Sovaldi

AVERTISSEMENT

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure sur le virus de l'hépatite B (HBV) avant de lancer un traitement par Sovaldi. Une réactivation du VHB a été signalée chez les patients co-infectés par le VHC / VHB qui subissaient ou avaient terminé le traitement avec des antiviraux à action directe du VHC et ne recevaient pas de thérapie antivirale du VHB. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique et une mort hépatite fulminante. Surveillez les patients co-infectés par le VHC / HBV pour la réactivation de l'hépatite ou de la réactivation du VHB pendant le traitement du VHC et le suivi post-traitement. Lancer une gestion appropriée des patients pour l'infection par le VHB comme indiqué cliniquement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Description de Sovaldi

Sovaldi (sofosbuvir) est un inhibiteur analogique nucléotidique de la polymérase NS5b du VHC.

Le nom IUPAC pour Sofosbuvir est ( S ) -Isopropyl 2 - (( S ) - (((2 R 3 R 4 R 5 R ) -5- (24-dioxo34- dihydropyrimidin-1 (2 H ) -yl) -4-fluoro-3-hydroxy-4-méthyltétrahydrofuran-2yl) méthoxy) - (phénoxy) phosphorylamino) propanoate. Il a une formule moléculaire de c ₂₂ H ₂₉ FN ₃ O ₉ P et un poids moléculaire de 529,45. Il a la formule structurelle suivante:

Le sofosbuvir est un solide cristallin blanc à blanc cassé avec une solubilité ≥ 2 mg / ml sur la plage de pH de 2 à 7,7 à 37 ° C et est légèrement soluble dans l'eau.

Les comprimés Sovaldi sont destinés à l'administration orale. Chaque comprimé contient 400 mg de sofosbuvir. Les comprimés comprennent les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium magnésium stéarate mannitol et cellulose microcristalline. Les comprimés sont revêtus de film avec un matériau de revêtement contenant les ingrédients inactifs suivants: le dioxyde de titane en polyéthylène glycol en polyvinyle et oxyde de fer jaune.

Utilisations pour Sovaldi

Patients adultes

Sovaldi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique du virus de l'hépatite C (VHC) comme composant d'un schéma de traitement antiviral combiné [voir Posologie et administration et Études cliniques ]::

• Infection du génotype 1 ou 4 sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée pour une utilisation en combinaison avec l'interféron pégylé et la ribavirine
• Infection génotype 2 ou 3 sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée pour une utilisation en combinaison avec la ribavirine.

Patients pédiatriques

Sovaldi est indiqué pour le traitement de l'infection chronique du génotype 2 ou 3 du VHC chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée pour une utilisation en combinaison avec la ribavirine [voir Posologie et administration et Études cliniques ].

Dosage pour Sovaldi

Test avant le début de la thérapie

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure du VHB en mesurant l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) et l'anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBC) avant de lancer un traitement par le VHC avec Sovaldi [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dosage recommandé chez les adultes

La dose recommandée de Sovaldi est un comprimé de 400 mg pris par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture [voir Pharmacologie clinique ].

Administrer Sovaldi en combinaison avec la ribavirine ou en combinaison avec l'interféron et la ribavirine PEGylées pour le traitement du VHC. Le schéma de traitement recommandé et la durée de la thérapie combinée Sovaldi sont fournis dans le tableau 1.

Pour les patients atteints de co-infection HCV / VIH-1, suivez les recommandations posologiques du tableau 1. Reportez-vous aux interactions médicamenteuses (7) pour les recommandations posologiques pour les médicaments antiviraux concomitants.

Tableau 1: Schéma de traitement recommandé et durée chez les patients adultes atteints du génotype 1 2 3 ou 4 VHC

Les patients atteints du GENOTYPE 1 HCV qui ne sont pas éligibles pour recevoir un régime basé sur l'interféron

Sovaldi en combinaison avec la ribavirine pendant 24 semaines peut être considéré comme une option thérapeutique pour les patients infectés du génotype 1 qui ne sont pas éligibles pour recevoir un régime basé sur l'interféron [voir Études cliniques ]. Treatment decision should be guided by an assessment of the potential benefits et risks for the individual patient.

Patients atteints de carcinome hépatocellulaire en attente de transplantation hépatique

Administrer Sovaldi en combinaison avec la ribavirine pendant jusqu'à 48 semaines ou jusqu'au moment de la transplantation hépatique, selon la première éventualité pour empêcher la réinfection du VHC post-transplantation [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dosage recommandé chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus avec le génotype 2 ou 3 HCV

La durée du régime de traitement recommandé et la posologie recommandée pour la thérapie combinée sovaldi sont fournies dans les tableaux 2 et 3. Le tableau 4 fournit la dose basée sur le poids de la ribavirine lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec Sovaldi pour les patients pédiatriques. Pour les patients atteints de co-infection HCV / VIH-1, suivez les recommandations posologiques du tableau 3 et du tableau 4. Reportez-vous aux interactions médicamenteuses (7) pour les recommandations posologiques pour les médicaments antiviraux concomitants. Chez les patients pédiatriques atteints de carcinome hépatocellulaire, l'attente de la transplantation hépatique administre des sovaldi en combinaison avec la ribavirine pendant jusqu'à 48 semaines ou jusqu'au moment de la transplantation hépatique, ce qui était en premier pour empêcher la réinfection du HCV post-transplantation [voir [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Tableau 2: Schéma de traitement recommandé et durée chez les patients pédiatriques 3 ans et plus avec le génotype 2 ou 3 VHC

La posologie recommandée de Sovaldi chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus avec le génotype 2 ou 3 HCV à l'aide de comprimés Sovaldi ou de granulés oraux (avec ou sans nourriture) est basé sur le poids (tableau 3) et doit être pris oralement une fois par jour en combinaison avec la ribavirine [voir Posologie et administration Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique et Études cliniques ]. Sovaldi pellets can be taken by pediatric patients who cannot swallow the tablet formulation [see Posologie et administration ].

Tableau 3: Dosage pour les patients pédiatriques 3 ans et plus à l'aide de comprimés Sovaldi ou de pastilles orales

Tableau 4: Dossier recommandé pour la ribavirine en thérapie combinée avec Sovaldi pour les patients pédiatriques de 3 ans et plus

Préparation et administration des pastilles orales

Consultez les instructions complètes des pastilles orales de Sovaldi pour les détails sur la préparation et l'administration des pastilles Sovaldi.

Ne mâchez pas les pastilles sovaldi. Si les pastilles Sovaldi sont administrées avec des aliments, saupoudrez les pastilles sur une ou plusieurs cuillerées d'aliments mous non acidiques à température ambiante ou en dessous. Les exemples d'aliments non acidiques comprennent la pudding Sirop de pomme de terre et la crème glacée. Prenez des pastilles Sovaldi dans les 30 minutes suivant le mélange doucement avec de la nourriture et avalez tout le contenu sans mâcher pour éviter un arrière-goût amer.

Modification de la dose

La réduction de la dose de Sovaldi n'est pas recommandée.

Si un patient a une réaction indésirable grave potentiellement liée à la Peginterferon alfa et / ou à la ribavirine, le dosage de Peginterferon alfa et / ou de la ribavirine doit être réduit ou arrêté le cas échéant jusqu'à ce que la réaction indésirable abate ou diminue de gravité. Reportez-vous aux informations de prescription de Péginterferon alfa et de la ribavirin pour plus d'informations sur la façon de réduire et / ou d'interrompre le dosage de Peginterferon alfa et / ou de la ribavirine.

Arrêt du dosage

Si les autres agents utilisés en combinaison avec Sovaldi sont interrompus en permanence Sovaldi devrait également être interrompu.

Aspiration rénale grave et maladie rénale de stade terminal

Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé [EGFR] inférieur à 30 ml / min / 1,73 m²) ou avec une maladie rénale de stade terminal (ESRD) en raison des expositions plus élevées (jusqu'à 20 fois) du métabolite prédominant du Sofosbuvir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Sovaldi est disponible sous forme de tablettes ou de granulés pour une utilisation orale. Chaque formulaire posologique est disponible en deux forces de dose.

• 400 mg comprimés : 400 mg de sofosbuvir: une tablette revêtue de film en forme de capsule jaune débossée avec du GSI d'un côté et 7977 de l'autre côté.
• 200 mg comprimés : 200 mg de sofosbuvir: tablette jaune enrobée de film ovale débossée avec du GSI d'un côté et 200 de l'autre côté.
• 200 mg de pastilles : 200 mg de sofosbuvir: les pastilles blanches à blanc cassées dans des paquets de dose unitaire.
• 150 mg de pastilles : 150 mg de sofosbuvir: les pastilles blanches à blanches dans des paquets de dose unitaire.

Stockage et manipulation

Comprimés

Sovaldi tablets 400 mg Les comprimés enrobés de film en forme de capsule jaune contenant 400 mg de sofosbuvir ont débossé avec du GSI d'un côté et 7977 de l'autre côté. Chaque bouteille contient 28 comprimés ( NDC 61958-1501-1) Une bobine de dessiccants et de polyester en gel de silice avec une fermeture résistante à l'enfant.

Sovaldi tablets 200 mg sont des comprimés jaunes enrobés de film ovales contenant 200 mg de sofosbuvir débossé avec du GSI d'un côté et 200 de l'autre côté. Chaque bouteille contient 28 comprimés ( NDC 61958-1503-1) et une bobine de polyester avec une fermeture résistante à l'enfant.

Conserver en dessous de 30 ° C (86 ° F).

• Dispenser uniquement dans un conteneur d'origine
• N'utilisez pas si l'ouverture du sceau sur la bouteille est cassée ou manquante

Boulettes orales

Sovaldi pellets 150 mg sont des pastilles blanches à blanc cassé fournies sous forme de paquets de dose unitaire dans les cartons. Chaque carton contient 28 paquets ( NDC 61958-1504-1)

Sovaldi pellets 200 mg sont des pastilles blanches à blanc cassé fournies sous forme de paquets de dose unitaire dans les cartons. Chaque carton contient 28 paquets ( NDC 61958-1505-1)

• Conserver en dessous de 30 ° C (86 ° F).
• N'utilisez pas si le sceau de stimulation ou de paquet de carton est cassé ou endommagé.

Fabriqué et distribué par: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Révisé: déc. 2024

Effets secondaires for Sovaldi

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

Bradycardie symptomatique grave lorsqu'elle est co-administrée avec l'amiodarone [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Lorsque Sovaldi est administré avec Ribavirine ou Peginterferon alfa / ribavirine, reportez-vous aux informations de prescription respectives pour une description des effets indésirables associés à leur utilisation.

Réactions indésirables chez les sujets adultes

L'évaluation de la sécurité de Sovaldi était basée sur des données d'essai cliniques de phase 3 regroupées (contrôlées et incontrôlées), notamment:

• 650 sujets qui ont reçu la thérapie combinée Sovaldi Ribavirin (RBV) pendant 12 semaines
• 98 sujets qui ont reçu la thérapie combinée Sovaldi Ribavirine pendant 16 semaines
• 250 sujets qui ont reçu la thérapie combinée Sovaldi Ribavirin pendant 24 semaines
• 327 sujets qui ont reçu Sovaldi Peginterferon (PEG-IFN) ALFA Ribavirine Thérapie pendant 12 semaines
• 243 sujets qui ont reçu Peginterferon alfa ribavirin pendant 24 semaines et
• 71 sujets qui ont reçu un placebo (PBO) pendant 12 semaines [voir Études cliniques ].

La proportion de sujets qui ont arrêté de façon permanente le traitement en raison d'événements indésirables étaient de 4% pour les sujets recevant un placebo 1% pour les sujets recevant la ribavirine sovaldi pendant 12 semaines moins de 1% pour les sujets recevant la ribavirine sovaldi pendant 24 semaines 11% pour les sujets recevant Peginterferon alfa ribavirin pendant 24 semaines pour les sujets pour recevoir Sovaldi Peginteron alfa ribavirin.

Les événements indésirables observés dans au moins 15% des sujets des essais cliniques de phase 3 décrits ci-dessus sont fournis dans le tableau 5. Une tabulation côte à côte est affichée pour simplifier la présentation; La comparaison directe entre les essais ne doit pas être effectuée en raison de différentes conceptions d'essais.

Les événements indésirables les plus courants (au moins 20%) pour la thérapie combinée de la ribavirine de Sovaldi étaient la fatigue et les maux de tête. Les événements indésirables les plus courants (au moins 20%) pour la thérapie combinée Sovaldi Peginterferon alfa Ribavirine étaient l'insomnie et l'anémie des nausées de maux de tête de fatigue.

Tableau 5: Événements indésirables (toutes les notes et sans égard à la causalité) rapportées chez ≥ 15% des sujets atteints de VHC dans un bras de traitement

À l'exception de l'anémie et de la neutropénie, la majorité des événements présentés dans le tableau 5 se sont produits à la gravité de la grade 1 dans les régimes contenant des Sovaldi.

Réactions indésirables moins courantes rapportées dans les essais cliniques (moins de 1%)

Les effets indésirables suivants se sont produits dans moins de 1% des sujets recevant des sovaldi dans un régime combiné dans un seul essai. Ces événements ont été inclus en raison de leur gravité ou de leur évaluation de la relation causale potentielle.

Effets hématologiques: pancytopénie (en particulier chez les sujets recevant une interféron pégylée concomitante).

Troubles psychiatriques: Dépression sévère (en particulier chez les sujets ayant des antécédents préexistants de maladie psychiatrique), notamment les idées suicidaires et le suicide.

Anomalies de laboratoire

Les changements dans les paramètres hématologiques sélectionnés sont décrits dans le tableau 6. Une tabulation côte à côte est affichée pour simplifier la présentation; La comparaison directe entre les essais ne doit pas être effectuée en raison de différentes conceptions d'essais.

Tableau 6: Pourcentage de sujets signalant des paramètres hématologiques sélectionnés

Élévations de bilirubine

Une élévation totale de bilirubine de plus de 2,5 xULN n'a été observée chez aucun des sujets du groupe Sovaldi Peginterferon alfa Ribavirin de 12 semaines et dans 1% 3% et 3% des sujets de la Peginterferon alfa ribavirin 24 semaines Sovaldi Ribavirin 12 semaines et des groupes Sovaldi ribavirin 24 semaines respectivement. Les niveaux de bilirubine ont culminé au cours des 1 à 2 premières semaines de traitement et ont ensuite diminué et sont revenus aux niveaux de base par semaine post-traitement 4. Ces élévations de bilirubine n'étaient pas associées aux élévations de la transaminase.

Élévations de la créatine kinase

La créatine kinase a été évaluée dans les essais de fission et de neutrinos. Une élévation isolée de créatine asymptomatique kinase de plus ou égale à 10 xULN a été observée dans moins de 1% 1% et 2% des sujets de la Peginterferon alfa ribavirine 24 semaines Sovaldi Peginterferon alfa ribirine 12 semaines et sovaldi ribavirine 12 semaines respectivement.

Élévations de lipase

Une élévation isolée de lipase asymptomatique de plus de 3xuln a été observée dans moins de 1% 2% 2% et 2% des sujets du Sovaldi Peginterferon alfa Ribavirin 12 semaines Sovaldi Ribavirin 12 semaines Sovaldi Ribavirin 24 semaines et Peginterferon Alfa Ribavirin 24 semaines de groupes.

Patients atteints de co-infection HCV / VIH-1

Sovaldi used in combination with ribavirin was assessed in 223 HCV/HIV-1 coinfected subjects [see Études cliniques ]. The safety profile in HCV/HIV-1 coinfected subjects was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. Elevated total bilirubin (grade 3 or 4) was observed in 30/32 (94%) subjects receiving atazanavir as part of the antiretroviral regimen. Nonne of the subjects had concomitant transaminase increases. Among subjects not taking atazanavir grade 3 or 4 elevated total bilirubin was observed in 2 (1.5%) subjects similar to the rate observed with HCV mono-infected subjects receiving Sovaldi ribavirin in Phase 3 trials.

Réactions indésirables chez les sujets pédiatriques de 3 ans et plus

L'évaluation de la sécurité de Sovaldi chez les sujets pédiatriques de 3 ans et plus est basée sur les données de 106 sujets qui ont été traités avec Sovaldi Plus Ribavirine pendant 12 semaines (sujets du génotype 2) ou 24 semaines (sujets du génotype 3) dans un essai clinique ouvert de phase 2. Les effets indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés dans les études cliniques de Sovaldi plus la ribavirine chez l'adulte. Parmi les sujets pédiatriques 3 ans pour <12 years of age taking Sovaldi in combination with ribavirin oral solution diminution de l'appétit was observed in 13% (7/54) of subjects [see Études cliniques ].

Dans une étude de suivi à 5 ans, 88 des 106 sujets de l'essai clinique en ouvert de phase 2 (étude 1112) ont été suivis pour une durée médiane (Q1 Q3) de 239 (179 244) semaines. Aucun effet notable sur la croissance évaluée par les changements de la ligne de base à la fin de l'étude n'a été observé pour le poids de la taille des centiles BMI et les scores Z pour tout groupe d'âge. Aucun effet notable n'a été observé sur le développement de caractéristiques sexuelles secondaires des sujets, tels qu'évalués par les changements de base à la fin de l'étude aux étapes pubertaires de Tanner [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Sovaldi. Étant donné que les réactions post-commercialisation sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles cardiaques

Une bradycardie symptomatique grave a été signalée chez des patients prenant l'amiodarone qui lance un traitement avec un schéma contenant du sofosbuvir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruptions cutanées parfois avec des cloques ou un gonolier de gonflement de type angio-œdème

Interactions médicamenteuses for Sovaldi

Interactions médicamenteuses potentiellement importantes

Le sofosbuvir est un substrat du transporteur de médicament P-gp et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) tandis que le métabolite circulant prédominant GS-331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont des inducteurs de P-gp dans l'intestin (par exemple la rifampine ou le moût de Saint-Jean) peuvent réduire AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

La dégagement de l'infection par le VHC par des antiviraux à action directe peut entraîner des changements dans la fonction hépatique qui peuvent avoir un impact sur l'utilisation sûre et efficace des médicaments concomitants. Par exemple, un contrôle de la glycémie altérée entraînant une grave hypoglycémie symptomatique a été signalé chez les patients diabétiques dans les rapports de cas post-commercialisation et les études épidémiologiques publiées. La gestion de l'hypoglycémie dans ces cas a nécessité une interruption ou une modification de la dose des médicaments concomitants utilisés pour le traitement du diabète.

La surveillance fréquente des paramètres de laboratoire pertinents (par exemple le rapport normalisé international [INR] chez les patients prenant des taux de glycémie de warfarine chez les patients diabétiques) ou des concentrations de médicaments de médicaments concomitants tels que les substrats du cytochrome P450 avec un indice thérapeutique étroit (par exemple. Des ajustements de dose des médicaments concomitants peuvent être nécessaires.

Les informations sur les interactions médicamenteuses potentielles avec Sovaldi sont résumées dans le tableau 7. Le tableau n'est pas tout compris [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Tableau 7: Interactions médicamenteuses potentiellement significatives: une altération de la posologie ou du régime peut être recommandée sur la base d'études d'interaction médicamenteuses ^a

Médicaments sans interactions cliniquement significatives avec Sovaldi

Sur la base des études d'interaction médicamenteuses menées avec Sovaldi, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée ou est attendue lorsque Sovaldi est combiné avec les médicaments suivants [voir Pharmacologie clinique ]:: cyclosporine darunavir/ritonavir efavirenz emtricitabine methadone oral contraceptives raltegravir rilpivirine tacrolimus or tenofovir disoproxil fumarate.

Avertissements pour Sovaldi

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Sovaldi

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été signalée chez les patients co-infectés par le VHC / VHB qui subissaient ou avaient terminé un traitement avec des antiviraux à action directe du VHC et qui ne recevaient pas de thérapie antivirale du VHB. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique et une mort hépatite fulminante. Des cas ont été signalés chez des patients positifs HBSAG et également chez les patients présentant des preuves sérologiques d'une infection par le VHB résolue (c'est-à-dire HBSAG négative et anti-HBC positive). La réactivation du VHB a également été signalée chez les patients recevant certains immunosuppresseurs ou des agents chimiothérapeutiques; Le risque de réactivation du VHB associé au traitement aux antiviraux à action directe du VHC peut être augmenté chez ces patients.

La réactivation du VHB est caractérisée comme une augmentation brutale de la réplication du VHB se manifestant comme une augmentation rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients atteints d'infection par le VHB résolu, une réapparition de HBSAG peut se produire. La réactivation de la réplication du VHB peut s'accompagner d'une hépatite, c'est-à-dire des augmentations des niveaux d'aminotransférase et dans des cas graves, une augmentation des niveaux de bilirubine est une insuffisance hépatique et une mort peut survenir.

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure du VHB en mesurant le HBSAG et l'anti-HBC avant de lancer un traitement par le VHC avec Sovaldi. Chez les patients présentant des preuves sérologiques de moniteur d'infection par le VHB pour les signes cliniques et en laboratoire de réactivation d'hépatite ou de réactivation du VHB pendant le traitement du VHC avec Sovaldi et pendant le suivi post-traitement. Lancer une gestion appropriée des patients pour l'infection par le VHB comme indiqué cliniquement.

Effets secondaires du tir de la pneumonie

Bradycardie symptomatique grave lorsqu'elle est co-administrée avec l'amiodarone

Les cas de commercialisation post-bradycardie et les cas nécessitant une intervention du stimulateur cardiaque ont été signalés lorsque l'amiodarone est co-administrée avec un schéma sofosbuvirant. Un arrêt cardiaque mortel a été signalé chez un patient prenant l'amiodarone qui a été co-administré un régime contenant des sofosbuviraux (Harvoni [Ledipasvir / sofosbuvir]). La bradycardie s'est généralement produite dans des heures à des jours, mais des cas ont été observés jusqu'à 2 semaines après le début du traitement par le VHC. Les patients qui prennent également des bêta-bloquants ou ceux qui ont des comorbidités cardiaques sous-jacentes et / ou une maladie hépatique avancée peuvent être à risque accru de bradycardie symptomatique avec co-administration de l'amiodarone. La bradycardie a généralement résolu après l'arrêt du traitement du VHC. Le mécanisme de cet effet est inconnu.

La co-administration de l'amiodarone avec Sovaldi n'est pas recommandée. Pour les patients qui prennent l'amiodarone qui n'ont pas d'autres options de traitement viables alternatives et qui seront des sovaldi co-administrés:

• Conseiller les patients du risque de bradycardie symptomatique grave
• La surveillance cardiaque dans un cadre hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration est recommandée, après quoi ambulatoire ou auto-surveillance de la fréquence cardiaque devrait se produire quotidiennement au moins les 2 premières semaines de traitement.

Les patients qui prennent Sovaldi qui ont besoin de commencer la thérapie par l'amiodarone en raison de l'absence d'autres options de traitement viables alternatives ne devraient subir une surveillance cardiaque similaire à celle décrite ci-dessus.

En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, les patients à demi-vie interrompent l'amiodarone juste avant le démarrage de Sovaldi devraient également subir une surveillance cardiaque similaire à celle décrite ci-dessus.

Les patients qui développent des signes ou des symptômes de bradycardie doivent consulter immédiatement une évaluation médicale. Les symptômes peuvent inclure des étourdissements ou des évanouissements ou des évanouissements des étourdissements malaise faiblesse excessive de fatigue excessive du souffle de la poitrine de la poitrine confusion ou problèmes de mémoire [voir Effets indésirables Interactions médicamenteuses ].

Risque d'effet thérapeutique réduit dû à l'utilisation avec les inducteurs P-gp

Les médicaments qui sont des inducteurs de P-gp dans l'intestin (par exemple le millepertuis de la rifampin St. John) peuvent diminuer considérablement les concentrations plasmatiques de sofosbuvir et peuvent entraîner une réduction de l'effet thérapeutique de Sovaldi. L'utilisation du moût de rifampin et de Saint-Jean avec Sovaldi n'est pas recommandée [voir Interactions médicamenteuses ].

Risques associés au traitement combiné

Parce que Sovaldi est utilisé en combinaison avec d'autres médicaments antiviraux pour le traitement de l'infection par le VHC, consultez les informations de prescription pour ces médicaments utilisés en combinaison avec Sovaldi. Les avertissements et les précautions liés à ces médicaments s'appliquent également à leur utilisation dans le traitement de la combinaison de Sovaldi.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations et instructions pour les patients pour une utilisation ).

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Informer les patients que la réactivation du VHB peut se produire chez les patients co-infectés avec le VHB pendant ou après le traitement de l'infection par le VHC. Conseiller aux patients de dire à leur fournisseur de soins de santé s'ils ont des antécédents d'infection par le VHB [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Bradycardie symptomatique grave lorsqu'elle est co-administrée avec l'amiodarone

Conseiller aux patients de rechercher une évaluation médicale immédiatement pour les symptômes de la bradycardie tels que des étourdissements en quas AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Grossesse

Conseiller aux patients d'éviter la grossesse pendant le traitement combiné avec Sovaldi et Ribavirine ou Sovaldi et Peginterferon et Ribavirine. Informer les patients pour informer leur fournisseur de soins de santé immédiatement en cas de grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

Conseiller les patients que Sovaldi peut interagir avec certains médicaments; Il devrait donc être conseillé aux patients de signaler l'utilisation de tout médicament non-prescription ou de produits à base de plantes à leur fournisseur de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Transmission du virus de l'hépatite C

Informer les patients que l'effet du traitement de l'infection à l'hépatite C sur la transmission n'est pas connu et que des précautions appropriées pour prévenir la transmission du virus de l'hépatite C pendant le traitement ou en cas d'échec du traitement doivent être prises.

Administration

Conseiller aux patients de prendre Sovaldi tous les jours à l'heure régulière avec ou sans nourriture. Informez les patients qu'il est important de ne pas manquer ou sauter des doses et de prendre Sovaldi pour la durée recommandée par le médecin.

Pour les granulés oraux de Sovaldi, conseille aux patients ou aux soignants de lire et de suivre les instructions pour la préparation de la dose correcte.

Informations importantes sur la co-administration avec la ribavirine ou le peginterferon et la ribavirine

Informer les patients que le régime recommandé pour les patients atteints d'infection par le génotype 1 ou 4 du VHC est administré par Sovaldi en combinaison avec Peginterferon alfa et Ribavirine et le régime recommandé pour les patients atteints de génotype 2 ou 3 Le VHC est administré par Sovaldi en combinaison avec la ribavirine. Si Peginterferon et / ou Ribavirine sont interrompus en permanence Sovaldi devrait également être interrompu.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Carcinogenèse et mutagenèse

Utiliser avec la ribavirine et / ou Peginterferon alfa

Reportez-vous aux informations de prescription pour la ribavirine et / ou Peginterferon alfa pour plus d'informations sur la cancérogenèse et la mutagenèse.

Sofosbuvir n'était pas génotoxique dans une batterie de tests in vitro ou in vivo, y compris l'aberration chromosomique bactérienne de la mutagénicité à l'aide de lymphocytes sanguins périphériques humains et de tests de micronucléus de souris in vivo.

Des études de cancérogénicité de deux ans chez la souris et les rats ont été menées avec du sofosbuvir. Les souris ont reçu des doses allant jusqu'à 200 mg / kg / jour chez les hommes et 600 mg / kg / jour chez les femmes tandis que les rats ont été administrés jusqu'à 750 mg / kg / jour chez les hommes et les femmes. Aucune augmentation de l'incidence des néoplasmes liées au médicament n'a été observée aux doses les plus élevées testées chez les souris et les rats, ce qui entraîne une exposition à l'ASC au métabolite circulant prédominant GS-331007 d'environ 7 et 30 fois (chez la souris) et 13 et 17 fois (chez les rats) chez les mâles et les femmes respectivement de l'exposition chez l'homme à la clinique recommandée.

Altération de la fertilité

Utiliser avec la ribavirine et / ou Peginterferon alfa

Reportez-vous aux informations de prescription de ribavirin et / ou de Peginterferon alfa pour plus d'informations sur la déficience de la fertilité.

Le sofosbuvir n'a eu aucun effet sur la viabilité embryon-foetal ou sur la fertilité lorsqu'il est évalué chez le rat. À la dose la plus élevée, l'exposition AUC au métabolite circulant prédominant GS-331007 était environ 8 fois l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée.

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Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Si Sovaldi est administré avec Ribavirine ou Peginterferon alfa et Ribavirin, le régime combiné est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes. Reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirine et / ou de Peginterferon alfa pour plus d'informations sur les risques d'utilisation associés à la ribavirine et à la Peginterferon alfa pendant la grossesse.

Aucune donnée humaine adéquate n'est disponible pour déterminer si Sovaldi présente ou non un risque pour les résultats de la grossesse. Dans les études de reproduction animale, aucune preuve de résultats défavorables de développement n'a été observée avec du sofosbuvir à des expositions supérieures à celles de l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) [voir Données ]. During organogenesis in the rat et rabbit systemic exposures (AUC) to the predominant circulating metabolite of sofosbuvir (GS-331007) were ≥5 (rats) et 12 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In the rat pre/postnatal development study maternal systemic exposure (AUC) to GS-331007 was ≥6 times the exposure in humans at the RHD.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 ans et de 15%.

Données

Données sur les animaux

Le sofosbuvir a été administré par voie orale à des rats enceintes (jusqu'à 500 mg / kg / jour) et à des lapins (jusqu'à 300 mg / kg / jour) les jours de gestation 6 à 18 et 6 à 19 respectivement et également aux rats (doses orales de 500 mg / kg / jour) sur le jour de la gestation 6 à la lactation / post-paramètre 20. Un développement pré / postnatal (rats) a été observé aux doses les plus élevées testées. Les expositions systémiques (AUC) au métabolite circulant prédominant du sofosbuvir (GS-331007) étaient ≥5 (rats) et 12 (lapins), l'exposition chez l'homme à la RHD avec des expositions augmentant pendant la gestation de environ 5 à 10 (rats) et 12 à 28 (lapins) à l'époque de l'exposition chez les humains à la RHD.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si le sofosbuvir ou ses métabolites sont présents dans le lait maternel humain affectent la production de lait maternel ou ont des effets sur le nourrisson allaité. Le métabolite circulant prédominant du sofosbuvir (GS-331007) était le principal composant observé dans le lait de rats allaitants sans effet sur les chiots infirmiers [voir Données ].

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour Sovaldi et tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité de Sovaldi ou de l'état maternel sous-jacent.

Si Sovaldi est administré avec la ribavirine, les informations de la mère infirmière pour la ribavirin s'appliquent également à ce régime de combinaison. Reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirine pour plus d'informations sur l'utilisation pendant la lactation.

Données

Données sur les animaux

Aucun effet du sofosbuvir sur la croissance et le développement postnatal n'a été observé chez les chiots en soins infirmiers à la dose la plus élevée testée chez le rat. L'exposition systémique maternelle (ASC) à la métabolite circulante prédominante du sofosbuvir (GS-331007) était d'environ 12 fois l'exposition chez l'homme au RHD avec une exposition d'environ 2% celle de l'exposition maternelle observée chez les chiots en soins infirmiers en lactation 10. dans le lait de rats allaitants après l'administration d'une seule dose orale de sofosbuvir (20 mg / kg) au jour de lactation 2 avec des concentrations de lait d'environ 10% celles des concentrations plasmatiques maternelles observées 1 heure après la dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Si Sovaldi est administré avec la ribavirine ou le peginterferon et la ribavirine, les informations pour la ribavirine et la peginterferon en ce qui concerne la contraception et l'infertilité des tests de grossesse s'appliquent également à ces schémas de combinaison. Reportez-vous à Ribavirin et / ou à Peginterferon de prescription d'informations pour plus d'informations.

Usage pédiatrique

La pharmacocinétique de sécurité et l'efficacité de Sovaldi chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus atteints d'une infection des génotypes 2 et 3 ont été établies. Sovaldi a été évalué dans un essai clinique ouvert (étude 1112) qui comprenait 106 sujets (31 génotype 2; 75 génotype 3) de 3 ans et plus. La pharmacocinétique de sécurité et l'efficacité étaient comparables à celles observées chez les adultes [voir Posologie et administration Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

La sécurité et l'efficacité de Sovaldi chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus avec une cirrhose compensée sont soutenues par des expositions comparables de sofosbuvir et de GS-331007 entre: 1) adultes et patients pédiatriques sans cirrhose et 2) adultes sans cirrhose et adultes atteints de cirrhose compensée. Ainsi, une efficacité similaire serait attendue pour les patients pédiatriques atteints de cirrhose compensée en tant qu'adultes atteints de cirrhose compensée.

L'innocuité et l'efficacité de Sovaldi n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 3 ans avec le génotype 2 ou 3 du VHC. La sécurité et l'efficacité de Sovaldi n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques atteints de génotype 1 ou 4 du VHC.

Dans une étude de suivi à 5 ans, les effets à long terme des sovaldi sur la croissance pédiatrique ont été évalués chez 88 sujets pédiatriques de 3 ans et plus âgés traités par Sovaldi dans l'étude 1112. Aucun effet notable sur la croissance de la ligne de base à la fin de l'étude n'a été observé [voir Effets indésirables ]. All subjects who had achieved SVR12 maintained SVR through end of study.

Utilisation gériatrique

Sovaldi was administered to 90 subjects aged 65 et over. The response rates observed for subjects over 65 years of age were similar to that of younger subjects across treatment groups. Non dosage adjustment of Sovaldi is warranted in geriatric patients [see Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique de Sovaldi n'est requis pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'innocuité et l'efficacité de Sovaldi n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (EGFR moins de 30 ml / min / 1,73 m²) ou de l'ESRD nécessitant une hémodialyse. Aucune recommandation de dosage ne peut être donnée pour les patients souffrant de troubles rénaux sévères ou d'ESRD [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ]. Refer also to ribavirin et peginterferon alfa prescribing information for patients with CrCl less than 50 mL/min.

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique de Sovaldi n'est requis pour les patients présentant une déficience hépatique modérée légère ou sévère (Child-Pugh classe A B ou C) [voir Pharmacologie clinique ]. Safety et efficacy of Sovaldi have not been established in patients with decompensated cirrhosis. See peginterferon alfa prescribing information for contraindication in hepatic decompensation.

Patients atteints de carcinome hépatocellulaire en attente de transplantation hépatique

Sovaldi was studied in HCV-infected adult subjects with hepatocellular carcinoma prior to undergoing liver transplantation in an open-label clinical trial evaluating the safety et efficacy of Sovaldi et ribavirin administered pre-transplant to prevent post-transplant HCV reinfection. The primary endpoint of the trial was post-transplant virologic response (pTVR) defined as HCV RN / A less than lower limit of quantification (LLOQ) at 12 semaines post-transplant. HCV-infected subjects regardless of genotype with hepatocellular carcinoma (HCC) meeting the MILAN criteria (defined as the presence of a tumor 5 cm or less in diameter in patients with single hepatocellular carcinomas et no more than three tumor nodules each 3 cm or less in diameter in patients with multiple tumors et no extrahepatic manifestations of the cancer or evidence of vascular invasion of tumor) received 400 mg Sovaldi et weight-based 1000-1200 mg ribavirin daily for 24-48 weeks or until the time of liver transplantation whichever occurred first. An interim analysis was conducted on 61 subjects who received Sovaldi et ribavirin; 45 subjects had Genotype du VHC 1; 44 subjects had a baseline CPT score less than 7 et all subjects had a baseline unadjusted MELD score up to 14. Of these 61 subjects 41 subjects underwent liver transplantation following up to 48 weeks of treatment with Sovaldi et ribavirin; 37 had HCV RN / A less than LLOQ at the time of transplantation. Of the 37 subjects the post-transplant virologic response (pTVR) rate is 64% (23/36) in the 36 evaluable subjects who have reached the 12 week post-transplant time point. The safety profile of Sovaldi et ribavirin in HCV-infected subjects prior to liver transplantation was comparable to that observed in subjects treated with Sovaldi et ribavirin in Phase 3 clinical trials.

Patiens de transplantation post-foie

L'innocuité et l'efficacité de Sovaldi n'ont pas été établies chez les patients transplantés post-foie.

Patients atteints de génotype 5 ou 6 infection du VHC

Les données disponibles sur les sujets atteints d'infection par le génotype 5 ou 6 du VHC sont insuffisantes pour les recommandations de dosage.

Informations sur la surdose pour Sovaldi

La dose de sofosbuvir documentée la plus élevée était une dose unique de sofosbuvir 1200 mg (trois fois la dose recommandée) administrée à 59 sujets sains. Dans cet essai, aucun effet de fâcheux n'a été observé à ce niveau de dosage et les événements indésirables étaient similaires en fréquence et en gravité à ceux rapportés dans les groupes de traitement du placebo et du sofosbuvirur 400 mg. Les effets des doses plus élevées ne sont pas connues.

Aucun antidote spécifique n'est disponible pour une surdose avec Sovaldi. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé pour des preuves de toxicité. Le traitement de la surdose avec Sovaldi se compose de mesures de soutien générales, notamment la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient. Une session d'hémodialyse de 4 heures a supprimé 18% de la dose administrée.

Contre-indications pour sovaldi

Lorsque Sovaldi est utilisé en combinaison avec la ribavirine ou le peginterferon alfa / ribavirine, les contre-indications applicables à ces agents sont applicables aux thérapies combinées. Reportez-vous aux informations de prescription de Peginterferon Alfa et Ribavirin pour une liste de leurs contre-indications.

Pharmacologie clinique for Sovaldi

Mécanisme d'action

Sofosbuvir est un agent antiviral à action directe contre le virus de l'hépatite C [voir Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du sofosbuvir 400 et 1200 mg (trois fois la dose recommandée) sur l'intervalle QTC a été évalué dans un placebo à dose unique randomisé et à un essai QT à quatre étages à 59 sujets sains. À une posologie, trois fois la dose maximale recommandée sovaldi ne prolonge pas la QTC dans une mesure cliniquement pertinente.

Pharmacocinétique

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et du métabolite circulant prédominant GS-331007 ont été évaluées chez des sujets adultes en bonne santé et chez des sujets atteints d'hépatite chronique C. Après l'administration orale de Sovaldi Sofosbuvir a été absorbée avec une concentration de plasma de pointe observée à ~ 0,5 heure après la dose, quel que soit le niveau de dose. Une concentration plasmatique maximale de GS-331007 a été observée entre 2 et 4 heures après la dose. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population chez les sujets atteints d'infection du génotype 1 à 6 HCV qui ont été co-administrés de la ribavirine (avec ou sans interféron poigylé) à l'état d'équilibre géométrique AUC0-24 était de 969 ng • HR / ML pour le sofosbuvir (n = 838) et 6790 ng • hr / ml pour GS-331007 (n = 1695). Par rapport aux sujets sains administrés de sofosbuvir seuls (n = 272), le sofosbuvir UC0-24 était 60% plus élevé; et GS-331007 AUC0-24 était 39% inférieur respectivement chez les sujets infectés par le VHC. Les AUC Sofosbuvir et GS-331007 sont proches de la dose proportionnelle sur la plage de dose de 200 mg à 1200 mg.

Effet de la nourriture

Par rapport aux conditions de jeûne, l'administration d'une seule dose de Sovaldi avec un repas standardisé riche en graisses n'a pas affecté substantiellement le sofosbuvir Cmax ou l'AUC0-Inf. L'exposition de GS-331007 n'a pas été modifiée en présence d'un repas riche en graisses. Par conséquent, Sovaldi peut être administré sans égard à la nourriture.

Distribution

Le sofosbuvir est d'environ 61% lié aux protéines plasmatiques humaines et la liaison est indépendante de la concentration de médicament sur la plage de 1 microgramme / ml à 20 microgrammes / ml. La liaison aux protéines de GS-331007 était minime dans le plasma humain. Après une seule dose de 400 mg de [ ¹⁴ C] -sofosbuvir chez des sujets sains le rapport sanguin / plasma de ¹⁴ La radioactivité C était d'environ 0,7.

Métabolisme

Le sofosbuvir est largement métabolisé dans le foie pour former le triphosphate analogique nucléosidique pharmacologiquement actif GS-461203. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle de la fraction ester carboxyle catalysée par la cathepsine A humaine (CATA) ou la carboxystérase 1 (CES1) et le clivage phosphoramidant par la protéine 1 de liaison aux nucléotides de la triade d'histidine suivi par la phosphorysie de la pyrimidine nucléotide biosynethishishishishish. La déphosphorylation se traduit par la formation de métabolite nucléoside GS-331007 qui ne peut pas être efficacement rehosphorylé et manque d'activité anti-HCV in vitro.

Après une seule dose orale de 400 mg de [ ¹⁴ C] -Sofosbuvir Sofosbuvir et GS-331007 représentaient environ 4% et supérieur à 90% des matériaux liés au médicament (somme de l'ASC ajusté en poids moléculaire du sofosbuvir et de ses métabolites) exposition systémique respectivement.

Élimination

Après une seule dose orale de 400 mg de [ ¹⁴ C] -SOFOSBUVER La récupération totale de la dose était supérieure à 92% consistant en environ 80% 14% et 2,5% récupérés dans les excréments d'urine et à l'air expiré respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir a récupéré dans l'urine était GS-331007 (78%) tandis que 3,5% ont été récupérés sous forme de sofosbuvir. Ces données indiquent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination pour GS-331007. Les demi-vies terminales médianes de Sofosbuvir et GS-331007 étaient respectivement de 0,4 et 27 heures.

Populations spécifiques

Course

L'analyse de la pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a indiqué que la race n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition du sofosbuvir et du GS-331007.

Genre

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente n'a été observée entre les hommes et les femmes pour le sofosbuvir et le GS-331007.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 a été déterminée dans les sujets pédiatriques infectés par le génotype 2 ou 3 du VHC de 3 ans et plus recevant une dose quotidienne de Sovaldi, comme décrit dans le tableau 8. Les expositions chez les sujets pédiatriques étaient similaires à celles observées chez les adultes.

Tableau 8: Propriétés pharmacocinétiques de Sovaldi chez les sujets pédiatriques infectés par le VHC de 3 ans et plus ^a

La pharmacocinétique de Sofosbuvir et GS-331007 n'a pas été établie chez les sujets pédiatriques de moins de 3 ans [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Patients gériatriques

L'analyse pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a montré que dans la tranche d'âge (19 à 75 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à Sofosbuvir et GS-331007 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients souffrant de troubles rénaux

La pharmacocinétique du sofosbuvirour a été étudiée chez des sujets négatifs du VHC avec un léger (EGFR entre 50 et moins de 80 ml / min / 1,73 m²) modéré (EGFR entre 30 et moins de 50 ml / min / 1,73 male) Dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (EGFR supérieur à 80 ml / min / 1,73 m²), le sofosbuvir UC0-Inf était 61% 107% et 171% plus élevé dans une déficience rénale modérée et grave légère tandis que le GS-331007 AUC0-INF était 55% 88% et 451% plus élevé respectivement. Chez les sujets atteints d'ESRD par rapport aux sujets atteints de fonction rénale normale, Sofosbuvir et GS-331007 AUC0âinf étaient 28% et 1280% plus élevés lorsque le sofosbuvirour a été dosé 1 heure avant l'hémodialyse par rapport à 60% et 2070% plus élevé lorsque Sofosbuvir a été dosé 1 heure après l'hémodialysie respectivement. Une séance d'hémodialyse de 4 heures a supprimé environ 18% de la dose administrée. Aucun ajustement posologique n'est requis pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'innocuité et l'efficacité de Sovaldi n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave ou de l'ESRD. Aucune recommandation de dosage ne peut être donnée pour les patients souffrant de troubles rénaux sévères ou d'ESRD [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients souffrant de déficience hépatique

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après un dosage à 7 jours de 400 mg de sofosbuvir dans des sujets infectés par le VHC présentant une déficience hépatique modérée et sévère (Child-Pugh classe B et C). Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, le sofosbuvir UC0-24 était 126% et 143% plus élevé dans une déficience hépatique modérée et sévère tandis que le GS-331007 AUC0-24 était 18% et 9% plus élevé respectivement. L'analyse de la pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a indiqué que la cirrhose n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition du sofosbuvir et du GS-331007. Aucun ajustement posologique de Sovaldi n'est recommandé pour les patients présentant une déficience hépatique modérée légère ou sévère [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Évaluation des interactions médicamenteuses

Sofosbuvir is a substrate of drug transporter P-gp et breast cancer resistance protein (BCRP) while GS-331007 is not. Drugs that are P-gp inducers in the intestine (e.g. rifampin or St. John’s wort) may decrease sofosbuvir plasma concentration leading to reduced therapeutic effect of Sovaldi et thus concomitant use with Sovaldi is not recommended [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

La co-administration de Sovaldi avec des médicaments qui inhibent la P-gp et / ou le BCRP peuvent augmenter la concentration plasmatique de sofosbuvir sans augmenter la concentration plasmatique GS-331007; En conséquence, Sovaldi peut être co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp et / ou du BCRP. Les sofosbuvir et GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs de la P-gp et du BCRP et ne devraient donc pas augmenter les expositions de médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

La voie d'activation métabolique intracellulaire du sofosbuvir est médiée par des voies d'hydrolase et de phosphorylation nucléotidiques généralement faibles et à haute capacité qui sont peu susceptibles d'être affectées par des médicaments concomitants.

Les effets des médicaments co-administrés sur l'exposition du sofosbuvir et du GS-331007 sont présentés dans le tableau 9. Les effets du sofosbuvir sur l'exposition des médicaments co-administrés sont présentés dans le tableau 10 [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 9: Interactions médicamenteuses: changements dans les paramètres pharmacocinétiques pour le sofosbuvir et le métabolite circulant prédominant GS-331007 en présence du coadministe ^a

Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de Sofosbuvir et GS-331007 n'a été observé avec Raltegravir.

Tableau 10: Interactions médicamenteuses: Changements dans les paramètres pharmacocinétiques Médicament à forcer en présence de sofosbuvir ^a

Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés suivants n'a été observé avec Sofosbuvir: cyclosporine darunavir / ritonavir efavirenz emtricitabine méthadone ou rilpivirine.

Microbiologie

Mécanisme d'action

Sofosbuvir is an inhibitor of the HCV NS5B RN / A-dependent RN / A polymerase which is essential for viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to form the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203) which can be incorporated into HCV RN / A by the NS5B polymerase et acts as a chain terminator. In a biochemical assay GS-461203 inhibited the polymerase activity of the recombinant NS5B from Genotype du VHC 1b 2a 3a et 4a with IC50 values ranging from 0.7 to 2.6 micromolar. GS-461203 is neither an inhibitor of human DN / A et RN / A polymerases nor an inhibitor of mitochondrial RN / A polymerase.

Activité antivirale

Dans les tests de réplicon du VHC, les valeurs EC50 du sofosbuvir contre les répliques pleine longueur du génotype 1a 1b 2a 3a et 4a et les répliques chimériques 1b codant pour NS5B du génotype 2b 5a ou 6A variaient de 0,014 à 0.11 micromolaire. La valeur médiane EC50 du sofosbuvir contre les répliques chimériques codant pour les séquences NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,062 micromolaire pour le génotype 1A (plage 0,029 € 0,128 micromolaire; n = 67) 0,102 micromolaire pour le génotype 1B (plage 0,045 »0,170 micromolaire; 0,014 - 0,081 micromolaire; n = 15) et 0,081 micromolaire pour le génotype 3a (plage 0,024 - 0,181 micromolaire; n = 106). Dans les tests de virus infectieux, les valeurs EC50 du sofosbuvir contre le génotype 1a et 2a étaient respectivement de 0,03 et 0,02 micromolaire. La présence de 40% de sérum humain n'a eu aucun effet sur l'activité anti-HCV du sofosbuvir. L'évaluation du sofosbuvir en combinaison avec l'interféron alpha ou la ribavirine n'a montré aucun effet antagoniste dans la réduction des niveaux d'ARN du VHC dans les cellules de réplicon.

Résistance

Dans la culture cellulaire

Les répliques de VHC avec une sensibilité réduite à Sofosbuvir ont été sélectionnées dans la culture cellulaire pour plusieurs génotypes, y compris 1B 2A 2B 3A 4A 5A et 6A. Une sensibilité réduite à Sofosbuvir a été associée à la substitution primaire NS5B S282T dans tous les génotypes du réplicon examinés. Une substitution M289L s'est développée avec la substitution S282T dans les répliques du génotype 2a 5 et 6. La mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les répliques de 8 génotypes a conféré 2 à 18 fois une sensibilité réduite à Sofosbuvir et réduit la capacité virale de la réplication de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, la polymérase NS5b recombinante des génotypes 1B 2A 3A et 4A exprimant la substitution S282T a montré une sensibilité réduite à GS-461203 par rapport aux types sauvages respectifs.

Dans les essais cliniques

Dans une analyse regroupée de 982 sujets qui ont reçu Sovaldi dans les essais de phase 3, 224 sujets avaient des données génotypiques NS5B post-bascule du séquençage nucléotidique de prochaine génération (coupure de test de 1%).

Des substitutions émergentes au traitement L159F (n = 6) et V321A (n = 5) ont été détectées dans des échantillons post-basline de sujets infectés par GT3A à travers les essais de phase 3. Aucun décalage détectable dans la sensibilité phénotypique au sofosbuvir des isolats de sujets avec des substitutions L159F ou V321A a été observé. La substitution de résistance associée aux sofosbuvirons S282T n'a pas été détectée au départ ou dans les isolats de défaillance des essais de phase 3. Cependant, une substitution S282T a été détectée chez un sujet de génotype 2b qui a rechuté à la semaine 4 après le traitement après 12 semaines de monothérapie de sofosbuvir dans l'essai de phase 2 P7977â0523 [électron]. L'isolat de ce sujet a montré une sensibilité moyenne de 13,5 fois à Sofosbuvir. Pour ce sujet, la substitution S282T n'était plus détectable à la semaine 12 post-traitement par séquençage de prochaine génération avec une coupure de test de 1%.

Dans le procès effectué chez des sujets atteints de carcinome hépatocellulaire qui attend une transplantation hépatique où les sujets ont reçu jusqu'à 48 semaines de sofosbuvir et de ribavirine, la substitution L159F a émergé chez plusieurs sujets avec GT1A ou GT2B HCV qui ont subi une défaillance virologique (cassure et rechapsie). De plus, la présence de substitutions L159F et / ou C316N au départ a été associée à la percée et à la rechute de sofosbuvir et à la rechute post-transplantation chez plusieurs sujets infectés par le VHC GT1B. De plus, des substitutions S282R et L320F ont été détectées sur le traitement par séquençage de prochaine génération dans un sujet infecté par le VHC GT1A avec une réponse de traitement partielle.

La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.

Résistance croisée

Les répliques du VHC exprimant la substitution de résistance associée aux sofosbuvirs S282T étaient sensibles aux inhibiteurs de NS5A et à la ribavirine. Les répliques de VHC exprimant les substitutions ribavirinât-âgées T390i et F415Y étaient sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir a été actif contre les répliques du VHC avec un inhibiteur non nucléoside de l'inhibiteur NS3 / 4A de l'inhibiteur NS5B et des variantes résistantes à l'inhibiteur NS5A.

Études cliniques

Description des essais cliniques

La sécurité et l'efficacité de Sovaldi ont été évaluées dans cinq essais de phase 3 chez un total de 1724 sujets mono-infectés par le VHC avec un essai de génotypes de génotypes 1 à 6 avec des sujets chroniques avec le génotype 1 ou 3 HCV et un essai de Genotype et un essai pour 106 sujets pédiotriques dans 3 ans Tableau 11 [Voir Études cliniques ].

Tableau 11: essais menés avec Sovaldi avec Peginterferon alfa et / ou ribavirine chez des sujets atteints de génotype chronique du VHC 1 2 3 ou 4

Les sujets des essais pour adultes n'avaient pas de cirrhose ou n'avaient pas de cirrhose compensée. Sovaldi a été administré à une dose de 400 mg une fois par jour. La dose de la ribavirine (RBV) pour les sujets adultes était basée sur le poids à 1000-1200 mg par jour administrée par deux doses divisées lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec Sovaldi et la posologie Peginterferon alfa 2A, le cas échéant, était de 180 microgrammes par semaine. La durée du traitement a été fixée dans chaque essai et n'a pas été guidée par les niveaux d'ARN du VHC des sujets (sans algorithme guidé de réponse). Les valeurs d'ARN du VHC plasmatique ont été mesurées pendant les essais cliniques en utilisant le test du COBAS Taqman HCV (version 2.0) pour une utilisation avec le système pur élevé. Le test avait un â

Essais cliniques chez les sujets atteints de génotype 1 ou 4HCV

Traitement-naã¯ve adultes - Neutrino (étude 110)

Neutrino was an open-label single-arm trial that evaluated 12 semaines of treatment with Sovaldi in combination with peginterferon alfa 2a et ribavirin in treatment-naïve subjects with genotype 1 4 5 or 6 HCV infection compared to pre-specified historical control.

Les sujets traités (n = 327) avaient un âge médian de 54 ans (extrêmes: 19 à 70); 64% des sujets étaient des hommes; 79% étaient blancs 17% étaient noirs; 14% étaient hispaniques ou latinos; L'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg / m² (plage: 18 à 56 kg / m²); 78% avaient l'ARN du VHC de base supérieur à 6 logarithmes ₁₀ Iu par ml; 17% avaient une cirrhose; 89% avaient le génotype 1 du VHC 1; 9% avaient le génotype 4 et 2% du VHC avaient le génotype 5 ou 6 du VHC. Le tableau 12 présente le SVR12 pour le groupe de traitement de Sovaldi Peginterferon alfa ribavirine chez les sujets atteints de génotype 1 ou 4 HCV. Les données disponibles sur les sujets atteints de génotype 5 ou 6 VHC traitées avec Sovaldi Peginterferon alfa ribavirine pendant 12 semaines ont été insuffisantes pour les recommandations de dosage; Par conséquent, ces résultats ne sont pas présentés dans le tableau 12 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Tableau 12: Étude Neutrino: SVR12 pour les sujets de traitement-naã¯ve avec le génotype 1 ou 4 VHC

SVR12 pour les sous-groupes sélectionnés est présenté dans le tableau 13.

Tableau 13: Taux SVR12 pour les sous-groupes sélectionnés en neutrino chez les sujets atteints de génotype 1 ou 4 VHC

Les taux de SVR12 étaient de 99% (89/90) chez les sujets atteints de génotype 1 ou 4 HCV et d'allèle de base IL28B C / C et 87% (200/230) chez les sujets atteints de génotype 1 ou 4 HCV et d'allèles IL28B non-C / C / c.

On estime que le SVR12 chez les patients qui a auparavant échoué à l'interféron pégylé et à la ribavirine se rapprochera du SVR12 observé chez les sujets de neutrinos avec de multiples facteurs de base traditionnellement associés à une réponse plus faible au traitement à base d'interféron (tableau 13).

Le taux SVR12 dans l'essai de neutrinos chez les sujets du génotype 1 avec des allèles IL28B non C / C ARN du VHC supérieur à 800000 UI / ml et la fibrose Metavir F3 / F4 était de 71% (37/52).

Essais cliniques chez les sujets atteints de génotype 2 ou 3 VHC

Traitement-naã¯ve adultes - Fission (étude 1231)

FISSION was a retomized open-label active-controlled trial that evaluated 12 semaines of treatment with Sovaldi et ribavirin compared to 24 semaines of treatment with peginterferon alfa 2a et ribavirin in treatment-naïve subjects with genotype 2 et 3 HCV. The ribavirin dosage used in the Sovaldi ribavirin et peginterferon alfa 2a ribavirine arms were weight-based 1000-1200 mg par jour et 800 mg per day regardless of weight respectively. Subjects were retomized in a 1:1 ratio et stratified by cirrhosis (presence vs. absence) HCV genotype (2 vs. 3) et baseline HCV RN / A level (less than 6 log ₁₀ IU / ml vs au moins 6 journaux ₁₀ Iu / ml). Les sujets atteints du génotype 2 ou 3 VHC ont été inscrits dans un rapport d'environ 1: 3.

Les sujets traités (n = 499) avaient un âge médian de 50 ans (extrêmes: 19 à 77); 66% des sujets étaient des hommes; 87% étaient blancs 3% étaient noirs; 14% étaient hispaniques ou latinos; L'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg / m² (plage: 17 à 52 kg / m²); 57% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC supérieurs à 6 logarithmes ₁₀ Iu par ml; 20% avaient une cirrhose; 72% avaient le génotype du VHC â

Tableau 14: Fission d'étude: SVR12 dans les sujets de traitement-naã¯ve avec le génotype 2 HCV

SVR12 for genotype 2 HCV-infected subjects with cirrhosis at baseline are presented in Table 15.

Tableau 15: Taux SVR12 par cirrhose dans la fission de l'étude chez les sujets atteints du génotype 2 HCV

Interféron intolérant intolérant inéligible ou involontaire - Positron (étude 0107)

POSITRON was a retomized double-blinded placebo-controlled trial that evaluated 12 semaines of treatment with Sovaldi et ribavirin (N=207) compared to placebo (N = 71) in subjects who are interferon intolerant ineligible or unwilling. Subjects were retomized in 3:1 ratio et stratified by cirrhosis (presence vs. absence).

Les sujets traités (n = 278) avaient un âge médian de 54 ans (extrêmes: 21 à 75); 54% des sujets étaient des hommes; 91% étaient blancs 5% étaient noirs; 11% étaient hispaniques ou latinos; L'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg / m² (plage: 18 à 53 kg / m²); 70% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC supérieur à 6 logarithmes ₁₀ Iu par ml; 16% avaient une cirrhose; 49% avaient le génotype du VHC 3. Les proportions de sujets qui étaient intolérants inéligibles ou non éligibles étaient respectivement de 9% 44% et 47%. La plupart des sujets n'avaient aucun traitement au VHC antérieur -

Tableau 16: Étude du positron: SVR12 dans l'interféron intolérant des sujets inéligibles ou non disposés avec le génotype 2 HCV

Le tableau 17 présente l'analyse des sous-groupes pour la cirrhose et la classification de l'interféron chez les sujets atteints du HCV du génotype 2.

Tableau 17: Taux SVR12 pour les sous-groupes sélectionnés dans le positron chez les sujets atteints du Genotype 2 HCV

Adultes traités précédemment - Fusion (étude 0108)

FUSION was a retomized double-blinded trial that evaluated 12 or 16 weeks of treatment with Sovaldi et ribavirin in subjects who did not achieve SVR with prior interferon-based treatment (relapsers et nonresponders). Subjects were retomized in a 1:1 ratio et stratified by cirrhosis (presence vs. absence) et HCV genotype (2 vs. 3).

Les sujets traités (n = 201) avaient un âge médian de 56 ans (extrêmes: 24 à 70); 70% des sujets étaient des hommes; 87% étaient blancs; 3% étaient noirs; 9% étaient hispaniques ou latinos; L'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg / m² (plage: 19 à 44 kg / m²); 73% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC supérieurs à 6 logarithmes ₁₀ Iu par ml; 34% avaient une cirrhose; 63% avaient le génotype 3 du VHC; 75% étaient des rechangers antérieurs. Le tableau 18 présente le SVR12 pour les groupes de traitement de la ribavirine de Sovaldi pendant 12 semaines chez les sujets atteints du HCV du génotype 2. Il n'a pas été démontré que le traitement de 16 semaines chez les sujets atteints du génotype 2 augmentait le SVR12 observé avec 12 semaines de traitement. SVR12 pour les sujets du génotype 3 traités avec la ribavirine sovaldi pendant 12 ou 16 semaines a été sous-optimal; Par conséquent, ces résultats ne sont pas présentés dans le tableau 18.

Tableau 18: Étude Fusion: SVR12 dans l'interféron précédent rechappe et non-répondeurs avec le génotype 2 VHC

Le tableau 19 présente l'analyse des sous-groupes pour la cirrhose et la réponse au traitement préalable du VHC chez les sujets atteints du VHC du génotype 2.

Tableau 19: Taux SVR12 pour les sous-groupes sélectionnés dans la fusion d'étude chez les sujets atteints du Genotype 2 HCV

Traitement-naã¯ve et adultes précédemment traités - Valence (étude 0133)

L'essai de valence a évalué Sovaldi en combinaison avec la ribavirine basée sur le poids pour le traitement de l'infection par le génotype 2 ou 3 au VHC chez des sujets ou des sujets de traitement-NaDe qui n'ont pas atteint le SVR avec un traitement préalable à l'interféron, y compris des sujets atteints de cirrhose compensée. La conception d'essai originale était une randomisation de 4 à 1 à Sovaldi â

Les sujets traités (n = 419) avaient un âge médian de 51 ans (extrêmes: 19 à 74); 60% des sujets étaient des hommes; L'indice de masse corporelle moyen était de 26 kg / m² (plage: 17 à 44 kg / m²); Le niveau moyen d'ARN de base du VHC était de 6,4 logarithmes ₁₀ Iu par ml; 78% avaient le génotype 3 du VHC; 58% des sujets ont été expérimentés par le traitement et 65% de ces sujets ont connu une rechute / percée au traitement du VHC antérieur.

Le tableau 20 présente le SVR12 pour les groupes de traitement de la ribavirine de Sovaldi pendant 12 semaines et 24 semaines.

Tableau 20: Étude de la valence ^a : SVR12 dans les sujets atteints du génotype 2 ou 3 VHC qui étaient du traitement-naã¯ve ou qui n'ont pas atteint SVR12 avec un traitement préalable à l'interféron

Le tableau 21 présente l'analyse des sous-groupes par génotype pour la cirrhose et l'expérience antérieure de traitement du VHC.

Tableau 21: Taux SVR12 pour les sous-groupes sélectionnés par génotype dans la valence de l'étude chez les sujets atteints de génotype 2 ou 3 VHC

Des essais cliniques chez des sujets adultes co-infectés avec le VHC et le VIH-1 - Photon-1 (étude 0123)

Sovaldi was studied in an open-label clinical trial (Study Photon-1) evaluating the safety et efficacy of 12 or 24 semaines of treatment with Sovaldi et ribavirin in adult subjects with genotype 1 2 or 3 chronic hepatitis C coinfected with HIV-1. Génotype 2 et 3 subjects were either HCV treatment-naïve or experienced whereas genotype 1 subjects were all treatment-naïve. Subjects received 400 mg Sovaldi et weight-based ribavirin (1000 mg for subjects weighing less than 75 kg or 1200 mg for subjects weighing at least 75 kg) daily for 12 or 24 semaines based on genotype et prior treatment history. Subjects were either not on antiretroviral therapy with a CD4+ cell count greater than 500 cells/mm³ or had virologically suppressed HIV-1 with a CD4+ cell count greater than 200 cells/mm³. Efficacy data 12 semaines post treatment are available for 210 subjects (see Table 22).

Tableau 22: Étude Photon-1 ^a : SVR12 dans les sujets de traitement-naã¯ve ou expérimentés avec le génotype 1 2 ou 3 VHC

Chez les sujets atteints d'infection par le génotype 1 du VHC, le taux SVR12 était de 82% (74/90) chez les sujets présentant une infection du génotype 1a et 54% (13/24) chez les sujets présentant une infection du génotype 1B avec rechute comptant la majorité des défaillances du traitement. Les taux de SVR12 chez les sujets présentant une infection du génotype 1 du VHC étaient de 80% (24/30) chez les sujets avec l'allèle de base IL28B C / C et 75% (62/83) chez les sujets avec des allèles IL28B non C / C de base.

Dans les 223 sujets du VHC avec une co-infection du VIH-1, le pourcentage de cellules CD4 n'a pas changé pendant le traitement. Le nombre médian de cellules CD4 des diminutions de 85 cellules / mm³ et 84 cellules / mm³ a été observé à la fin du traitement avec la ribavirine Sovaldi pendant 12 ou 24 semaines respectivement. Le rebond du VIH-1 pendant le traitement de la ribavirine de Sovaldi s'est produit chez 2 sujets (NULL,9%) sur un traitement antirétroviral.

Essai clinique en pédiatrie (étude 1112)

L'efficacité de Sovaldi chez les sujets pédiatriques infectés par le VHC de 3 ans et plus a été évalué chez 106 sujets atteints de génotype 2 (n = 31) ou de génotype 3 (n = 75) du VHC dans un essai clinique de phase 2. Les sujets atteints d'infection du génotype 2 ou 3 du VHC dans l'essai ont été traités avec Sovaldi et la ribavirine basée sur le poids pendant 12 ou 24 semaines respectivement [voir Posologie et administration ].

Sujets 12 ans pour <18 Years Of Age

Sovaldi was evaluated in 52 subjects12 years to <18 years of age with Genotype du VHC 2 (N = 13) or genotype 3 (N = 39) infection. The median age was 15 years (range: 12 to 17); 40% of the subjects were female; 90% were White 4% were Noir et 2% were Asian; 4% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 22 kg/m² (range: 16 to 32 kg/m²);mean weight was 60 kg (range: 30 to 101 kg); 17% were treatment experienced; 65% had baseline HCV RN / A levels greater than or equal to 800000 IU/mL; et no subjects had known cirrhosis. The majority of subjects (71%) had been infected through vertical transmission.

Le taux SVR12 était de 100% [13/13] chez les sujets du génotype 2 et 97% [38/39] chez les sujets du génotype 3. Aucun sujet n'a subi une défaillance virologique ou une rechute sur le traitement.

Sujets 6 ans pour <12 Years Of Age

Sovaldi was evaluated in 41 subjects 6 years to <12 years of age with Genotype du VHC 2 (N = 13) or genotype 3 (N = 28) infection. The median age was 9 years (range: 6 to 11); 73% of the subjects were female; 71% were White et 20% were Asian; 15% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 19 kg/m² (range: 13 to 32 kg/m²); mean weight was 34 kg (range 15 to 80 kg); 98% were treatment naive; 46% had baseline HCV RN / A levels greater than or equal to 800000 IU/mL; et no subjects had known cirrhosis. The majority of subjects (98%) had been infected through vertical transmission.

Le taux SVR12 était de 100% (13/13) dans le génotype 2 et 100% (28/28) chez les sujets du génotype 3). Aucun sujet n'a connu une défaillance virologique ou une rechute sur le traitement.

Sujets 3 ans pour <6 Years Of Age

Sovaldi was evaluated in 13 subjects 3 years to <6 years of age with Genotype du VHC 2 (N = 5) or genotype 3 (N = 8) infection. The median age was 4 years (range: 3 to 5); 77% of the subjects were female; 69% were White 8% were Noir et 8% were Asian; 8% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 15 kg/m² (range: 13 to 17 kg/m²); mean weight was 17 kg (range 13 to 19 kg); 100% were treatment naive; 23% had baseline HCV RN / A levels greater than or equal to 800000 IU/mL; et no subjects had known cirrhosis. The majority of subjects (85%) had been infected through vertical transmission.

Le taux SVR12 était de 80% (4/5) chez les sujets du génotype 2 et à 100% (8/8) chez les sujets du génotype 3. Aucun sujet n'a connu une défaillance virologique ou une rechute sur le traitement. Un sujet a interrompu prématurément le traitement de l'étude due à un événement indésirable.

Informations sur les patients pour Sovaldi

Sovaldi®
(Soh-vahl-dee)
(sofosbuvir) comprimés

Sovaldi®
(Soh-vahl-dee)
(sofosbuvir) Pellets oraux

Important: Sovaldi est utilisé en combinaison avec d'autres médicaments antiviraux. Lorsque vous prenez des sovaldi avec de la ribavirine ou en combinaison avec Peginterferon alfa et Ribavirin, vous devez alsoread ces guides de médicaments. Les informations dans ce dépliant d'information du patient parle de Sovaldi lorsqu'elle est utilisée avec la ribavirine et en combinaison avec Peginterferon alfa et Ribavirine.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Sovaldi?

Sovaldi can cause serious side effects including:

• Réactivation du virus de l'hépatite B: Avant de commencer le traitement avec Sovaldi, votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins pour vérifier l'infection par le virus de l'hépatite B. Si vous avez déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite B pourrait redevenir actif pendant ou après le traitement du virus de l'hépatite C avec Sovaldi. Le virus de l'hépatite B redevient actif (appelé réactivation) peut provoquer de graves problèmes hépatiques, notamment l'insuffisance hépatique et la mort. Votre fournisseur de soins de santé vous surveillera si vous êtes à risque de réactivation du virus de l'hépatite B pendant le traitement et après avoir cessé de prendre Sovaldi.

Pour plus d'informations sur les effets secondaires, voir la section quels sont les effets secondaires possibles de Sovaldi?

Qu'est-ce que Sovaldi?

Sovaldi is a prescription medicine used with other antiviral Médicaments pour traiter les adultes atteints de virus chronique (durable) de l'hépatite C (VHC):

• Infection du génotype 1 ou 4 sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée en combinaison avec Peginterferon alfa et Ribavirine
• génotype 2 ou 3 infection sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée en combinaison avec la ribavirine

Sovaldi is used to treat children 3 years of age et older with chronic Genotype du VHC 2 or 3 infection without cirrhosis or with compensated cirrhosis in combination with ribavirin.

On ne sait pas si Sovaldi est sûr et efficace chez les enfants de moins de 3 ans avec une infection du génotype 2 ou 3 du VHC ou avec une infection du génotype 1 ou 4 du VHC.

On ne sait pas si Sovaldi est sûr et efficace chez les personnes qui ont subi une greffe de foie.

Avant de prendre Sovaldi, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont déjà eu une infection du virus de l'hépatite B
• avoir des problèmes hépatiques autres que l'infection à l'hépatite C
• ont eu une greffe de foie
• avoir de graves problèmes rénaux ou vous êtes sous dialyse
• avoir une infection à VIH
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Sovaldi nuira à votre bébé à naître.
  • Les mâles et les femmes qui prennent Sovaldi en combinaison avec la ribavirine devraient également lire le guide des médicaments de la ribavirine pour une importante contraception de grossesse et des informations d'infertilité.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Sovaldi passe dans votre lait maternel. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant le traitement avec Sovaldi.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les vitamines et les suppléments à base de plantes sur ordonnance et sur les comptoirs. Sovaldi et d'autres médicaments peuvent s'affecter mutuellement. Cela peut vous faire en avoir trop ou pas assez de sovaldi ou d'autres médicaments dans votre corps. Cela peut affecter la façon dont Sovaldi ou vos autres médicaments fonctionnent ou peuvent provoquer des effets secondaires.

Gardez une liste de vos médicaments pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien.

• Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Sovaldi.
• Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Sovaldi avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre Sovaldi?

• Prenez Sovaldi exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre. Ne changez pas votre dose à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous le dise.
• N'arrêtez pas de prendre Sovaldi sans d'abord parler avec votre fournisseur de soins de santé.
• Prenez des comprimés Sovaldi ou des pastilles orales par la bouche avec ou sans nourriture.
• Pour les adultes, la dose habituelle de Sovaldi est un comprimé de 400 mg par jour.
• Pour les enfants de 3 ans et plus, votre fournisseur de soins de santé prescrira la bonne dose de comprimés Sovaldi ou de granulés oraux en fonction du poids corporel de votre enfant.
  • Dites à votre fournisseur de soins de santé si votre enfant a des problèmes avec les comprimés de déglutition.
  • Si votre fournisseur de soins de santé prescrit les pastilles sovaldi pour votre enfant, voyez Comment dois-je donner des pastilles orales de Sovaldi à mon enfant.
• Ne manquez pas une dose de Sovaldi. Il manque une dose réduit la quantité de médicaments dans votre sang. Remplissez votre prescription de Sovaldi avant de manquer de médecine.
• Si vous prenez trop de Sovaldi, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Comment dois-je donner des pastilles orales de Sovaldi à mon enfant?

Voir les instructions détaillées pour une utilisation pour obtenir des informations sur la façon de donner ou de prendre une dose de granulés oraux de Sovaldi.

• Administrer les granulés oraux sovaldi exactement comme indiqué par votre fournisseur de soins de santé.
• N'ouvrez pas le paquet avant l'emploi.
• Tenez le paquet Sovaldi Pellets avec la ligne de coupe sur le dessus.
• Secouez doucement le paquet des pastilles Sovaldi pour régler les pastilles.
• Déchirurez ou coupez le paquet Sovaldi le long de la ligne de coupe.
• Sovaldi pellets can be taken right in the mouth without chewing or with food.
• Si les pastilles Sovaldi sont prises avec des aliments, saupoudrez les pastilles sur une ou plusieurs cuillerées d'aliments mous non acidiques à température ambiante ou en dessous. Les exemples d'aliments non acidiques comprennent la pudding Sirop de pomme de terre et la crème glacée. Prenez des pastilles Sovaldi dans les 30 minutes suivant le mélange doucement avec de la nourriture et avalez tout le contenu sans mâcher pour éviter un goût amer.
• Ne stockez aucun mélange Sovaldi restant (granulés oraux mélangé à des aliments) pour une utilisation ultérieure. Jetez toute partie inutilisée.

Quels sont les effets secondaires possibles de Sovaldi?

Sovaldi can cause serious side effects including:

• Réactivation du virus de l'hépatite B. Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Sovaldi?
• Ralentissement cardiaque (bradycardie). Sovaldi treatment may result in slowing of the heart rate along with other symptoms when taken with amiodarone (Cordarone® Nexterone® Pacerone®) a medicine used to treat certain heart problems. In some cases bradycardia has led to death or the need for a heart stimulateur cardiaque Lorsque l'amiodarone est prise avec Sovaldi. Obtenez de l'aide médicale immédiatement si vous prenez l'amiodarone avec Sovaldi et obtenez l'un des symptômes suivants:
  • évanouissement ou en quasi-détention
  • faiblesse
  • douleur thoracique
  • étourdissements ou étourdissements
  • fatigue extrême
  • confusion
  • essoufflement
  • problèmes de mémoire
  • ne pas se sentir bien

Les effets secondaires les plus courants de Sovaldi lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec la ribavirine comprennent:

• • fatigue
  • mal de tête

Les effets secondaires les plus courants de Sovaldi lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec Peginterferon alfa et Ribavirine comprennent:

• • fatigue
  • nausée
  • faible nombre de globules rouges
  • mal de tête
  • difficulté à dormir

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Sovaldi. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Sovaldi?

• Conservez les comprimés ou les granulés Sovaldi inférieurs à 86 ° F (30 ° C).
• Gardez les tablettes Sovaldi dans le conteneur d'origine.
• N'utilisez pas les comprimés sovaldi si le joint sur l'ouverture de la bouteille est cassé ou manquant.
• N'utilisez pas les pastilles sovaldi si le sceau de stimulation de la carton ou le joint de paquets de granulés est cassé ou endommagé.

Gardez Sovaldi et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Sovaldi.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Sovaldi pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Sovaldi à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur Sovaldi qui sont écrits pour les professionnels de la santé. Pour plus d'informations, appelez le 1-800-445-3235 ou rendez-vous sur www.sovaldi.com.

Quels sont les ingrédients de Sovaldi?

Ingrédient actif: sofosbuvir

Tableaux inactifs inactifs: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium magnésium stéarate mannitol et cellulose microcristalline. Le comprimé de comprimé en coupée contient du dioxyde de titane en polyéthylène glycol en polyécholcol et oxyde de fer jaune.

Ingrédients inactifs boulettes orales: Méthacrylate amino copolymère colloïdal Silicon dioxyde croscarmellose sodium hydroxypropyl-cellulose hypromellose lactose monohydrate microcristallin cellulose polyéthylène glycol dioxyde de sodium sodium sodium sodium sodium sodium stearyle stearic acide stearic et taluc.

Instructions pour une utilisation

Sovaldi®
(Soh-vahl-dee)
(sofosbuvir) Pellets à usage oral

Lisez les informations des patients fournies avec des pastilles orales de Sovaldi pour des informations importantes sur Sovaldi.

Ces instructions d'utilisation contient des informations sur la façon de prendre des granulés oraux Sovaldi. Assurez-vous de comprendre et de suivre les instructions. Si vous avez des questions, posez un fournisseur de soins de santé ou un pharmacien.

Informations importantes que vous devez savoir avant de prendre des pastilles orales sovaldi

• Pour une utilisation orale uniquement (prendre par la bouche avec ou sans nourriture).
• Ne pas Ouvrez le (s) paquet de granulés oraux Sovaldi jusqu'à ce qu'ils soient prêts à l'emploi.
• Sovaldi oral pellets are white to off-white pellets supplied as single-use packets in cartons. Each carton contains 28 packets.
• Ne pas Utilisez les pastilles orales Sovaldi si le sceau de stimulation de la carton ou le joint de paquets de granulés est cassé ou endommagé.

Préparer une dose de granulés oraux sovaldi à prendre avec de la nourriture:

Avant de préparer une dose de granulés oraux sovaldi à prendre avec de la nourriture, rassemblez les fournitures suivantes:

• Paquet de granulés oraux Sovaldi quotidien tel que prescrit par votre fournisseur de soins de santé
• Une ou plusieurs cuillerées d'aliments mous non acidiques comme la pudding Sirop Pustato ou Ice Crème
• Bol
• Cuillère
• Ciseaux (facultatif)

Étape 1: Ajoutez d'abord une ou plusieurs cuillerées d'aliments souples non acidiques dans le bol.

Étape 2: Tenez le paquet de pastilles orales Sovaldi avec la ligne de coupe sur le dessus (voir figure A).

Figure A

Étape 3: Secouez le paquet doucement pour régler les granulés au bas du paquet (voir figure B).

Figure B

Étape 4: Coupez le paquet le long de la ligne de coupe avec des ciseaux (voir figure C) ou repliez le paquet en arrière à la ligne de déchirure (voir figure D) et ouverte (voir figure E).

Figure C D et E

Étape 5: Versez soigneusement tout le contenu du nombre prescrit de paquets de pastilles oraux Sovaldi sur la nourriture dans le bol et mélangez doucement avec une cuillère (voir figure F). Assurez-vous qu'aucune granulée orale Sovaldi ne reste dans le ou les paquets.

Figure F

La cholestyramine se présente-t-elle sous forme de pilule

Étape 6: Prenez les pastilles orales de Sovaldi et le mélange alimentaire dans les 30 minutes sans mâcher pour éviter un goût amer. Assurez-vous que tous les pastilles orales Sovaldi sont prises.

Préparer une dose de granulés oraux sovaldi à prendre sans nourriture:

Avant de préparer une dose de granulés oraux sovaldi à prendre sans nourriture, rassemblez les fournitures suivantes:

• Paquet de granulés oraux Sovaldi quotidien tel que prescrit par votre fournisseur de soins de santé
• Ciseaux (facultatif)
• Eau (facultative)

Étape 1: Tenez la ligne de coupe des paquets oraux de Sovaldi sur le dessus (voir figure G).

Figure G

Étape 2: Secouez doucement le paquet pour régler les pastilles au bas du paquet (voir figure H).

Figure H

Étape 3: Coupez le paquet le long de la ligne de coupe avec des ciseaux (voir figure I) ou repliez le paquet à la ligne de déchirure (voir figure J) et ouverte de déchirure (voir figure K).

Figure I J et K

Étape 4: Versez tout le contenu du paquet de granules oraux Sovaldi directement dans la bouche et avalez sans mâcher pour éviter un goût amer (voir figure L). L'eau peut être prise après avaler les pastilles si nécessaire. Assurez-vous qu'aucune granulée orale Sovaldi ne reste dans le paquet. Si votre fournisseur de soins de santé a prescrit plus d'un sovaldi oral Plellets Packet Repeint les étapes 1 à 4.

Figure L

Stockage des pastilles orales sovaldi

• Stocker les pastilles sovaldi inférieures à 86 ° F (30 ° C).
  • Gardez les pastilles orales Sovaldi et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Élimination des pastilles orales de Sovaldi

• Jetez toute partie inutilisée. Ne stockez pas et ne réutilisez aucun mélange Sovaldi restant (granulés mélangés à la nourriture).

Pour plus d'informations, appelez le 1-800-445-3235 ou rendez-vous sur www.sovaldi.com.

Ces instructions pour une utilisation ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.