Révocation

Description de Retevmo

Le selpercatinib est un inhibiteur de la kinase. La formule moléculaire pour le selpercatinib est C ₂₉ H ₃₁ N ₇ O ₃ et le poids moléculaire est de 525,61 g / mol. Le nom chimique est 6- (2-hydroxy-2-méthylpropoxy) -4- (6- (6 - ((6-méthoxypyridin-3-yl) méthyl) -36-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) pyridin-3- yl) pyrazolo [15-a] pyridine-3-carbonitrile. Selpercatinib a la structure chimique suivante:

Le selpercatinib est une poudre jaune blanche à jaune légère légèrement hygroscopique. La solubilité aqueuse du selpercatinib dépend du pH de librement soluble à faible pH à légèrement soluble au pH neutre.

Le retevmo (selpercatinib) est fourni comme 40 mg ou 80 mg de capsules de gélatine dure pour une utilisation orale. Chaque capsule contient des ingrédients inactifs de cellulose microcristalline et de dioxyde de silicium colloïdal. La coquille de capsule de 40 mg est composée de gélatine titane dioxyde oxyde ferrique noir et encre noire. La coquille de capsule de 80 mg est composée de dioxyde de dioxyde de titane de gélatine

Utilisations pour retevmo

Cancer du poumon non à petites cellules à fusion ret fusion

Révocation ^® est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé localement avancé ou métastatique (NSCLC) avec un réorganisé pendant la transfection (RET) Fusion de gènes détectée par un test approuvé par la FDA.

Cancer médullaire de la thyroïde de ret-mutant

Révocation is indicated for the treatment of adult et pediatric patients 2 years of age et older with advanced or metastatic medullary thyroid cancer (MTC) with a DROITE Mutation détectée par un test approuvé par la FDA qui nécessite un traitement systémique.

DROITE Fusion-Positive Thyroid Cancer

Révocation is indicated for the treatment of adult et pediatric patients 2 years of age et older with advanced or metastatic thyroid cancer with a DROITE La fusion de gènes détectée par un test approuvé par la FDA qui nécessite une thérapie systémique et qui sont réfractaires radioactifs de l'iode (si l'iode radioactif est approprié).

Autres tumeurs solides RET-Fusion positives

Révocation is indicated for the treatment of adult et pediatric patients 2 years of age et older with locally advanced or metastatic solid tumors with a DROITE La fusion de gènes détectée par un test approuvé par la FDA qui a progressé sur ou après un traitement systémique antérieur ou qui n'a aucune option de traitement alternative satisfaisante.

Cette indication est approuvée sous l'approbation accélérée en fonction du taux de réponse global et de la durée de la réponse [voir Études cliniques ]. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description des avantages cliniques dans les essais de confirmation.

Dosage pour retevmo

Sélection des patients

Sélectionnez des patients pour un traitement par le retevmo en fonction de la présence d'un DROITE Fusion de gènes (cancer de la thyroïde NSCLC ou autres tumeurs solides) ou spécifique DROITE mutation du gène (MTC) dans les échantillons de tumeurs [voir Études cliniques ]. Informations sur les tests approuvés par la FDA pour la détection de DROITE Les fusions génétiques et les mutations du gène RET sont disponibles sur: https://www.fda.gov/companiondiagnostics. Un test de diagnostic d'accompagnement approuvé par la FDA pour la détection des fusions du gène RET et des mutations du gène RET dans le plasma n'est pas disponible.

Instructions d'administration importantes

Révocation may be taken with or without food unless coadministered with a proton pump inhibitor (PPI) [see Dosage Modifications For Concomitant Use Of Agents réductrices de l'acide Pharmacologie clinique ].

Dosage recommandé

La dose recommandée de Relevmo est indiquée dans le tableau 1:

Tableau 1: Dosage de retevmo recommandé

Continuez le traitement avec Revevmo jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Avalez les capsules entières. N'écrasez pas ou ne mâchez pas les capsules. N'administrez pas aux patients pédiatriques qui ne sont pas en mesure d'avaler une capsule.

Avalez les comprimés entiers. N'écrasez pas ou ne mâchez pas les comprimés.

Ne prenez pas de dose manquée à moins que ce soit plus de 6 heures avant la prochaine dose prévue.

Si des vomissements se produisent après l'administration RepEvmo, ne prenez pas de dose supplémentaire et continuez à la prochaine heure prévue pour la prochaine dose.

Dosage Modifications For Concomitant Use Of Agents réductrices de l'acide

Évitez l'utilisation concomitante d'un antagoniste des récepteurs PPI A Histamine-2 (H2) ou d'un antiacide à action locale avec Revmo [voir Interactions médicamenteuses ]. If concomitant use cannot be avoided:

• Prenez Revevmo avec de la nourriture lorsqu'il est co-administré avec un PPI.
• Prenez Relevmo 2 heures avant ou 10 heures après l'administration d'un antagoniste des récepteurs H2.
• Prenez Relevmo 2 heures avant ou 2 heures après l'administration d'un antiacide à action locale.

Dosage Modifications For Réaction indésirables

Les réductions de dose recommandées pour les effets indésirables sont fournies dans le tableau 2.

Tableau 2: Réductions de dose de révocation recommandées pour les effets indésirables

Les modifications de dosage recommandées pour les effets indésirables sont fournies dans le tableau 3.

Tableau 3: Modifications de dosage de retevmo recommandées pour les effets indésirables

Dosage Modifications For Concomitant Use Of Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A

Évitez l'utilisation concomitante d'inhibiteurs forts et modérés du CYP3A avec Revevmo. Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur du CYP3A fort ou modéré ne peut pas être évitée, réduisez la dose de révocation comme recommandé dans le tableau 4. Une fois l'inhibiteur interrompu pendant 3 à 5, les demi-vies recouvrent le retevmo à la dose avant de lancer l'inhibiteur du CYP3A [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 4: Dosage de retevmo recommandé pour l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A forts et modérés

Dosage Modification For Severe Trouble hépatique

Réduisez la dose recommandée de Relevmo pour les patients présentant une déficience hépatique sévère comme recommandé dans le tableau 5 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Tableau 5: Dosage de révocation recommandé pour une insuffisance hépatique sévère

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Capsules

• 40 mg : Capsule gris opaque imprimée avec Lilly 3977 et 40 mg à l'encre noire.
• 80 mg : Capsule opaque bleue imprimée avec Lilly 2980 et 80 mg à l'encre noire.

Comprimés

• 40 mg : Tablet rond enduit de film gris clair débossé avec RET 40 d'un côté et 5340 de l'autre côté.
• 80 mg : Film rouge foncé sur une tablette ronde enrobée débossée avec RET 80 d'un côté et 6082 de l'autre côté.
• 120 mg : Tablet rond en revêtement en revêtement violet léger débossé avec RET 120 d'un côté et 6120 de l'autre côté.
• 160 mg : Tablet rond en revêtement rose clair débossé avec RET 160 d'un côté et 5562 de l'autre côté.

Révocation Les capsules sont fournies comme suit:

Révocation Les tablettes sont fournies en bouteilles avec dessiccant dans les configurations suivantes:

Stockage et manipulation

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Des excursions entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) sont autorisées [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Commercié par: Lilly USA LLC Indianapolis dans 46285 USA. Révisé: septembre 2024.

Effets secondaires for Retevmo

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Hépatotoxicité [voir Avertissements et précautions ]
• Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite [voir Avertissements et précautions ]
• Hypertension [voir Avertissements et précautions ]
• Prolongation d'intervalle QT [voir Avertissements et précautions ]
• Événements hémorragiques [voir Avertissements et précautions ]
• Hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Syndrome de lyse tumorale [voir Avertissements et précautions ]
• Risque de cicatrisation des plaies altérée [voir Avertissements et précautions ]
• Hypothyroïdie [voir Avertissements et précautions ]
• Epiphyse fémorale de capital glissé / épiphyse fémorale supérieure glissée chez les patients adolescents [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

La population de sécurité décrite dans les avertissements et les précautions et ci-dessous reflète l'exposition à Relevmo en tant qu'agent unique administré à 160 mg par voie orale deux fois par jour évalué chez 796 patients atteints de tumeurs solides avancées dans le livret à 2001 [voir [voir Études cliniques ].

DROITE Gene Fusion or Gene Mutation Positive Solid Tumors

Libretto-001

Parmi les 796 patients qui ont reçu un retevmo, 84% ont été exposés pendant 6 mois ou plus et 73% ont été exposés pendant plus d'un an. Parmi ces patients, 96% ont reçu au moins une dose de retevmo à la dose recommandée de 160 mg par voie orale deux fois par jour.

L'âge médian était de 59 ans (extrêmes: 15 à 92 ans); 0,3% étaient des patients pédiatriques de 12 à 16 ans; 51% étaient des hommes; et 69% étaient blancs 23% étaient asiatiques et 3% étaient noirs ou afro-américains; et 5% étaient hispaniques / latinos. Les tumeurs les plus courantes étaient le MTC NSCLC (45%) (40%) et le carcinome thyroïdien non médullaire (7%).

Des effets indésirables graves se sont produits chez 44% des patients qui ont reçu un retevmo. Les réactions indésirables graves les plus fréquentes (≥ 2% des patients) étaient la pneumonie de la pneumonie de la dyspnée et de l'hyponatrémie de l'hyrorragie de la douleur abdominale. Les effets mortels se sont produits chez 3% des patients; Les effets mortels incluaient la septicémie (n = 6) insuffisance respiratoire (n = 5) hémorragie (n = 4) pneumonie (n = 3) pneumonite (n = 2) arrêt cardiaque (n = 2) mort subite (n = 1) et insuffisance cardiaque (n = 1).

L'arrêt permanent dû à une réaction indésirable s'est produit chez 8% des patients qui ont reçu un retevmo. Les effets indésirables entraînant l'arrêt permanent chez ≥ 0,5% des patients comprenaient une septicémie augmentée de l'ALT (NULL,6%) (NULL,6%) (NULL,5%) et une augmentation de l'AST (NULL,5%).

Dosage interruptions due to an adverse reaction occurred in 64% of patients who received Révocation. Adverse reactions requiring dosage interruption in ≥5% of patients included augmenté Alt a augmenté AST diarrhée et hypertension.

Des réductions de dose dues à une réaction indésirable se sont produites chez 41% des patients qui ont reçu un retevmo. Les effets indésirables nécessitant des réductions de dose chez ≥ 2% des patients ont inclus une augmentation de l'hypersensibilité et un œdème de la prolongation AST QT AST.

Les effets indésirables les plus courants (≥25%) étaient l'œdème diarrhée fatigue de la bouche sèche hypertension Douleur abdominale Constipation Nausée et maux de tête.

Les anomalies de laboratoire les plus courantes de grade 3 ou 4 (≥ 5%) ont diminué les lymphocytes augmentés d'alanine aminotransférase (ALT) ont augmenté l'aspartate aminotransférase (AST) a diminué le sodium et une diminution du calcium.

Le tableau 6 résume les effets indésirables dans Libretto-001.

Tableau 6: Réactions indésirables (≥20%) chez les patients qui ont reçu un retevmo dans le livret-001

Les effets indésirables cliniquement pertinents chez ≤15% des patients qui ont reçu un retevmo comprennent une hypothyroïdie (13%); pneumonie (11%) hypersensibilité (6%); maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite chylothorax ascite chyle ou syndrome de lyse tumoral (tous <2%).

Le tableau 7 résume les anomalies de laboratoire dans le livret-001.

Tableau 7: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥20%) l'aggravation de la ligne de base chez les patients qui ont reçu Relevmo dans le livret-001

Livret-121

La population de sécurité décrite ci-dessous reflète l'exposition à Relevmo en tant qu'agent unique à 92 mg / m ² Ornéalement deux fois par jour évalué chez 27 patients atteints de tumeurs solides avancées hébergeant une altération de ret activatrice dans le livret-121 [voir Études cliniques ]. Among the 27 pediatric et adolescent patients who received Révocation 81% were exposed for 6 months or longer et 59% were exposed for greater than one year.

L'âge médian était de 13 ans (extrêmes: 2 à 20 ans); 22% étaient des patients pédiatriques de 2 à 12 ans; 59% étaient des hommes; et 52% étaient blancs 26% étaient asiatiques et 11% étaient noirs ou afro-américains; et 19% étaient hispaniques / latinos. Les cancers les plus courants étaient le MTC (52%) et le cancer de la thyroïde papillaire (37%).

Des effets indésirables graves se sont produits chez 22% des patients qui ont reçu un retevmo. Les effets indésirables graves (chez 1 patient chacun) étaient une infection abdominale Aspiration de douleurs abdominales Constipation Diarrhée épiphysiolyse nausée pneumonie pneumatose intestinalis rhinovirus infection à la septicémie.

Dosage interruptions due to an adverse reaction occurred in 22% of patients who received Révocation. Adverse reactions requiring dosage interruption in ≥5% of patients included diminué neutrophils.

Des réductions de dose dues à une réaction indésirable se sont produites chez 15% des patients qui ont reçu un retevmo. Les effets indésirables nécessitant des réductions de dose chez ≥ 2% des patients ont inclus une diminution des neutrophiles augmentent l'ALT et l'augmentation du poids.

Les effets indésirables les plus courants (≥25%) étaient la douleur musculo-squelettique Diarrhée Maux de tête Nausées Vomit de vomissements Coronavirus Infection abdominale Fasgue Pyrexie et hémorragie.

Les anomalies de laboratoire les plus courantes de grade 3 ou 4 (≥ 5%) ont diminué le calcium hémoglobine et diminution des neutrophiles.

Le tableau 8 résume les effets indésirables dans le livret-121.

Tableau 8: Réactions indésirables (≥15%) chez les patients qui ont reçu un retevmo dans le livret-121

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans <15% of patients who received Révocation include vertiges (11%) urinary tract infection (11%) diminué appetite (7%) electrocardiogram QT prolongé (7%) hypersensitivity (7%) hypertension (7%) et pneumonia (3.7%).

Le tableau 9 résume les anomalies de laboratoire dans le livret-121.

Tableau 9: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥15%) l'aggravation de la ligne de base chez les patients qui ont reçu Relevmo dans le livret-121

Cancer du poumon non à petites cellules non naïves

Libretto-431

La population de sécurité décrite ci-dessous reflète l'exposition à Relevmo en tant qu'agent unique administré à 160 mg par voie orale deux fois par jour évalué chez 158 patients atteints de NSCLC localement avancée ou métastatique de fusion non résécable dans le livret-431 [voir Études cliniques ]. Among the 158 patients who received Révocation the median duration of exposure was 16.7 months (range: 5 days to 37.9 months); 87% were exposed for 6 months or longer et 70% were exposed for one year or longer.

L'âge médian était de 61 ans (extrêmes: 31 à 87 ans); 46% étaient des hommes; et 36% étaient blancs, 58% étaient asiatiques 1,3% étaient noirs ou afro-américains 1,3% des Indiens américains ou de l'Alaska et 3,2% étaient manquants.

Des effets indésirables graves se sont produits chez 35% des patients ayant reçu un retevmo. Les réactions indésirables graves les plus fréquentes (≥ 2% des patients) étaient un épanchement pleural et une fonction hépatique anormale. Les effets mortels sont survenus chez 4,4% des patients ayant reçu un retevmo; Les effets indésirables mortels comprenaient l'infarctus du myocarde (n = 2) l'insuffisance respiratoire (n = 2) la malnutrition d'arrêt cardiaque et la mort subite (n = 1 chacune).

L'arrêt permanent dus à une réaction indésirable s'est produit chez 10% des patients qui ont reçu un retevmo. Les effets indésirables entraînant l'arrêt permanent chez ≥ 1% des patients comprenaient une augmentation de l'ALT (NULL,3%) et un infarctus du myocarde (NULL,3%).

Dosage interruptions due to an adverse reaction occurred in 72% of patients who received Révocation. Adverse reactions requiring dosage interruption in ≥5% of patients included augmenté ALT hypertension augmenté AST QT prolongation diarrhée et Infection par covid-19.

Des réductions de dose dues à une réaction indésirable se sont produites chez 51% des patients qui ont reçu un retevmo. Les effets indésirables nécessitant des réductions de dose chez ≥5% des patients ont inclus une augmentation de la prolongation AST QT de l'ALT.

Les effets indésirables les plus courants (≥25%) chez les patients qui ont reçu un retevmo étaient l'hypertension diarrhée œdème de la bouche sèche, la fatigue des éruptions cutanées douleur abdominale et la douleur musculo-squelettique.

Les anomalies de laboratoire les plus courantes de grade 3 ou 4 (≥ 5%) chez les patients qui ont reçu un retevmo ont augmenté ALT augmenté AST et diminué les lymphocytes.

Le tableau 10 résume les effets indésirables dans le livret-431.

Tableau 10: Réactions indésirables (≥ 15%) chez les patients sur l'un ou l'autre bras dans le livret-431

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans <15% of patients who received Révocation include mal de tête (14%); hemorrhage (13%); urinary tract infections (12%); hypothyroidism (9%); pneumonia (9%); vertiges (8%); interstitial lung disease/pneumonitis (4.4%); hypersensitivity chylous ascites et chylothorax (all < 2%).

Le tableau 11 résume les anomalies de laboratoire dans le livret-431.

Tableau 11: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥20%) l'aggravation de la ligne de base chez les patients sur les deux bras dans le livret-431

Créatinine accrue

Chez des sujets sains, administrés par le relevmo, 160 mg par voie orale de la créatinine par jour, la créatinine a augmenté de 18% après 10 jours. Considérez des marqueurs alternatifs de la fonction rénale si des élévations persistantes de la créatinine sérique sont observées [voir Pharmacologie clinique ].

Cancer médullaire de la thyroïde de ret-mutant

Libretto-531

La population de sécurité décrite ci-dessous reflète l'exposition à Relevmo en tant qu'agent unique administré à 160 mg (adultes) ou à 92 mg / m / m ² (adolescent à ne pas dépasser 160 mg) oralement deux fois par jour chez les patients atteints d'inhibiteur de kinase avancé progressif naïf cancer de la thyroïde médullaire RET-Mutant dans le livret-531 [voir Études cliniques ]. Among the 193 patients who received Révocation the observed median duration of exposure was 14.5 months (range: 25 days to 36 months); 80% were exposed for 6 months or longer et 59% were exposed for one year or longer.

L'âge médian était de 55 ans (extrêmes: 12 à 84 ans); 63% étaient des hommes; et 69% étaient blancs 28% étaient asiatiques 2,9% étaient noirs ou afro-américains et l'ethnicité n'était pas régulièrement collectée.

Des effets indésirables graves se sont produits chez 22% des patients qui ont reçu un retevmo. Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient la pneumonie et la pyrexie (n = 3 chacune) et l'hypertension et l'infection des voies urinaires (n = 2 chacune). Les effets mortels se sont produits chez 2,1% des patients; Les effets mortels des indésirables comprenaient le syndrome de dysfonctionnement multiple diabétique covid-19 et la mort subite (n = 1 chacun).

L'arrêt permanente due à une réaction indésirable s'est produit chez 4,7% des patients qui ont reçu un retevmo. Les effets indésirables résultant en l'arrêt permanent étaient le syndrome de dysfonctionnement des organes multiples de l'œdème AST AST dradoacidose AST Diabétique Cétoacidose Rétinopathie rénale chronique Covid-19 et trouble des symptômes somatiques (n = 1 chacun).

Dosage interruptions due to an adverse reaction occurred in 49% of patients who received Révocation. Adverse reactions requiring dosage omission in ≥5% of patients included Alt a augmenté (9%) et hypertension (7%).

Des réductions de dose dues à une réaction indésirable se sont produites chez 39% des patients qui ont reçu un retevmo. Une réaction indésirable a augmenté l'ALT (7%) a nécessité une réduction de dose chez ≥ 5% des patients.

Les effets indésirables les plus courants (≥25%) chez les patients qui ont reçu un retevmo étaient l'hypertension œdème de la fatigue de la bouche sèche et la diarrhée.

Les anomalies de laboratoire les plus courantes de grade 3 ou 4 (≥ 5%) chez les patients qui ont reçu un retevmo ont diminué les lymphocytes, une augmentation des neutrophiles a augmenté les neutrophiles, une augmentation de la créatinine du sang a diminué le calcium et une augmentation de l'AST.

Le tableau 12 résume les effets indésirables dans le livret-531.

Tableau 12: Réactions indésirables (≥10%) chez les patients qui ont reçu un retevmo dans le livret-531

Qu'est-ce que le chlorhydrate de propranolol utilisé pour

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans ≤10% of patients who received Révocation include vertiges (8%); urinary tract infections (8%); vomissement (8%); pneumonia interstitial lung disease/pneumonitis chylous ascites et hypersensitivity (all <2%).

Le tableau 13 résume les anomalies de laboratoire dans le livret-531.

Tableau 13: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥ 5%) l'aggravation de la ligne de base chez les patients qui ont reçu Relevmo dans le livret-531

Créatinine accrue

Chez des sujets sains, administrés par le relevmo, 160 mg par voie orale de la créatinine par jour, la créatinine a augmenté de 18% après 10 jours. Considérez des marqueurs alternatifs de la fonction rénale si des élévations persistantes de la créatinine sérique sont observées [voir Pharmacologie clinique ].

Interactions médicamenteuses for Retevmo

Effets des autres médicaments sur le retevmo

Agents réductrices de l'acide

L'utilisation concomitante de Revevmo avec des agents réductrices d'acide diminue les concentrations plasmatiques de selpercatinib [voir Pharmacologie clinique ] qui peut réduire l'activité anti-tumorale Revmo.

Évitez l'utilisation concomitante des antagonistes des récepteurs PPI H2 et des antiacides à action locale avec Revmo. Si la co-administration ne peut pas être évitée, prenez un retevmo avec de la nourriture (avec un IPP) ou modifiez son temps d'administration (avec un antagoniste des récepteurs H2 ou un antiacide à action locale) [voir Posologie et administration ].

Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A

L'utilisation concomitante de Reprevmo avec un inhibiteur du CYP3A fort ou modéré augmente les concentrations plasmatiques de selpercatinib [voir Pharmacologie clinique ] qui peut augmenter le risque de réactions indésirables Relevmo, y compris l'allongement de l'intervalle QTC.

Évitez l'utilisation concomitante d'inhibiteurs forts et modérés du CYP3A avec Revevmo. Si l'utilisation concomitante des inhibiteurs du CYP3A fortes et modérées ne peut pas être évitée, réduisez la posologie Revevmo et surveillez l'intervalle QT avec les ECG plus fréquemment [voir Posologie et administration Avertissements et précautions ].

Inducteurs CYP3A solides et modérés

L'utilisation concomitante de RefEvmo avec un inducteur CYP3A fort ou modéré diminue les concentrations plasmatiques de selpercatinib [voir Pharmacologie clinique ] qui peut réduire l'activité anti-tumorale Revmo.

Évitez la co-administration d'inducteurs CYP3A forts ou modérés avec Revevmo.

Effets de Retevmo sur d'autres médicaments

Substrats CYP2C8 et CYP3A

Révocation is a moderate CYP2C8 inhibitor et a weak CYP3A inhibitor. Concomitant use of Révocation with CYP2C8 et CYP3A substrates increases their plasma concentrations [see Pharmacologie clinique ] qui peut augmenter le risque de réactions indésirables liées à ces substrats. Évitez la co-administration de ReftMO avec des substrats CYP2C8 et CYP3A où des changements de concentration minimaux peuvent entraîner une augmentation des effets indésirables. Si la co-administration ne peut pas être évitée, suivez les recommandations pour les substrats CYP2C8 et CYP3A fournis dans leur étiquetage de produit approuvé.

Certains substrats P-gp

Révocation is a P-gp inhibitor. Concomitant use of Révocation with P-gp substrates increases their plasma concentrations [see Pharmacologie clinique ] qui peut augmenter le risque de réactions indésirables liées à ces substrats. Évitez la co-administration de RefEvMO avec des substrats P-gp où des changements de concentration minimaux peuvent entraîner une augmentation des effets indésirables. Si la co-administration ne peut pas être évitée, suivez les recommandations pour les substrats P-gp fournis dans leur étiquetage de produit approuvé.

Médicaments qui prolongent l'intervalle QT

Révocation is associated with QTc interval prolongation [see Avertissements et précautions Pharmacologie clinique ]. Monitor the QT interval with ECGs more frequently in patients who require treatment with concomitant médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT.

Avertissements pour retevmo

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Rebevmo

Hépatotoxicité

De graves effets néfastes hépatiques se sont produits chez 3% des patients traités par Revmo. L'augmentation de l'AST s'est produite chez 59% des patients, dont des événements de 3 ou 4 de grade dans 11% et une augmentation de l'ALT s'est produite chez 55% des patients, y compris des événements de grade 3 ou 4 dans 12% [voir Effets indésirables ]. The median time to first onset for augmenté AST was 6 weeks (range: 1 day to 3.4 years) et augmenté ALT was 5.8 weeks (range: 1 day to 2.5 years).

Surveillez ALT et AST avant de lancer Relevmo toutes les 2 semaines au cours des 3 premiers mois, puis mensuellement par la suite et comme indiqué cliniquement. Retenir réduire la dose ou interrompre définitivement le retevmo en fonction de la gravité [voir Posologie et administration ].

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

Une maladie pulmonaire interstitielle mortelle grave et mortelle (ILD) / pneumonite peut survenir chez les patients traités par Revmo. L'ILD / pneumonite s'est produite chez 1,8% des patients qui ont reçu un retevmo, dont 0,3% avec des événements de grade 3 ou 4 et 0,3% avec des réactions mortelles.

Surveiller les symptômes pulmonaires indicatifs de l'ILD / pneumonite. Retenir le retevmo et étudier rapidement pour l'ILD chez tout patient qui présente une aggravation aiguë ou une aggravation des symptômes respiratoires qui peuvent être indicatifs de l'ILD (par exemple la toux de dyspnée et la fièvre). Retenir la réduction de la dose ou interrompre définitivement le retevmo en fonction de la gravité de l'ILD confirmée [voir Posologie et administration ].

Hypertension

Hypertension occurred in 41% of patients including 3e année hypertension in 20% et 4e année in one (0.1%) patient [see Effets indésirables ]. Overall 6.3% had their dose interrupted et 1.3% had their dose reduced for hypertension. Treatment-emergent hypertension was most commonly managed with anti-hypertension medications.

N'accélérez pas de réévaluation chez les patients souffrant d'hypertension incontrôlée. Optimiser la pression artérielle avant de lancer Relevmo. Surveillez la pression artérielle après 1 semaine au moins mensuellement par la suite et comme indiqué cliniquement. Lancer ou ajuster la thérapie anti-hypertensive, le cas échéant. Retenir réduire la dose ou interrompre définitivement le retevmo en fonction de la gravité [voir Posologie et administration ].

Prolongation d'intervalle QT

Révocation can cause concentration-dependent QT interval prolongation [see Pharmacologie clinique ]. Une augmentation de l'intervalle QTCF à> 500 ms a été mesurée chez 7% des patients et une augmentation de l'intervalle QTCF d'au moins 60 ms sur la ligne de base a été mesurée chez 20% des patients [voir Effets indésirables ]. Révocation has not been studied in patients with clinically significant active cardiovascular disease or recent myocardial infarction.

Surveiller les patients qui présentent un risque significatif de développer une prolongation du QTC, y compris des patients atteints de syndromes de QT longs connus insuffisance cardiaque . Évaluer les électrolytes intervalles QT et la TSH au départ et périodiquement pendant le traitement d'ajustement de la fréquence en fonction des facteurs de risque, notamment la diarrhée. Hypokaliémie correcte Hypomagnésémie et hypocalcémie avant de lancer un réévalu et pendant le traitement.

Surveillez l'intervalle QT plus fréquemment lorsque Rebevmo est administré de manière concomitante avec des inhibiteurs ou des médicaments du CYP3A forts et modérés connus pour prolonger l'intervalle QTC. Retenir et réduire la dose ou interrompre définitivement le retevmo en fonction de la gravité [voir Posologie et administration ].

Événements hémorragiques

Les événements hémorragiques mortels peuvent survenir graves avec RepEvmo. Des événements hémorragiques de grade ≥3 sont survenus chez 3,1% des patients traités par le retevmo, dont 4 (NULL,5%) patients présentant des événements hémorragiques mortels, notamment l'hémorragie cérébrale (n = 2) l'hémorragie du site de la trachéotomie (n = 1) et l'hémoptysis (n = 1).

Arrêter de façon permanente Relevmo chez les patients atteints d'une hémorragie sévère ou potentiellement mortelle [voir Posologie et administration ].

Hypersensibilité

Hypersensibilité occurred in 6% of patients receiving Révocation including 3e année hypersensitivity in 1.9%. The median time to onset was 1.9 weeks (range: 5 days to 2 years). Signs et symptoms of hypersensitivity included fièvre éruption cutanée et arthralgias or myalgias with concurrent diminution des plaquettes or transaminitis.

Si l'hypersensibilité se produit retenir Revmo et commencer les corticostéroïdes à une dose de 1 mg / kg de prednisone (ou équivalent). Lors de la résolution de l'événement, reprenez le retevmo à une dose réduite et augmentez la dose de retevmo de 1 niveau de dose chaque semaine comme toléré jusqu'à atteindre la dose prise avant le début de l'hypersensibilité [voir Posologie et administration ]. Continue steroids until patient reaches target dose et then taper. Permanently discontinue Révocation for recurrent hypersensitivity.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale (TLS) s'est produit chez 0,6% des patients atteints de carcinome thyroïdien médullaire recevant un retevmo [voir Effets indésirables ]. Patients may be at risk of TLS if they have rapidly growing tumors a high tumor burden renal dysfunction or dehydration. Closely monitor patients at risk consider appropriate prophylaxis including hydration et treat as clinically indicated.

Risque de cicatrisation altérée

La cicatrisation des plaies altérée peut survenir chez les patients qui reçoivent des médicaments qui inhibent la voie de signalisation du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Par conséquent, RefEvmo a le potentiel d'affecter négativement la cicatrisation des plaies.

Rester Retervmo pendant au moins 7 jours avant la chirurgie élective. N'administrez pas pendant au moins 2 semaines après une chirurgie majeure et jusqu'à une guérison des plaies adéquate. La sécurité de la reprise de Refervmo après la résolution des complications de cicatrisation des plaies n'a pas été établie.

Hypothyroïdie

Révocation can cause hypothyroidism. Hypothyroïdie occurred in 13% of patients treated with Révocation; all reactions were Grade 1 or 2. Hypothyroïdie occurred in 13% of patients (50/373) with thyroid cancer et 13% of patients (53/423) with other solid tumors including NSCLC [see Effets indésirables ].

Surveillez la fonction thyroïdienne avant le traitement avec Revevmo et périodiquement pendant le traitement. Traitez avec le remplacement de l'hormone thyroïdienne comme indiqué cliniquement. Retenir retevmo jusqu'à ce qu'il soit cliniquement stable ou interrompre définitivement Rerevmo en fonction de la gravité [voir Posologie et administration ].

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des données des études de reproduction animale et de son mécanisme d'action, RefEvmo peut causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. L'administration de selpercatinib à des rats enceintes pendant l'organogenèse à des expositions maternelles qui étaient approximativement égales à celles observées à la dose humaine recommandée de 160 mg deux fois par jour a entraîné une embryléthalité et des malformations.

Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Revevmo et pendant 1 semaine après la dernière dose. Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Revevmo et pendant 1 semaine après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Épiphyse fémorale des capitaux glissés / épiphyse fémorale supérieure glissée chez les patients pédiatriques

L'épiphyse fémorale des capitaux glissés / épiphyse fémorale supérieure glissée (SCFE / SUFE) s'est produite chez 1 adolescent (NULL,7% des 27 patients) recevant Revmo dans le livreto-121 et 1 adolescent (NULL,5% de 193 patients) recevant Revevmo dans le Libretto-531 [voir [voir Effets indésirables ]. Monitor patients for symptoms indicative of SCFE/SUFE et treat as medically et surgically appropriate [see Effets indésirables ].

Informations de conseil des patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (informations sur les patients).

Hépatotoxicité

Informez les patients que l'hépatotoxicité peut se produire et contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour des signes ou des symptômes d'hépatotoxicité [voir Avertissements et précautions ].

Maladie pulmonaire interstitielle (ILD) / pneumonite

Informez les patients que l'ILD / pneumonite peut se produire et contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour les signes ou les symptômes de l'ILD, y compris la toux ou l'aggravation de la toux ou de l'essoufflement [voir Avertissements et précautions ].

Hypertension

Informer les patients qu'ils auront besoin d'une surveillance régulière de la pression artérielle et de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils ressentent des symptômes d'une tension artérielle accrue ou de lectures élevées [voir Avertissements et précautions ].

Prolongation QT

Conseiller les patients que RefEVMO peut provoquer une prolongation de l'intervalle QTC et informer leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent des symptômes de prolongation d'intervalle QTC tels que Syncope [voir Avertissements et précautions ].

Événements hémorragiques

Conseiller les patients que RefEvmo peut augmenter le risque de saignement et contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils éprouvent des signes ou des symptômes de saignement [voir Avertissements et précautions ].

Hypersensibilité Reactions

Conseiller aux patients de surveiller les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité, en particulier au cours du premier mois de traitement [voir Avertissements et précautions ].

Syndrome de lyse tumorale

Conseiller aux patients de contacter rapidement leur fournisseur de soins de santé à signaler tout signe et symptôme de TLS [voir Avertissements et précautions ].

Risque de cicatrisation altérée

Conseiller les patients qui retevmo peuvent nuire à la cicatrisation des plaies. Conseiller aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé de toute procédure chirurgicale planifiée [voir Avertissements et précautions ].

Hypothyroïdie

Conseiller les patients que RefEvmo peut provoquer une hypothyroïdie et contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour des signes ou des symptômes d'hypothyroïdie [voir Avertissements et précautions ].

Epiphyse fémorale de capital glissé / épiphyse fémorale supérieure glissée

Conseiller les patients pédiatriques et les soignants pour contacter leur fournisseur de soins de santé rapidement à signaler tout signe et symptôme indicatif de l'épiphyse fémorale du capital glissé / épiphyse fémorale supérieure glissée [voir Avertissements et précautions ].

sélectif vs bêta-bloqueurs non sélectifs

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du risque possible pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction pour informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée [voir Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Revevmo et pendant 1 semaine après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Revevmo et pendant 1 semaine après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec Revevmo et pendant 1 semaine après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité

Conseiller les hommes et les femmes de potentiel reproducteur que RefEvmo peut nuire à la fertilité [voir Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

Interactions médicamenteuses

Conseiller les patients et les soignants pour informer leur fournisseur de soins de santé de tous les médicaments concomitants, y compris les médicaments sur ordonnance, les médicaments en vente libre et les produits à base de plantes. Informez les patients pour éviter les inhibiteurs de la pompe à protons de mèche de St. John’s, les antagonistes et les antiacides des récepteurs H2 lors de la prise de Relevmo.

Si les IPP sont nécessaires, demandez aux patients de prendre un retevmo avec de la nourriture. Si des antagonistes des récepteurs H2 sont nécessaires, demandez aux patients de prendre un retevmo 2 heures avant ou 10 heures après l'antagoniste des récepteurs H2. Si des antiacides à action locale sont nécessaires Interactions médicamenteuses ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Le selpercatinib n'était pas cancérigène dans une étude de 2 ans chez le rat lorsqu'il était administré par gavage oral quotidien à des doses allant jusqu'à 20 mg / kg chez les hommes ou 40 mg / kg chez les femmes (approximativement égal à l'exposition humaine par l'AUC à 160 mg de dose clinique deux fois par jour). Le selpercatinib n'était pas cancérigène dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques RASH2 lorsqu'elle est administrée par gavage oral quotidien à des doses allant jusqu'à 60 mg / kg.

Le selpercatinib n'était pas mutagène dans le in vitro Essais bactériens de mutation inverse (AME) avec ou sans activation métabolique ou clastogène dans le in vitro Dosage du micronucléus dans les lymphocytes périphériques humains avec ou sans activation métabolique. Le selpercatinib était positif dans le en vain Dosage de micronucléus chez le rat à des concentrations> 7 fois le CMAX à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour.

Dans les études de toxicologie générales, les rats et les minipigs masculins ont présenté une dégénérescence testiculaire qui était associée à des débris de cellules luminales et / ou à des spermatozoïdes réduits dans l'épididyme aux expositions de selpercatinib environ 0,4 (rat) et 0,1 (minipig) fois l'exposition clinique par l'AUC à la dose clinique de 160 deux fois par jour. Dans une étude de fertilité dédiée chez les rats mâles, l'administration de selpercatinib à des doses allant jusqu'à 30 mg / kg / jour (environ deux fois l'exposition clinique par l'AUC à la dose clinique de 160 fois par jour) pendant 28 jours avant la cohabitation avec des femmes non traitées n'a pas affecté l'accouplement ou les effets clairs sur la fertilité. Les mâles ont cependant montré une augmentation dose-dépendante de l'épuisement des cellules germinales testiculaires et de la rétention des spermatides à des doses ≥3 mg / kg (~ 0,2 fois l'exposition clinique par l'ASC à la dose clinique de 160 deux fois par jour) accompagnée d'une morphologie altérée des spermatozoïdes à 30 mg / kg.

Dans une étude de fertilité dédiée chez des rats femelles traités avec du selpercatinib pendant 15 jours avant de s'accoupler au jour de gestation 7, il y a eu une diminution du nombre de cycles œstriens à une dose de 75 mg / kg (approximativement égal à l'exposition humaine par l'AUC à 160 mg deux fois par jour de la dose clinique par jour). Alors que le selpercatinib n'a pas eu d'effets clairs sur les performances d'accouplement ou la capacité de tomber enceinte à n'importe quel niveau de dose, la moitié des femmes à 75 mg / kg de dose avait 100% d'embryons non viables. Au même niveau de dose chez les femmes avec certains embryons viables, il y a eu une augmentation de la perte post-implantation. Dans une étude de toxicologie générale de 3 mois dans les minipigs, il y a eu des résultats de corpus diminués ou absents à une dose de selpercatinib de 15 mg / kg (environ 0,3 fois à l'exposition humaine par l'AUC à la dose clinique de 160 mg deux fois par jour). Les kystes lutéaux des corpus étaient présents dans le minipig à des doses de selpercatinib ≥ 2 mg / kg (environ 0,07 fois l'exposition humaine par l'AUC à la dose clinique de 160 mg deux fois par jour).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur les résultats des études animales et son mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] Le retevmo peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Revevmo chez les femmes enceintes pour éclairer les risques associés aux médicaments. L'administration de selpercatinib à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse a entraîné une embryoléthalité et des malformations aux expositions maternelles qui étaient approximativement égales à l'exposition humaine à la dose clinique de 160 mg deux fois par jour. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

L'administration de selpercatinib à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse à des doses orales ≥ 100 mg / kg [environ 3,6 fois l'exposition humaine basée sur la zone sous la courbe (AUC) à la dose clinique de 160 mg deux fois par jour] a entraîné une perte de 100% après l'implantation. À la dose de 50 mg / kg [approximativement égal à l'exposition humaine (ASC) à la dose clinique de 160 mg deux fois par jour] 6 des 8 femmes avaient 100% de résorption précoce; Les 2 femmes restantes avaient des niveaux élevés de résorption précoce avec seulement 3 fœtus viables dans les 2 portées. Tous les fœtus viables avaient diminué le poids corporel fœtal et les malformations (2 avec une queue courte et une avec un petit museau et un œdème localisé du cou et du thorax).

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de selpercatinib ou de ses métabolites dans le lait maternel ou sur leurs effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les enfants allaités conseille aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec Revmo et pendant 1 semaine après la dernière dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Sur la base des données sur les animaux, Refmo peut provoquer l'embryolethalité et les malformations à des doses entraînant des expositions inférieures ou égales à l'exposition humaine à la dose clinique de 160 mg deux fois par jour [voir Grossesse ].

Grossesse Testing

Vérifiez le statut de grossesse chez les femmes de potentiel reproducteur avant de lancer Relevmo [voir Grossesse ].

Contraception

Femelles

Conseiller les patientes femelles en potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Revevmo et pendant 1 semaine après la dernière dose.

Hommes

Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Revevmo et pendant 1 semaine après la dernière dose.

Infertilité

Révocation may impair fertility in females et males of reproductive potential [see Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de RefEvmo ont été établies chez les patients pédiatriques de 2 ans et plus pour le traitement de:

• Cancer médullaire de thyroïde avancé ou métastatique (MTC) avec une mutation RET qui nécessite une thérapie systémique
• Cancer de la thyroïde avancé ou métastatique avec une fusion de gène RET qui nécessitent une thérapie systémique et sont réfractaires d'iode radioactif (si l'iode radioactif est approprié)
• tumeurs solides localement avancées ou métastatiques avec une fusion du gène RET qui ont progressé sur ou après un traitement systémique antérieur ou qui n'ont aucune option de traitement alternative satisfaisante.

L'utilisation de RefEvmo pour ces indications est étayée par des preuves d'études adéquates et bien contrôlées chez des patients adultes et pédiatriques avec des données pharmacocinétiques et de sécurité supplémentaires chez les patients pédiatriques de 2 ans et plus [voir [voir Effets indésirables Pharmacologie clinique Études cliniques ]. The predicted exposures of sénercatine in pediatric patients at the recommended dosages were within the range of values predicted in patients ≥ 12 years et ≥ 50 kg in body weight receiving the approved recommended dosage of 160 mg deux fois par jour [see Pharmacologie clinique ].

La sécurité et l'efficacité de RefEvmo n'ont pas été établies dans ces indications chez les patients de moins de 2 ans.

La sécurité et l'efficacité de RefEvmo n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques pour d'autres indications [voir Indications ].

Données sur la toxicité des animaux juvéniles

Dans une étude de toxicité de rat juvénile, les animaux étaient dosés quotidiennement avec du selpercatinib du jour postnatal 21 au jour 70 (approximativement équivalent à un enfant humain à l'adolescent tardif). Le selpercatinib a augmenté l'épaisseur physique de plusieurs os s'étendant dans la métaphyse et associé à une diminution de l'os trabéculaire qui n'était pas réversible à des doses approximativement équivalentes ou supérieures à l'exposition humaine adulte à la dose clinique de 160 mg deux fois par jour. Les changements de plaque de croissance ont été associés à une altération de la modélisation osseuse entraînant une diminution de la longueur du fémur et à une réduction de la densité minérale osseuse. Le selpercatinib a également induit une hypocellularité réversible de la moelle osseuse chez les hommes à ≥30 mg / kg (environ équivalent à ou supérieure à l'exposition humaine adulte à la dose clinique de 160 mg deux fois par jour) et à des altérations réversibles de la composition de dentine à ≥50 mg / kg (à peu près 3 fois l'exposition humaine adulte à la dose clinique de 160 mg quotidien). Une dégénérescence irréversible dose-dépendante de l'épithélium germinal testiculaire avec vacuolation des cellules de Sertoli et épuisement correspondant des spermatozoïdes dans les épididydes ont également été observés à ≥ 30 mg / kg (approximativement équivalent à OR plus élevé que l'exposition humaine adulte à la dose clinique de 160 mg par jour) et à un reproducteur masculin (APPORDATE L'exposition humaine adulte à la dose clinique de 160 mg deux fois par jour). Les femmes ont montré un retard dans la réalisation de la perméabilité vaginale un marqueur de maturité sexuelle à 125 mg / kg (environ 4 fois l'exposition humaine adulte à la dose clinique de 160 mg deux fois par jour); Cet effet était associé à un poids corporel moyen plus faible. Des effets similaires dans l'épaississement irrégulier des plaques de croissance chez les rats adultes et les minipigs et la dysplasie des dents et la malocclusion entraînant une perte dentaire chez les rats adultes ont été observés dans des études de dose répétées d'une durée jusqu'à 13 semaines avec le selpercatinib.

Surveiller les plaques de croissance chez les patients pédiatriques avec des plaques de croissance ouvertes. Envisagez d'interrompre ou d'arrêter la thérapie en fonction de la gravité de toute anomalie de la plaque de croissance et sur la base d'une évaluation individuelle des risques-avantages.

Utilisation gériatrique

Sur 796 patients qui ont reçu un retevmo 34% (268 patients) avaient ≥ 65 ans et 9% (74 patients) avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale n'a été observée dans la sécurité ou l'efficacité de Relevmo entre les patients qui étaient âgés de ≥ 65 ans et les patients plus jeunes.

Trouble rénal

Aucune modification de la dose n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère [taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) ≥ 15 à 89 ml / min estimé par modification de l'équation de l'alimentation dans la maladie rénale (MDRD)]. La posologie recommandée n'a pas été établie pour les patients atteints d'une maladie rénale en phase terminale (ESRD) [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Réduisez la dose lors de l'administration de Rerevmo aux patients atteints de bilirubine sévère de plus de 3 à 10 fois la limite supérieure de la limite supérieure (ULN) et de toute altération hépatique AST] [voir Posologie et administration ]. No dosage modification is recommended for patients with mild (total bilirubin less than or equal to ULN with AST greater than ULN or total bilirubin greater than 1 to 1.5 times ULN with any AST) or moderate (total bilirubin greater than 1.5 to 3 times ULN et any AST) hepatic impairment. Monitor for Révocation-related adverse reactions in patients with hepatic impairment [see Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Relevmo

Aucune information fournie

Contre-indications pour retevmo

Aucun.

Pharmacologie clinique for Retevmo

Mécanisme d'action

Le selpercatinib est un inhibiteur de la kinase. Le selpercatinib a inhibé RET de type sauvage et plusieurs isoformes de ret mutées ainsi que VEGFR1 et VEGFR3 avec IC ₅₀ des valeurs allant de 0,92 nm à 67,8 nm. Dans d'autres tests enzymatiques, le selpercatinib a également inhibé le FGFR 1 2 et 3 à des concentrations plus élevées qui étaient encore cliniquement réalisables. Dans les tests cellulaires, le selpercatinib a inhibé RET à environ 60 fois des concentrations plus faibles que FGFR1 et 2 et environ 8 fois une concentration plus faible que VEGFR3.

Certaines mutations ponctuelles dans DROITE ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions dans le cadre de DROITE Avec divers partenaires, peut entraîner des protéines de fusion chimériques de RET activés constitutivement qui peuvent agir comme des conducteurs oncogènes en favorisant la prolifération cellulaire des lignées cellulaires tumorales. Dans in vitro et en vain Les modèles tumoraux selpercatinib ont démontré une activité anti-tumorale dans des cellules hébergeant l'activation constitutive des protéines RET résultant de fusions génières et de mutations, y compris CCDC6-RET KIF5B-RET RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a montré une activité anti-tumorale chez la souris implantée par voie intracraniale avec une tumeur positive de fusion RET dérivée du patient.

Pharmacodynamique

Relation exposition-réponse

Les relations d'exposition-réponse de selpercatinib et l'évolution temporelle de la réponse pharmacodynamique n'ont pas été pleinement caractérisées.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de RefEvmo sur l'intervalle QTC a été évalué dans une étude QT approfondie chez des sujets sains. L'augmentation moyenne la plus importante du QTC devrait être de 10,6 ms (intervalle de confiance supérieur à 90%: 12,1 ms) à la concentration maximale moyenne à l'état d'équilibre (CMAX) observée chez les patients après l'administration de 160 mg deux fois par jour. L'augmentation du QTC était dépendante de la concentration.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique des capsules de selpercatinib a été évaluée chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques administrées 160 mg deux fois par jour, sauf indication contraire. Les formes de dosage de capsule et de tablette de selpercatinib sont bioéquivalentes. L'AUC de Selpercatinib et CMAX à l'état d'équilibre ont augmenté de manière proportionnelle légèrement supérieure à la dose sur la plage de dose de 20 mg une fois par jour à 240 mg deux fois par jour [0,06 à 1,5 fois la dose quotidienne totale maximale recommandée].

L'état d'équilibre a été atteint d'environ 7 jours et le rapport d'accumulation médian après l'administration de 160 mg deux fois par jour était de 3,4 fois. Selpercatinib à l'état d'équilibre moyen [Coefficient de variation (CV%)] CMAX était de 2980 (53%) ng / ml et AUC0-24H était de 51600 (58%) ng * h / ml.

Absorption

Le Tmax médian de Selpercatinib est de 2 heures. La biodisponibilité absolue moyenne des capsules Revmo est de 73% (60% à 82%) chez des sujets sains.

Effet de la nourriture

Pour la capsule et la dose de comprimés, aucune différence cliniquement significative dans le selpercatinib AUC ou CMAX n'a ​​été observée après l'administration d'un repas riche en graisses (environ 900 calories 58 grammes de glucides 56 grammes de graisse et 43 grammes de protéine) chez des sujets sains.

Distribution

Le volume apparent de distribution (VSS / F) de Selpercatinib est de 203 L.

La liaison aux protéines du selpercatinib est de 96% in vitro et is independent of concentration. The blood-to-plasma concentration ratio is 0.7.

Élimination

La clairance apparente (Cl / F) du selpercatinib est de 6 L / h chez les patients et la demi-vie est de 32 heures après l'administration orale de retevmo chez des sujets sains.

Métabolisme

Le selpercatinib est métabolisé principalement par le CYP3A4. À la suite de l'administration orale d'une seule dose radiomarquée de 160 mg de selpercatinib à des sujets sains, le selpercatinib inchangé constituait 86% des composants du médicament radioactif dans le plasma.

Excrétion

À la suite de l'administration orale d'une seule dose radiomarquée de 160 mg de selpercatinib à des sujets sains, 69% de la dose administrée ont été récupérés dans les excréments (14% inchangés) et 24% dans l'urine (12% inchangés).

Populations spécifiques

Le volume apparent de distribution et de clairance du selpercatinib augmente avec l'augmentation du poids corporel (NULL,6 kg à 179 kg).

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du selpercatinib n'a été observée sur la base de l'âge (2 ans à 92 ans) ou d'une insuffisance rénale modérée ou grave légère (EGFR ≥ 15 à 89 ml / min). L'effet de l'ESRD sur la pharmacocinétique de selpercatinib n'a pas été étudié.

Patients pédiatriques

Les expositions de Selpercatinib chez les patients pédiatriques devraient être comparables à celles des patients adultes administrés aux doses recommandées.

Patients souffrant de déficience hépatique

The selpercatinib AUC0-INF increased 1.07-fold 1.32-fold and 1.77-fold in subjects with mild (total bilirubin less than or equal to ULN with AST greater than ULN or total bilirubin greater than 1 to 1.5 times ULN with any AST) moderate (total bilirubin greater than 1.5 to 3 times ULN and any AST) and severe (total bilirubin greater than 3 to 10 times ULN and Toute trouble hépatique AST) respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques And Model-Informed Approaches

Les inhibiteurs de la pompe à protons (PPI): la co-administration avec plusieurs doses quotidiennes d'oméprazole (PPI) a diminué le selpercatinib AUC0-INF et le CMAX lorsque Rebevmo a été administré à jeun. La co-administration avec de multiples doses quotidiennes d'oméprazole n'a pas modifié de manière significative le selpercatinib Auc0-Inf et Cmax lorsque Rebevmo a été administré avec de la nourriture (tableau 14).

Tableau 14: Modification de l'exposition à la selpercatinib après la co-administration avec PPI

Antagonistes des récepteurs H2

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la selpercatinib n'a été observée lorsqu'il est co-administré avec de multiples doses quotidiennes de ranitidine (antagoniste des récepteurs H2) étant donné 10 heures avant et 2 heures après la dose de retevmo (jeûne administrée).

Inhibiteur fort du CYP3As

La co-administration de doses multiples d'itraconazole (fort inhibiteur du CYP3A) a augmenté le selpercatinib AUC0-INF 2,33 fois et le CMAX 1,3 fois.

Robaxin a-t-il un asprin

Inhibiteur modéré du CYP3As

La co-administration de doses multiples de fluconazole de diltiazem ou de vérapamil (inhibiteurs modérés du CYP3A) devrait augmenter l'AUC de Selpercatinib 1,6 à 1,99 fois et Cmax 1,46 à 1,76.

Inducteurs CYP3A forts

La co-administration de doses multiples de rifampine (fort inducteur du CYP3A) a diminué le selpercatinib AUC0-Inf de 87% et CMAX de 70%.

Inducteurs CYP3A modérés

La co-administration de doses multiples de bosentan ou d'efavirenz (inducteurs CYP3A modérée) devrait diminuer l'ASC de Selpercatinib de 40 à 70% et CMAX de 34-57%.

Inducteurs CYP3A faibles

La co-administration de doses multiples de modafinil (inducteur CYP3A faible) devrait diminuer l'ASC de Selpercatinib de 33% et CMAX de 26%.

Substrats CYP2C8

La co-administration de RefEvmo avec le repaglinide (substrat sensible CYP2C8) a augmenté le repaglinide AUC0-INF 2,88 fois et CMAX 1,91 fois.

Substrats du CYP3A

La co-administration de RefEvmo avec du midazolam (substrat sensible du CYP3A) a augmenté le midazolam AUC0-INf 1,54 fois et CMAX 1,39 fois.

Substrats de glycoprotéine P (P-gp)

La co-administration de RefEvmo avec le dabigatran (substrat P-gp) a augmenté le dabigatran AUC0-INf 1,38 fois et Cmax 1,43 fois.

Inhibiteurs de la P-gp

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de selpercatinib n'a été observée lorsqu'il est co-administré avec une seule dose de rifampine (inhibiteur de la P-gp).

Substrats mate1

Aucune différence cliniquement significative dans les niveaux de glucose n'a été observée lorsque la metformine (substrat MATE1) a été co-administrée avec le selpercatinib.

Études in vitro

Enzymes CYP

Sénercatine does not inhibit or induce CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 or CYP2D6 at clinically relevant concentrations.

Systèmes de transporteur

Sénercatine inhibits MATE1 et BCroisementP but does not inhibit OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 BSEP et MATE2-K at clinically relevant concentrations. Sénercatine may increase serum creatinine by decreasing renal tubular secretion of creatinine via inhibition of MATE1 [see Effets néfastes ]. Sénercatine is a substrate for P-gp et BCroisementP but not for OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 or MATE2-K.

Études cliniques

Cancer du poumon non à petites cellules à fusion ret fusion

Libretto-001

L'efficacité de RefEVMO a été évaluée chez les patients atteints de CNPNC avancée RE NSCLC positive à RET-Fusion Inscrit dans un essai clinique multicentrique multicentrique (Libretto-001 NCT03157128). L'étude a inscrit des patients atteints de CBNPC avancé ou métastatique RET-Fusion positif qui avait progressé sur la chimiothérapie à base de platine et les patients atteints de stade localement avancé (stade III qui n'étaient pas candidats à une résection chirurgicale ou à une chimioradiation définitive) ou à un CNPCA métastatique sans thérapie systémique antérieure dans des cohortes distinctes. L'identification d'une altération du gène RET a été déterminée de manière prospective dans les laboratoires locaux à l'aide de la réaction de séquençage de prochaine génération (NGS) polymérase en chaîne en chaîne (PCR) Hybridation in situ (FISH) ou d'autres méthodes de test locales. Les patients adultes ont reçu un relevmo 160 mg par voie orale deux fois par jour jusqu'à ce que la toxicité inacceptable ou la progression de la maladie; Les patients inscrits à la phase d'escalade de dose ont été autorisés à ajuster leur dose à 160 mg deux fois par jour. Les principales mesures des résultats de l'efficacité ont été confirmées le taux de réponse global (ORR) et la durée de la réponse (DOR) tels que déterminés par un comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC) selon RECIST v1.1.

DROITE Fusion-Positive NSCLC Précédemment Traité With Platinum Chemotherapy

L'efficacité a été évaluée chez 247 patients atteints de CNPNC RET-Fusion positif précédemment traités par une chimiothérapie en platine inscrite dans une cohorte de livret-001.

L'âge médian était de 61 ans (extrêmes: 23 à 81); 57% étaient des femmes; 44% étaient blancs 48% étaient asiatiques 4,9% étaient noirs ou afro-américains; et 2,8% étaient hispaniques / latinos. Le statut de performance ECOG était de 0-1 (97%) ou 2 (3%) et 97% des patients avaient une maladie métastatique. Les patients ont reçu une médiane de 2 thérapies systémiques antérieures (plage 1 à 15); 58% avaient une thérapie anti-PD1 / PD-L1 antérieure. Les fusions RET ont été détectées chez 94% des patients utilisant NGS (NULL,6% d'échantillons de tumeurs; 9,3% d'échantillons de sang ou de plasma) 4,0% en utilisant FISH 1,6% en utilisant PCR et 0,4% par d'autres méthodes de test locales.

Les résultats de l'efficacité pour les NSCLC à fusion RET précédemment traités sont résumés dans le tableau 15.

Tableau 15: L'efficacité entraîne le livreto-001 ( DROITE NSCLC à fusion positif précédemment traité avec une chimiothérapie en platine)

Pour les 144 patients qui ont reçu un thérapie anti-PD-1 ou anti-PD-L1, séquentiellement ou simultanément avec la chimiothérapie à base de platine, une analyse de sous-groupe exploratoire de l'ORR était de 63% (IC à 95%: 54% 70%) et le DOR médian était de 28,6 mois (IC à 95%: 14,8 NE).

Parmi les 247 patients atteints de NSCLC 16 de RET-positif précédemment traité, avaient des métastases du SNC mesurables au départ, comme évalué par BIRC. Un patient a reçu une radiothérapie (RT) dans le cerveau dans les 2 mois précédant l'entrée de l'étude. Des réponses dans les lésions intracrâniennes ont été observées chez 14 de ces 16 patients; 39% des répondeurs avaient un DOR intracrânien ≥ 12 mois.

NSCLC à la fusion RET-fusion naïve au traitement

L'efficacité a été évaluée chez 69 patients atteints de traitement naïf DROITE NSCLC à fusion positive s'est inscrit dans une cohorte de livret-001.

L'âge médian était de 63 ans (extrêmes 23 à 92); 62% étaient des femmes; 70% étaient blancs 19% étaient asiatiques et 6% étaient noirs ou afro-américains. Le statut de performance ECOG était de 0-1 (94%) ou 2 (6%) et 99% des patients avaient une maladie métastatique. Des fusions RET ont été détectées chez 91% des patients utilisant NGS (NULL,9% d'échantillons de tumeurs; 30,4% dans le sang) 7,2% en utilisant du poisson et 1,4% en utilisant de la PCR.

Résultats de l'efficacité pour le traitement naïf DROITE Les NSCLC à fusion positifs sont résumés dans le tableau 16.

Tableau 16: L'efficacité entraîne le livreto-001 ( DROITE NSCLC à fusion positif)

Parmi les 69 patients atteints de traitement naïf DROITE NSCLC 5 à fusion positif avait des métastases du SNC mesurables au départ, comme évalué par BIRC. Deux patients ont reçu du RT dans le cerveau dans les 2 mois précédant l'entrée de l'étude. Des réponses dans les lésions intracrâniennes ont été observées chez 4 de ces 5 patients; 38% des intervenants avaient un DOR intracrânien ≥ 12 mois.

Libretto-431

L'efficacité de RefEvmo a été évaluée chez les patients atteints de NSCLC localement avancé ou métastatique localement avancé ou métastatique inscrit dans un essai randomisé à contrôle actif à contrôle actif multicentrique (livret-431 NCT04194944). L'essai a évalué Relevmo par rapport à la chimiothérapie à base de platine et pemetrexed avec ou sans pembrolizumab chez les patients atteints de NSCLC localement avancée ou métastatique localement avancée ou métastatique sans résectes sans traitement pour une maladie métastatique.

Les patients (n = 261) ont été randomisés pour recevoir un retevmo (160 mg oralement deux fois par jour) dans des cycles de 21 jours continus ou un pemetrexe intraveineusement (IV) (500 mg par mètre carré de surface corporelle) ainsi que le choix de l'enquêteur de thérapie en platine (carboplatine IV [AUC 5 maximum dose 750 mg] ou Cisplatin IV [75 mg mgmums mètre]) avec ou sans pembrolizumab IV (200 mg) tous les 21 jours. Le traitement s'est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Le croisement du bras témoin à Relevmo a été autorisé après la progression de la maladie. Les patients ont été stratifiés selon les métastases cérébrales de la région géographique (Asie de l'Est par ailleurs) au départ (présence vs absence ou inconnue) et l'intention de l'investigateur (avant randomisation) pour traiter le patient avec ou sans pembrolizumab. Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines pour deux évaluations, puis toutes les 9 semaines pour quatre évaluations, puis toutes les 12 semaines par la suite.

La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) chez les patients destinés à être traités par chimiothérapie en combinaison avec le pembrolizumab et dans la population d'étude globale déterminée par un comité d'examen indépendant (BIRC) en aveugle selon RECIST V1.1. D'autres mesures des résultats de l'efficacité comprenaient la survie globale (OS) et le taux de réponse global (ORR).

Au total, 212 patients ont été inscrits dans le livret-431 avec une intention de traiter avec du pembrolizumab s'ils étaient randomisés au bras témoin (129 dans le bras Revmo et 83 dans la chimiothérapie avec le bras pembrolizumab). L'âge médian était de 61,5 ans (extrêmes: 31 à 84 ans); 47% étaient des hommes; 41% blanc 55% asiatique et 0,9% noir ou afro-américain 1,4% d'origine américaine ou d'Alaska, 1,9%, une race n'a pas été signalée; L'origine ethnique n'a pas été signalée chez 96% des patients. Le statut de performance ECOG était de 0-1 (97%) ou 2 (3%) 68% n'ont jamais été fumeurs 93% des patients avaient une maladie métastatique et 14% avaient des métastases intracrâniennes mesurables au départ, comme déterminé par un BIRC neuroradiologique. Des fusions RET ont été détectées chez 60% des patients utilisant NGS et 40% en utilisant de la PCR (89% d'échantillons de tumeurs; 11% dans le sang).

Les résultats de l'efficacité de l'analyse d'efficacité intermédiaire pré-planifiée sont résumés dans le tableau 17.

Tableau 17: L'efficacité entraîne le livret-431: Relevmo contre chimiothérapie avec le pembrolizumab

Figure 1: Courbes Kaplan-Meier de la survie sans progression dans le livret-431: Retevmo contre chimiothérapie avec pembrolizumab

Parmi les 212 patients randomisés 29 avaient des métastases du SNC mesurables au départ, comme évalué par BIRC. Des réponses dans les lésions intracrâniennes ont été observées chez 14 des 17 patients traités par Revevmo et 7 des 12 patients traités par chimiothérapie avec pembrolizumab.

La survie globale était immature au moment de l'analyse intermédiaire du PFS. Au moment d'une analyse descriptive mise à jour de la SG (43% des événements de SG prédéfini nécessaires pour l'analyse finale), un total de 49 (31%) et 26 (25%) patients sont morts respectivement dans le Relevmo et le bras témoin. Le OS HR était de 1,26 (IC à 95%: 0,78 2,04). La survie globale peut être affectée par le déséquilibre dans les thérapies post-progression. Sur 68 patients atteints de ARM témoins qui ont eu une progression de la maladie 50 patients (74%) ont reçu un réévaluation à la progression. Sur 71 patients atteints de ARM Retevmo qui avaient une progression de la maladie 16 (23%) ont reçu une chimiothérapie et / ou un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire et 44 (62%) ont continué à recevoir Revevmo.

Cancer médullaire de la thyroïde de ret-mutant

Libretto-001

L'efficacité de RefEvmo a été évaluée chez les patients atteints DROITE -Le MTC mutant inscrit à un essai clinique multicentrique multicentrique en ouvert (NCT03157128). L'étude a recruté des patients atteints de l'avance ou métastatique DROITE DROITE -Mutant MTC qui était naïf de Cabozantinib et de Vandetanib dans des cohortes distinctes.

DROITE-Mutant MTC Précédemment Traité With Cabozantinib Or ANB à eau

L'efficacité a été évaluée chez 55 patients atteints DROITE -Mutant avancé MTC qui avait déjà traité avec Cabozantinib ou Vandetanib inscrit dans une cohorte de Libretto-001.

L'âge médian était de 57 ans (extrêmes: 17 à 84); 66% étaient des hommes; 89% étaient blancs 7% étaient hispaniques / latinos et 1,8% étaient noirs. Le statut de performance ECOG était de 0-1 (95%) ou 2 (5%) et 98% des patients avaient une maladie métastatique. Les patients ont reçu une médiane de 2 thérapies systémiques antérieures (plage 1 à 8). DROITE Le statut de mutation a été détecté chez 82% des patients utilisant NGS (78% d'échantillons de tumeurs; 4% de sang ou de plasma) 16% en utilisant PCR et 2% en utilisant un test inconnu. Le protocole a exclu les patients atteints de mutations synonymes de refroidissement ou de non-sens RET; Les mutations spécifiques utilisées pour identifier et inscrire les patients sont décrites dans le tableau 18.

Tableau 18: Mutations utilisées pour identifier et inscrire les patients atteints de MTC RET-Mutant dans le livret-001

Résultats de l'efficacité pour DROITE -Les MTC mutants sont résumés dans le tableau 19.

Tableau 19: l'efficacité entraîne le livret-001 ( DROITE -Mutant MTC précédemment traité avec du cabozantinib ou du vandetanib)

Cabozantinib et Vandetanib-naïf Ret-Mutant MTC

L'efficacité a été évaluée chez 88 patients atteints DROITE -Mtc MTC qui était le cabozantinib et le traitement au Vandetanib-Naïve inscrit dans une cohorte de Libertto-001.

L'âge médian était de 58 ans (extrêmes: 15 à 82) avec deux patients (NULL,3%) âgés de 12 à 16 ans; 66% étaient des hommes; et 86% étaient blancs 4,5% étaient asiatiques et 2,3% étaient hispaniques / latinos. Le statut de performance ECOG était de 0-1 (97%) ou 2 (NULL,4%). Tous les patients (100%) avaient une maladie métastatique et 18% avaient reçu 1 ou 2 thérapies systémiques antérieures (y compris 8% d'inhibiteurs de kinase 4,5% de chimiothérapie 2,3% de thérapie anti-PD1 / PD-L1 et 1,1% d'iode radioactif). DROITE Le statut de mutation a été détecté chez 77,3% des patients utilisant NGS (NULL,0% d'échantillons de tumeurs; 2,3% d'échantillons de sang) 18,2% en utilisant PCR et 4,5% en utilisant un test inconnu. Les mutations utilisées pour identifier et inscrire les patients sont décrites dans le tableau 18.

Résultats de l'efficacité pour cabozantinib et vetetanib-naïve DROITE -Les mtc mutants sont résumés dans le tableau 20.

Tableau 20: L'efficacité entraîne le livret-001 (Cabozantinib et Vandetanib-naïve DROITE -Mutant MTC)

Libretto-531

Libretto-531 was a retomized (2:1) multicenter open-label study (NCT04211337) in adults et adolescents with advance or metastatic DROITE -Mutant MTC. L'étude a évalué l'efficacité du choix du Cabozantinib ou du Vandetanib par les médecins du Cabozantinib ou du Vandetanib chez les patients atteints d'inhibiteur progressif de kinase avancée naïve DROITE -Cancer de la thyroïde médullaire mutant.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Relevmo (160 mg deux fois par jour) ou le choix des médecins de cabozantinib (140 mg une fois par jour) ou de vandetanib (300 mg une fois par jour). Les patients ont été stratifiés en fonction de DROITE Mutation (M918T vs autre) et traitement prévu s'il est randomisé au bras témoin (Cabozantinib vs Vandetanib). Le principal résultat était la survie sans progression (PFS) tel que déterminé par un comité d'examen indépendant (BIRC) en aveugle selon RECIST v1.1.

L'âge médian était de 55 ans (extrêmes: 12 à 84) 63% étaient des hommes 58% étaient blancs 23% étaient asiatiques 2,4% étaient noirs ou afro-américains et 17% avaient une race inconnue. Le statut de performance ECOG était de 0-1 (98%) ou 2 (NULL,0%) avec un statut inconnu de 0,7%. 77% des patients avaient une maladie métastatique et 6 patients (NULL,1%) avaient reçu 1 traitement systémique antérieur. DROITE Le statut de mutation a été détecté chez 90% des patients utilisant NGS (89% d'échantillons de tumeurs; 8% de sang ou de plasma) et 10% en utilisant de la PCR. Des patients inscrits au livret-531 63% avaient des mutations M918T RET et 37% avaient d'autres DROITE Mutations.

Résultats de l'efficacité pour Libretto-531 based on the preplanned interim efficacy analysis are provided in Table 21 et Figure 2. At the time of this analysis overall survival data were immature with 18 deaths observed (14% of pre-specified events).

Tableau 21: l'efficacité entraîne le livreto-531: retevmo contre cabozantinib ou vandetanib

Figure 2: Courbes Kaplan-Meier de la survie sans progression dans le livret-531: Retevmo contre Cabozantinib ou Vandetanib

L'impact global de l'effet global, déclaré des patients, a été évalué chaque semaine chez 222 patients (retevmo n = 145; cabozantinib ou vandetanib n = 77) qui ont reçu au moins une dose de traitement par au moins 6 mois avant la date de coupure des données et ont répondu à l'évaluation fonctionnelle de l'élément de thérapie contre le cancer GP5 (FACT GP5). L'impact global de l'effet global, déclaré des patients, a été dérivé comme une proportion de temps sur le traitement avec un effet secondaire élevé (défini comme une réponse de 3 ou 4 beaucoup) par fait GP5.

Les résultats d'impact global de l'effet secondaire global déclarés pour le livret-531 sont fournis dans le tableau 22.

Tableau 22. Résumé descriptif de l'impact global de l'effet global déclarée des patients lors du traitement dans le livret-531

Les résultats de l'impact global de l'effet secondaire global déclarés ont été soutenus par une incidence plus faible de l'arrêt du traitement en raison des effets indésirables du retevmo (NULL,7%) par rapport au cabozantinib ou au vandetanib (27%) chez les patients qui ont reçu au moins une dose de traitement à l'étude. Le temps médian sur le traitement lors de la coupure de données était de 14,5 mois dans le bras Revmo et de 8,3 mois dans le bras de cabozantinib ou de vandetanib chez les patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de l'étude.

Livret-121

L'efficacité de Retervmo a été évaluée chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints DROITE -Tes tumeurs solides activées inscrites à un essai clinique multicentrique multicentrique multicentrique (livret-121 NCT03899792). Les patients ont reçu un retevmo 92 mg / m ² Ornéal deux fois par jour jusqu'à ce que la progression de la maladie soit inacceptable une toxicité ou une autre raison de l'arrêt du traitement. Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 8 semaines pendant un an que toutes les 12 semaines; Les réponses ont été évaluées selon RECIST 1,1 par Birc.

L'efficacité a été évaluée chez 14 patients atteints DROITE -Mtc MTC qui ne répondait pas aux thérapies disponibles ou n'avait pas de thérapie curative systémique standard disponible. L'âge médian était de 14 ans (extrêmes 2 à 20); 64% étaient des hommes; 71% étaient blancs 14% étaient noirs ou afro-américains; et 14% étaient hispaniques / latinos. Les patients avaient une maladie métastatique (71%) ou localement avancée (29%); 43% avaient une maladie mesurable au départ; 21% avaient reçu une thérapie systémique antérieure. DROITE -La statut de mutant a été détecté chez 79% des patients utilisant des échantillons de tumeurs NGS et dans 21% en utilisant de la PCR.

Résultats de l'efficacité pour DROITE -Les mtc mutants chez les patients pédiatriques et jeunes adultes sont résumés dans le tableau 23.

Tableau 23: l'efficacité entraîne le livret-121 ( DROITE -Mutant MTC)

DROITE Fusion-Positive Thyroid Cancer

Libretto-001

L'efficacité de RefEvmo a été évaluée chez les patients atteints advanced DROITE Le cancer de la thyroïde à fusion positif s'est inscrit à un essai clinique multicentrique multicentrique en ouvert (livret-001 NCT03157128). L'efficacité a été évaluée chez 65 patients atteints DROITE Le cancer de la thyroïde positif à la fusion qui était réfractaire radioactif de l'iode (RAI) (si RAI était une option de traitement appropriée) et était naïf de thérapie systémique et les patients qui ont été traités auparavant dans des cohortes séparées.

L'âge médian était de 59 ans (intervalle de 20 à 88); 49% étaient des hommes; 65% étaient blancs 20% étaient asiatiques 4,6% étaient noirs ou afro-américains; et 11% étaient hispaniques / latinos. Le statut de performance ECOG était de 0-1 (94%) ou 2 (6%). Tous les patients (100%) avaient une maladie métastatique avec des histologies tumorales primaires, y compris le cancer de la thyroïde papillaire (83%), un cancer de la thyroïde (9%) du cancer de la thyroïde anaplasique (6%) et un cancer de la thyroïde des cellules à domicile (NULL,5%). Les patients traités précédemment avaient reçu une médiane de 1 traitement antérieur (plage 1 à 4). DROITE Un statut de fusion positif a été détecté chez 97% des patients utilisant NGS (89% d'échantillons de tumeurs; 8% d'échantillons de sang ou de plasma) et 3% en utilisant d'autres méthodes de test locales.

Résultats de l'efficacité pour DROITE Le cancer de la thyroïde positif à la fusion est résumé dans le tableau 24.

Tableau 24: l'efficacité entraîne le livreto-001 ( DROITE Cancer de la thyroïde à fusion positif)

Des réponses ont été observées chez les patients atteints de chaque histologie représentée, dont 3 des 4 patients atteints d'un cancer de la thyroïde anaplasique (toutes les réponses partielles) et 6 patients sur 6 atteints d'un cancer de la thyroïde mal différencié (1 Réponse complète 5 Réponses partielles).

Livret-121

L'efficacité de Retervmo a été évaluée chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints DROITE -Afficé des tumeurs solides activées inscrites à un essai clinique multi-co-cohort ouvert multicentrique (livret-121 NCT03899792) [voir Cancer médullaire de la thyroïde de ret-mutant ].

L'efficacité a été évaluée chez 10 patients atteints DROITE Le cancer de la thyroïde à fusion positif qui ne répondait pas aux thérapies disponibles ou n'avait pas de thérapie curative systémique standard disponible. L'âge médian était de 13,5 ans (intervalle de 12 à 20); 60% étaient des hommes; 40% étaient blancs 50% étaient asiatiques; et 30% étaient hispaniques / latinos. Tous (100%) patients avaient une maladie métastatique et une histologie du cancer de la thyroïde papillaire; 40% avaient une maladie mesurable au départ; 30% avaient reçu une thérapie systémique antérieure. Un statut RET-fusion positif a été détecté chez 90% des patients utilisant des échantillons de tumeurs NGS et dans 10% en utilisant du poisson. Résultats de l'efficacité pour DROITE Le cancer de la thyroïde positif à la fusion chez les patients pédiatriques et jeunes adultes est résumé dans le tableau 25.

Tableau 25: l'efficacité entraîne le livreto-121 ( DROITE Cancer de la thyroïde à fusion positif)

Autres tumeurs solides RET-Fusion positives

Libretto-001

L'efficacité de RefEvmo a été évaluée chez les patients atteints locally advanced or metastatic DROITE tumeurs solides à fusion-positif inscrites à un essai clinique multicentrique multicentrique en ouvert (livret-001 NCT03157128). L'efficacité a été évaluée chez 41 patients atteints DROITE tumeurs à fusion positives autres que le CBNPC et le cancer de la thyroïde avec une progression de la maladie sur ou après un traitement systémique antérieur ou qui n'avait aucune option de traitement alternative satisfaisante.

L'âge médian était de 50 ans (extrêmes 21 à 85) 54% étaient des femmes 68% étaient blanches que 24% étaient asiatiques et 4,9% étaient noires; et 7% étaient hispaniques / latinos. Le statut de performance ECOG était de 0-1 (95%) ou 2 (5%) et 95% des patients avaient une maladie métastatique. Trente-sept patients (90%) ont reçu un traitement systémique antérieur (médiane 2 [plage 0 - 9]; 32% ont reçu 3 ou plus). Les cancers les plus courants étaient l'adénocarcinome pancréatique (27%) salivaires colorectaux (10%) et le primaire inconnu (7%). Un statut RET-fusion positif a été détecté chez 97,6% des patients utilisant NGS et 2,4% en utilisant du poisson.

Résultats de l'efficacité pour DROITE Les tumeurs solides à fusion positives autres que le CBNPC et le cancer de la thyroïde sont résumées dans le tableau 26 et le tableau 27.

Tableau 26: l'efficacité entraîne le livreto-001 (autre DROITE Tumeurs solides à fusion-positif)

Tableau 27: Résultats de l'efficacité par type de tumeur dans le livret-001 (autre DROITE Tumeurs solides à fusion-positif)

Livret-121

L'efficacité de Retervmo a été évaluée chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints DROITE -Afficé des tumeurs solides activées inscrites à un essai clinique multi-co-cohort ouvert multicentrique (livret-121 NCT03899792) [voir Cancer médullaire de la thyroïde de ret-mutant ].

L'efficacité a été évaluée chez un patient avec un réfractaire localement avancé DROITE -Fusion tumorale de gaine nerveuse périphérique maligne positive qui n'a pas répondu. Des réponses ont été observées chez les patients atteints DROITE cancer de la thyroïde à fusion positif [voir DROITE Fusion-Positive Thyroid Cancer ].

Informations sur les patients pour Relevmo

Révocation ^®
(reh-tehv-moh)
(selpercatinib) capsules

Révocation ^®
(reh-tehv-moh)
(selpercatinib) comprimés

Qu'est-ce que Retevmo?

Révocation is a prescription medicine that is used to treat certain cancers caused by abnormal DROITE genes in:

• Les adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé (NSCLC) ou du CBNPC qui se sont propagés.
• Adultes et enfants de 2 ans et plus atteints d'un cancer médullaire de thyroïde avancé (MTC) ou d'un MTC qui se sont propagés qui nécessitent un médicament par voie bouche ou par injection (thérapie systémique).
• Les adultes et les enfants de 2 ans et plus atteints d'un cancer avancé de la thyroïde ou d'un cancer de la thyroïde qui se sont propagés qui ont besoin d'un médicament par voie bouche ou d'injection (thérapie systémique) et qui ont reçu de l'iode radioactif et ne fonctionnaient pas ou ne fonctionnent plus.
• Adultes et enfants de 2 ans et plus avec des tumeurs solides localement avancées (cancers) ou des tumeurs solides qui se sont propagées et se sont aggravées (progressées) sur ou après d'autres traitements ou il n'y a pas d'options de traitement satisfaisantes.

Votre fournisseur de soins de santé effectuera un test pour s'assurer que RefEvmo vous convient.

On ne sait pas si RefEvmo est sûr et efficace lorsqu'il est utilisé:

• chez les enfants de moins de 2 ans pour le traitement de:
  • MTC ou MTC avancé qui s'est propagé qui nécessite un médicament par voie bouche ou par injection.
  • Un cancer avancé de la thyroïde ou un cancer de la thyroïde qui s'est propagé qui nécessite un médicament par voie bouche ou par injection et ont reçu de l'iode radioactif et cela a fonctionné ou ne fonctionne plus.
  • tumeurs solides localement avancées ou tumeurs solides qui se sont propagées et se sont aggravées sur ou après un autre traitement ou il n'y a pas d'options de traitement satisfaisantes.
• chez les enfants pour d'autres conditions.

Avant de prendre Retevmo, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes de foie
• ont des problèmes pulmonaires ou respiratoires autres que le cancer du poumon
• avoir une pression artérielle élevée
• avoir des problèmes cardiaques, y compris une condition appelée prolongation QT
• avoir des problèmes de saignement
• prévoyez de subir une intervention chirurgicale. Vous devez arrêter de prendre Relevmo au moins 7 jours avant votre chirurgie prévue. Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Relevmo?
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Retevmo peut nuire à votre bébé à naître. Vous ne devriez pas tomber enceinte pendant le traitement par Relevmo.
  • Si vous êtes en mesure de devenir enceinte, votre fournisseur de soins de santé effectuera un test de grossesse avant de commencer le traitement avec Revevmo.
  • Femelles who are able to become pregnant devrait utiliser un contrôle des naissances efficace (contraception) pendant le traitement et pendant 1 semaine après votre dernière dose de retevmo. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des méthodes de contraception qui peuvent vous convenir.
  • Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous devenez enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte pendant le traitement avec Revevmo.
  • Hommes with female partners who are able to become pregnant devrait utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement avec Relevmo et pendant 1 semaine après votre dernière dose de Relevmo.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Rebevmo passe dans votre lait maternel. Ne pas allaiter pendant le traitement avec Relevmo et pendant 1 semaine après votre dernière dose.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris des vitamines et des suppléments à base de plantes sur ordonnance et en vente libre. Le retevmo peut affecter la façon dont les autres médicaments fonctionnent et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement de Revevmo et peuvent augmenter votre risque d'effets secondaires.

Pendant le traitement avec Retevmo, vous devez éviter de prendre:

• Mur de St. John’s
• Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que le dexlansoprazole esoméprazole lansoprazole oméprazole pantoprazole sodium et le rabéprazole
• Des bloqueurs H2 tels que la famotidine nizatidine et la cimétidine
• antiacides qui contiennent une siméthicone en aluminium de magnésium de magnésium ou des médicaments tamponnés

Si vous ne pouvez pas éviter de prendre des bloqueurs ou des antiacides PPI H2, voir Comment devrais-je prendre Retevmo? Pour plus d'informations sur la façon de prendre Retevmo avec ces médicaments. Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment devrais-je prendre Retevmo?

• Prenez Revevmo exactement comme vous le dit votre fournisseur de soins de santé.
• Votre fournisseur de soins de santé peut changer votre dose d'arrêter temporairement ou d'arrêter de façon permanente avec Revevmo si vous avez des effets secondaires. Ne changez pas votre dose ou n'arrêtez pas de prendre Reprevmo à moins que votre professionnel de la santé ne vous le dise.
• SWALLOW CAPSULES ET Tablettes entières.
• Ne pas écraser ou mâcher. Ne donnez pas de capsule Rerevmo à votre enfant s'ils ne peuvent pas avaler une capsule.
• Prenez Relevmo avec ou sans nourriture.
• Si vous prenez un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) tels que le dexlansoprazole esoméprazole lansoprazole oméprazole pantoprazole sodium et le rabéprazole prennent un révocation avec de la nourriture.
• Si vous prenez un bloqueur H2 (tel que la famotidine nizatidine et la cimétidine), prenez le retevmo 2 heures avant ou 10 heures après avoir pris le bloqueur H2.
• Si vous prenez un antiacide qui contient des médicaments en aluminium en calcium de magnésium de magnésium ou des médicaments tamponnés, prenez un réévalué 2 heures avant ou 2 heures après la prise de l'antiacide.
• Si vous vomissez après avoir pris une dose de Relevmo, ne prenez pas une dose supplémentaire. Prenez la prochaine dose de Relevmo à votre heure prévue.
• Ne prenez pas une dose manquée de Relevmo à moins que ce soit plus de 6 heures avant votre prochaine dose programmée.

Quels sont les effets secondaires possibles de Relevmo?

Révocation may cause serious side effects including:

Appelez votre fournisseur de soins de santé ou obtenez une aide médicale d'urgence immédiatement si vous développez l'un de ces symptômes pendant le traitement par Revmo:

• Problèmes hépatiques. Des problèmes hépatiques (augmentation des enzymes hépatiques) peuvent se produire pendant le traitement avec Revmo et peuvent parfois être graves. Votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins avant et pendant le traitement avec Relevmo pour vérifier les problèmes hépatiques. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous obtenez l'un des symptômes suivants de problèmes hépatiques pendant le traitement:
  • jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux
  • perte d'appétit ( jaunisse )
  • nausées ou vomissements
  • urine de couleur thé foncé
  • Douleur en haut à droite de votre estomac
  • envie de dormir
  • saignement ou ecchymose
• Problèmes pulmonaires. Révocation may cause severe or life-threatening inflammation of the lungs during treatment that can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have any new or worsening lung symptoms including:
  • essoufflement
  • toux
  • fièvre
• Hypertension artérielle (hypertension). L'hypertension artérielle est courante avec Revevmo et peut parfois être sévère. Vous devez vérifier votre tension artérielle régulièrement pendant le traitement par Relevmo. Si vous développez des problèmes de pression artérielle, votre fournisseur de soins de santé peut prescrire des médicaments pour traiter votre pression artérielle élevée. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des lectures accrues de la pression artérielle ou si vous avez des symptômes d'hypertension artérielle, notamment:
  • confusion
  • vertiges
  • maux de tête
  • douleur thoracique
  • essoufflement
• Changements du rythme cardiaque (prolongation QT). Révocation may cause very slow very fast or irregular heartbeats. Your healthcare provider may perform tests before et during treatment with Révocation to check the activity of your heart et the levels of body salts (electrolytes) et thyroid-stimulating hormone (TSH) in your blood. Tell your healthcare provider right away if you get any of the following symptoms:
  • perte de conscience
  • vertiges
  • évanouissement
  • Un changement dans la façon dont votre cœur bat (palpitations cardiaques)
• Problèmes de saignement. Révocation can cause saignement which can be serious et may lead to death. Tell your healthcare provider if you have any signs of saignement during treatment with Révocation including:
  • Vomissez le sang ou si votre vomi ressemble à du café-terrain
  • saignement vaginal inhabituel
  • Le nez saigne qui se produit souvent
  • urine rose ou brune
  • somnolence ou difficulté à être éveillé
  • tabourets rouges ou noirs (ressemble à du goudron)
  • confusion
  • touxing up blood or blood clots
  • mal de tête
  • Saignement inhabituel ou ecchymose de votre peau
  • Changement de discours
  • Saignement menstruel plus lourd que la normale
• Réactions allergiques. Révocation can cause a fièvre éruption cutanée muscle or joint pain especially during the first month of treatment. Tell your healthcare provider if you get any of these symptoms.
• Syndrome de lyse tumorale (TLS). Le TLS est causé par une dégradation rapide des cellules cancéreuses. Le TLS peut provoquer une insuffisance rénale la nécessité d'un traitement de dialyse et d'un rythme cardiaque anormal. Le TLS peut conduire à l'hospitalisation. Votre fournisseur de soins de santé peut faire des tests sanguins pour vous vérifier TLS. Vous devez rester bien hydraté pendant le traitement avec Relevmo.
  • nausée
  • essoufflement
  • vomissement
  • crampes musculaires
  • faiblesse
  • crises
  • gonflement
• Risque de problèmes de guérison des plaies . Les blessures peuvent ne pas guérir correctement pendant le traitement avec Relevmo. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous prévoyez de subir une intervention chirurgicale avant ou pendant le traitement avec Revevmo.
  • Vous devez arrêter de prendre Relevmo au moins 7 jours avant la chirurgie planifiée.
  • Votre fournisseur de soins de santé devrait vous dire quand vous pourriez recommencer à reprendre Retevmo après la chirurgie.
• De faibles niveaux d'hormones thyroïdiennes dans votre sang (hypothyroïdie). Votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins pour vérifier votre fonction thyroïdienne avant et pendant le traitement avec Revevmo. Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous développez des signes ou des symptômes de faibles niveaux d'hormones thyroïdiennes, notamment:
  • prise de poids
  • La fatigue qui s'aggrave ou qui ne disparaît pas
  • se sentir froid
  • constipation
• Problèmes articulaires de la hanche (épiphyse fémorale de capital glissé ou épiphyse fémorale supérieure glissée) chez les enfants. Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous développez des signes et des symptômes de problèmes de hanche, y compris des douleurs à la hanche ou au genou ou une boiterie indolore.

Les effets secondaires les plus courants du Relevmo chez les adultes atteints de tumeurs solides comprennent:

• gonflement of your arms legs hets et feet (edema)
• constipation
• diarrhée
• éruption cutanée
• fatigue
• nausée
• bouche sèche
• mal de tête
• douleur à l'estomac (abdominale)

• douleur musculaire et osseuse
• infection par corona virus
• diarrhée
• douleur à l'estomac (abdominale)
• mal de tête
• fatigue
• nausée
• fièvre
• vomissement
• saignement

Les résultats anormaux des tests de laboratoire anormaux sévères les plus courants avec le retevmo chez les adultes atteints de tumeurs solides comprennent diminué Nombre de globules blancs augmenté liver enzymes diminué levels of sodium in the blood et diminué levels of calcium in the blood.

Les résultats anormaux des tests de laboratoire anormaux sévères les plus courants avec le retevmo chez les enfants de 2 ans et plus avec des tumeurs solides comprennent diminué levels of calcium in the blood diminué red blood cell count et diminué Nombre de globules blancs.

Révocation may affect fertility in females et males which may affect your ability to have children. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles avec Revevmo.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets SDE. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Retevmo?

• Stocker le réévaluation à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Gardez le retevmo et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Relevmo.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Retevmo pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de retevmo à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé plus d'informations sur Relevmo qui est rédigée pour les professionnels de la santé.

Super Papaya Enzyme Plus Effets secondaires

Quels sont les ingrédients de RefEvmo?

Ingrédient actif: sénercatine

Capsules: Dioxyde de silicium colloïdal et cellulose microcristalline. La coquille de capsule de 40 mg contient: Gélatine Titane dioxyde d'oxyde ferrique noir et encre noire. La coque de la capsule de 80 mg contient: Gélatine Titanium Dioxyde FD

Comprimés: croscarmellose sodium hydroxypropyl-cellulose de mannitol mannitol microcristallin cellulose et stéaryl fumarate de sodium. Le matériau de revêtement de film de comprimé contient du dioxyde de dioxyde de titane à l'alcool polyvinyle et du talc.

De plus, le revêtement de film des comprimés de 40 mg 80 mg et 120 mg contient de l'oxyde ferrosoferrique et le revêtement de film des comprimés de 80 mg 120 mg et 160 mg contiennent de l'oxyde ferrique.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.