Sandostatines

Description de Sandostatin LAR

L'octréotide est le sel d'acétate d'un octapeptide cyclique. Il s'agit d'un octapeptide à longue durée d'action avec des propriétés pharmacologiques imitant celles de l'hormone naturelle somatostatine. L'octréotide est connu chimiquement sous le nom de L-Cysteinamide D-phénylalanyl-L-Cysteinyl-L-phénylalanyl-D-Tryptophyl-L-Lysyl-L-Threonyl-N- [2-hydroxy-1 (hydroxy-méthyl) propyl] - cyclique (2 → 7) -disulfure; [R- (r * r *)].

Le poids moléculaire de l'octréotide est de 1019,3 (peptide libre C ₄₉ H ₆₆ N ₁₀ O ₁₀ S ₂ ) Et sa séquence d'acides aminés est:

Le dépôt de sandostatine LAR est disponible dans un flacon contenant le médicament stérile qui, lorsqu'il est mélangé avec du diluant, devient une suspension donnée comme une injection intragluteale mensuelle. L'octréotide est uniformément réparti dans les microsphères qui sont faites d'un copolymère biodégradable en polymère étoile de glucose DL-lactique et glycolique. Le mannitol stérile est ajouté aux microsphères pour améliorer la suspension.

Le dépôt de sandostatine LAR est disponible comme: des flacons stériles de 6 ml dans 3 forces offrant 10 mg 20 mg ou 30 mg de peptide sans octreotide. Chaque flacon de Sandostatin Lar Depot offre:

Chaque seringue de diluant contient:

Utilisations pour Sandostatin LAR

Dépôt de sandostatine LAR 10 mg 20 mg et 30 mg est indiqué chez les patients chez qui un traitement initial avec injection de sandostatine s'est avéré efficace et toléré.

Acromégalie

Le traitement d'entretien à long terme chez les patients acromégaliques qui ont eu une réponse inadéquate à la chirurgie et / ou à la radiothérapie ou pour qui la chirurgie et / ou la radiothérapie n'est pas une option. L'objectif du traitement dans l'acromégalie est de réduire les niveaux de GH et IGF-1 à la normale [voir Études cliniques Posologie et administration ].

Tumeurs carcinoïdes

Traitement à long terme de la diarrhée sévère et des épisodes de rinçage associés aux tumeurs carcinoïdes métastatiques.

Tumeurs peptidiques intestinales vasoactives (vipomas)

Traitement à long terme de la diarrhée aqueuse abondante associée à des tumeurs sécrétant VIP.

Limites importantes de l'utilisation

Chez les patients atteints du syndrome carcinoïde et des vipomas, l'effet de l'injection de sandostatine et du dépôt de sandostatine LAR sur le taux de croissance de la taille de la tumeur et le développement des métastases n'a pas été déterminé.

Dosage pour Sandostatin LAR

• Le dépôt de Sandostatin LAR devrait être administré par un fournisseur de soins de santé formé. Il est important de suivre de près les instructions de mélange incluses dans l'emballage. Le dépôt de sandostatine LAR doit être administré immédiatement après le mélange.
• N'injectez pas directement du diluant sans préparer la suspension.
• La taille de l'aiguille recommandée pour l'administration de Sandostatin LAR Depot est l'aiguille d'injection de sécurité de 1½ '19 de la calibre (fournie dans le kit de produits médicamenteux). Pour les patients avec une plus grande profondeur de peau à muscle, une aiguille de calibre 19 de taille 2 '(non fournie) peut être utilisée.
• Le dépôt de sandostatine LAR doit être administré par voie intramusculaire (IM) dans la région gluée à des intervalles de 4 semaines. L'administration de dépôt de sandostatine à des intervalles supérieure à 4 semaines n'est pas recommandée.
• Les sites d'injection doivent être tournés de manière systématique pour éviter l'irritation. Les injections deltoïdes doivent être évitées en raison de l'inconfort significatif au site d'injection lorsqu'ils sont administrés dans cette zone.
• Le dépôt de sandostatine LAR ne doit jamais être administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée.

Les schémas posologiques suivants sont recommandés.

Acromégalie

Les patients ne reçoivent pas actuellement d'acétate d'octréotide

Les patients ne recevant pas actuellement de l'acétate d'octréotide devraient commencer le traitement par l'injection de sandostatine donnée par voie sous-cutanée à une dose initiale de 50 mcg trois fois par jour, ce qui peut être titré. La plupart des patients ont besoin de doses de 100 mcg à 200 mcg trois fois par jour pour un effet maximum, mais certains patients ont besoin de 500 mcg trois fois par jour.

Les patients doivent être maintenus sur l'injection de sandostatine sous-cutanés pendant au moins 2 semaines pour déterminer la tolérance à l'acétate d'octréotide. Les patients qui sont considérés comme des répondants du médicament sur la base des niveaux de GH et d'IGF-1 et qui tolèrent le médicament peuvent ensuite être passés au dépôt de sandostatine LAR dans le schéma posologique décrit ci-dessous (les patients recevant actuellement l'injection de sandostatine).

Les patients recevant actuellement une injection de sandostatine

Les patients recevant actuellement l'injection de sandostatine peuvent être commutés directement au dépôt de sandostatine LAR à une dose de 20 mg compte tenu du IM intragluteal à des intervalles de 4 semaines pendant 3 mois. Après 3 mois, le dosage peut être ajusté comme suit:

• GH ≤ 2,5 ng / ml IGF-1 Symptômes normaux et cliniques contrôlés: Maintenez le dosage du dépôt de sandostatine LAR à 20 mg toutes les 4 semaines
• GH> 2,5 ng / ml d'IGF-1 symptômes élevés et / ou cliniques non contrôlés augmenter le dosage du dépôt sandostatine lar à 30 mg toutes les 4 semaines
• GH ≤ 1 ng / ml IGF-1 symptômes normaux et cliniques contrôlés Réduisez le dosage du dépôt de sandostatine LAR à 10 mg toutes les 4 semaines
• Si GH IGF-1 ou les symptômes ne sont pas correctement contrôlés à une dose de 30 mg, la dose peut être augmentée à 40 mg toutes les 4 semaines. Les doses supérieures à 40 mg ne sont pas recommandées.

Chez les patients qui ont reçu une irradiation hypophysaire, le dépôt de sandostatine LAR doit être retiré annuel pendant environ 8 semaines pour évaluer l'activité de la maladie. Si les niveaux de GH ou IGF-1 augmentent et que les signes et symptômes recurrent le traitement du dépôt sandostatiné peut être repris.

Le lisinopril est-il considéré comme un minceur de sang

Tumeurs carcinoïdes and VIPomas

Les patients ne reçoivent pas actuellement d'acétate d'octréotide

Les patients ne reçoivent pas actuellement de l'acétate d'octréotide devraient commencer le traitement par l'injection de sandostatine par voie par voie sous-cutanée. La dose quotidienne suggérée pour les tumeurs carcinoïdes au cours des 2 premières semaines de thérapie varie de 100 à 600 mcg / jour en 2 à 4 doses divisées (le dosage quotidien moyen est de 300 mcg). Certains patients peuvent avoir besoin de doses allant jusqu'à 1500 mcg / jour. La dose quotidienne suggérée pour les vipomas est de 200 à 300 mcg en 2 à 4 doses divisées (plage de 150 à 750 mcg); La posologie peut être ajustée sur une base individuelle pour contrôler les symptômes, mais généralement des doses supérieures à 450 mcg / jour ne sont pas nécessaires.

L'injection de sandostatine doit être poursuivie pendant au moins 2 semaines. Par la suite, les patients qui sont considérés comme des répondants à l'acétate d'octréotide et qui tolèrent le médicament peuvent être transférés au dépôt de sandostatine LAR dans le schéma posologique comme décrit ci-dessous (les patients recevant actuellement l'injection de sandostatine).

Les patients recevant actuellement une injection de sandostatine

Les patients recevant actuellement l'injection de sandostatine peuvent être passés au dépôt de sandostatine LAR à un dosage de 20 mg compte tenu du IM intragluteal à des intervalles de 4 semaines pendant 2 mois. En raison de la nécessité de l'octréotide sérique d'atteindre des niveaux thérapeutiquement efficaces après l'injection initiale de tumeurs carcinoïdes de dépôt de sandostatine et de vipoma devrait continuer à recevoir l'injection de sandostatine par voie sous-cutanée pendant au moins 2 semaines dans le même dosage qu'ils prenaient avant le commutateur. Le non-respect des injections sous-cutanées pour cette période peut entraîner une exacerbation des symptômes (certains patients peuvent nécessiter 3 ou 4 semaines de telle thérapie).

Après 2 mois, le dosage peut être ajusté comme suit:

• Si les symptômes sont correctement contrôlés, considérez une réduction de la dose à 10 mg pour une période d'essai. Si les symptômes recurrent la posologie doivent être augmentées à 20 mg toutes les 4 semaines. De nombreux patients peuvent cependant être entretenus de manière satisfaisante à une dose de 10 mg toutes les 4 semaines.
• Si les symptômes ne sont pas contrôlés de manière adéquate, augmentez le dépôt de sandostatine LAR à 30 mg toutes les 4 semaines. Les patients qui obtiennent un bon contrôle sur une dose de 20 mg peuvent avoir leur dose abaissée à 10 mg pour une période d'essai. Si les symptômes recurrent la posologie doivent être augmentées à 20 mg toutes les 4 semaines.
• Dosages higher than 30 mg are not recommended.

Malgré un bon contrôle global des symptômes, les patients atteints de tumeurs carcinoïdes et de vipomes éprouvent souvent une exacerbation périodique des symptômes (qu'ils soient maintenus sur l'injection de sandostatine ou le dépôt de sandostatine). Pendant ces périodes, ils peuvent être injetés par la sandostatine par voie sous-cutanée pendant quelques jours à la dose qu'ils recevaient avant de passer au dépôt de sandostatine. Lorsque les symptômes sont à nouveau contrôlés, l'injection de sandostatine sous-cutanée peut être interrompue.

Populations spéciales

Trouble rénal

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse, la dose de départ doit être de 10 mg toutes les 4 semaines. Chez d'autres patients souffrant de troubles rénaux, la dose de départ doit être similaire à un patient non rénal (c'est-à-dire 20 mg toutes les 4 semaines) [voir Pharmacologie clinique ].

Populations spéciales

Asèce hépatique - patients cirrhotiques

Chez les patients atteints de cirrhose établie du foie, la dose de départ doit être de 10 mg toutes les 4 semaines [voir Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Stockage et manipulation

Dosage Forms And Strenghts

Dépôt de sandostatine est disponible en kits à dose unique pour une suspension injectable contenant un flacon à dose unique de 6 ml de 10 mg 20 mg ou 30 mg de résistance une seringue préfilée contenant 2 ml d'adaptateur de flacon diluant et une aiguille stérile de 1½ '19 `` 19' à l'injection de sécurité. Un livret d'instructions pour la préparation de la suspension du médicament pour l'injection est également inclus avec chaque kit.

Dépôt de sandostatine est disponible dans des kits à dose unique contenant un flacon à dose unique de 6 ml de 10 mg 20 mg ou 30 mg de résistance une seringue préfilée contenant 2 ml d'adaptateur de flacon diluant et une aiguille stérile d'injection de sécurité de 1½ '19 de la calibre. Un livret d'instructions pour la préparation de la suspension du médicament pour l'injection est également inclus avec chaque kit.

Kits de produits médicamenteux

10 mg kit - NDC 0078-0811-81
20 mg kit - NDC 0078-0818-81
30 mg kit - NDC 0078-0825-81
Kit de démonstration - 0078-9825-81

Pour le stockage prolongé, le dépôt de sandostatine LAR doit être stocké à des températures réfrigérées entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) et protégés de la lumière jusqu'au moment de l'utilisation. Le kit de produits de dépôt de Sandostatin LAR doit rester à température ambiante pendant 30 à 60 minutes avant la préparation de la suspension du médicament. Cependant, après la préparation, la suspension du médicament doit être administrée immédiatement.

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Révisé: juil 2024

Effets secondaires for Sandostatin LAR

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Cholelitase et complications de la cholélithiase [voir Avertissements et précautions ]
• Hyperglycémie et hypoglycémie [voir Avertissements et précautions ]
• Anomalies de la fonction thyroïdienne [voir Avertissements et précautions ]
• Anomalies de la fonction cardiaque [voir Avertissements et précautions ]
• Stéatorrhée et malabsorption des graisses alimentaires [voir Avertissements et précautions ]
• Changements des niveaux de vitamine B12 [voir Avertissements et précautions ]
• Changements dans les niveaux de zinc [voir Avertissements et précautions ]
• Surveillance: tests de laboratoire [voir Avertissements et précautions ]
• Interactions médicamenteuses [see Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans l'essai clinique d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Acromégalie

La sécurité du dépôt de sandostatine LAR dans le traitement de l'acromégalie a été évaluée dans des études en trois phases 3 chez 261 patients dont 209 exposés pendant 48 semaines et 96 exposés pendant plus de 108 semaines. Le dépôt de sandostatine lar a été étudié principalement de manière croisée en double aveugle. Les patients sous injection sous-cutanée de sandostatine ont été passés à la formulation LAR suivie d'une extension ouverte. La tranche d'âge de la population était de 14 à 81 ans et 53% étaient des femmes. Environ 35% de ces patients acromégalies n'avaient pas été traités par chirurgie et / ou radiation. La plupart des patients ont reçu une dose de départ de 20 mg toutes les 4 semaines par voie intramusculaire. La dose était en hausse ou en baisse en fonction de l'efficacité et de la tolérabilité à une dose finale entre 10 mg et 60 mg toutes les 4 semaines. Le tableau 1 ci-dessous reflète les événements indésirables de ces études, quelle que soit la causalité présumée d'étudier le médicament.

Tableau 1. Événements indésirables se produisant chez ≥ 10% des patients acromégaliques dans les études de phase 3.

Qui a préféré terme	Études de phase 3 (regroupées) Nombre (%) des sujets atteints d'EI 10 mg/20 mg/30 mg (n = 261) n (%)
Diarrhée	93 (NULL,6)
Douleurs abdominales	75 (NULL,7)
Flatulence	66 (NULL,3)
Symptômes de la grippe	52 (NULL,9)
Constipation	46 (17.6)
Mal de tête	40 (15.3)
Anémie	40 (15.3)
Douleur au site d'injection	36 (13.8)
Cholelitase	35 (13.4)
Hypertension	33 (NULL,6)
Vertiges	30 (NULL,5)
Fatigue	29 (11.1)
Abréviation: événements indésirables AES.

La sécurité du dépôt de sandostatine LAR dans le traitement de l'acromégalie a également été évaluée dans une étude randomisée de la phase 4 post-commercialisée. Cent quatre (104) patients ont été randomisés en chirurgie hypophysaire ou 20 mg de dépôt de sandostatine. Tous les patients étaient naïfs de traitement ( 'encore' ).

Le croisement a été autorisé en fonction de la réponse au traitement et un total de 76 patients ont été exposés à la sandostatine. Environ la moitié des patients initialement randomisés en dépôt de sandostatine LAR ont été exposés à un dépôt de sandostatine LAR jusqu'à 1 an. La tranche d'âge de la population était comprise de 20 à 76 ans, 45% étaient des femmes 93% étaient du caucasien et 1% de noir. La majorité de ces patients ont été exposés à 30 mg toutes les 4 semaines. Le tableau 2 ci-dessous reflète les événements indésirables survenant dans cette étude, quelle que soit la causalité présumée d'étudier le médicament.

Tableau 2. Événements indésirables se produisant chez ≥ 10% des patients acromégaliques dans l'étude de phase 4.

Qui a préféré terme	Étude de phase 4 Dépôt de sandostatine N = 76 n (%)	Étude de phase 4 Chirurgie N = 64 n (%)
Diarrhée	36 (47.4)	2 (3.1)
Cholelitase	29 (38.2)	3 (4.7)
Douleurs abdominales	19 (25.0)	2 (3.1)
Nausée	12 (15.8)	5 (7.8)
Alopécie	10 (13.2)	5 (7.8)
Douleur au site d'injection	9 (11.8)	0
Douleurs abdominales Upper	8 (NULL,5)	0
Mal de tête	8 (NULL,5)	6 (9.4)
Épistaxis	0	7 (10.9)

Anomalies de la vésicule biliaire

Il a été démontré que des doses uniques d'injection de sandostatine inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et diminuent la sécrétion de bile chez les volontaires normaux. Dans les essais cliniques avec injection de sandostatine (principalement les patients atteints d'acromégalie ou de psoriasis) chez les patients qui n'avaient pas reçu de l'acétate d'octréotide, l'incidence des anomalies des tracts biliaires était de 63% (27% de boues de galles 24% sans pierres à 12% de dilatation de canaux biliaires). L'incidence des pierres ou des boues chez les patients qui ont reçu une injection de sandostatine pendant 12 mois ou plus était de 52%. L'incidence des anomalies de la vésicule biliaire ne semble pas être liée au sexe ou à la dose d'âge mais était liée à la durée de l'exposition.

Dans les essais cliniques, 52% des patients acromégaliques dont la plupart ont reçu le dépôt de sandostatine LAR pendant 12 mois ou plus ont développé de nouvelles anomalies biliaires, y compris les boues de sédiments microlithiasis et la dilatation. L'incidence de la nouvelle cholélithiase était de 22%, dont 7% étaient des microsones.

Dans tous les essais, quelques patients ont développé une cholécystite aiguë cholécystite ascendante de cholangite biliaire hépatite cholestatique ou une pancréatite pendant le traitement par l'octréotide ou après son sevrage. Un patient a développé une cholangite ascendante pendant la thérapie par injection de sandostatine et est décédé. Malgré la forte incidence de nouvelles calculs biliaires chez les patients recevant de l'acétate d'octréotide, 1% des patients ont développé des symptômes aigus nécessitant une cholécystectomie.

Métabolisme du glucose - hypoglycémie / hyperglycémie

Chez l'acromégalie, les patients traités avec une injection de sandostatine ou une hypoglycémie de dépôt de sandostatine LAR se sont produits chez environ 2% et une hyperglycémie chez environ 15% des patients [voir Avertissements et précautions ].

Hypothyroïdie

Chez l'acromégalie, les patients recevant une injection de sandostatine 12% ont développé une hypothyroïdie biochimique à 8% de goiter développé et 4% ont nécessité un initiation de thérapie de remplacement thyroïdienne tout en recevant l'injection de sandostatine. Chez les patients acromégaliques traités par un dépôt de sandostatine LAR, l'hypothyroïdie a été signalée comme un événement indésirable dans 2% et un goiter dans 2%. Deux patients recevant le dépôt de sandostatine LAR ont dû être initié à une hormonothérapie de l'hormone thyroïdienne [voir Avertissements et précautions ].

Cardiaque

Chez les patients acromégaliques sinus bradycardie ( <50 bpm) developed in 25%; conduction abnormalities occurred in 10% and arrhythmias developed in 9% of patients during Injection de sandostatine-therapy. The relationship of these events to acétate d'octréotide is not established because many of these patients have underlying cardiac disease [see Avertissements et précautions ].

Gastro-intestinal

Les symptômes les plus courants sont gastro-intestinaux. L'incidence globale du plus fréquent de ces symptômes dans les essais cliniques sur les patients acromégaliques traités pendant environ 1 à 4 ans est présenté dans le tableau 3.

Tableau 3. Nombre (%) des patients acromégaliques avec des événements indésirables gastro-intestinaux communs.

Seulement 2,6% des patients sous injection de sandostatine dans les essais cliniques américains ont interrompu le traitement en raison de ces symptômes. Aucun patient acromégalique ne recevant un dépôt de sandostatine lar a interrompu la thérapie pour un événement gastro-intestinal.

Chez les patients recevant un dépôt de sandostatine LAR, l'incidence de la diarrhée était liée à la dose. Diarrhée Les douleurs abdominales et les nausées se sont développées principalement au cours du premier mois de traitement avec un dépôt de sandostatine lar. Par la suite, de nouveaux cas de ces événements étaient rares. La grande majorité de ces événements étaient en gravité légère à modérée.

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent ressembler à une obstruction intestinale aiguë avec une distension abdominale progressive sévère de la douleur abdominale et de la garde abdominale.

La décoloration de la dyspepsie stéatorrhée des excréments et du ténesmus a été signalée chez 4% à 6% des patients. Dans un essai clinique de syndrome carcinoïde, des nausées et des flatulences abdominales ont été signalées chez 27% à 38% et la constipation ou les vomissements chez 15% à 21% des patients traités par dépôt de sandostatine. La diarrhée a été signalée comme un événement indésirable chez 14% des patients, mais comme la plupart des patients avaient une diarrhée comme symptôme du syndrome carcinoïde, il est difficile d'évaluer l'incidence réelle de la diarrhée liée au médicament.

Douleur au site d'injection

La douleur à l'injection qui est généralement légère à modérée et à courte durée (généralement environ 1 heure) est liée à la dose étant signalée par 2% 9% et 11% des patients acromégaliques recevant des doses de 10 mg 20 mg et 30 mg respectivement de dépôt de sandostatine. Chez les patients carcinoïdes où un journal a été tenu à la douleur au site d'injection a été signalé par environ 20% à 25% à une dose de 10 mg et environ 30% à 50% à la dose de 20 mg et 30 mg.

Anticorps contre l'octréotide

À ce jour, des études ont montré que les anticorps à l'octréotide se développent chez jusqu'à 25% des patients traités par de l'acétate d'octréotide. Ces anticorps n'influencent pas le degré de réponse d'efficacité à l'octréotide; Cependant, chez deux patients acromégaliques qui ont reçu une injection de sandostatine, la durée de la suppression de GH après chaque injection était environ deux fois plus longtemps que chez les patients sans anticorps. Il n'a pas été déterminé si les anticorps octréotidiques prolongeront également la durée de la suppression de la GH chez les patients traités avec un dépôt de sandostatine lar.

Carcinoïde et vipomes

La sécurité du dépôt de sandostatine LAR dans le traitement des tumeurs carcinoïdes et des vipomas a été évaluée dans une étude de phase 3. Étude 1 Randomisé 93 patients atteints du syndrome carcinoïde du dépôt sandostatine LAR 10 mg 20 mg ou 30 mg de manière aveugle ou à l'injection de sandostatine ouverte par voie sous-cutanée. La tranche d'âge de la population était de 25 à 78 ans et 44% étaient des femmes 95% étaient du race blanche et 3% noires. Tous les patients avaient un contrôle des symptômes sur leur précédent traitement sous-cutané de Sandostatine. Quatre-vingt (80) patients ont terminé les 24 semaines initiales d'exposition à la sandostatine dans l'étude 1. Dans l'étude 1, des nombres comparables de patients ont été randomisés à chaque dose. Le tableau 4 ci-dessous reflète les événements indésirables survenant chez ≥ 15% des patients, quelle que soit la causalité présumée d'étude du médicament.

Tableau 4. Événements indésirables se produisant chez ≥ 15% des patients atteints de tumeur carcinoïde et de vipome dans l'étude 1.

Anomalies de la vésicule biliaire

Dans les essais cliniques, 62% des patients carcinoïdes malins qui ont reçu un dépôt de sandostatine LAR pendant jusqu'à 18 mois ont développé de nouvelles anomalies biliaires, y compris des boues de calculs biliaires et une dilatation. De nouvelles calculs biliaires se sont produits chez un total de 24% des patients.

Métabolisme du glucose - hypoglycémie / hyperglycémie

Chez les patients carcinoïdes, une hypoglycémie s'est produite dans 4% et l'hyperglycémie chez 27% des patients traités par dépôt de sandostatine [voir Avertissements et précautions ].

Hypothyroïdie

Chez les patients carcinoïdes, l'hypothyroïdie n'a été signalée que chez les patients isolés et le goitre n'a pas été signalé [voir Avertissements et précautions ].

Cardiaque

Des électrocardiogrammes n'ont été effectués que chez les patients carcinoïdes recevant un dépôt de sandostatine LAR. Chez le syndrome carcinoïde, les patients atteints de sinus, la bradycardie s'est développée dans 19% des anomalies de conduction se sont produites dans 9% et des arythmies développées dans 3%. La relation de ces événements avec l'acétate d'octréotide n'est pas établie car beaucoup de ces patients ont une maladie cardiaque sous-jacente [voir Avertissements et précautions ].

Autres études cliniques Événements indésirables

D'autres événements indésirables cliniquement significatifs (relation avec le médicament non établi) chez les patients atteints de syndrome acromégalique et / ou carcinoïde recevant un dépôt de sandostatine LAR étaient une hyperpyrexie maligne dans le trouble vasculaire cérébral des saignements rectaux pneumonie pneumonie et l'effusion pleurale.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du dépôt de sandostatine LAR. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Sang et lymphatique: pancytopénie thrombocytopénie

Cardiaque: Infarctus du myocarde Arrêt cardiaque fibrillation auriculaire

Oreille et labyrinthe: surdité

Endocrine: diabète insipide insuffisance surrénalienne chez les patients âgés de 18 mois et sous l'apoplexie hypophysaire

Œil: Glaucome Field Field Defect Scotoma Retinat Vein Thrombose

Gastro-intestinal: obstruction intestinale à l'abdomen de l'ulcère gastrique / gastrique

Site général et administration: œdème généralisé œdème facial

Hépatobiliaire: vésicule biliaire polyp fatty liver hepatitis

Immunitaire: Réactions anaphylactoïdes, y compris le choc anaphylactique

Infections et infestations: appendicite

Anomalies de laboratoire: Augmentation des enzymes hépatiques CK a augmenté la créatinine

Métabolisme et nutrition: diabète sucré

Musculo-squelette: Effusion d'articulation de l'arthrite Raynaud’s Syndrome

Système nerveux: Convulsions Anévrisme Hémorragie intracrânienne Hémiparésie parésie Suicide Tentative paranoïa migraines

les effets secondaires les plus courants de l'atorvastatine

Renal et urinaire: insuffisance rénale d'insuffisance rénale

Reproduction et sein: Gynecomastia galactorrhée libido diminuer le carcinome mammaire

Respiratoire: statut asthmaticus hypertension pulmonaire nodule pulmonaire pneumothorax aggravé

Peau et tissu sous-cutané: Urticaire Cellulite Petechiae

Vasculaire: Hypotension orthostatique Hématurie Hémorragie gastro-intestinale thrombose artérielle du bras

Interactions médicamenteuses for Sandostatin LAR

Cyclosporine

L'administration concomitante d'injection d'octréotide avec la cyclosporine peut diminuer les taux sanguins de cyclosporine et entraîner un rejet de transplantation.

Insuline et médicaments hypoglycémiques oraux

L'octréotide inhibe la sécrétion d'insuline et de glucagon. Par conséquent, les taux de glycémie doivent être surveillés lorsque le traitement du dépôt sandostatine LAR est initié et lorsque la dose est modifiée et que le traitement anti-diabétique doit être ajusté en conséquence.

Bromocriptine

L'administration concomitante de l'octréotide et de la bromocriptine augmente la disponibilité de la bromocriptine.

Autres médicaments concomitants

L'administration concomitante de médicaments induisant la bradycardie (par exemple les bêta-bloquants) peut avoir un effet additif sur la réduction de la fréquence cardiaque associée à l'octréotide. Des ajustements de dose des médicaments concomitants peuvent être nécessaires.

L'octréotide a été associé à des altérations de l'absorption des nutriments, il peut donc avoir un effet sur l'absorption des médicaments administrés par voie orale.

Interactions du métabolisme des médicaments

Des données publiées limitées indiquent que les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des composés connus pour être métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 qui peuvent être dues à la suppression de l'hormone de croissance. Puisqu'il ne peut être exclu que l'octréotide peut avoir cet effet, d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et qui ont un faible indice thérapeutique (par exemple la quinidine terfénadine) devraient donc être utilisés avec prudence.

LUTETITIA LU 177 Injection dotate

L'octréotide se lie de manière compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peut interférer avec l'efficacité du lutetium lU 177 dotaTate. Arrêtez le dépôt de sandostatine LAR au moins 4 semaines avant chaque dose dose du lutetium Lu 177.

Avertissements pour Sandostatin Lar

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Sandostatin LAR

Cholelitase And Complications Of Cholelitase

Dépôt de sandostatine may inhibit vésicule biliaire contractility and decrease bile secretion which may lead to vésicule biliaire abnormalities or sludge. There have been postmarketing reports of cholelithiasis (gallstones) resulting in complications including cholecystitis cholangitis pancreatitis and requiring cholecystectomy in patients taking Dépôt de sandostatine [see Effets indésirables ]. Patients should be monitored periodically. If complications of cholelithiasis are suspected discontinue Dépôt de sandostatine and treat appropriately.

Hyperglycémie et hypoglycémie

L'octréotide modifie l'équilibre entre les hormones contre-régulatrices glucagon et l'hormone de croissance (GH) qui peuvent entraîner une hypoglycémie ou une hyperglycémie. La glycémie doit être surveillée lorsque le traitement du dépôt de sandostatine LAR est initié ou lorsque la dose est modifiée. Le traitement anti-diabétique doit être ajusté en conséquence [voir Effets indésirables ].

Anomalies de la fonction thyroïdienne

L'octréotide supprime la sécrétion de l'hormone stimulante thyroïdienne (TSH) qui peut entraîner une hypothyroïdie. Évaluation de base et périodique de la fonction thyroïdienne (TSH Total et / ou T Free ₄ ) est recommandé pendant la thérapie chronique de l'octréotide [voir Effets indésirables ].

Cardiaque Function Abnormalities

Chez les patients atteints de syndrome acromégalique et carcinoïde, arythmies, des arythmies de bradycardie et des anomalies de conduction ont été rapportées pendant le traitement par l'octréotide. D'autres changements d'électrocardiogramme (ECG) ont été observés tels que l'axe de prolongation QT déplace la repolarisation précoce de la transition à basse tension R / S Progression précoce R et les changements d'onde ST-T non spécifiques. La relation de ces événements avec l'acétate d'octréotide n'est pas établie car beaucoup de ces patients ont une maladie cardiaque sous-jacente. Des ajustements de dose dans des médicaments tels que des bêta-bloquants qui ont des effets bradycardiques peuvent être nécessaires. Chez un patient acromégalique souffrant d'insuffisance cardiaque congestive sévère (CHF), l'initiation de l'injection de sandostatine-thérapie a entraîné une aggravation de la CHF avec une amélioration lorsque le médicament a été interrompu. La confirmation d'un effet de médicament a été obtenue avec une recharge positive [voir Effets indésirables ].

Stéatorrhée et malabsorption des graisses alimentaires

De nouvelles décoloration des selles de stéatorrhée à début et des selles en vrac ont été signalées chez les patients recevant des analogues de somatostatine, notamment le dépôt de sandostatine. Les analogues de la somatostatine inhibent réversiblement la sécrétion des enzymes pancréatiques et des acides biliaires, ce qui peut entraîner une malabsorption des graisses alimentaires et des symptômes ultérieurs de stéatorrhée des selles lâches ballonneuses et perte de poids. Si une nouvelle occurrence ou une aggravation de ces symptômes est signalée chez les patients recevant un dépôt de sandostatine LAR, évaluez les patients pour une insuffisance exocrine pancréatique potentielle et gérez en conséquence.

Changements dans les niveaux de vitamine B12

Vitamine B déprimée ₁₂ Des niveaux et des tests de schilling anormaux ont été observés chez certains patients recevant une thérapie octreotide et une surveillance de la vitamine B ₁₂ Les niveaux sont recommandés pendant la thérapie avec le dépôt de sandostatine LAR.

Changements dans les niveaux de zinc

L'octréotide a été étudié pour la réduction de la perte excessive de liquide du tractus gastro-intestinal chez les patients atteints de conditions produisant une telle perte. Si ces patients reçoivent le sérum de nutrition parentérale totale (TPN) le zinc peut augmenter excessivement lorsque la perte de liquide est inversée. Les patients sous TPN et OCtreotide doivent avoir une surveillance périodique des niveaux de zinc.

Surveillance

Tests de laboratoire

Les tests de laboratoire qui peuvent être utiles comme marqueurs biochimiques pour déterminer et suivre la réponse du patient dépendent de la tumeur spécifique. Sur la base du diagnostic, la mesure des substances suivantes peut être utile pour surveiller les progrès de la thérapie [voir Posologie et administration ].

Acromégalie: Hormone de croissance IGF-1 (Somatomedin C)

Carcinoïde: 5-HIAA (5-hydroxyindole acide acétique) plasma de sérotonine substance plasma p

Vipoma: VIP (peptide intestinal vasoactif plasma) de base et totale totale et / ou T ₄ Les mesures doivent être effectuées pendant la thérapie chronique

Interactions médicamenteuses

L'octréotide a été associé à des altérations de l'absorption des nutriments, il peut donc avoir un effet sur l'absorption des médicaments administrés par voie orale. Concomitant administration of octreotide injection with cyclosporine may decrease blood levels of cyclosporine [see Interactions médicamenteuses ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études chez les animaux de laboratoire n'ont démontré aucun potentiel mutagène de la sandostatine. Aucun potentiel mutagène de la porteuse polymère dans le dépôt de sandostatine LAR DL-lactique et des acides glycoliques copolymère n'a été observé dans le test de mutagénicité d'Ames.

Aucun potentiel cancérigène n'a été démontré chez les souris traitées par voie sous-cutanée avec de l'octréotide pendant 85 à 99 semaines à des doses allant jusqu'à 2 mg / kg / jour (8 fois l'exposition humaine sur la base de la BSA). Dans une étude sous-cutanée de 116 semaines chez le rat, l'octréotide a administré une incidence de 27% et 12% de sarcomes de site d'injection ou de carcinomes épidermoïdes a été observé chez les hommes et les femmes respectivement au niveau de dose le plus élevé de 1,25 mg / kg / jour (10% le véhicule basé sur le BSA) par rapport à une incidence de 8% à 10% dans le groupe de véhicules. L'incidence accrue des tumeurs du site d'injection a très probablement été causée par l'irritation et la sensibilité élevée du rat aux injections sous-cutanées répétées sur le même site. Les sites d'injection rotatifs empêcheraient une irritation chronique chez l'homme. Il n'y a eu aucun rapport de tumeurs du site d'injection chez les patients traités par injection de sandostatine pendant au moins 5 ans. Il y a également eu une incidence de 15% d'adénocarcinomes utérins chez les femelles de 1,25 mg / kg / jour contre 7% chez les femelles de contrôle salin et 0% chez les femelles de contrôle du véhicule. La présence d'endométrite couplée à l'absence de Les corps des jaunes La réduction des fibroadénomes mammaires et la présence de dilatation utérine suggèrent que les tumeurs utérines étaient associées à la dominance des œstrogènes chez les rats féminins âgés qui ne se produisent pas chez l'homme.

L'octréotide n'a pas altéré la fertilité chez le rat à des doses allant jusqu'à 1 mg / kg / jour, ce qui représente 7 fois l'exposition humaine sur la base de la BSA.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données limitées avec le dépôt de sandostatine chez chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour éclairer un risque d'association médicamenteuse pour les principaux malformations congénitales et la fausse couche. Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé avec l'administration intraveineuse d'octréotide en rats et lapins enceintes pendant l'organogenèse à des doses de 7 et 13 fois respectivement la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 1,5 mg / jour à base de surface corporelle (BSA). Un retard de croissance transitoire sans impact sur le développement postnatal a été observé chez la progéniture de rat à partir d'une étude pré et post-natale de l'octréotide à des doses intraveineuses en dessous du MRHD sur la base de la BSA (voir Données ) .

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans les études de développement embryo-foetal chez les rats et les lapins, les animaux enceintes ont reçu des doses intraveineuses d'octréotide jusqu'à 1 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Une légère réduction du gain de poids corporel a été notée chez des rats enceintes à 0,1 et 1 mg / kg / jour. Il n'y a eu aucun effet maternel chez les lapins ou les effets embryon-foetaux dans l'une ou l'autre espèce jusqu'à la dose maximale testée. À 1 mg / kg / jour chez le rat et les lapins, le multiple de dose était respectivement d'environ 7 et 13 fois à la dose humaine recommandée la plus élevée de 1,5 mg / jour basée sur la BSA.

Dans une étude de rat de développement pré et post-natal à des doses intraveineuses de 0,02-1 mg / kg / jour, un retard de croissance transitoire de la progéniture a été observé à toutes les doses, ce qui était peut-être une conséquence de l'inhibition de l'hormone de croissance par l'octréotide. Les doses attribuées à la croissance retardée sont inférieures à la dose humaine de 1,5 mg / jour basée sur la BSA.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information disponible sur la présence de dépôt de sandostatine dans le lait maternel les effets du médicament sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production de lait. Des études montrent que l'octréotide administré passe par voie sous-cutanée dans le lait de rats allaitants; Cependant, en raison des différences spécifiques aux espèces dans la physiologie de la lactation, les données sur les animaux ne peuvent pas prédire de manière fiable les niveaux de médicament dans le lait maternel (voir Données ). The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Dépôt de sandostatine and any potential adverse effects on the breastfed child from Dépôt de sandostatine or from the underlying maternal condition.

Données

Après une dose sous-cutanée (1 mg / kg) d'octréotide en lactation, le transfert d'octréotide dans le lait a été observé à une faible concentration par rapport au plasma (rapport lait / plasma de 0,009).

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Discuter du potentiel de grossesse non désirée avec les femmes préménopausées comme les avantages thérapeutiques d'une réduction des niveaux de GH et une normalisation de la concentration de facteur de croissance de type insuline (IGF-1) chez les femmes acromégaliques traitées avec de l'octréotide peut entraîner une amélioration de la fertilité.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du dépôt de sandostatine dans la population pédiatrique n'ont pas été démontrées.

Aucun essai clinique contrôlé formel n'a été effectué pour évaluer la sécurité et l'efficacité du dépôt de sandostatine LAR chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans. Dans les rapports post-commercialisation des événements indésirables graves, notamment une entérocolite nécrosante de l'hypoxie et la mort, il a été signalé avec une utilisation de la sandostatine chez les enfants, notamment chez les enfants de moins de 2 ans. La relation de ces événements avec l'acétate d'octréotide n'a pas été établie car la majorité de ces patients pédiatriques avaient de graves conditions comorbides sous-jacentes.

L'efficacité et l'innocuité du dépôt de sandostatine LAR ont été examinées dans une seule étude de pharmacocinétique de 6 mois contrôlée en double aveugle randomisée chez 60 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans avec une obésité hypothalamique résultant de l'insulte crânienne. La concentration moyenne d'octréotide après 6 doses de 40 mg de dépôt de sandostatine LAR administré par injection de IM toutes les quatre semaines était d'environ 3 ng / ml. Des concentrations à l'état d'équilibre ont été obtenues après 3 injections d'une dose de 40 mg. L'IMC moyen a augmenté de 0,1 kg / m ² chez les sujets traités par le dépôt sandostatine contre 0,0 kg / m ² chez les sujets traités au contrôle salin. L'efficacité n'a pas été démontrée. La diarrhée s'est produite chez 11 des 30 (37%) patients traités par dépôt de sandostatine. Aucun événement indésirable inattendu n'a été observé. Cependant, avec le dépôt de sandostatine LAR 40 mg une fois par mois, l'incidence de la nouvelle cholélitaise dans cette population pédiatrique (33%) était plus élevée que celle observée dans d'autres indications adultes telles que l'acromégalie (22%) ou le syndrome de carcinoïde malin (24%) où le dépôt de sandostatine LAR a été dosé à 10 mg à 30 mg une fois par mois.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur la sandostatine ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

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Trouble rénal

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse, la dose de départ doit être de 10 mg. Cette dose doit être titrée en fonction de la réponse clinique et de la vitesse de réponse selon les besoins nécessaires. Chez les patients atteints de troubles rénaux modérés légaux ou sévères, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de départ de la sandostatine. La dose d'entretien doit être ajustée par la suite en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité comme chez les patients non rénaux [voir Pharmacologie clinique ].

Patients de troubles hépatiques-cirrhotiques

Chez les patients atteints de cirrhose du foie établie, la dose de départ doit être de 10 mg. Cette dose doit être titrée en fonction de la réponse clinique et de la vitesse de réponse selon les besoins nécessaires. Une fois à une dose plus élevée, le patient doit être maintenu ou ajusté à la dose en fonction de la réponse et de la tolérabilité comme chez tous les patients non cirrhotiques [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Sandostatin LAR

Des doses de 2,5 mg (2500 mcg) d'injection de sandostatine par voie sous-cutanée ont provoqué des étourdissements et des nausées.

Contactez le contrôle du poison (1-800-222-1222) pour les dernières recommandations.

Contre-indications pour sandostatin lar

Aucun.

Pharmacologie clinique for Sandostatin LAR

Dépôt de sandostatine is a long-acting dosage form consisting of microspheres of the biodegradable glucose star polymer Copolymère à acides dl-lactiques et glycoliques containing acétate d'octréotide. It maintains all of the clinical and pharmacological characteristics of the immediate-release dosage form Injection de sandostatine with the added feature of slow release of acétate d'octréotide from the site of injection reducing the need for frequent administration. This slow release occurs as the polymer biodegrades primarily through hydrolysis. Dépôt de sandostatine is designed to be injected intramuscularly (intragluteally) once every 4 weeks.

Mécanisme d'action

L'octréotide exerce des actions pharmacologiques similaires à l'hormone naturelle somatostatine. Il s'agit d'un inhibiteur encore plus puissant du glucagon et de l'insuline hormonaux de croissance que la somatostatine. Comme la somatostatine, elle supprime également la réponse de la LH à la GnRH diminue le flux sanguin splanchnique et inhibe la libération de sérotonine gastrine vasoactive peptidique sécrétine motiline et polypeptide pancréatique.

En vertu de ces actions pharmacologiques, l'octréotide a été utilisé pour traiter les symptômes associés aux tumeurs carcinoïdes métastatiques (rinçage et diarrhée) et des adénomes de sécrétion VIP (diarrhée aqueuse).

Pharmacodynamique

L'octréotide réduit considérablement et dans de nombreux cas peut normaliser les niveaux d'hormones de croissance et / ou d'IGF-1 (somatomedin C) chez les patients atteints d'acromégalie.

Il a été démontré que des doses uniques d'injection de sandostatine étant par sous-cutanée inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et diminuent la sécrétion de bile chez les volontaires normaux. Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence de la formation de boues biliaires ou biliaires a été nettement augmentée [voir Avertissements et précautions ].

L'octréotide peut provoquer une suppression cliniquement significative de la TSH.

Pharmacocinétique

Injection de sandostatine

Selon les données obtenues avec la solution d'injection de sandostatine de formulation immédiate après injection sous-cutanée, l'octréotide est absorbé rapidement et complètement du site d'injection. Des concentrations maximales de 5,2 ng / ml (dose de 100 mcg) ont été atteintes 0,4 heures après le dosage. L'utilisation d'un essai radio-immunogène spécifique des doses intraveineuses et sous-cutanées s'est avérée bioéquivalente. Les concentrations maximales et la surface sous les valeurs de la courbe (AUC) étaient dose proportionnelles à la fois après des doses uniques sous-cutanées ou intraveineuses jusqu'à 400 mcg et avec plusieurs doses de 200 mcg 3 fois par jour (600 mcg / jour). L'autorisation a été réduite d'environ 66% suggérant une cinétique non linéaire du médicament à des doses quotidiennes de 600 mcg / jour contre 150 mcg / jour. La diminution relative de la clairance avec des doses supérieures à 600 mcg / jour n'est pas définie.

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Chez des volontaires sains, la distribution de l'octréotide du plasma était rapide (tα _1/2 = 0,2 h) Le volume de distribution (VDSS) a été estimé à 13,6 L et la dégagement total du corps était de 10 l / h.

Dans le sang, la distribution de l'octréotide dans les érythrocytes s'est avérée négligeable et environ 65% étaient liées dans le plasma d'une manière indépendante de la concentration. La liaison était principalement des lipoprotéines et dans une moindre mesure de l'albumine.

L'élimination de l'octréotide du plasma avait une demi-vie apparente de 1,7 heure par rapport aux 1 à 3 minutes avec l'hormone naturelle de la somatostatine. La durée d'action de la solution d'injection de sandostatine administrée par voie sous-cutanée est variable mais s'étend jusqu'à 12 heures en fonction du type de tumeur nécessitant un dosage quotidien multiple avec cette forme de dosage à libération immédiate. Environ 32% de la dose est excrétée inchangée dans l'urine. Dans une dose de population âgée, des ajustements peuvent être nécessaires en raison d'une augmentation significative de la demi-vie (46%) et d'une diminution significative de l'autorisation (26%) du médicament.

Chez les patients atteints d'acromégalie, la pharmacocinétique diffère quelque peu de celles de volontaires sains. Une concentration de pic moyenne de 2,8 ng / ml (dose de 100 mcg) a été atteinte dans 0,7 heures après le dosage sous-cutané. Le VDSS a été estimé à 21,6 ± 8,5 L et la clairance totale du corps a été augmentée à 18 l / h. Le pourcentage moyen de la liaison du médicament était de 41,2%. Les demi-vies de disposition et d'élimination étaient similaires aux normales.

La demi-vie chez les patients à température rénale était légèrement plus longue que les sujets normaux (NULL,4-3,1 h contre 1,9 h). La dégagement chez les patients à facultés affaiblies était de 7,3 à 8,8 l / h par rapport à 8,3 l / h chez des sujets sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, nécessitant une dégagement de dialyse, a été réduit à environ la moitié de celle trouvée chez des sujets sains (d'environ 10 L / h à 4,5 L / h).

Les patients atteints de cirrhose du foie ont montré une élimination prolongée du médicament avec une demi-vie d'octréotide augmentant à 3,7 h et la dégagement total du corps diminuant à 5,9 l / h tandis que les patients atteints d'une maladie hépatique gras ont montré une demi-vie augmentant à 3,4 h et une dégagement corporel total de 8,4 l / h. Chez les sujets normaux, la demi-vie octreotide est de 1,9 h et la clairance est de 8,3 l / h, ce qui est comparable à la clairance chez les patients atteints d'observation gras.

Dépôt de sandostatine

L'amplitude et la durée des concentrations sériques d'octréotide après une injection intramusculaire du dépôt de sandostatine LAR de formulation à action longue reflètent la libération de médicament à partir de la matrice polymère de microsphère. La libération de médicament est régie par la biodégradation lente des microsphères dans le muscle mais une fois présenté dans la circulation systémique, l'octréotide se répartit et est éliminé en fonction de ses propriétés pharmacocinétiques connues qui sont les suivantes.

Après une seule injection IM de la dose de dépôt à action prolongée former le dépôt de sandostatine LAR chez des sujets volontaires sains, la concentration sérique d'octréotide a atteint un pic initial transitoire d'environ 0,03 ng / ml / mg dans une heure après l'administration en baisse progressivement au cours des 3 à 5 jours suivantes à un nadir de <0.01 ng/mL/mg then slowly increasing and reaching a plateau about 2 to 3 weeks postinjection. Plateau concentrations were maintained over a period of nearly 2 to 3 weeks showing dose proportional peak concentrations of about 0.07 ng/mL/mg. After about 6 weeks postinjection octreotide concentration slowly decreased to < 0.01 ng/mL/mg by Weeks 12 to 13 concomitant with the terminal degradation phase of the polymer matrix of the dosage form. The relative bioavailability of the long-acting release Dépôt de sandostatine compared to immediate-release Injection de sandostatine solution given subcutaneously was 60% to 63%.

Chez les patients atteints d'acromégalie, les concentrations d'octréotide après des doses uniques de 10 mg 20 mg et 30 mg de dépôt de sandostatine LAR étaient proportionnelles. Le pic transitoire du jour 1 s'élevant à 0,3 ng / ml 0,8 ng / ml et 1,3 ng / ml respectivement a été suivi de concentrations de plateau de 0,5 ng / ml 1,3 ng / ml et 2,0 ng / ml respectivement environ 3 semaines après l'injection. Ces concentrations de plateau ont été maintenues pendant près de 2 semaines.

Après plusieurs doses de dépôt de sandostatine LAR, étant donné toutes les 4 semaines, des concentrations sériques d'octréotide à l'état d'équilibre ont été obtenues après la troisième injection. Les concentrations étaient proportionnelles et plus élevées d'un facteur d'environ 1,6 à 2,0 par rapport aux concentrations après une seule dose. Les concentrations d'Octreotide à l'état d'équilibre étaient respectivement de 1,2 ng / ml et 2,1 ng / ml à creux et 1,6 ng / ml et 2,6 ng / ml respectivement à un pic avec 20 mg et 30 mg de dépôt de sandostatine LAR donné toutes les 4 semaines. Aucune accumulation d'octréotide au-delà de celle attendue des profils de libération de chevauchement s'est produite sur une durée allant jusqu'à 28 injections mensuelles de dépôt de sandostatine. Avec la formulation du dépôt à longue durée, le dépôt de sandostatine LAR a administré la MI toutes les 4 semaines, la variation de pic à poitrine des concentrations d'octréotide variait de 44% à 68% par rapport à la variation quotidienne de 163% à 209% avec le régime quotidien sous-cutané trois fois par jour de la solution d'injection de sandostatine.

Chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes, les concentrations moyennes d'octréotide après 6 doses de 10 mg 20 mg et 30 mg de dépôt de sandostatine LAR administré par injection IM toutes les 4 semaines étaient respectivement de 1,2 ng / ml 2,5 ng / ml et 4,2 ng / ml. Les concentrations ont été des concentrations dose proportionnelles et en régime permanent ont été atteintes après 2 injections de 20 mg et 30 mg et après 3 injections de 10 mg.

Dépôt de sandostatine has not been studied in patients with renal impairment.

Dépôt de sandostatine has not been studied in patients with hepatic impairment.

Études cliniques

Acromégalie

Les essais cliniques sur le dépôt de sandostatine LAR ont été réalisés chez des patients qui recevaient une injection de sandostatine depuis une période de 10 ans. Les études d'acromégalies avec le dépôt de sandostatine décrit ci-dessous ont été réalisées chez des patients qui ont atteint des niveaux de GH de <10 ng/mL (and in most cases < 5 ng/mL) while on subcutaneous Sandostatin Injection. However some patients enrolled were partial responders to subcutaneous Sandostatin Injection i.e. GH levels were reduced by> 50% sur l'injection sous-cutanée de sandostatine par rapport à l'état non traité, mais pas supprimé à <5 ng/mL. Dépôt de sandostatine was evaluated in three clinical trials in acromegalic patients.

Dans 2 des essais cliniques, un total de 101 patients ont été entrés qui avaient dans la plupart des cas atteint un niveau de GH <5 ng/mL on Injection de sandostatine given in doses of 100 mcg or 200 mcg three times daily. Most patients were switched to 20 mg or 30 mg doses of Dépôt de sandostatine given once every 4 weeks for up to 27 to 28 injections. A few patients received doses of 10 mg and a few required doses of 40 mg. Growth hormone and IGF-1 levels were at least as well controlled with Dépôt de sandostatine as they had been on Injection de sandostatine and this level of control remained for the entire duration of the trials.

Un troisième essai était une étude de 12 mois qui a inscrit 151 patients qui avaient un niveau de GH <10 ng/mL after treatment with Injection de sandostatine (most had levels < 5 ng/mL). The starting dose of Dépôt de sandostatine was 20 mg every 4 weeks for 3 doses. Thereafter patients received 10 mg 20 mg or 30 mg every 4 weeks depending upon the degree of GH suppression [see Posologie et administration ]. Growth hormone and IGF-1 were at least as well controlled on Dépôt de sandostatine as they had been on Injection de sandostatine.

Le tableau 5 résume les données sur le contrôle hormonal (GH et IGF-1) pour les patients des deux premiers essais cliniques qui ont reçu les 27 à 28 injections de dépôt de sandostatine.

Tableau 5. Réponse hormonale chez les patients acromégaliques recevant 27 à 28 injections pendant ¹ Traitement avec le dépôt de sandostatine lar.

Niveau d'hormones moyen	Injection de Sandostatine S.C.	Dépôt de sandostatine
n	%	n	%
GH <5.0 ng/mL	69/88	78	73/88	83
<2.5 ng/mL	44/88	50	41/88	47
<1.0 ng/mL	6/88	7	10/88	11
IGF-1 normalisé	36/88	41	45/88	51
GH <5.0 ng/mL + IGF-1 normalisé 36/	36/88	41	45/88	51
<2.5 ng/mL + IGF-1 normalisé	30/88	34	37/88	42
<1.0 ng/mL + IGF-1 normalisé	5/88	6	10/88	11
1 Moyenne des niveaux mensuels de GH et IGF-1 au cours des essais.

Pour les 88 patients du tableau 5, un niveau de GH moyen de <2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Dépôt de sandostatine. Over the course of the trials 42% of patients maintained mean growth hormone levels of <2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels

Le tableau 6 résume les données sur le contrôle hormonal (GH et IGF-1) pour les patients du troisième essai clinique qui ont reçu les 12 injections de dépôt de sandostatine.

Tableau 6. Réponse hormonale chez les patients acromégaliques recevant 12 injections pendant ¹ Traitement avec le dépôt de sandostatine lar.

Niveau d'hormones moyen	Injection de Sandostatine S.C.	Dépôt de sandostatine
n	%	n	%
GH <5.0 ng/mL	116/122	95	118/122	97
<2.5 ng/mL	84/122	69	80/122	66
<1.0 ng/mL	25/122	21	28/122	23
IGF-1 normalisé	82/122	67	82/122	67
GH <5.0 ng/mL + IGF-1 normalisé	80/122	66	82/122	67
<2.5 ng/mL + IGF-1 normalisé	65/122	53	70/122	57
<1.0 ng/mL + IGF-1 normalisé	23/122	19	27/122	22
1 Moyenne des niveaux mensuels de GH et IGF-1 au cours de l'essai.

Pour les 122 patients du tableau 6 qui ont reçu les 12 injections du troisième essai un niveau de GH moyen de <2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Dépôt de sandostatine. Over the course of the trial 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. In comparing the hormonal response in these trials note that a higher percentage of patients in the third trial suppressed their mean GH to < 5 ng/mL on subcutaneous Injection de sandostatine 95% compared to 78% across the 2 previous trials.

Dans les 3 essais, GH IGF-1 et les symptômes cliniques ont été contrôlés de manière similaire sur le dépôt de sandostatine LAR, car ils avaient été sous injection de sandostatine.

Sur les 25 patients qui ont terminé les essais et étaient des répondants partiels à l'injection de sandostatine (GH> 5,0 ng / ml mais réduit de> 50% par rapport aux niveaux non traités) 1 patient (4%) a répondu au dépôt sandostatine LAR avec une réduction de la GH à <2.5 ng/mL and 8 patients (32%) responded with a reduction of GH to < 5.0 ng/mL.

Deux études cliniques en plein élaboration ont étudié un traitement de 48 semaines avec un dépôt de sandostatine LAR dans 143 non traités ( encore ) patients acromégaliques. La réduction médiane du volume tumoral était de 20,6% dans l'étude 1 (49 patients) à 24 semaines et 24,5% dans l'étude 2 (94 patients) à 24 semaines et 36,2% à 48 semaines.

Syndrome carcinoïde

Un essai clinique de 6 mois de syndrome carcinoïde malin a été réalisé chez 93 patients qui s'étaient précédemment révélés répondre à l'injection de sandostatine. Soixante-sept (67) patients ont été randomisés au départ pour recevoir des doses en double aveugle de 10 mg 20 mg ou 30 mg de dépôt de sandostatine LAR tous les 28 jours et 26 patients ont continué à aveugler leur précédent schéma d'injection de sandostatine (100 à 300 mcg trois fois par jour).

Au cours d'un mois donné après que les niveaux d'Octreotide en régime permanent ont été atteints d'environ 35% à 40% des patients qui ont reçu un dépôt de sandostatine LAR nécessitaient un traitement par injection sous-cutané supplémentaire sous-cutané, généralement pendant quelques jours pour contrôler l'exacerbation des symptômes carcinoïdes. Au cours d'un mois donné, le pourcentage de patients randomisés en injection sous-cutanée de sandostatine qui nécessitait un traitement supplémentaire avec une dose accrue d'injection de sandostatine était similaire au pourcentage de patients randomisés en dépôt de sandostatine. Au cours de la période de traitement de 6 mois, environ 50% à 70% des patients qui ont terminé l'essai sur le dépôt de sandostatine LAR ont nécessité une thérapie supplémentaire sous-cutanée d'injection de sandostatine pour contrôler l'exacerbation des symptômes carcinoïdes bien que les taux de dépôt sérique de sandostatine à l'état d'équilibre aient été atteints.

Le tableau 7 présente le nombre moyen de selles quotidiennes et les épisodes de rinçage chez les patients carcinoïdes malins.

Tableau 7. Nombre moyen de selles quotidiennes et d'épisodes de rinçage chez les patients atteints du syndrome carcinoïde malin.

Traitement	Selles quotidiennes (Nombre moyen)	Épisodes de rinçage quotidiens (Nombre moyen)
n	Base de base	Dernière visite	Base de base	Dernière visite
Injection de Sandostatine S.C.	26	3.7	2.6	3.0	0.5
Dépôt de sandostatine
10 mg	22	4.6	2.8	3.0	0.9
20 mg	20	4.0	2.1	5.9	0.6
30 mg	24	4.9	2.8	6.1	1.0

La fréquence des selles quotidiennes moyennes globale était également contrôlée sur le dépôt de sandostatine LAR comme sur l'injection de sandostatine (environ 2 à 2,5 selles / jour).

Les épisodes de rinçage quotidiens moyens étaient similaires à toutes les doses de dépôt de sandostatine LAR et sur l'injection de sandostatine (environ 0,5 à 1 épisode / jour).

Dans un sous-ensemble de patients atteints de gravité variable de la maladie médiane médiane 24 heures, les niveaux urinaires de HIAA (5-hydroxyindole acétique) ont été réduits de 38% à 50% dans les groupes randomisés en dépôt de sandostatine.

Les réductions se trouvent dans la plage rapportée dans la littérature publiée pour les patients traités par octréotide (environ 10% à 50%).

Soixante-dix-huit (78) patients atteints du syndrome carcinoïde malin qui avait participé à cet essai de 6 mois ont ensuite participé à une étude d'extension de 12 mois dans laquelle ils ont reçu 12 injections de dépôt de sandostatine LAR à des intervalles de 4 semaines. Pour ceux qui sont restés dans l'essai d'extension, la diarrhée et le rinçage étaient aussi bien contrôlés que lors de l'essai de 6 mois. Étant donné que la maladie carcinoïde maligne est progressive comme prévu, un certain nombre de décès (8 patients: 10%) se sont produits en raison de la progression de la maladie ou des complications de la maladie sous-jacente. 22% supplémentaires des patients ont interrompu prématurément le dépôt de sandostatine LAR en raison de la progression de la maladie ou de l'aggravation des symptômes carcinoïdes.

Informations sur les patients pour Sandostatin LAR

Cholelitase And Complications Of Cholelitase

Conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent des signes ou des symptômes de calculs biliaires (cholélithiase) ou des complications de la cholélithiase (par exemple la cholécystite cholangite et la pancréatite) [voir Avertissements et précautions ].

Tumeurs carcinoïdes And VIPomas

Les patients atteints de tumeurs carcinoïdes et de vipomas doivent être invités à adhérer étroitement à leurs visites de retour prévues pour réinjection afin de minimiser l'exacerbation des symptômes [voir Posologie et administration ]. Acromégalie Patients with acromegaly should also be urged to adhere to their return visit schedule to help assure steady control of GH and IGF-1 levels [see Posologie et administration ]. Grossesse Inform female patients that treatment with Dépôt de sandostatine may result in unintended pregnancy [see Utiliser dans des populations spécifiques ].