protopique sur un enfant de moins de 2 ans.

La pommade protopique est disponible en deux points forts:

• Seule la pommade protopique de 0,03% est destinée aux enfants âgés de 2 à 15 ans.
• La pommade protopique de 0,03% ou 0,1% peut être utilisée par les adultes et les enfants de 16 ans et plus.

Conseiller aux patients de parler à leur prescripteur pour plus d'informations.

Comment utiliser la pommade protopique?

Conseiller les patients à:

• Utilisez la pommade protopique exactement comme prescrit.
• Utilisez la pommade protopique uniquement sur les zones de peau qui ont un eczéma.
• Utilisez la pommade protopique pendant de courtes périodes et, si nécessaire, le traitement peut être répété avec des ruptures entre les deux.
• Arrêtez la pommade protopique lorsque les signes et symptômes d'eczéma tels que les démangeaisons et les rougeurs disparaissent ou comme indiqué.
• Suivez les conseils de leur médecin si les symptômes de l'eczéma reviennent après le traitement avec pommade protopique.
• Appelez leur médecin si:
  • Leurs symptômes empirent avec la pommade protopique.
  • Ils obtiennent une infection sur leur peau.
  • Leurs symptômes ne s'améliorent pas après 6 semaines de traitement. Parfois, d'autres maladies de la peau peuvent ressembler à de l'eczéma.

Pour appliquer la pommade protopique:

Conseiller les patients:

• Se laver les mains avant d'appliquer le protopique.
• Appliquez une fine couche de pommade protopique deux fois par jour sur les zones de la peau affectées par l'eczéma.
• Utilisez la plus petite quantité de pommade protopique nécessaire pour contrôler les signes et symptômes de l'eczéma.
• S'ils sont un soignant appliquant une pommade protopique à un patient ou s'ils sont un patient qui ne traite pas les mains, se lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau après avoir appliqué un protopique. Cela devrait éliminer toute pommade laissée sur les mains.
• Ne baignez pas la douche ou ne nagez pas après avoir appliqué un protopique. Cela pourrait laver la pommade.
• Les hydratants peuvent être utilisés avec une pommade protopique. Assurez-vous qu'ils vérifient d'abord auprès de leur médecin sur les produits qui leur conviennent. Parce que la peau des patients atteints d'eczéma peut être très sèche, il est important de maintenir de bonnes pratiques de soins de la peau. S'ils utilisent des hydratants, appliquez-les après une pommade protopique.

Qu'est-ce que les patients devraient éviter en utilisant la pommade protopique?

Conseiller les patients:

• N'utilisez pas de lampes à lallocs à la luminothérapie ou des lits de bronzage pendant le traitement avec une pommade protopique.
• Limitez l'exposition au soleil pendant le traitement avec une pommade protopique même lorsque le médicament n'est pas sur leur peau. Si les patients doivent être à l'extérieur après avoir appliqué une pommade protopique, portez des vêtements en vrac qui protègent la zone traitée du soleil. Les médecins devraient conseiller quels autres types de protection contre les patients du soleil devraient utiliser.
• Ne couvrez pas la peau traitée avec des pansements ou des enveloppes de bandages. Les patients peuvent porter des vêtements normaux.
• Évitez d'obtenir une pommade protopique dans les yeux ou la bouche. N'avalez pas la pommade protopique. Les patients doivent appeler leur médecin s'ils avalent la pommade protopique.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune preuve de génotoxicité n'a été observée chez les bactéries (Salmonella et E. coli) ou les mammifères (cellules chinoises dérivées du poumon du hamster) in vitro tests de mutagénicité le in vitro Dosage CHO / HGPRT des tests de mutagénicité ou de clastogénicité in vivo effectués chez la souris. Le tacrolimus n'a pas provoqué de synthèse d'ADN imprévue dans les hépatocytes des rongeurs.

Des études de cancérogénicité orale (alimentaire) ont été réalisées avec du tacrolimus administré par voie systémique chez des rats et des souris mâles et femelles. Dans l'étude de la souris de 80 semaines et dans l'étude de rat de 104 semaines, aucune relation entre l'incidence tumorale et le dosage du tacrolimus n'a été trouvée à des doses quotidiennes allant jusqu'à 3 mg / kg [9x la dose humaine maximale recommandée (MRHD) basée respectivement sur les comparaisons AUC] et 5 mg / kg (3x le MRHD basé sur les comparaisons AUC).

Une étude de cancérogénicité dermique de 104 semaines a été réalisée chez des souris avec une pommade de tacrolimus (NULL,03% - 3%) équivalente aux doses de tacrolimus de 1,1-118 mg / kg / jour ou 3,3-354 mg / m² / jour. Dans l'étude, l'incidence des tumeurs cutanées était minime et l'application topique du tacrolimus n'était pas associée à la formation de tumeurs cutanées sous un éclairage ambiant. Cependant, une élévation statistiquement significative de l'incidence du lymphome pléomorphe chez les mâles à forte dose (25/50) et les animaux féminines (27/50) et dans l'incidence du lymphome indifférencié chez les animaux femelles à haute dose (13/50) a été notée dans l'étude de la carcinogénicité dermique de la souris. Des lymphomes ont été notés dans l'étude de la cancérogénicité dermique de la souris à une dose quotidienne de 3,5 mg / kg (NULL,1% de pommade au tacrolimus) (26x MRHD sur la base des comparaisons AUC). Aucune tumence liée au médicament n'a été notée dans l'étude de cancérogénicité dermique de souris à une dose quotidienne de 1,1 mg / kg (NULL,03% de pommade au tacrolimus) (10x MRHD sur la base des comparaisons AUC).

Dans une étude de photocarcinogénicité de 52 semaines, le temps médian à l'apparition de la formation de tumeurs cutanés a été diminué chez les souris sans poils après un dosage topique chronique avec une exposition simultanée au rayonnement UV (40 semaines de traitement suivie de 12 semaines d'observation) avec une onguent de tacrolimus à ≥ 0,1% de tacrolimus.

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Les études de toxicologie reproductive n'ont pas été réalisées avec du tacrolimus topique. Dans des études sur le tacrolimus oral, aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâles et femelles. Le tacrolimus donné par voie orale à 1,0 mg / kg (NULL,12x MRHD basé sur la surface corporelle [BSA]) aux rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement ainsi que les barrages pendant la gestation et la lactation a été associé à l'embryléthalité et à des effets négatifs sur la reproduction des femmes. Les effets sur la fonction reproductive féminine (parturition) et les effets embryolethaux ont été indiqués par un taux plus élevé de perte de pré-implantation et un nombre accru de chiots non livrés et non viables. Lorsqu'il est administré à 3,2 mg / kg (NULL,43x MRHD basé sur BSA), le tacrolimus a été associé à une toxicité maternelle et paternelle ainsi qu'à une toxicité de la reproduction, notamment des effets indésirables marqués sur les cycles des œstrus Parturition PUP viabilité et malformations des chiots.

Grossesse

Effets tératogènes: catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le tacrolimus administré par topie chez les femmes enceintes. L'expérience de la pommade protopique lorsqu'elle est utilisée par les femmes enceintes est trop limitée pour permettre une évaluation de la sécurité de son utilisation pendant la grossesse.

Des études de reproduction ont été réalisées avec du tacrolimus administré systémiquement chez le rat et les lapins. Des effets indésirables sur le fœtus ont été observés principalement à des niveaux de dose orale toxiques pour les barrages. Le tacrolimus à des doses orales de 0,32 et 1,0 mg / kg (NULL,04x-0,12x MRHD basé sur la BSA) pendant l'organogenèse chez le lapin a été associé à la toxicité maternelle ainsi qu'à une augmentation de l'incidence des avortements. À la dose plus élevée, une incidence accrue de malformations et de variations de développement a également été observée. Le tacrolimus à des doses orales de 3,2 mg / kg pendant l'organogenèse chez le rat a été associé à une toxicité maternelle et a provoqué une augmentation des résorption tardive réduite du nombre de naissances vivantes et une diminution du poids et de la viabilité des chiots. Le tacrolimus donné par voie orale à 1,0 et 3,2 mg / kg (NULL,04x-0,12x MRHD basé sur BSA) à des rats enceintes après organogenèse et pendant la lactation a été associé à des poids réduits de chiot.

Aucune réduction de la fertilité masculine ou féminine n'était évidente.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le tacrolimus systémiquement administré chez les femmes enceintes. Le tacrolimus est transféré à travers le placenta. L'utilisation du tacrolimus systémiquement administré pendant la grossesse a été associée à une hyperkaliémie néonatale et à une dysfonction rénale. La pommade protopique ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie un risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

Bien que l'absorption systémique du tacrolimus suivant les applications topiques de la pommade protopique soit minime par rapport à l'administration systémique, il est connu que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons infirmiers du tacrolimus, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Pédiatrique Use

La pommade protopique n'est pas indiquée pour les enfants de moins de 2 ans.

Seule la concentration inférieure 0,03% de la pommade protopique est recommandée pour une utilisation en tant que traitement de deuxième ligne pour le traitement chronique à court terme et non continu de dermatite atopique modérée à sévère chez les enfants non immunocomigisés de 2 à 15 ans qui n'ont pas répondu à d'autres traitements de prescription topique pour la dermatite atopique ou lorsque ces traitements ne sont pas des conseils.

La sécurité à long terme et les effets de la pommade protopique sur le système immunitaire en développement sont inconnues (voir Avertissement en boîte Avertissements et Indications et utilisation ).

Quatre études ont été menées impliquant un total d'environ 4400 patients âgés de 2 à 15 ans: une étude contrôlée par un véhicule randomisée de 12 semaines et trois études de sécurité en plein essor d'une à trois ans de durée. Environ 2500 de ces patients avaient 2 à 6 ans.

Les événements indésirables les plus courants de ces études associés à une application de pommade protopique chez les patients pédiatriques étaient la brûlure cutanée et le prurit (voir Effets indésirables ). In addition to skin brûlant et pruritus the less common events ( <5%) of varicella zoster (mostly chicken pox) et vesiculobullous rash were more frequent in patients treated with Pommade protopique 0,03% compared to vehicle. In the open-label safety studies the incidence of adverse events including infections did not increase with increased duration of study drug exposure or amount of ointment used. In about 4400 pediatric patients treated with Protopique Ointment 24 (0.5%) were reported with eczéma herpeticum. Since the safety et efficacy of Protopique Ointment have not been established in pediatric patients below 2 years of age its use in this age group is not recommended.

Dans une étude ouverte, la réponse immunitaire à un vaccin à polysaccharide pneumococcique de 23 valeurs a été évaluée chez 23 enfants de 2 à 12 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère traitée avec une pommade au tacrolimus de 0,03%. Les titres de protection des anticorps se sont développés chez tous les patients. De même, dans un essai en double aveugle de sept mois, la réponse à la vaccination au sérogroupe C méningococcique était équivalente chez les enfants de 2 à 11 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère traitée par une pommade à la tacrolimus 0,03% (n = 121) un régime d'os de l'hydrocortisone (n = 111) ou des enfants normaux (n = 44).

Utilisation gériatrique

Quatre cent quatre (404) patients ≥ 65 ans ont reçu une pommade protopique dans les études de phase 3. Le profil d'événement indésirable pour ces patients était cohérent avec celui des autres patients adultes.

Informations sur la surdose pour protopique

La pommade protopique n'est pas pour une utilisation orale. L'ingestion orale de pommade protopique peut entraîner des effets négatifs associés à l'administration systémique de tacrolimus. Si l'ingestion orale se produit un avis médical doit être demandé.

Contre-indications pour protopique

La pommade protopique (tacrolimus) est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au tacrolimus ou à tout autre composant de la pommade.

Pharmacologie clinique for Protopique

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du tacrolimus dans la dermatite atopique n'est pas connu. Bien que les éléments suivants aient été observés, la signification clinique de ces observations dans la dermatite atopique n'est pas connue. Il a été démontré que le tacrolimus inhibe l'activation des lymphocytes T en se liant d'abord à une protéine intracellulaire FKBP-12. Un complexe de calmoduline et de calcineurine de calcium Tacrolimus-FKBP-12 est ensuite formé et l'activité phosphatase de la calcineurine est inhibée. Il a été démontré que cet effet empêche la déphosphorylation et la translocation du facteur nucléaire des cellules T activées (NF-AT) une composante nucléaire considérée comme initier la transcription des gènes pour la formation de lymphokines (comme l'interféron gamma interleukine-2). Le tacrolimus inhibe également la transcription des gènes qui codent pour IL-3 IL-4 IL-5 GM-CSF et TNF-α qui sont tous impliqués dans les premiers stades de l'activation des cellules T. De plus, il a été démontré que le tacrolimus inhibe la libération de médiateurs pré-formés des mastocytes et des basophiles cutanés et régulent l'expression de FcεRI sur les cellules de Langerhans.

Pharmacocinétique

Absorption

Les résultats regroupés de trois études pharmacocinétiques chez 88 patients atteints de dermatite atopique adulte indiquent que le tacrolimus est peu absorbé après l'application topique de la pommade protopique. Les concentrations sanguines pics du tacrolimus variaient de indétectables à 20 ng / ml après des doses uniques ou multiples de 0,03% et 0,1% de pommade protopique avec 85% (75/88) des patients ayant des concentrations sanguines maximales inférieures à 2 ng / ml. En général, en tant que traitement, l'exposition systémique a diminué à mesure que la peau est revenue à la normale. Dans les études cliniques avec un échantillonnage de sang périodique, une distribution similaire des taux sanguins de tacrolimus a également été observée chez les patients adultes avec 90% (1253/1391) de patients ayant une concentration sanguine inférieure à 2 ng / ml.

La biodisponibilité absolue du tacrolimus du protopique chez les patients atteints de dermatite atopique est d'environ 0,5%. Chez les adultes avec une moyenne de 53% d'exposition traitée au BSA (ASC) de tacrolimus du protopique, est environ 30 fois de moins que celle observée avec des doses immunosuppressives orales chez les patients rein et transplanté hépatique.

Les concentrations sanguines pics du tacrolimus moyen après l'administration orale (NULL,3 mg / kg / jour) chez la transplantation rénale adulte (n = 26) et la transplantation hépatique (n = 17) sont de 24,2 ± 15,8 ng / ml et 68,5 ± 30,0 ng / ml respectivement. Le taux sanguin de tacrolimus le plus bas à laquelle les effets systémiques (par exemple l'immunosuppression) peuvent être observés n'est pas connu.

Les niveaux systémiques de tacrolimus ont également été mesurés chez les patients pédiatriques (voir Populations spéciales : Pédiatrie ).

Distribution

La liaison à la protéine plasmatique du tacrolimus est d'environ 99% et est indépendante de la concentration sur une plage de 5 à 50 ng / ml. Le tacrolimus est principalement lié à l'albumine et à la glycoprotéine d'acides alpha-1 et a un niveau élevé d'association avec les érythrocytes. La distribution du tacrolimus entre le sang total et le plasma dépend de plusieurs facteurs tels que la température de l'hématocrite au moment de la concentration du médicament de séparation plasmatique et de la concentration de protéines plasmatiques. Dans une étude américaine, le rapport de la concentration du sang total à la concentration plasmatique était en moyenne de 35 (plage de 12 à 67).

Il n'y avait aucune preuve basée sur les concentrations sanguines que le tacrolimus s'accumule systématiquement sur une application topique intermittente pour des périodes allant jusqu'à 1 an. Comme pour les autres inhibiteurs topiques de la calcineurine, on ne sait pas si le tacrolimus est distribué dans le système lymphatique.

Métabolisme

Le tacrolimus est largement métabolisé par le système d'oxydase à fonctions mixtes, principalement le système Cytochrome P-450 (CYP3A). Une voie métabolique menant à la formation de 8 métabolites possibles a été proposée. La déméthylation et l'hydroxylation ont été identifiées comme les principaux mécanismes de biotransformation in vitro . Le métabolite majeur identifié dans les incubations avec les microsomes hépatiques humains est le 13-déméthyl tacrolimus. Dans in vitro Des études sur un métabolite 31-déméthyl auraient la même activité que le tacrolimus.

Excrétion

La clairance moyenne suivant l'administration IV de tacrolimus est de 0,040 0,083 et 0,053 L / h / kg chez des patients atteints de transplantation rénale adulte des volontaires et des patients atteints de transplanté hépatique adultes respectivement. Chez l'homme, moins de 1% de la dose administrée est excrétée inchangée dans l'urine.

Dans une étude de bilan massique de Tacrolimus radiabélé administré par IV à 6 volontaires sains, la récupération moyenne du radiomarqué était de 77,8 ± 12,7%. L'élimination fécale représentait 92,4 ± 1,0% et la demi-vie d'élimination basée sur la radioactivité était de 48,1 ± 15,9 heures alors qu'elle était de 43,5 ± 11,6 heures sur la base des concentrations de tacrolimus. La clairance moyenne du radiomarqué était de 0,029 ± 0,015 L / h / kg et la clairance du tacrolimus était de 0,029 ± 0,009 L / h / kg.

Lors de l'administration de PO, la récupération moyenne du radiomarqué était de 94,9 ± 30,7%. L'élimination fécale représentait 92,6 ± 30,7% d'élimination urinaire représentait 2,3 ± 1,1% et la demi-vie d'élimination basée sur la radioactivité était de 31,9 ± 10,5 heures alors qu'elle était de 48,4 ± 12,3 heures basée sur des concentrations de tacrolimus. La clairance moyenne du radiomarqué était de 0,226 ± 0,116 L / h / kg et la clairance du tacrolimus 0,172 ± 0,088 L / h / kg.

Populations spéciales

Pédiatrie

Dans une étude pharmacocinétique de 14 patients atteints de dermatite atopique pédiatrique entre les âges de 2 à 5 ans, les concentrations sanguines maximales de tacrolimus variaient de indétectables à 14,8 ng / ml après des doses uniques ou multiples de 0,03% de pommade protopique avec 86% (12/14) de patients ayant des concentrations sanguines maximales inférieures à 2 ng / ml tout au long de l'étude.

La concentration de pic la plus élevée a été observée chez un patient avec une atteinte à 82% de la BSA au jour 1 après l'application de 0,03% de pommade protopique. Les concentrations maximales pour ce sujet étaient de 14,8 ng / ml au jour 1 et 4,1 ng / ml au jour 14. Les concentrations de sang de tacrolimus maximales après l'administration orale chez les patients atteints de transplantation hépatique pédiatrique (n = 9) étaient de 48,4 ± 27,9 ng / ml.

Dans une étude pharmacocinétique similaire avec 61 patients pédiatriques inscrits (6-12 ans) avec des concentrations sanguines de tacrolimus pics atopiques allant de indétectable à 5,3 ng / ml après des doses uniques ou multiples de 0,1% de pommade protopique avec 91% (52/57) de patients évaluables ayant des concentrations de sang maximales inférieures à 2 ng / ml tout au long de la période d'étude. Lorsqu'il est détecté que l'exposition systémique a généralement diminué au fur et à mesure que le traitement se poursuivait.

Dans les études cliniques avec un échantillonnage de sang périodique, une distribution similaire des taux sanguins de tacrolimus a également été observée avec 98% (509/522) de patients pédiatriques ayant une concentration sanguine inférieure à 2 ng / ml.

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Rénal Insufficiency

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du tacrolimus d'administration topique n'a pas été évalué. La clairance moyenne du tacrolimus administré par IV chez les patients atteints de rénal

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du tacrolimus administré topique n'a pas été évalué mais la dose-ajustement ne devrait pas être nécessaire.

Études cliniques

Trois études multi-centres de phase 3 à double cycle en double aveugle randomisées ont été menées pour évaluer la pommade protopique pour le traitement des patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère. Une étude (pédiatrique) comprenait 351 patients âgés de 2 à 15 ans et les deux autres études (adultes) ont inclus un total de 632 patients âgés de 15 à 79 ans. Cinquante-cinq pour cent (55%) des patients étaient des femmes et 27% étaient noirs. Au départ, 58% des patients avaient une maladie grave et la surface du corps moyen (BSA) affectée à 46%. Plus de 80% des patients avaient une dermatite atopique affectant la région du visage et / ou du cou. Dans ces études, les patients ont appliqué la pommade protopique 0,03% de pommade protopique 0,1%, soit la pommade du véhicule deux fois par jour à 10% - 100% de leur BSA pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 semaines.

Dans l'étude pédiatrique <0.001) percentage of patients achieved at least 90% improvement based on the physician's global evaluation of clinical response (the pre-defined primary efficacy endpoint) in the Pommade protopique 0,03% treatment group compared to the vehicle treatment group but there was insufficient evidence that Pommade protopique 0,1% provided more efficacy than Pommade protopique 0,03%.

Dans les deux études pour adultes, un peu plus grand (P <0.001) percentage of patients achieved at least 90% improvement based on the physician's global evaluation of clinical response in the Pommade protopique 0,03% et Pommade protopique 0,1% treatment groups compared to the vehicle treatment group. There was evidence that Pommade protopique 0,1% may provide more efficacy than Pommade protopique 0,03%. The difference in efficacy between Pommade protopique 0,1% et 0.03% was particularly evident in adult patients with severe disease at baseline adults with extensive BSA involvement et black adults. Response rates for each treatment group are shown below by age groups. Because the two adult studies were identically designed the results from these studies were pooled in this table.

Amélioration globale par rapport à la référence à la fin du traitement dans les études trimestriques 3

Une différence statistiquement significative dans le pourcentage de patients adultes avec ≥ 90% d'amélioration a été obtenue à la semaine 1 pour ceux traités avec une pommade protopique de 0,1% et à la semaine 3 pour ceux traités avec une pommade protopique 0,03%. Une différence statistiquement significative dans le pourcentage de patients pédiatriques avec ≥ 90% d'amélioration a été obtenue à la semaine 2 pour ceux traités avec une pommade protopique 0,03%.

Chez les patients adultes qui avaient atteint ≥ 90% d'amélioration à la fin du traitement, 35% des personnes traitées avec une pommade protopique 0,03% et 41% des personnes traitées par une pommade protopique 0,1% régressée de cet état d'amélioration 2 semaines après le traitement de la fin du traitement. Chez les patients pédiatriques qui avaient obtenu une amélioration ≥ 90% 54% des personnes traitées avec une pommade protopique 0,03% régressée à partir de cet état d'amélioration 2 semaines après le traitement de la fin. Parce que les patients n'ont pas été suivis pendant plus de 2 semaines après la fin du traitement, on ne sait pas combien de patients supplémentaires ont régressé à des périodes plus de 2 semaines après l'arrêt du traitement.

Dans les deux groupes de traitement protopique de la pommade chez l'adulte et dans le groupe de traitement protopique de 0,03% chez les patients pédiatriques, une amélioration significativement plus importante par rapport au véhicule (P <0.001) was observed in the secondary efficacy endpoints of percent body surface area involved patient evaluation of pruritus erythema edema excoriation oozing scaling et lichenification. The following two graphs depict the time course of improvement in the percent body surface area affected in adult et in pediatric patients as a result of treatment.

Figure 1: surface corporelle des patients adultes au fil du temps

Figure 2: surface corporelle des patients pédiatriques au fil du temps

Les deux graphiques suivants représentent l'évolution du temps de l'amélioration de l'érythème chez l'adulte et chez les patients pédiatriques à la suite d'un traitement.

Figure 3: Les patients adultes signifient l'érythème au fil du temps

Figure 4: Les patients pédiatriques signifient l'érythème au fil du temps

L'évolution temporelle de l'amélioration des variables d'efficacité secondaire restante était similaire à celle de l'érythème avec une amélioration de la lichénification légèrement plus lente.

Informations sur les patients pour protopique

Guide des médicaments

Protopique ®
[pro-top-i]
(tacrolimus) onguent 0,03% de pommade 0,1%

Lisez le guide des médicaments chaque fois que vous ou un membre de la famille obtenez une pommade protopique. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ce guide de médicaments ne prend pas la place de parler à votre médecin de votre état de santé ou de votre traitement. Si vous avez des questions sur la pommade protopique, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur la pommade protopique?

La sécurité de l'utilisation de la pommade protopique pendant une longue période n'est pas connue. Un très petit nombre de personnes qui ont utilisé une pommade protopique ont eu un cancer (par exemple la peau ou le lymphome). Cependant, un lien avec la pommade protopique n'a pas été montré. À cause de cette préoccupation:

• N'utilisez pas de pommade protopique en continu pendant longtemps.
• Utilisez la pommade protopique uniquement sur les zones de votre peau qui ont un eczéma.
• N'utilisez pas de pommade protopique sur un enfant de moins de 2 ans.

La pommade protopique est disponible en deux points forts:

• Seule la pommade protopique de 0,03% est destinée aux enfants âgés de 2 à 15 ans.
• La pommade protopique de 0,03% ou 0,1% peut être utilisée par les adultes et les enfants de 16 ans et plus.

Parlez à votre médecin pour plus d'informations.

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Qu'est-ce que la pommade protopique?

Protopique Ointment is a prescription medicine used on the skin (topical) to treat eczéma (atopic dermatitis). Protopique Ointment is in a class of medicines called topical calcineurin inhibitors. It is for adults et children 2 years of age et older who do not have a weakened immune system. Protopique Ointment is used on the skin for short periods et if needed treatment may be repeated with breaks in between.

Protopique Ointment is for use after other prescription medicines have not worked for you or if your doctor recommends that other prescription medicines should not be used.

Qui ne devrait pas utiliser la pommade protopique?

Protopique Ointment should not be used:

• sur les enfants de moins de 2 ans.
• Si vous êtes allergique à la pommade protopique ou quoi que ce soit. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients.

Que dois-je dire à mon médecin avant de commencer la pommade protopique?

Avant de commencer à utiliser Protopic, vous et votre médecin, vous devez parler de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• Avoir une maladie cutanée appelée syndrome de Netherton (un état héréditaire rare).
• Ayez une infection sur votre peau, y compris la varicelle ou l'herpès.
• On vous a dit que vous avez un système immunitaire affaibli.
• sont enceintes de l'allaitement maternel ou envisagent de devenir enceintes.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez et des produits de la peau que vous utilisez, y compris les vitamines et suppléments à base de plantes sur ordonnance et non-prescription.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux avec vous pour montrer à votre médecin et à votre pharmacien chaque fois que vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je utiliser la pommade protopique?

• Utilisez la pommade protopique exactement comme prescrit.
• Utilisez la pommade protopique uniquement sur les zones de votre peau qui ont un eczéma.
• Utilisez la pommade protopique pendant de courtes périodes et, si nécessaire, le traitement peut être répété avec des ruptures entre les deux.
• Arrêtez la pommade protopique lorsque les signes et symptômes d'eczéma tels que les démangeaisons et les rougeurs disparaissent ou comme indiqué par votre médecin.
• Suivez les conseils de votre médecin si les symptômes de l'eczéma reviennent après le traitement avec pommade protopique.
• Appelez votre médecin si:
  • Vos symptômes empirent avec la pommade protopique.
  • Vous obtenez une infection sur votre peau.
  • Vos symptômes ne s'améliorent pas après 6 semaines de traitement. Parfois, d'autres maladies de la peau peuvent ressembler à de l'eczéma.

Pour appliquer la pommade protopique:

• Lavez-vous les mains avant d'appliquer le protopique.
• Appliquez une fine couche de pommade protopique deux fois par jour sur les zones de la peau affectées par l'eczéma.
• Utilisez la plus petite quantité de pommade protopique nécessaire pour contrôler les signes et symptômes de l'eczéma.
• Si vous êtes un soignant appliquant une pommade protopique à un patient ou si vous êtes un patient qui ne traite pas les mains, lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau après avoir appliqué un protopique. Cela devrait éliminer toute pommade laissée sur les mains.
• Ne baignez pas la douche ou ne nagez pas après avoir appliqué un protopique. Cela pourrait laver la pommade.
• Vous pouvez utiliser des hydratants avec une pommade protopique. Assurez-vous de vérifier d'abord auprès de votre médecin sur les produits qui vous conviennent. Parce que la peau des patients atteints d'eczéma peut être très sèche, il est important de maintenir de bonnes pratiques de soins de la peau. Si vous utilisez des hydratants, appliquez-les après une pommade protopique.

Que dois-je éviter en utilisant la pommade protopique?

• N'utilisez pas de lampes à lallocs à la luminothérapie ou des lits de bronzage pendant le traitement avec une pommade protopique.
• Limitez l'exposition au soleil pendant le traitement avec une pommade protopique même lorsque le médicament n'est pas sur votre peau. Si vous devez être à l'extérieur après avoir appliqué une pommade protopique, portez des vêtements en vrac qui protègent la zone traitée du soleil. Demandez à votre médecin quels autres types de protection contre le soleil que vous devez utiliser.
• Ne couvrez pas la peau traitée avec des pansements ou des enveloppes de bandages. Vous pouvez porter des vêtements normaux.
• Évitez d'obtenir une pommade protopique dans les yeux ou la bouche. N'avalez pas la pommade protopique. Si vous appelez votre médecin.

Quels sont les effets secondaires possibles de la pommade protopique?

Veuillez lire la première section de ce guide de médicaments.

Les effets secondaires les plus courants de pommade protopique sur le site d'application de la peau est une brûlure ou une démangeaison de la peau traitée avec protopique. Ces effets secondaires sont généralement légers à modérés sont les plus courants au cours des premiers jours de traitement et disparaissent généralement lorsque votre peau guérit.

Autres effets secondaires Inclure des follicules pileux gonflés à l'acné ou infectés pour les maux de tête, une sensibilité accrue de la peau à des températures chaudes ou froides ou aux symptômes pseudo-grippaux tels que le rhume et la peau de nez étouffantes picotements des glandes de douleurs aux maux d'estomac maux (les ganglions lymphatiques agrandis) ou des infections cutanées, y compris les boutons de poulet ou les bardeaux de poulet ou les bardeaux.

Parlez à votre médecin si vous avez une infection cutanée ou si les effets secondaires (par exemple les glandes gonflées) continuent ou vous dérangent.

Pendant que vous utilisez de l'alcool à boire protopique, peut faire en sorte que la peau ou le visage deviennent rincés ou rouges et se sentent chauds.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires avec une pommade protopique. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien plus d'informations.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088

Comment dois-je stocker la pommade protopique?

• Stocker la pommade protopique à température ambiante (59 ° à 86 ° F). Ne laissez pas la pommade protopique dans votre voiture par temps froid ou chaud. Assurez-vous que le capuchon sur le tube est étroitement fermé.
• Gardez la pommade protopique et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Général advice about Protopique Ointment

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas de pommade protopique pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de pommade protopique à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Ce n'est peut-être pas le bon pour eux.

Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur la pommade protopique. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre médecin.

Votre médecin ou pharmacien peut vous donner des informations sur la pommade protopique écrite pour les professionnels de la santé. Pour plus d'informations, vous pouvez également visiter le site Web protopique à www.protopic.com ou appeler le 1-800-727-7003.

Quels sont les ingrédients de la pommade protopique?

Ingrédient actif : Tacrolimus soit 0,03% ou 0,1%
Ingrédients inactifs : Huile minérale Paraffine propylène carbonate à l'essence blanche et cire blanche.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis