Symbicort

Description de Symbicort

Symbicort 80 / 4.5 et Symbicort 160 / 4.5 contiennent chacun du boudonide micronisé et du fumarate de formotérol micronisé dihydraté pour l'inhalation orale uniquement.

Chaque cartouche Symbicort 80 / 4.5 et Symbicort 160 / 4.5 est formulée comme une hydrofluoroalkane (HFA 227; 1112333-HEPTAFLUOROPROPROPANE) - une dose de dose sous pression contenant 60 ou 120 actuations [voir [voir Dosage Forms And Strengths et Comment fourni / Stockage et manipulation ]. Après amorçage de chaque actionne d'actionnement 91 / 5.1 mcg ou 181 / 5,1 mcg de la valve et délivre 80 / 4,5 mcg ou 160 / 4,5 mcg (micronide à micronidé / fumarate de formotérol dihydraté) à partir de l'actionneur. La quantité réelle de médicament délivrée au poumon peut dépendre de facteurs de patient tels que la coordination entre l'actionnement de l'appareil et l'inspiration à travers le système de livraison. Symbicort contient également Povidone K25 USP en tant qu'agent de suspension et polyéthylène glycol 1000 nf en tant que lubrifiant.

Symbicort doit être amorcé avant de l'utiliser pour la première fois en libérant deux sprays d'essai dans l'air loin du visage qui tremble bien pendant 5 secondes avant chaque pulvérisation. Dans les cas où l'inhalateur n'a pas été utilisé depuis plus de 7 jours ou lorsqu'il a été abandonné, amorcez à nouveau l'inhalateur en secouant bien pendant 5 secondes avant chaque pulvérisation et en libérant deux sprays de test dans l'air loin du visage.

Un composant actif de Symbicort est le budésonide un corticostéroïde désigné chimiquement comme (RS) 11β 16α 1721-tétrahydroxypregna-14-diène-320-dione cyclique 1617-acétal avec le butyaldéhyde. Le boudonide est fourni comme un mélange de deux épimers (22R et 22). La formule empirique du budésonide est c ₂₅ H ₃₄ O ₆ et its molecular weight is 430.5. Its structural formula is:

Budesonide est une poudre sans odor insidente blanche à blanc cassé qui est pratiquement insoluble dans l'eau et dans l'heptane avec parcimonie soluble dans l'éthanol et librement soluble dans le chloroforme. Son coefficient de partition entre l'octanol et l'eau à pH 7,4 est de 1,6 x 10 ³ .

L'autre composante active du symbicort est le fumarate de formotérol dihydraté un bêta2-agoniste sélectif désigné chimiquement comme (r * r *) - (±) -n- [2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2 - [[2- (4-méthoxyphényle) -1thythyle] amino] phényle] phényle] formide (E) -2-butendioate (2: 1) Dihydraté. La formule empirique du formotérol est C ₄₂ H ₅₆ N ₄ O ₁₄ et its molecular weight is 840.9. Its structural formula is:

Le fumarate de formotérol dihydraté est une poudre légèrement soluble dans l'eau. Son coefficient de partition octanol-eau à pH 7,4 est de 2,6. La PKA de dihydrate de fumarate de formotérol à 25 ° C est de 7,9 pour le groupe phénolique et 9,2 pour le groupe amino.

Utilisations pour Symbicort

Traitement de l'asthme

Symbicort est indiqué pour le traitement de l'asthme chez les patients de 6 ans et plus.

Le symbicort doit être utilisé pour les patients non contrôlés adéquatement sur un médicament à long terme à l'asthme, comme un corticostéroïde inhalé (CI) ou dont la maladie justifie l'initiation du traitement avec un corticostéroïde inhalé et un agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d'action (Laba).

Limites importantes de l'utilisation

• Symbicort n'est pas indiqué pour le soulagement du bronchospasme aigu.

Traitement d'entretien des maladies pulmonaires obstructives chroniques

Symbicort 160 / 4.5 est indiqué pour le traitement d'entretien de l'obstruction du débit d'air chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris une bronchite chronique et / ou un emphysème. Symbicort 160 / 4.5 est également indiqué pour réduire les exacerbations de la MPOC. Symbicort 160 / 4.5 est la seule résistance indiquée pour le traitement de la MPOC.

Limites importantes de l'utilisation

• Symbicort n'est pas indiqué pour le soulagement du bronchospasme aigu.

Dosage pour symbicort

Informations sur l'administration

Symbicort doit être administré comme 2 inhalations deux fois par jour (matin et soir à environ 12 heures d'intervalle) tous les jours par l'itinéraire inhalé par voie orale uniquement. Après l'inhalation, le patient doit rincer la bouche avec de l'eau sans avaler.

Prime Symbicort avant de l'utiliser pour la première fois en libérant deux sprays de test dans l'air loin du visage tremblant bien pendant 5 secondes avant chaque pulvérisation. Dans les cas où l'inhalateur n'a pas été utilisé depuis plus de 7 jours ou lorsqu'il a été abandonné, amorcez à nouveau l'inhalateur en secouant bien avant chaque pulvérisation et en libérant deux sprays d'essai dans l'air loin du visage.

Une administration plus fréquente ou un nombre plus élevé d'inhalations (plus de 2 inhalations deux fois par jour) de la résistance prescrite de Symbicort n'est pas recommandée car certains patients sont plus susceptibles de subir des effets négatifs avec des doses plus élevées de formotérol. Les patients utilisant Symbicort ne doivent pas utiliser de LABA supplémentaires pour une raison quelconque [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Asthme

Si des symptômes d'asthme surviennent à la période entre les doses, un ouguris bêta2 à action à court terme inhalé doit être pris pour un soulagement immédiat.

Patients adultes et adolescents de 12 ans et plus

Pour les patients âgés de 12 ans et plus, le dosage est 2 inhalations de Symbicort 80 / 4.5 ou Symbicort 160 / 4.5 deux fois par jour.

Les doses de départ recommandées pour le symbicort pour les patients de 12 ans et plus sont basées sur la gravité de l'asthme des patients ou le niveau de contrôle des symptômes de l'asthme et le risque d'exacerbations sur les corticostéroïdes inhalés actuels.

La dose maximale recommandée chez les patients adultes et adolescents 12 ans et plus est Symbicort 160 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour.

L'amélioration du contrôle de l'asthme après l'administration inhalée de symbicort peut se produire dans les 15 minutes suivant le traitement débutant, bien que un avantage maximal ne puisse pas être obtenu pendant 2 semaines ou plus après le début du traitement. Les patients individuels connaîtront un temps variable pour apparier et le degré de soulagement des symptômes.

Pour les patients qui ne répondent pas de manière adéquate à la dose de départ après 1 à 2 semaines de traitement avec le remplacement de Symbicort 80 / 4.5 avec Symbicort 160 / 4.5 peuvent fournir un contrôle supplémentaire de l'asthme.

Si un régime posologique auparavant efficace de Symbicort ne fournit pas un contrôle adéquat de l'asthme, le régime thérapeutique doit être réévalué et des options thérapeutiques supplémentaires (par exemple, le remplacement de la résistance inférieure de Symbicort par la résistance plus élevée ajoutant un corticostéroïde inhalé supplémentaire ou des corticostéroïdes oraux inhibés).

Patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 12 ans

Pour les patients de 6 à moins de 12 ans, le dosage est 2 inhalations de Symbicort 80 / 4.5 deux fois par jour.

Bronchopneumopathie chronique obstructive

Pour les patients atteints de MPOC, la dose recommandée est Symbicort 160 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour.

Si un essoufflement se produit entre les doses, un ouguris bêta2 à action à court terme inhalé doit être pris pour un soulagement immédiat.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Symbicort est disponible en tant qu'inhalateur à dose mesté contenant une combinaison de boudononide (80 ou 160 mcg) et de formotérol (NULL,5 mcg) comme aérosol d'inhalation dans les deux forces suivantes: 80 / 4,5 et 160 / 4.5. Chaque résistance posologique contient 60 ou 120 actuations par / cartouche. Chaque résistance de Symbicort est fournie avec un actionneur en plastique rouge avec un capuchon de poussière gris.

Stockage et manipulation

Symbicort est disponible en deux forces et est fourni dans les tailles de paquets suivantes:

Dosage Forms And Strengths

Chaque résistance est fournie sous forme de cartouche en aluminium sous pression avec un dispositif de comptage attaché un corps d'actionneur en plastique rouge avec un embout buccal blanc et un capuchon de poussière gris fixé. Chaque cartouche de 120 inhalation a un poids de remplissage net de 10,2 grammes et chaque cartouche de 60 inhalation a un poids de remplissage net de 6,9 ​​grammes (symbicort 80 / 4.5) ou 6 grammes (symbicort 160 / 4,5). Chaque cartouche est emballée dans une pochette d'écrasement d'aluminium avec du sachet dessicant et placée dans un carton. Chaque carton contient une cartouche et une brochure d'information du patient.

La cartouche symbicort ne doit être utilisée qu'avec l'actionneur de symbicort et l'actionneur de symbicort ne doit être utilisé avec aucun autre produit de médicament inhalation.

La quantité correcte de médicaments dans chaque inhalation ne peut pas être assurée après que le nombre marqué d'inhalations de la cartouche ait été utilisé même si l'inhalateur peut ne pas se sentir complètement vide et peut continuer à fonctionner. L'inhalateur doit être jeté lorsque le nombre marqué d'inhalations a été utilisé ou dans les 3 mois suivant le retrait de la pochette en papier d'aluminium. Ne plongez jamais la cartouche dans l'eau pour déterminer la quantité restante dans la cartouche (test de flotteur).

Conserver à température ambiante contrôlée de 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F) [voir USP]. Conservez l'inhalateur avec l'embout buccal vers le bas.

Pour de meilleurs résultats, la cartouche doit être à température ambiante avant utilisation. Secouez bien pendant 5 secondes avant de l'utiliser.

Restez hors de portée des enfants. Évitez de pulvériser dans les yeux.

Contenu sous pression.

Ne percez pas et n'incitez pas. Ne stockez pas près de la chaleur ou de la flamme ouverte. L'exposition à des températures supérieures à 120 ° F peut provoquer l'éclatement. Ne jetez jamais le conteneur dans le feu ou l'incinérateur.

Fabriqué pour: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850 par: AstraZeneca Dunkerque Production Dunkerque France. Révisé: déc. 2017

Effets secondaires for Symbicort

L'utilisation de Laba peut entraîner la suivante:

• Événements graves liés à l'asthme - Hospitalisations intubations mort [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• Effets du système nerveux cardiovasculaire et central [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

L'utilisation systémique et inhalée des corticostéroïdes peut entraîner la suivante:

• Candida albicans infection [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Pneumonie ou infections des voies respiratoires inférieures chez les patients atteints de MPOC [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Immunosuppression [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Hypercorticisme et suppression surrénalienne [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Effets de la croissance chez les patients pédiatriques [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Glaucome et cataractes [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience des essais cliniques dans l'asthme

Patients adultes et adolescents de 12 ans et plus

Les données de sécurité globales chez les adultes et les adolescents sont basées sur 10 essais cliniques contrôlés par un ou placebo dans lesquels 3393 patients âgés de 12 ans et plus (2052 femmes et 1341 hommes) avec un asthme de gravité variable ont été traités avec Symbicort 80 / 4.5 ou 160 / 4,5 ont pris 2 inhalations une ou deux fois par jour pendant 12 à 52 semaines. Dans ces essais, les patients sous Symbicort avaient un âge moyen de 38 ans et étaient principalement caucasiens (82%).

L'incidence des événements indésirables courants dans le tableau 2 ci-dessous est basé sur des données regroupées de trois études cliniques contrôlées par placebo en double semaine dans lesquelles 401 patients adultes et adolescents (148 hommes et 253 femmes) âgés de 12 ans et plus ont été traités avec 2 inhalations de symbicort 80 / 4,5 ou symbicort 160 / 4,5 deux fois par jour. Le groupe Symbicort était composé principalement de patients du race blanche (84%) avec un âge moyen de 38 ans et un pourcentage moyen prédit FEV ₁ au départ de 76 et 68 pour les groupes de traitement 80 / 4,5 mcg et 160 / 4,5 mcg respectivement. Les bras témoins pour la comparaison comprenaient 2 inhalations d'inhalateur de dose-dose de Budésonide HFA (MDI) 80 ou 160 mcg inhalateur de poudre sec (DPI) 4,5 mcg ou placebo (MDI et DPI) deux fois par jour. Le tableau 2 comprend tous les événements indésirables qui se sont produits à une incidence> 3% dans un groupe de symbicort et plus souvent que dans le groupe placebo avec une dosage deux fois par jour. Lors de l'examen de ces données, la durée moyenne de l'exposition des patients pour les patients Symbicort doit être prise en compte car les incidences ne sont pas ajustées pour un déséquilibre de la durée du traitement.

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Tableau 2: Les réactions indésirables se produisant à une incidence ≥ 3% et plus souvent que le placebo dans les groupes symbicort: les données regroupées de trois essais d'asthme clinique contrôlés en double aveugle de 12 semaines chez les patients de 12 ans et plus

Sécurité à long terme - essais cliniques de l'Asthme chez les patients de 12 ans et plus

Des études de sécurité à long terme chez les patients adolescents et adultes de 12 ans et plus âgés traités jusqu'à 1 an à des doses allant jusqu'à 1280/36 mcg / jour (640/18 mcg deux fois par jour) n'ont révélé ni des changements cliniquement importants dans l'incidence ni de nouveaux types d'événements indésirables émergeant après des périodes de traitement plus longues. De même, aucun schéma significatif ou inattendu d'anomalies n'a été observé jusqu'à 1 an dans des mesures de sécurité, y compris les évaluations de l'hématologie de la chimie ECG Holter et des évaluations de l'axe HPA.

Patients pédiatriques de 6 à moins de 12 ans

Les données de sécurité des patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 12 ans sont basées sur 1 essai de 12 semaines de durée de traitement. Les patients (79 femmes et 105 hommes) recevant du corticostéroïde inhalé à l'entrée d'essai ont été randomisés pour symbicort 80 / 4.5 (n = 92) ou Budésonide PMDI 80 mcg (n = 92) 2 inhalations deux fois par jour. Le profil de sécurité global de ces patients était similaire à celui observé chez les patients âgés de 12 ans et plus qui ont reçu Symbicort 80 / 4.5 deux fois par jour dans des études de conception similaire. Les effets indésirables courants qui se sont produits chez les patients traités avec Symbicort 80 / 4.5 avec une fréquence ≥3% et plus fréquemment que les patients traités uniquement avec du Budésonide PMDI 80 MCG comprenaient une infection des voies respiratoires supérieures, la pharyngite de pharyngite et la rhinite.

Expérience des essais cliniques dans la maladie pulmonaire obstructive chronique

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Symbicort 160 / 4.5 chez 1783 patients. Symbicort 160 / 4.5 a été étudié dans deux études de fonction pulmonaire contrôlées par placebo (6 et 12 mois) et deux études d'exacerbation à commande active (6 et 12 mois) chez les patients atteints de MPOC.

L'incidence des événements indésirables courants dans le tableau 3 ci-dessous est basé sur des données regroupées à partir de deux études cliniques à fonction pulmonaire contrôlée par placebo en double aveugle (6 et 12 mois) dans lesquelles 771 patients atteints de MPOC adulte (496 hommes et 275 femmes) 40 ans et plus ont été traités avec Symbicort 160 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour. Parmi ces patients, 651 ont été traités pendant 6 mois et 366 ont été traités pendant 12 mois. Le groupe Symbicort était composé principalement de patients du race blanche (93%) avec un âge moyen de 63 ans et un pourcentage moyen prédit FEV ₁ au départ de 33%. Les bras témoins pour la comparaison comprenaient 2 inhalations de Budesonide HFA (MDI) 160 MCG FORMOTEROL (DPI) 4,5 mcg ou placebo (MDI et DPI) deux fois par jour. Le tableau 3 comprend tous les événements indésirables qui se sont produits à une incidence ≥3% dans le groupe Symbicort et plus souvent que dans le groupe placebo. En considérant ces données, la durée moyenne de l'exposition des patients à Symbicort doit être prise en compte car les incidences ne sont pas ajustées pour un déséquilibre de la durée du traitement.

Tableau 3: Réactions indésirables se produisant à une incidence ≥ 3% et plus souvent que le placebo dans le groupe Symbicort: données regroupées à partir de deux essais de MPOC cliniques contrôlés par placebo en double aveugle

Les infections pulmonaires autres que la pneumonie (principalement une bronchite) se sont produites dans un pourcentage plus élevé de sujets traités avec Symbicort 160 / 4,5 par rapport au placebo (NULL,9% contre 5,1% respectivement). Il n'y avait pas de schémas d'anomalies cliniquement importants ou inattendus observés jusqu'à 1 an dans l'hématologie de la chimie ECG ECG (Holter) surveillant les évaluations de densité minérale osseuse HPA-AXIS et d'ophtalmologie.

Les résultats de la sécurité des deux études d'exacerbations à contrôle actif en double aveugle (6 et 12 mois) dans lesquelles 1012 patients atteints de MPOC adulte (616 hommes et 396 femmes) de 40 ans et plus ont été traités avec des études symbicort 160 / 4,5 Deux inhalations deux fois par jour étaient cohérentes avec les études de la fonction pulmonaire.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Symbicort. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament. Certains de ces effets indésirables peuvent également avoir été observés dans des études cliniques avec Symbicort.

Troubles cardiaques: poitrine pectoris tachycardie auriculaire et ventriculaire tachyarhythmies fibrillation auriculaire extrasystoles palpitations

Troubles endocriniens: Réduction de la vitesse de croissance de l'hypercorticisme chez les patients pédiatriques

Troubles oculaires: cataracte glaucome augmentation de la pression intraoculaire

Troubles gastro-intestinaux: Nausées de la candidose oropharyngée

Troubles du système immunitaire: Réactions d'hypersensibilité immédiates et retardées telles que la réaction anaphylactique Bronchospasme urticaire exanthema dermatite pruritus

Troubles métaboliques et nutritionnels: Hypokaliémie hyperglycémie

Tissu conjonctif musculo-squelettique et troubles osseux: crampes musculaires

Troubles du système nerveux: étourdissements

Troubles psychiatriques: perturbations du comportement perturbations du sommeil nerveux agitation dépression agitation

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: Dysphonie contre la gorge de la gorge

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: ecchymoses

Troubles vasculaires: Hypotension Hypertension

Interactions médicamenteuses for Symbicort

Dans les études cliniques, l'administration simultanée de symbicort et d'autres médicaments tels que les bêta2agonistes à courte durée d'action et les corticostéroïdes intranasaux et les antihistaminiques / décongestionnants n'ont pas entraîné une fréquence accrue de réactions indésirables. Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Symbicort.

Inhibiteurs du cytochrome P4503A4

La principale voie de métabolisme des corticostéroïdes, y compris le budésonide, une composante de symbicort est via le cytochrome P450 (CYP) Isoenzyme 3A4 (CYP3A4). Après l'administration orale de kétoconazole, un fort inhibiteur du CYP3A4, la concentration plasmatique moyenne du boudonide administré par voie orale a augmenté. L'administration concomitante de CYP3A4 peut inhiber le métabolisme et augmenter l'exposition systémique au boudonide. Caution should be exercised when considering the coadministration of SYMBICORT with long-term ketoconazole and other known strong CYP3A4 inhibitors (e.g. ritonavir atazanavir clarithromycin indinavir itraconazole nefazodone nelfinavir saquinavir telithromycin) [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Inhibiteurs de monoamine oxydase et antidépresseurs tricycliques

Symbicort should be administered with caution to patients being treated with monoamine oxidase inhibitors or tricyclic antidepressants or within 2 weeks of discontinuation of such agents because the action of formoterol a component of Symbicort on the vascular system may be potentiated by these agents. In clinical trials with Symbicort a limited number of MPOC et asthma patients received tricyclic antidepressants et therefore no clinically meaningful conclusions on adverse events can be made.

Agents de blocage des récepteurs bêta-adrénergiques

Les bêta-bloquants (y compris les gouttes oculaires) peuvent non seulement bloquer l'effet pulmonaire des bêta-agonistes tels que le formotérol une composante de symbicort, mais peuvent produire un bronchospasme sévère chez les patients asthmatiques. Par conséquent, les patients souffrant d'asthme ne doivent normalement pas être traités avec des bêta-bloquants. Cependant, dans certaines circonstances, il ne peut y avoir d'alternatives acceptables à l'utilisation d'agents de blocage bêta-adrénergique chez les patients asthmatiques. Dans ce réglage, les bêta-bloquants cardiosélectifs pourraient être pris en compte, bien qu'ils soient administrés avec prudence.

Diurétiques

Les changements ECG et / ou l'hypokaliémie qui peuvent résulter de l'administration de diurétiques non préparés par le potassium (tels que la boucle ou les diurétiques de thiazide) peuvent être aggravés de manière aiguë par les bêta-agonistes, en particulier lorsque la dose recommandée de la bêta-agoniste est dépassé. Bien que la signification clinique de ces effets ne soit pas connue de prudence dans la co-administration de symbicort avec des diurétiques épargnants non épargnants.

Avertissements pour Symbicort

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Symbicort

Événements graves liés à l'asthme - hospitalisations intubations et mort

Use of LABA as monotherapy (without ICS) for asthma is associated with an increased risk of asthma-related death [see Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART)]. Available data from controlled clinical trials also suggest that use of LABA as monotherapy increases the risk of asthma-related hospitalization in pediatric and adolescent patients. These findings are considered a class effect of LABA. When LABA are used in fixed-dose combination with ICS data from large clinical trials do not show a significant increase in the risk of serious asthma-related events (hospitalizations intubations death) compared to ICS alone (see Serious Asthma-Related Events with ICS/LABA).

Événements sérieux liés à l'asthme avec ICS / LABA

Quatre grands essais de sécurité clinique à commande active en aveugle de 26 semaines de 26 semaines ont été menés pour évaluer le risque d'événements graves liés à l'asthme lorsque la LABA a été utilisée en combinaison à dose fixe avec des CI par rapport aux CI seuls chez les patients asthmatiques. Trois essais comprenaient des patients adultes et adolescents âgés de ≥ 12 ans: un essai a comparé le budésonide / formotérol (symbicort) à Budesonide [voir Études cliniques ]] Un essai a comparé la poudre d'inhalation de propionate de fluticasone / salmétérol en poudre d'inhalation de propionate de fluticasone; Et un essai a comparé le furoate / formotorol de mométasone au furoate de mométasone. Le quatrième essai comprenait des patients pédiatriques de 4 à 11 ans et a comparé la poudre d'inhalation de propionate de fluticasone / salmétol en poudre d'inhalation de propionate de fluticasone. Le critère d'évaluation de la sécurité pour les quatre essais était de graves événements liés à l'asthme (intubations des hospitalisations et décès). Un comité d'arbitrage en aveugle a déterminé si les événements étaient liés à l'asthme.

Les trois essais pour adultes et adolescents ont été conçus pour exclure une marge de risque de 2,0 et l'essai pédiatrique a été conçu pour exclure un risque de 2,7. Chaque essai individuel a atteint son objectif pré-spécifié et a démontré la non-infériorité des CI / LABA à ICS seul. Une méta-analyse des trois essais pour adultes et adolescents n'a pas montré une augmentation significative du risque d'un événement grave lié à l'asthme avec une combinaison à dose fixe ICS / LABA par rapport à l'ICS seul (tableau 1). Ces essais n'ont pas été conçus pour exclure tous les risques d'événements graves liés à l'asthme avec ICS / LABA par rapport aux circuits intégrés.

Tableau 1: Méta-analyse des événements graves liés à l'asthme chez les patients asthmatiques âgés de 12 ans et plus

L'essai de sécurité pédiatrique comprenait 6208 patients pédiatriques de 4 à 11 ans qui ont reçu des CI / LABA (poudre d'inhalation de propionate de fluticasone / salmétol) ou de CI (poudre d'inhalation de propionate de fluticasone). Dans cet essai, 27/3107 (NULL,9%) des patients randomisés pour ICS / LABA et 21/3101 (NULL,7%) Les patients randomisés pour ICS ont connu un événement grave lié à l'asthme. Il n'y a pas eu de décès ou d'intubations liés à l'asthme. ICS / LABA n'a pas montré de risque significativement accru d'un événement grave lié à l'asthme par rapport aux CI sur la base de la marge de risque pré-spécifiée (NULL,7) avec un rapport de risque estimé au premier événement de 1,29 (IC à 95%: 0,73 2,27).

Essai de recherche sur l'asthme multicentrique de Salmeterol (SMART)

A 28-week placebo-controlled U.S. trial that compared the safety of salmeterol with placebo each added to usual asthma therapy showed an increase in asthma-related deaths in patients receiving salmeterol (13/13176 in patients treated with salmeterol vs. 3/13179 in patients treated with placebo; relative risk: 4.37 [95% CI 1.25 15.34]). Use of background ICS was not required in SMART. The increased risk of asthma-related death is considered a class effect of LABA monotherapy.

Formotérol Monotherapy Studies

Des études cliniques avec du formotérol utilisées comme monothérapie suggèrent une incidence plus élevée d'exacerbation grave de l'asthme chez les patients qui ont reçu du formothérol que chez ceux qui ont reçu un placebo. Les tailles de ces études n'étaient pas suffisantes pour quantifier précisément la différence d'exacerbations graves de l'asthme entre les groupes de traitement.

Détérioration des maladies et des épisodes aigus

Symbicort should not be initiated in patients during rapidly deteriorating or potentially life-threatening episodes of asthma or MPOC. Symbicort has not been studied in patients with acutely deteriorating asthma or MPOC. The initiation of Symbicort in this setting is not appropriate.

L'utilisation croissante des bêta2-agonistes bêta2 à action courte inhalée est un marqueur de la détérioration de l'asthme. Dans cette situation, le patient nécessite une réévaluation immédiate avec une réévaluation du régime de traitement, ce qui donne une attention particulière au besoin possible de remplacer la résistance actuelle de Symbicort par une résistance plus élevée ajoutant des corticostéroïdes inhalés supplémentaires ou des corticostéroïdes systémiques initiants. Les patients ne doivent pas utiliser plus de 2 inhalations deux fois par jour (matin et soir) de Symbicort.

Symbicort should not be used for the relief of acute symptoms i.e. as rescue therapy for the treatment of acute episodes of bronchospasm. An inhaled short-acting beta2-agonist not Symbicort should be used to relieve acute symptoms such as shortness of breath.

Lors du début du traitement avec des patients Symbicort qui ont pris régulièrement des bêta2-agonistes oraux ou inhalés à court d'action (par exemple 4 fois par jour) devraient être invités à interrompre l'utilisation régulière de ces médicaments.

Utilisation excessive de Symbicort et utilisation avec d'autres bêta-agonistes à action prolongée

Comme pour les autres médicaments inhalés contenant des agents bêta2-adrénergiques que le symbicort ne doit pas être utilisé plus souvent que celle recommandée à des doses plus élevées que recommandées ou conjointement avec d'autres médicaments contenant la LABA comme une surdose peut en résulter. Des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs et des décès ont été signalés en association avec une utilisation excessive de médicaments sympathomimétiques inhalés. Les patients utilisant Symbicort ne doivent pas utiliser un LABA supplémentaire (par exemple le tartrate de fumarate de salméterol de salmétérol) pour quelque raison que ce soit, y compris la prévention du bronchospasme induit par l'exercice (BEI) ou le traitement de l'asthme ou de la MPOC.

Effets locaux

Dans les études cliniques, le développement d'infections localisées de la bouche et du pharynx avec Candida albicans s'est produit chez les patients traités par symbicort. Lorsqu'une telle infection se développe, elle doit être traitée avec une thérapie locale ou systémique (c'est-à-dire antifongique) appropriée tandis que le traitement avec Symbicort se poursuit, mais parfois un traitement avec Symbicort peut devoir être interrompu. Conseillez au patient de rincer sa bouche avec de l'eau sans avaler après l'inhalation pour aider à réduire le risque de candidose oropharyngée.

Pneumonie et autres infections des voies respiratoires inférieures

Les médecins devraient rester vigilants pour le développement possible de la pneumonie chez les patients atteints de MPOC comme caractéristiques cliniques de la pneumonie et des exacerbations se chevauchent fréquemment. Des infections des voies respiratoires plus faibles, y compris une pneumonie, ont été signalées à la suite de l'administration inhalée de corticostéroïdes.

Effets secondaires du vaccin contre la méningite B

Dans une étude de la fonction pulmonaire de 6 mois de 1704 patients atteints de MPOC, il y avait une incidence plus élevée d'infections pulmonaires autres que la pneumonie (par exemple, la bronchite virale inférieure des infections respiratoires, etc.) chez les patients recevant des symbicort 160 / 4,5 (NULL,6%) que dans ceux qui recevaient un Symbicort 80 / 4.5 (NULL,2%) Formoterol 4.5 MCG (NULL,6%). La pneumonie n'a pas eu lieu avec une incidence plus importante dans le groupe Symbicort 160 / 4,5 (NULL,1%) par rapport au placebo (NULL,3%). Dans une étude de la fonction pulmonaire de 12 mois des patients de 1964 atteints de MPOC, il y avait également une incidence plus élevée d'infections pulmonaires autres que la pneumonie chez les patients recevant un symbicort 160 / 4,5 (NULL,1%) que chez ceux recevant du symbicort 80 / 4,5 (NULL,9%) formoterol 4,5 mcg (NULL,1%) ou placebo (NULL,2%). Semblable à la pneumonie de l'étude à 6 mois n'a pas eu lieu avec une plus grande incidence dans le groupe Symbicort 160 / 4,5 (NULL,0%) par rapport au placebo (NULL,0%).

Immunosuppression

Les patients sous médicaments qui suppriment le système immunitaire sont plus sensibles à l'infection que les individus en bonne santé. La varicelle et la rougeole par exemple peuvent avoir un cours plus grave ou même mortel chez les enfants ou les adultes sensibles à l'aide de corticostéroïdes. Chez ces enfants ou adultes qui n'ont pas eu ces maladies ou qui ont été correctement immunisés, des soins particuliers doivent être pris pour éviter l'exposition. La façon dont la voie de dose et la durée de l'administration des corticostéroïdes affectent le risque de développer une infection disséminée n'est pas connue. La contribution de la maladie sous-jacente et / ou le traitement antérieur des corticostéroïdes au risque n'est pas non plus connue. En cas de thérapie exposée avec un immunoglobuline de varicelle zona (VZIG) ou une immunoglobuline intraveineuse et regroupée (IVIG), le cas échéant, peut être indiqué. S'il est exposé à la foliaire, la prophylaxie avec l'immunoglobuline intramusculaire groupée (IG) peut être indiquée (voir les inserts de package respectifs pour les informations complètes de prescription VZIG et IG). Si la variole de poulet développe un traitement avec des agents antiviraux peut être envisagé. La réactivité immunitaire au vaccin contre la varicelle a été évaluée chez des patients pédiatriques souffrant d'asthme âgés de 12 mois à 8 ans avec une suspension par inhalation de budésonide.

Une étude clinique non randomisée ouverte a examiné la réactivité immunitaire au vaccin contre la varicelle chez 243 patients atteints d'asthme de 12 mois à 8 ans qui ont été traités avec une suspension inhalation de budésonide de 0,25 mg à 1 mg par jour (n = 151) ou non-corticostéroïde Asthma Thérapie (n = 92). Le pourcentage de patients développant un titre d'anticorps séroprotecteur de> 5,0 (valeur GPELISA) en réponse à la vaccination était similaire chez les patients traités par une suspension par inhalation de budésonide (85%) par rapport aux patients traités par une thérapie non calivure de l'asthme (90%). Aucun patient traité avec une suspension par inhalation de budésonide n'a développé la varicelle à la suite de la vaccination.

Les corticostéroïdes inhalés doivent être utilisés avec prudence si chez les patients atteints d'infections de tuberculose active ou au repos des voies respiratoires; Infections virales bactériennes ou parasites fongiques systémiques non traitées; ou herpès simplex oculaire.

Transfert de patients à partir de corticothérapie systémique

Des soins particuliers sont nécessaires pour les patients qui ont été transférés de corticostéroïdes systémiquement actifs à des corticostéroïdes inhalés parce que les décès dus à une insuffisance surrénalienne se sont produits chez des patients asthmatiques pendant et après le transfert de corticostéroïdes systémiques à des corticostéroïdes inhalés moins systématiquement disponibles. Après le retrait des corticostéroïdes systémiques, un certain nombre de mois sont nécessaires pour la récupération de la fonction hypothalamique-hypophyso-surrénalienne (HPA).

Les patients qui ont déjà été maintenus sur 20 mg ou plus par jour de prednisone (ou son équivalent) peuvent être les plus sensibles, en particulier lorsque leurs corticostéroïdes systémiques ont été presque complètement retirés. Au cours de cette période de suppression de HPA, les patients peuvent présenter des signes et symptômes d'insuffisance surrénalienne lorsqu'ils sont exposés à une chirurgie ou à une infection des traumatismes (en particulier une gastro-entérite) ou d'autres conditions associées à une perte d'électrolyte sévère. Bien que Symbicort puisse fournir le contrôle des symptômes de l'asthme au cours de ces épisodes à des doses recommandées, il fournit de moins que des quantités physiologiques normales de glucocorticoïdes et ne fournit pas l'activité minéralocorticoïde nécessaire pour faire face à ces urgences.

Pendant les périodes de stress, une grave crise d'asthme ou un sévère exacerbation de la MPOC qui a été retirée de corticostéroïdes systémique doit être invités à reprendre immédiatement des corticostéroïdes oraux (à grande dose) et à contacter leurs médecins pour plus d'instructions. Ces patients devraient également être invités à porter une carte d'avertissement indiquant qu'ils peuvent avoir besoin de corticostéroïdes systémiques supplémentaires pendant les périodes de stress une grave attaque d'asthme ou une exacerbation sévère de la MPOC.

Les patients nécessitant des corticostéroïdes oraux doivent être sevrés lentement de l'utilisation systémique des corticostéroïdes après le transfert vers Symbicort. La réduction de la prednisone peut être réalisée en réduisant la dose quotidienne de prednisone de 2,5 mg sur une base hebdomadaire pendant le traitement avec Symbicort. Fonction pulmonaire (volume expiratoire forcé moyen en 1 seconde [FEV ₁ ] ou le flux expiratoire maximal du matin [PEF]) l'utilisation des bêta-agonistes et les symptômes de l'asthme ou de la MPOC doivent être soigneusement surveillés lors du retrait des corticostéroïdes oraux. De plus, les patients doivent être observés pour les signes et symptômes d'insuffisance surrénalienne tels que la faiblesse de la lassitude de la fatigue et les vomissements et l'hypotension.

Le transfert de patients d'une corticothérapie systémique à des corticostéroïdes inhalés ou à un symbicort peut démasquer des conditions précédemment supprimées par la corticothérapie systémique (par exemple, les conditions de la rhinite conjonctivite sur l'eczéma eosinophile). Certains patients peuvent éprouver des symptômes de sevrage systémiquement actif des corticostéroïdes (par exemple la dépression de lassitude de la douleur articulaire et / ou musculaire) malgré le maintien ou même l'amélioration de la fonction respiratoire.

Hypercorticisme et suppression surrénalienne

Boudonnier a component of Symbicort will often help control asthma et MPOC symptoms with less suppression of HPA function than therapeutically equivalent oral doses of prednisone. Since budesonide is absorbed into the circulation et can be systemically active at higher doses the beneficial effects of Symbicort in minimizing HPA dysfunction may be expected only when recommended dosages are not exceeded et individual patients are titrated to the lowest effective dose.

En raison de la possibilité d'absorption systémique de corticostéroïdes inhalés, les patients traités par symbicort doivent être observés soigneusement pour toute preuve d'effets systémiques corticostéroïdes. Des soins particuliers devraient être pris dans l'observation des patients postopératoires ou pendant les périodes de stress pour des preuves de réponse surrénalienne inadéquate.

Il est possible que des effets systémiques corticostéroïdes tels que l'hypercorticisme et la suppression surrénalienne (y compris la crise surrénale) puissent apparaître chez un petit nombre de patients, en particulier lorsque le budésonide est administré à des doses plus élevées que les doses recommandées sur des périodes prolongées. Si de tels effets se produisent, la dose de symbicort doit être réduite lentement avec les procédures acceptées pour réduire les corticostéroïdes systémiques et pour la gestion des symptômes de l'asthme.

Interactions médicamenteuses With Strong Cytochrome P450 3A4 Inhibitors

La prudence doit être exercée lorsque l'on considère la co-administration de symbicort avec du kétoconazole et d'autres inhibiteurs connus du CYP3A4 (par exemple, le ritonavir atazanavir clarithromycine indinavir itraconazole néfazodone nelfinavir saquinavir telhromycine) car Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Bronchospasme paradoxal et symptômes supérieurs des voies respiratoires

Comme pour les autres médicaments inhalés, le symbicort peut produire un bronchospasme paradoxal qui peut être mortel. Si le bronchospasme paradoxal se produit après le dosage avec un symbicort, il doit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur à courte durée de courte inhalé que le symbicort doit être interrompu immédiatement et une thérapie alternative doit être instituée.

Réactions d'hypersensibilité immédiates

Des réactions d'hypersensibilité immédiates peuvent se produire après l'administration de symbicort comme démontré par les cas d'éruption d'œdème angio-œdème d'urticaire et de bronchospasme.

Effets du système nerveux cardiovasculaire et central

Une stimulation excessive bêta-adrénergique a été associée à des crises d'hypertension d'angine de poitrine ou d'hypotension tachycardie avec des taux allant jusqu'à 200 battements / min arythmies nerveux maux de tête Palpitation Palpitation Nausea Strizty Sur-ladosage ]. Therefore Symbicort like all products containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with cardiovascular disorders especially coronary insufficiency cardiac arrhythmias et hypertension.

Formotérol a component of Symbicort can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients as measured by pulse rate blood pressure et/or symptoms. Although such effects are uncommon after administration of formoterol at recommended doses if they occur the drug may need to be discontinued. In addition bêta-agonistes have been reported to produce ECG changes such as flattening of the T wave prolongation of the QTc interval et ST segment depression. The clinical significance of these findings is unknown. Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled sympathomimetic drugs.

Réduction de la densité minérale osseuse

Des diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) ont été observées avec une administration à long terme de produits contenant des corticostéroïdes inhalés. La signification clinique des petits changements dans la DMO en ce qui concerne les conséquences à long terme telles que la fracture est inconnue. Les patients présentant des facteurs de risque majeurs d'une diminution de la teneur en minéraux osseux tels que des antécédents familiaux d'immobilisation prolongés d'hostéoporose post-ménopause Utilisation de la nutrition avancée de l'âge avancé ou de l'utilisation chronique de médicaments qui peuvent réduire la masse osseuse (par exemple les anticonvulsivants corticostéroïdes) doivent être surveillés et traités avec des normes de soins établies. Étant donné que les patients atteints de MPOC présentent souvent de multiples facteurs de risque de réduction de l'évaluation de la DMO de la DMO sont recommandés avant de lancer Symbicort et périodiquement par la suite. Si des réductions significatives de la DMO sont observées et que le symbicort est toujours considéré comme médicalement important pour le traitement de la MPOC de ce patient, l'utilisation de médicaments pour traiter ou prévenir l'ostéoporose doit être fortement envisagée.

Effets du traitement avec Symbicort 160 / 4.5 Symbicort 80 / 4.5 FORTOTEROL 4,5 mcg ou placebo sur la DMO a été évalué dans un sous-ensemble de 326 patients (femmes et hommes de 41 à 88 ans) avec la MPOC dans l'étude de la fonction pulmonaire de 12 mois. Des évaluations de BMD des régions de la hanche et de la colonne lombaire ont été effectuées au départ et 52 semaines à l'aide de scans d'absorptiométrie aux rayons X à double énergie (DEXA). Les changements moyens de la DMO de la ligne de base à la fin du traitement étaient faibles (les changements moyens variaient de -0,01 -0,01 g / cm²). Les résultats de l'ANCOVA pour la colonne vertébrale totale et la DMO totale de la hanche à base de la fin du temps de traitement ont montré que tous les ratios géométriques LS moyens pour les comparaisons de groupe de traitement par paires étaient proches de 1 indiquant que la DMO globale pour la hanche totale et les régions totales de la colonne vertébrale pour le point de temps de 12 mois était stable pendant toute la période de traitement.

Effet sur la croissance

Les corticostéroïdes inhalés par voie orale peuvent entraîner une réduction de la vitesse de croissance lorsqu'ils sont administrés aux patients pédiatriques. Surveillez la croissance des patients pédiatriques recevant régulièrement du symbicort (par exemple via la stadiométrie). Pour minimiser les effets systémiques des corticostéroïdes inhalés par voie orale, notamment Symbicort Titrez la dose de chaque patient à la dose la plus faible qui contrôle efficacement ses symptômes [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Glaucome et cataractes

Le glaucome a augmenté la pression intraoculaire et les cataractes ont été rapportées chez les patients souffrant d'asthme et de MPOC après l'administration à long terme de corticostéroïdes inhalés, y compris le budésonide, un composant de symbicort. Par conséquent, une surveillance étroite est justifiée chez les patients avec un changement de vision ou des antécédents de glaucome et / ou de cataractes de pression intraoculaire accrue.

Les effets du traitement avec Symbicort 160 / 4.5 Symbicort 80 / 4.5 FORTOTEROL 4,5 mcg ou placebo sur le développement de cataractes ou de glaucome ont été évalués dans un sous-ensemble de 461 patients atteints de MPOC dans l'étude de la fonction pulmonaire de 12 mois. Des examens ophtalmiques ont été effectués au départ 24 semaines et 52 semaines. Il y avait 26 sujets (6%) avec une augmentation du score sous-capsulaire postérieur de la ligne de base à la valeur maximale (> 0,7) pendant la période de traitement randomisée. Changements dans les scores sous-capsulaires postérieurs> 0,7 de la ligne de base au traitement Maximum s'est produit chez 11 patients (NULL,0%) chez les patients Symbicort 160 / 4,5 groupe 4 (NULL,8%) chez les patients Symbicort 80 / 4.5 groupe 5 (NULL,2%) dans le groupe Formoterol et 6 patients (NULL,2%) dans le groupe PlaceBO.

Conditions éosinophiles et syndrome de Churg-Strauss

Dans de rares cas, les patients sous corticostéroïdes inhalés peuvent présenter des conditions éosinophiles systémiques. Certains de ces patients ont des caractéristiques cliniques de vascularite cohérentes avec le syndrome de Churg-Strauss une condition qui est souvent traitée par corticothérapie systémique. Ces événements ont généralement mais pas toujours associé à la réduction et / ou au retrait de la corticothérapie orale après l'introduction de corticostéroïdes inhalés. Les médecins devraient être vigilants éosinophilie Éruption vasculitique aggravant les symptômes pulmonaires complications cardiaques et / ou neuropathie se présentant chez leurs patients. Une relation causale entre le budésonide et ces conditions sous-jacentes n'a pas été établie.

Conditions coexistantes

Symbicort like all medications containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with convulsive disorders or thyrotoxicosis et in those who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Doses of the related beta2-adrenoceptor agonist albuterol when administered intravenously have been reported to aggravate preexisting diabète sucré et ketoacidosis.

Hypokaliémie et hyperglycémie

Les médicaments agonistes bêta-adrénergiques peuvent produire une hypokaliémie significative chez certains patients, éventuellement par des shunt intracellulaires qui ont le potentiel de produire des effets cardiovasculaires indésirables [voir Pharmacologie clinique ]. The decrease in serum potassium is usually transient not requiring supplementation. Clinically significant changes in blood glucose et/or serum potassium were seen infrequently during clinical studies with Symbicort at recommended doses.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations et instructions pour les patients pour une utilisation ).

Événements sérieux liés à l'asthme

Informer les patients souffrant d'asthme que la LABA, lorsqu'elle est utilisée seule, augmente le risque d'hospitalisation liée à l'asthme ou de décès lié à l'asthme. Les données disponibles montrent que lorsque les CI et les LABA sont utilisés ensemble, par exemple avec Symbicort, il n'y a pas d'augmentation significative du risque de ces événements.

Pas pour les symptômes aigus

Informer les patients que le symbicort n'est pas destiné à soulager les symptômes aigus de l'asthme ou de la MPOC et que des doses supplémentaires ne doivent pas être utilisées à cette fin. Conseiller aux patients de traiter les symptômes aigus avec un bêta2-agoniste à action courte inhalée comme l'albutérol. Fournir aux patients de tels médicaments et instruire le patient sur la façon dont il doit être utilisé.

Demandez aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils vivent l'un des éléments suivants:

• Diminution de l'efficacité des bêta-agonistes bêta-action inhalés
• Besoin de plus d'inhalations que d'habitude des bêta-agonistes bêta2 à action courte inhalés
• Une diminution significative de la fonction pulmonaire telle que décrite par le médecin

Dites aux patients qu'ils ne devraient pas arrêter de thérapie avec Symbicort sans guidage médecin / fournisseur, car les symptômes peuvent se reproduire après l'arrêt.

N'utilisez pas de bêta2-agonistes à action prolongée supplémentaires

Demandez aux patients de ne pas utiliser d'autres LABA pour l'asthme et la MPOC.

Effets locaux

Informer les patients qui localisent les infections Candida albicans s'est produit dans la bouche et le pharynx chez certains patients. Si la candidose oropharyngée se développe, elle doit être traitée avec une thérapie antifongique locale ou systémique (c'est-à-dire orale) tout en continuant une thérapie avec Symbicort, mais parfois, une thérapie avec Symbicort peut devoir être temporairement interrompue sous une supervision médicale étroite. Il est conseillé à rincer la bouche avec de l'eau sans avaler après l'inhalation de réduire le risque de muguet.

Pneumonie

Les patients atteints de MPOC présentent un risque plus élevé de pneumonie; Demandez-leur de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils développent des symptômes de pneumonie.

Immunosuppression

Avertissez les patients sous des doses d'immunosuppresseurs de corticostéroïdes pour éviter l'exposition à la varicelle ou à la rougeole et si elle est exposée pour consulter leur médecin sans délai. Informer les patients de l'aggravation potentielle de la tuberculose existante fongique des infections virales ou parasites ou parasites ou l'herpès simplex oculaire.

Hypercorticisme et suppression surrénalienne

Conseillez les patients que le symbicort peut provoquer des effets corticostéroïdes systémiques de l'hypercorticisme et de la suppression surrénalienne. Informez également les patients que les décès dus à une insuffisance surrénalienne ont eu lieu pendant et après le transfert des corticostéroïdes systémiques. Les patients doivent se réduire lentement à partir de corticostéroïdes systémiques en cas de transfert vers Symbicort.

Réduction de la densité minérale osseuse

Conseillez les patients qui courent un risque accru de DMO diminuée que l'utilisation de corticostéroïdes peut présenter un risque supplémentaire.

Réduction de la vitesse de croissance

Informez les patients que les corticostéroïdes inhalés par voie orale sont un composant de symbicort peuvent entraîner une réduction de la vitesse de croissance lorsqu'ils sont administrés aux patients pédiatriques. Les médecins devraient suivre de près la croissance des enfants et des adolescents prenant des corticostéroïdes par n'importe quelle voie.

Effets oculaires

L'utilisation à long terme de corticostéroïdes inhalés peut augmenter le risque de certains problèmes oculaires (cataractes ou glaucome); Envisagez des examens de la vue réguliers.

Risques associés à la thérapie bêta-agoniste

Informer les patients des effets néfastes associés aux bêta2agonistes tels que les palpitations de la douleur thoracique Tremor cardiaque rapide ou nervosité.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Boudonnier

Des études à long terme ont été menées chez le rat et les souris en utilisant l'administration orale pour évaluer le potentiel cancérigène du boudonide.

Dans une étude de 2 ans chez les rats de Sprague-Dawley, le budésonide a provoqué une augmentation statistiquement significative de l'incidence des gliomes chez les rats mâles à une dose orale de 50 mcg / kg (environ équivalent au MRHDID chez les adultes et les enfants sur une base MCG / m²). Aucune tumorigénicité n'a été observée chez les rats mâles et femelles à des doses orales respectives allant jusqu'à 25 et 50 mcg / kg (environ équivalent au MRHDID chez les adultes et les enfants à un MCG / m²). Dans deux études supplémentaires de 2 ans chez les rats mâles Fischer et Sprague-Dawley, le budésonide n'a provoqué aucun gliome à une dose orale de 50 mcg / kg (approximativement équivalent au MRHDID chez les adultes et les enfants sur une base MCG / m²). Cependant, chez les rats mâles de Sprague-Dawley, le budésonide a provoqué une augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs hépatocellulaires à une dose orale de 50 mcg / kg (environ équivalent au MRHDID chez les adultes et les enfants sur une base MCG / m²). Les corticostéroïdes de référence simultanés (prednisolone et acétonide de triamcinolone) dans ces deux études ont montré des résultats similaires.

Dans une étude de 91 semaines chez la souris, le budésonide n'a provoqué aucune cancérogénicité liée au traitement à des doses orales allant jusqu'à 200 mcg / kg (environ 2 fois le MRHDID chez les adultes et les enfants sur une base MCG / m²).

Boudonnier was not mutagenic or clastogenic in six different test systems: Ames Salmonella/microsome plate test mouse micronucleus test mouse lymphoma test chromosome aberration test in human lymphocytes sex-linked recessive lethal test in Drosophila melanogaster et DNA repair analysis in rat hepatocyte culture.

La fertilité et les performances de reproduction n'ont pas été affectées chez le rat à des doses sous-cutanées allant jusqu'à 80 mcg / kg (approximativement égale au MRHDID sur une base MCG / m²). Cependant, cela a provoqué une diminution de la viabilité prénatale et de la viabilité chez les chiots à la naissance et pendant la lactation ainsi qu'une diminution du gain de poids corporel maternel à des doses sous-cutanées de 20 mcg / kg et plus (moins que le MRHDID sur une base MCG / m²). Aucun effet de ce type n'a été noté à 5 mcg / kg (moins que le MRHDID sur une base MCG / m²).

Formotérol

Des études à long terme ont été menées chez des souris en utilisant l'administration orale et des rats en utilisant l'administration d'inhalation pour évaluer le potentiel cancérigène du fumarate de formotérol.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois dans des souris CD-1 Formotérol à des doses orales de 100 mcg / kg et plus (environ 30 et 15 fois le MRHDID chez les adultes et les enfants respectivement sur une base MCG / m²) a provoqué une augmentation liée à la dose de l'incidence des léiomyomes utérins.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez les rats Sprague-Dawley, une incidence accrue de léiomyome mésovarien et de léiomyosarcome utérin a été observée à la dose inhalée de 130 mcg / kg (environ 70 et 35 fois le MRHDID chez les adultes et les enfants respectivement sur une base MCG / m²). Aucune tumeure n'a été observée à 22 mcg / kg (environ 12 et 6 fois le MRHDID chez les adultes et les enfants respectivement sur une base MCG / m²).

D'autres médicaments bêta-agonistes ont également démontré une augmentation des léiomyomes du tractus génital chez les rongeurs femelles. La pertinence de ces résultats à l'usage humain est inconnue.

Formotérol was not mutagenic or clastogenic in Ames Salmonella/microsome plate test mouse lymphoma test chromosome aberration test in human lymphocytes et rat micronucleus test.

Une réduction de la fertilité et / ou des performances de reproduction a été identifiée chez des rats mâles traités avec du formotérol à une dose orale de 15000 mcg / kg (environ 2200 fois le MRHDID sur une base AUC). Aucun effet de ce type n'a été observé à 3000 mcg / kg (environ 1600 fois le MRHDID sur une base MCG / m²). Dans une étude distincte avec des rats mâles traités avec une dose orale de 15000 mcg / kg (environ 8000 fois le MRHDID sur une base MCG / m²), il y avait des résultats d'atrophie tubulaire testiculaire et de débris spermatiques dans les testicules et l'oligospermie dans les épididymides. Aucun effet sur la fertilité n'a été détecté chez des rats femelles à des doses allant jusqu'à 15000 mcg / kg (environ 1100 fois le MRHDID sur une base AUC).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur Symbicort ou l'un de ses composants individuels Formoterol Fumarate chez les femmes enceintes; Cependant, des études sont disponibles pour l'autre boudonide du composant. Dans les études de reproduction animale, symbicortes administrées par l'itinéraire d'inhalation étaient embryocides tératogènes et des poids fœtaux réduits chez le rat à moins que la dose inhalation quotidienne humaine maximale recommandée (MRHDID) sur une base MCG / m². Le boudonide seul administré par l'itinéraire sous-cutané était embryocide tératogène et les poids fœtaux réduits chez le rat et les lapins à moins que le MRHDID, mais ces effets n'ont pas été observés chez le rat qui a reçu des doses inhalées jusqu'à 4 fois le MRHDID. Des études sur les femmes enceintes n'ont pas montré que le budésonide inhalé augmente seul le risque d'anomalies lorsqu'il est administré pendant la grossesse. L'expérience des corticostéroïdes oraux suggère que les rongeurs sont plus sujets aux effets tératogènes de l'exposition aux corticostéroïdes que les humains. Le fumarate de formotérol seul administré par la route orale était tératogène chez le rat et les lapins à 1600 et 65000 fois le MRHDID respectivement. Le fumarate de formotérol a également augmenté la perte d'embryocide des chiots à la naissance et pendant la lactation et une diminution du poids des chiots chez le rat à 110 fois le MRHDID. Ces effets indésirables se sont généralement produits à de grands multiples du MRHDID lorsque le fumarate de formotérol a été administré par la voie orale pour obtenir des expositions systémiques élevées. Aucun effet embryocide ou de développement tératogène n'a été observé chez le rat qui a reçu des doses d'inhalation jusqu'à 375 fois le MRHDID.

Le risque de fond estimé des principaux malformations congénitales et une fausse couche des populations indiquées est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Chez les femmes souffrant d'asthme mal ou modérément contrôlé, il existe un risque accru de plusieurs résultats défavorables périnataux tels que la prééclampsie chez la mère et la prématurité faible poids à la naissance et petit pour l'âge gestationnel chez le nouveau-né. Les femmes enceintes de l'asthme doivent être étroitement surveillées et ajustées les médicaments si nécessaire pour maintenir un contrôle optimal de l'asthme.

Travail ou livraison

Il n'y a pas d'études humaines bien contrôlées qui ont étudié les effets du symbicort pendant le travail et l'accouchement. En raison du potentiel d'interférence bêta-agoniste avec la contractilité utérine, l'utilisation de symbicort pendant le travail doit être limitée aux patients chez lesquels les avantages l'emportent clairement sur le risque.

Données

Données humaines

Des études sur les femmes enceintes n'ont pas montré que le budésonide inhalé augmente le risque d'anomalies lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les résultats d'une grande étude épidémiologique de cohorte prospective basée sur la population examinant les données de trois registres suédois couvrant environ 99% des grossesses de 1995 à 1997 (c.-à-d. Le registre de naissance médicale suédoise; registre des malformations congénitales; registre de cardiologie des enfants) n'indique aucun risque accru de malformations congénitales de l'utilisation du Buddeson inhalé de Buddesonide pendant la préconstance précoce. Les malformations congénitales ont été étudiées dans les nourrissons de 2014 nés de mères signalant l'utilisation de boudonide inhalée pour l'asthme en début de grossesse (généralement 10 à 12 semaines après la dernière période menstruelle) la période où la plupart des malformations d'organes majeures se produisent. Le taux de malformations congénitales enregistrées était similaire par rapport au taux de population général (NULL,8% contre 3,5% respectivement). De plus, après l'exposition au budésonide inhalé, le nombre de nourrissons nés avec des fentes orofaciales était similaire au nombre attendu dans la population normale (4 enfants contre 3,3 respectivement).

Ces mêmes données ont été utilisées dans une deuxième étude, portant le total à 2534 nourrissons dont les mères ont été exposées au boudonide inhalé. Dans cette étude, le taux de malformations congénitales chez les nourrissons dont les mères ont été exposées à un boudonide inhalé en début de grossesse n'était pas différente du taux pour tous les nouveau-nés pendant la même période (NULL,6%).

Données sur les animaux

Symbicort

Dans une étude de développement embryo-fœtal chez des rats enceintes dosés pendant la période d'organogenèse à partir de jours de gestation 6-16, la hernie ombilicale a produit des fœtus à des doses inférieures à celles du MRHDID (sur une base MCG / m² à des doses inhalées maternelles de 12 / 0,66 mcg / kg / jour et plus). Les poids fœtaux ont été réduits à environ 5 et 3 fois le MRHDID respectivement (sur une base AUC à une dose inhalée maternelle de 80 / 4,4 mcg / kg (Budésonide / Formoterol)). Aucun effet tératogène ou embryocide n'a été détecté à des doses inférieures à la MRHDID (sur une base MCG / m² à une dose inhalée maternelle de 2,5 / 0,14 mcg / kg / jour).

Boudonnier

Dans une étude de fertilité et de reproduction, les rats mâles ont été dosés par voie sous-cutanée pendant 9 semaines et les femmes pendant 2 semaines avant le jumelage et tout au long de la période d'accouplement. Les femmes ont été dosées jusqu'à le sevrage de leur progéniture. Le budésonide a provoqué une diminution de la viabilité et de la viabilité prénatales dans les chiots à la naissance et pendant la lactation ainsi qu'une diminution du gain de la hauteur du corps maternel à des doses inférieures à la MRHDID (sur une base MCG / m² à des doses sous-cutanées maternelles de 20 mcg / kg / jour et plus). Aucun effet de ce type n'a été noté à une dose inférieure à celle du MRHDID (sur une base MCG / m² à une dose sous-cutanée maternelle de 5 mcg / kg / jour).

Dans une étude de développement embryo-fœtal chez des lapins enceintes dosés pendant la période d'organogenèse des jours de gestation 6-18, la perte fœtale du budésonide a diminué le poids fœtal et les anomalies squelettiques à des doses inférieures à la MRHDID (sur une base MCG / m² à une dose sous-cutanée maternel de 25 mcg / kg / jour). Dans une étude de développement embryo-foetal chez des rats enceintes dosés pendant la période d'organogenèse à partir des jours de gestation 6-15, le budésonide a produit des effets fœtaux indésirables similaires à des doses environ 8 fois le MRHDID (sur une base MCG / m² à une dose sous-cutanée maternelle de 500 mcg / kg / jour). Dans une autre étude de développement embryo-fœtal chez des rats enceintes, aucun effet tératogène ou embryocide n'a été observé à des doses allant jusqu'à 4 fois le MRHDID (sur une base MCG / m² à des doses d'inhalation maternelle jusqu'à 250 mcg / kg / jour).

Dans une étude de développement péri-et postnatal, les rats dosés du jour 15 de la gestation au jour post-partum 21 Budesonide n'ont eu aucun effet sur la livraison mais ont eu un effet sur la croissance et le développement de la progéniture. La survie de la progéniture a été réduite et la progéniture survivante avait diminué les poids corporels moyens à la naissance et pendant la lactation à des doses inférieures à la MRHDID et plus (sur une base MCG / m² à des doses sous-cutanées maternelles de 20 mcg / kg / jour et plus). Ces résultats se sont produits en présence d'une toxicité maternelle.

Formotérol

Dans une étude de fertilité et de reproduction, les rats mâles ont été dosés par voie orale pendant 9 semaines et les femmes pendant 2 semaines avant le jumelage et tout au long de la période d'accouplement. Les femelles ont été dosées au jour de la gestation 19, soit jusqu'à sevrer leur progéniture. Les hommes étaient dosés jusqu'à 25 semaines. Une hernie ombilicale a été observée dans les fœtus de rat à des doses orales 1600 fois et supérieures au MRHDID (sur une base MCG / m² à des doses orales maternelles de 3000 mcg / kg / jour et plus). La brachygnatie a été observée dans les fœtus de rat à une dose de 8 000 fois le MRHDID (sur une base MCG / m² à une dose orale maternelle de 15000 mcg / kg / jour). La grossesse a été prolongée à une dose de 8 000 fois le MRHDID (sur une base MCG / m² à une dose orale maternelle de 15000 mcg / kg / jour). Les décès de fœtus et de chiot sont survenus à des doses d'environ 1600 fois le MRHDID et plus (plus élevé (sur une base MCG / m² à des doses orales de 3000 mcg / kg / jour et plus) pendant la gestation.

Dans une étude de développement embryo-fœtal chez des rats enceintes dosés pendant la période d'organogenèse des jours de gestation 6-15, aucun effet embryocide ou de développement tératogène n'a été observé à des doses jusqu'à 375 fois le MRHDID (sur une base MCG / m² avec des doses d'inhalation maternelle jusqu'à 690 mcg / kg / jour).

Dans une étude de développement embryo-fœtal chez des lapins enceintes dosés pendant la période d'organogenèse des jours de gestation 6 à 18 kystes sous-capsulaires sur le foie ont été observés dans les fœtus à une dose 65000 fois le MRHDID (sur une base MCG / m² avec une dose orale maternelle de 60000 mcg / kg / jour). Aucun effet tératogène n'a été observé à des doses jusqu'à 3800 fois le MRHDID (sur une base MCG / m² à des doses orales maternelles jusqu'à 3500 mcg / kg / jour).

Dans une étude de développement pré-et post-natal, des rats femelles enceintes ont reçu du formotérol à des doses orales de 0 210 840 et 3400 mcg / kg / jour du jour 6 de la gestation à la période de lactation. La survie du PUP a diminué de la naissance au jour post-partum 26 à des doses 110 fois le MRHDID et plus (plus haut (sur une base MCG / m² à des doses orales maternelles de 210 mcg / kg / jour et plus) bien qu'il n'y ait eu aucune preuve d'une relation dose-réponse. Il n'y a eu aucun effet lié au traitement sur le développement physique et comportemental des chiots de rat.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles sur les effets du budésonide de symbicort ou du fumarate de formoterol sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Budésonide comme d'autres corticostéroïdes inhalés est présent dans le lait maternel [voir Données ]. There are no available data on the presence of formoterol fumarate in human milk. Formotérol fumarate is present in rat milk [see Données ]. The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Symbicort et any potential adverse effects on the breastfed infant from Symbicort or from the underlying maternal condition.

Données

Les données humaines avec du budésonide livrées par inhalateur de poudre sèche indiquent que la dose orale quotidienne totale de boudonide disponible dans le lait maternel pour le nourrisson est d'environ 0,3% à 1% de la dose inhalée par la mère [voir Pharmacologie clinique ]. For Symbicort the dose of budesonide available to the infant in breast milk as a percentage of the maternal dose would be expected to be similar.

Dans l'étude de fertilité et de reproduction chez les rats, les taux plasmatiques de formothérol ont été mesurés chez les chiots le jour postnatal 15 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. It was estimated that the maximum plasma concentration that the pups received from the maternal animal at the highest dose of 15 mg/kg after nursing was 4.4% (0.24 nmol/L for a litter vs. 5.5 nmol/L for the mother).

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Symbicort chez les patients atteints d'asthme de 12 ans et plus ont été établies dans des études jusqu'à 12 mois. Dans les deux études pivottes américaines à double place en double aveugle, contrôlées par placebo, 25 patients de 12 à 17 ans ont été traités avec Symbicort deux fois par jour [voir Études cliniques ]. Efficacy results in this age group were similar to those observed in patients 18 years et older. There were no obvious differences in the type or frequency of adverse events reported in this age group compared with patients 18 years of age et older.

La sécurité et l'efficacité de Symbicort 80 / 4.5 chez des patients asthmatiques de 6 à moins de 12 ans ont été établies dans des études d'une durée jusqu'à 12 semaines [voir Études cliniques ]. The safety profile in these patients was consistent to that observed in patients 12 years of age et older who also received Symbicort [see Effets indésirables ].

La sécurité et l'efficacité du symbicort chez les patients atteints d'asthme de moins de 6 ans n'ont pas été établies.

Des études cliniques contrôlées ont montré que des corticostéroïdes inhalés par voie orale, notamment le budésonide, une composante du symbicort peut entraîner une réduction de la vitesse de croissance chez les patients pédiatriques. Cet effet a été observé en l'absence de preuves de laboratoire de suppression de l'axe HPA, ce qui suggère que la vitesse de croissance est un indicateur plus sensible de l'exposition systémique des corticostéroïdes chez les patients pédiatriques que certains tests couramment utilisés de la fonction de l'axe HPA. L'effet à long terme de cette réduction de la vitesse de croissance associée aux corticostéroïdes inhalés par voie orale, y compris l'impact sur la hauteur finale, est inconnu. Le potentiel de croissance du rattrapage après l'arrêt du traitement avec des corticostéroïdes inhalés par voie orale n'a pas été suffisamment étudié.

Dans une étude sur les enfants asthmatiques de 5 à 12 ans, ceux traités avec du Budésonide DPI 200 mcg deux fois par jour (n = 311) ont eu une réduction de la croissance de 1,1 centimètre par rapport à celles recevant un placebo (n = 418) à la fin d'un an; La différence entre ces deux groupes de traitement n'a pas augmenté davantage sur trois ans de traitement supplémentaire. Au bout de 4 ans, les enfants traités avec du DPI de budésonide et les enfants traités avec un placebo avaient des vitesses de croissance similaires. Les conclusions tirées de cette étude peuvent être confondues par l'utilisation inégale de corticostéroïdes dans les groupes de traitement et l'inclusion de données de patients atteignant la puberté au cours de l'étude.

La croissance des patients pédiatriques recevant des corticostéroïdes inhalés par voie orale, y compris le symbicort, doit être surveillé. Si un enfant ou un adolescent sur un corticostéroïde semble avoir une suppression de la croissance, la possibilité qu'il soit particulièrement sensible à cet effet devrait être envisagée. Les effets de croissance potentiels d'un traitement prolongé doivent être pesés avec les avantages cliniques obtenus. Pour minimiser les effets systémiques des corticostéroïdes inhalés par voie orale, y compris Symbicort, chaque patient doit être titré à la plus faible force qui contrôle efficacement son asthme [voir Posologie et administration ].

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients atteints d'asthme traités par symbicort deux fois par jour dans deux études de 12 semaines et une étude post-commercialisation de 26 semaines 791 avaient 65 ans ou plus dont 141 avaient 75 ans ou plus.

Dans les études de MPOC de 6 à 12 mois, 810 patients traités par Symbicort 160 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour avaient 65 ans et plus et de ces 177 patients avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes et les autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Comme pour les autres produits contenant une prudence spéciale des bêta2 devraient être observés lors de l'utilisation de Symbicort chez les patients gériatriques qui ont une maladie cardiovasculaire concomitante qui pourrait être affectée négativement par les bêta2-agonistes.

Sur la base des données disponibles pour Symbicort ou de ses composants actifs, aucun ajustement de la dose de symbicort chez les patients gériatriques n'est justifié.

Trouble hépatique

Les études pharmacocinétiques formelles utilisant Symbicort n'ont pas été menées chez des patients souffrant de troubles hépatiques. Cependant, comme le budésonide et le fumarate de formotérol sont principalement éliminés par une altération du métabolisme hépatique de la fonction hépatique peut entraîner une accumulation de budésonide et de fumarate de formotérol dans le plasma. Par conséquent, les patients atteints de maladie hépatique doivent être étroitement surveillés.

Trouble rénal

Les études pharmacocinétiques formelles utilisant Symbicort n'ont pas été menées chez des patients souffrant de troubles rénaux.

Informations sur la surdose pour Symbicort

Symbicort

Symbicort contains both budesonide et formoterol; therefore the risks associated with overdosage for the individual components described below apply to Symbicort. In pharmacokinetic studies single doses of 960/54 mcg (12 actuations of Symbicort 80 / 4.5) et 1280/36 mcg (8 actuations of 160 / 4.5) were administered to patients with MPOC. A total of 1920/54 mcg (12 actuations of Symbicort 160 / 4.5) was administered as a single dose to both healthy subjects et patients with asthma. In a long-term active-controlled safety study in adolescent et adult asthma patients 12 years of age et older Symbicort 160 / 4.5 was administered for up to 12 months at doses up to twice the highest recommended daily dose. There were no clinically significant adverse reactions observed in any of these studies.

Boudonnier

Le potentiel d'effets toxiques aigus après une surdose de boudonide est faible. S'il est utilisé à des doses excessives pendant des périodes prolongées Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. Boudonnier at five times the highest recommended dose (3200 mcg daily) administered to humans for 6 weeks caused a significant reduction (27%) in the plasma cortisol response to a 6-hour infusion of ACTH compared with placebo (+1%). The corresponding effect of 10 mg prednisone daily was a 35% reduction in the plasma cortisol response to ACTH.

Formotérol

Une surdose de formotérol entraînerait probablement une exagération des effets qui sont typiques des bêta2agonistes: crises d'hypertension d'hypertension tachycardie tachycardie auriculaire et ventriculaire tachyarhythmie nervessure des maux de tête Palpitations musculaires crampes musclées nauze du sommeil. Comme pour tous les médicaments sympathomimétiques, l'arrêt cardiaque et même la mort peuvent être associés à l'abus de formotérol. Aucune négociation indésirable cliniquement significative n'a été observée lorsque le formotérol a été livré à des patients adultes atteints de bronchoconstriction aiguë à une dose de 90 mcg / jour sur 3 heures ou à des asthmatiques stables 3 fois par jour à une dose totale de 54 mcg / jour pendant 3 jours.

Traitement of formoterol overdosage consists of discontinuation of the medication together with institution of appropriate symptomatic et/or supportive therapy. The judicious use of a cardioselective beta-receptor blocker may be considered bearing in mind that such medication can produce bronchospasm. There is insufficient evidence to determine if dialysis is beneficial for overdosage of formoterol. Cardiac monitoring is recommended in cases of overdosage.

Contre-indications pour symbicort

L'utilisation de Symbicort est contre-indiquée dans les conditions suivantes:

• Traitement primaire du statut asthmaticus ou d'autres épisodes aigus d'asthme ou de MPOC où des mesures intensives sont nécessaires.
• Hypersensibilité à l'un des ingrédients de Symbicort.

Pharmacologie clinique for Symbicort

Mécanisme d'action

Symbicort

Symbicort contains both budesonide et formoterol; therefore the mechanisms of action described below for the individual components apply to Symbicort. These drugs represent two classes of medications (a synthetic corticosteroid et a long-acting selective beta2-adrenoceptor agonist) that have different effects on clinical physiological et inflammatory indices of MPOC et asthma.

Boudonnier

Boudonnier is an anti-inflammatory corticosteroid that exhibits potent glucocorticoid activity et weak mineralocorticoid activity. In stetard in vitro et animal models budesonide has approximately a 200fold higher affinity for the glucocorticoid receptor et a 1000-fold higher topical anti-inflammatory potency than cortisol (rat croton oil ear edema assay). As a measure of systemic activity budesonide is 40 times more potent than cortisol when administered subcutaneously et 25 times more potent when administered orally in the rat thymus involution assay.

Dans les études d'affinité des récepteurs des glucocorticoïdes, la forme 22R de budésonide était deux fois aussi active que l'épimer 22S. Des études in vitro ont indiqué que les deux formes de budésonide n'interconvertissent pas.

L'inflammation est un élément important de la pathogenèse de la MPOC et de l'asthme. Les corticostéroïdes ont un large éventail d'activités inhibiteurs contre plusieurs types de cellules (par exemple, les mâts de mastocytes éosinophiles neutrophiles macrophages et lymphocytes) et les médiateurs (par exemple les leuco-liés et les cytokines des eicosanoïdes d'histamine) impliqués dans l'inflammation allergique et non alergique. Ces actions anti-inflammatoires des corticostéroïdes peuvent contribuer à leur efficacité dans la MPOC et l'asthme.

Des études chez les patients asthmatiques ont montré un rapport favorable entre l'activité anti-inflammatoire topique et les effets systémiques corticostéroïdes sur un large éventail de doses de boudonide. Ceci s'explique par une combinaison d'un effet anti-inflammatoire local relativement élevé étendu de première dégradation hépatique du médicament absorbé par voie orale (85% à 95%) et de la faible puissance des métabolites formés.

Formotérol

Formotérol fumarate is a long-acting selective beta2-adrenergic agonist (beta2-agonist) with a rapid onset of action. Inhaled formoterol fumarate acts locally in the lung as a bronchodilator. In vitro studies have shown that formoterol has more than 200-fold greater agonist activity at beta2-receptors than at beta1receptors. The in vitro binding selectivity to beta2-over beta1-adrenoceptors is higher for formoterol than for albuterol (5 times) whereas salmeterol has a higher (3 times) beta2-selectivity ratio than formoterol.

Bien que les récepteurs bêta2 soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans les muscles lisses bronchiaux et les récepteurs bêta1 sont les récepteurs prédominants dans le cœur, il existe également des récepteurs bêta2 dans le cœur humain comprenant 10% à 50% du total des récepteurs bêta-adrénergiques. La fonction précise de ces récepteurs n'a pas été établie, mais ils soulèvent la possibilité que même les bêta2-agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.

Les effets pharmacologiques des médicaments agonistes Beta2-Adrenorceptor, y compris le formotérol, sont au moins en partie attribuables à la stimulation de l'adényl cyclase intracellulaire L'enzyme qui catalyse la conversion de l'adénosine triphosphate (ATP) en cyclique-3 '5'-adénosine monophosphate (AMP cyclique). Une augmentation des niveaux d'AMP cyclique provoque la relaxation du muscle lisse bronchique et l'inhibition de la libération de médiateurs de l'hypersensibilité immédiate des cellules, en particulier des mastocytes.

Les tests in vitro montrent que le formothéirol est un inhibiteur de la libération de médiateurs de mastocytes tels que l'histamine et les leucotriènes du poumon humain. Le formotérol inhibe également l'extravasation d'albumine plasmatique induite par l'histamine chez les cobayes anesthésiés et inhibe l'afflux d'éosinophiles induit par des allergènes chez les chiens atteints d'hyper-réponse des voies respiratoires. La pertinence de ces résultats in vitro et animaux pour l'homme est inconnu.

Pharmacodynamique

Asthme

Effets cardiovasculaires

Dans une étude croisée à dose unique impliquant 201 patients présentant des traitements à dose unique d'asthme persistant de 4,5 9 et 18 mcg de formotérol en combinaison avec 320 mcg de boudonide livrés par symbicort ont été comparés à Budésonide 320 mcg seuls. Améliorations commandées par la dose dans le FEM ₁ ont été démontrés par rapport au budésonide. Les ECG et les échantillons de sang pour le glucose et le potassium ont été obtenus après la dose. Pour les petites augmentations moyennes de la glucose sérique et les diminutions du potassium sérique (NULL,44 mmol / L et -0,18 mmol / L à la dose la plus élevée respectivement) ont été observées avec des doses croissantes de formotérol par rapport au budésonide. Dans ECGS, symbicort a produit de petites augmentations moyennes liées à la dose de la fréquence cardiaque (environ 3 bpm à la dose la plus élevée) et des intervalles QTC (3-6 ms) par rapport au budésonide seul. Aucun sujet n'avait une valeur QT ou QTC ≥ 500 ms.

Aux États-Unis, cinq études de 12 semaines contrôlées par un placebo et une étude contrôlée par actif de 6 mois ont évalué 2976 patients âgés de 6 ans et plus d'asthme. Les effets pharmacodynamiques systémiques du forothérol (taux d'hypertension cardiaque / pouls intervalle QTC intervalle et glucose) étaient similaires chez les patients traités par symbicort par rapport aux patients traités avec une poudre d'inhalation sèche à sec de 4,5 mcg 2 inhalations deux fois par jour. Aucun patient n'avait une valeur QT ou QTC ≥ 500 ms pendant le traitement.

Dans trois études contrôlées par placebo chez les adolescents et les adultes souffrant d'asthme âgés de 12 ans et plus, un total de 1232 patients (553 patients du groupe Symbicort) avaient une surveillance électrocardiographique continue à 24 heures. Dans l'ensemble, il n'y avait aucune différence importante dans la survenue d'une ectopie ventriculaire ou supraventriculaire et aucune preuve d'un risque accru de dysrhythmie cliniquement significative dans le groupe Symbicort par rapport au placebo.

Effets de l'axe HPA

Dans l'ensemble, aucun effet cliniquement important sur l'axe HPA, tel que mesuré par le cortisol urinaire 24 heures, a été observé pour les patients adultes ou adolescents traités à Symbicort à des doses allant jusqu'à 640/18 mcg / jour par rapport au budésonide.

Bronchopneumopathie chronique obstructive

Effets cardiovasculaires

Dans deux études sur la fonction pulmonaire de la MPOC, 6 mois et 12 mois, y compris 3668 patients MPOC, aucune différence cliniquement importante n'a été observée dans la pression artérielle du pouls, le potassium et le glucose entre Symbicort Les composants individuels de Symbicort et du placebo [voir Études cliniques ].

Les ECG enregistrés lors de multiples visites en clinique sur le traitement dans les deux études n'ont montré aucune différence cliniquement importante pour l'intervalle de PR cardiaque, la durée des signes cardiaques des signes d'ischémie cardiaque ou des arythmies entre le symbicort 160 / 4.5 les monoproduits et le placebo tous administrés sous forme de 2 inhalations deux fois par jour. Sur la base des ECG 6 patients traités par symbicort 160 / 4,5 6 patients traités par du formotérol 4,5 mcg et 6 patients du groupe placebo ont connu une fibrillation auriculaire ou un flottement qui n'était pas présent au départ. Il n'y a eu aucun cas de tachycardie ventriculaire non contenue dans les groupes Symbicort 160 / 4.5 Formoterol 4,5 mcg ou placebo.

Au cours de l'étude sur 12 mois, 520 patients ont eu une surveillance continue de l'ECG (Holter) en cours de 24 heures sur le plan avant la première dose et après environ 1 et 4 mois en matière de traitement. Aucune différence cliniquement importante dans les arythmies ventriculaires ou supraventriculaires ou les battements ectopiques ventriculaires ou supraventriculaires ou la fréquence cardiaque n'ont été observés parmi les groupes traités avec Symbicort 160 / 4.5 Formotérol ou placebo pris comme 2 inhalations deux fois par jour. Sur la base de l'ECG (Holter) surveillant un patient sur Symbicort 160 / 4.5 Aucun patient sous forme de formotorol 4,5 mcg et trois patients du groupe placebo n'a connu une fibrillation auriculaire ou un flottement qui n'était pas présent au départ.

Effets de l'axe HPA

Des mesures de cortisol urinaires de vingt-quatre heures ont été collectées dans un sous-ensemble regroupé (n = 616) de patients de deux études de fonction pulmonaire de la MPOC. Les données indiquaient des valeurs moyennes de cortisol libres urinaires moyennes d'environ 30% plus faibles de 24 heures après l'administration chronique (> 6 mois) de symbicort par rapport au placebo. Symbicort a semblé présenter une suppression de cortisol comparable à Budesonide 160 mcg seul ou co-administration de budésonide 160 mcg et formothérol 4,5 mcg. Pour les patients traités par symbicort ou placebo pendant jusqu'à 12 mois, le pourcentage de patients qui sont passés de la normale à faible pour cette mesure étaient généralement comparables.

Autres produits Budesonide

Pour confirmer que l'absorption systémique n'est pas un facteur significatif dans l'efficacité clinique du budésonide inhalé, une étude clinique chez les patients asthme a été réalisée en comparant 400 mcg de boudonide administré via un inhalateur dose par voie buccale sous pression avec un espaceur de tube à 1400 mcg de boudonide oral et de placebo. L'étude a démontré l'efficacité du budésonide inhalé mais pas du boudonide ingéré oralement malgré des niveaux systémiques comparables. Ainsi, l'effet thérapeutique des doses conventionnels de boudonide inhalée oralement s'explique en grande partie par son action directe sur les voies respiratoires.

Il a été démontré que le budésonide inhalé diminue la réactivité des voies respiratoires à divers modèles de défi, notamment le métabisulfite de l'histamine méthacholine sodium et l'adénosine monophosphate chez les patients atteints de voies respiratoires hyperréactifs. La pertinence clinique de ces modèles n'est pas certaine.

Le prétraitement avec du boudononide inhalé 1600 mcg par jour (800 mcg deux fois par jour) pendant 2 semaines a réduit la diminution aiguë (réaction en phase précoce) et retardé (réaction en phase tardive) du FEV ₁ Après un défi d'allergènes inhalé.

Les effets systémiques des corticostéroïdes inhalés sont liés à l'exposition systémique à de tels médicaments. Des études pharmacocinétiques ont démontré que chez les adultes et les enfants asthmatiques, l'exposition systémique au boudonide est plus faible avec le symbicort par rapport au boudonide inhalé administré à la même dose délivrée via un inhalateur de poudre sec [voir Pharmacologie clinique ]. Therefore the systemic effects (HPA-axis et growth) of budesonide delivered from Symbicort would be expected to be no greater than what is reported for inhaled budesonide when administered at comparable doses via the dry powder inhalateur [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Effets de l'axe HPA

Les effets du budésonide inhalé administré via un inhalateur de poudre sec sur axe HPA ont été étudiés chez 905 adultes et 404 patients pédiatriques asthmatiques. Pour la plupart des patients, la capacité d'augmenter la production de cortisol en réponse au stress évaluée par le test de stimulation de la cosyntropine (ACTH) est restée intacte avec le traitement par boudonide à des doses recommandées. Pour les patients adultes traités avec 100 200 400 ou 800 mcg deux fois par jour pendant 12 semaines 4% 2% 6% et 13% respectivement, une réponse anormale au cortisol stimulé (cortisol maximal <14,5 MCG/dL assessed by liquid chromatography following short-cosyntropin test) as compared to 8% of patients treated with placebo. Similar results were obtained in pediatric patients. In another study in adults doses of 400 800 et 1600 mcg of inhaled budesonide twice daily for 6 weeks were examined; 1600 mcg twice daily (twice the maximum recommended dose) resulted in a 27% reduction in stimulated cortisol (6-hour ACTH infusion) while 10-mg prednisone resulted in a 35% reduction. In this study no patient on budesonide at doses of 400 et 800 mcg twice daily met the criterion for an abnormal stimulated-cortisol response (peak cortisol <14,5 MCG/dL assessed by liquid chromatography) following ACTH infusion. An open-label long-term follow-up of 1133 patients for up to 52 weeks confirmed the minimal effect on the HPA-axis (both basal-et stimulated-plasma cortisol) of budesonide when administered at recommended doses. In patients who had previously been oral-steroid-dependent use of budesonide in recommended doses was associated with higher stimulated-cortisol response compared to baseline following 1 year of therapy.

Autres produits en formoterol

Alors que l'effet pharmacodynamique est via la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques, une activation excessive de ces récepteurs entraîne généralement des tremblements musculaires squelettiques et des crampes d'insomnie tachycardie diminue dans le potassium plasmatique et l'augmentation du glucose plasmatique. Le formotérol inhalé comme d'autres médicaments agonistes à adrénergiques bêta2 peut produire des effets et des effets cardiovasculaires liés à la dose sur la glycémie et / ou le potassium sérique [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. For Symbicort these effects are detailed in the Pharmacologie clinique Pharmacodynamique Symbicort (12.2) section.

L'utilisation de médicaments LABA peut entraîner une tolérance aux effets bronchoprotecteurs et bronchodilatoires.

L'hyperréactivité bronchique rebond après l'arrêt du traitement bêta-agoniste chronique à longue durée d'action n'a pas été observée.

Pharmacocinétique

Symbicort

Absorption

Boudonnier

Sujets sains

Effets secondaires de la plaquenil pour le lupus

Le boudonide inhalé par voie orale est rapidement absorbé dans les poumons et la concentration maximale est généralement atteinte en 20 minutes. Une fois l'administration orale de la concentration plasmatique de pic de budésonide a été obtenue dans environ 1 à 2 heures et la disponibilité systémique absolue était de 6% à 13% en raison d'un métabolisme approfondi du premier pass. En revanche, la plupart du boudonide délivré aux poumons a été systématiquement absorbé. Chez des sujets sains, 34% de la dose mesurée a été déposée dans le poumon (tel qu'évalué par la méthode de concentration plasmatique et en utilisant un inhalateur de poudre sec contenant du budésonide) avec une disponibilité systémique absolue de 39% de la dose compteur.

Après l'administration de Symbicort 160 / 4.5, deux ou quatre inhalations deux fois par jour pendant 5 jours chez des sujets sains, la concentration plasmatique de boudonide a généralement augmenté proportionnellement à la dose. L'indice d'accumulation pour le groupe qui a reçu 2 inhalations deux fois par jour était de 1,32 pour le budésonide.

Asthme Patients

Dans une étude à dose unique plus élevée que les doses recommandées de symbicort (12 inhalations de symbicort 160 / 4.5) ont été administrées aux patients souffrant d'asthme modéré. Une concentration plasmatique de budésonide maximale de 4,5 nmol / L s'est produite à 20 minutes après le dosage. Cette étude a démontré que l'exposition systémique totale au budésonide de Symbicort était environ 30% inférieure à celle du budésonide inhalé via un inhalateur de poudre sec (DPI) à la même dose délivrée. Après l'administration de Symbicort, la demi-vie du composant Budesonide était de 4,7 heures.

Dans une étude de dose répétée, la dose de symbicort recommandée la plus élevée (160 / 4,5 deux inhalations deux fois par jour) a été administrée à des patients souffrant d'asthme modéré et de sujets sains pendant 1 semaine. Une concentration plasmatique de budésonide maximale de 1,2 nmol / L s'est produite à 21 minutes chez les patients atteints d'asthme. La concentration plasmatique de budésonide maximale était 27% plus faible chez les patients atteints d'asthme par rapport à celui chez des sujets sains. Cependant, l'exposition systémique totale du boudonide était comparable à celle des patients atteints d'asthme.

Les concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre de boudononide administrées par DPI chez les adultes souffrant d'asthme étaient en moyenne de 0,6 et 1,6 nmol / L à des doses de 180 mcg et 360 mcg deux fois par jour respectivement. Chez les patients asthmatiques, le boudonide a montré une augmentation linéaire de l'ASC et du CMAX avec une dose croissante après un dosage simple et répété de boudonide inhalé.

MPOC Patients

Dans une étude à dose unique, 12 inhalations de Symbicort 80 / 4.5 (dose totale 960/54 mcg) ont été administrées aux patients atteints de MPOC. Une concentration plasmatique de pic de budésonide moyenne de 3,3 nmol / L s'est produite à 30 minutes après le dosage. L'exposition systémique par budésonide était comparable entre Symbicort PMDI et la co-administration de budésonide via un inhalateur à dose mètre et du formotérol via un inhalateur de poudre sec (budésonide 960 mcg et formotérol 54 mcg). Dans la même étude, un groupe ouvert de patients atteints d'asthme modéré a également reçu la même dose de symbicort plus élevée. Pour les patients Budésonide MPOC, présentait 12% de l'ASC plus élevé et 10% de CMAX inférieur par rapport aux patients atteints d'asthme.

Au cours de la fonction pulmonaire pivot de 6 mois, étude clinique en régime stable des données pharmacocinétiques de budésonide ont été obtenues dans un sous-ensemble de patients atteints de MPOC avec des bras de traitement de Symbicort PMDI 160 / 4.5 Symbicort PMDI 80 / 4.5 Budesonide 160 mcg Budesonide 160 mcg et formoterol 4.5 mcg donné en ensemble tous les 2 inhalations administrées en tant que 2 inhalations quotidiennes. L'exposition systémique par budésonide (AUC et CMAX) a augmenté proportionnellement avec des doses de 80 mcg à 160 mcg et était généralement similaire entre les 3 groupes de traitement recevant la même dose de boudonide (Symbicort PMDI 160 / 4.5 Budesonide 160 mcg Budesonide 160 MCG et Formoterol 4.5 mcg administré).

Formotérol

Le formotérol inhalé est rapidement absorbé; Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes au premier temps d'échantillonnage plasmatique dans les 5-10 minutes suivant le dosage. Comme pour de nombreux produits médicamenteux pour l'inhalation orale, il est probable que la majorité du formotorol inhalé livré soit avalé puis absorbé par le tractus gastro-intestinal.

Sujets sains

Après l'administration de Symbicort (160 / 4,5 deux ou quatre inhalations deux fois par jour) pendant 5 jours chez des sujets sains, la concentration plasmatique de formotérol augmentait généralement proportionnellement à la dose. L'indice d'accumulation pour le groupe qui a reçu 2 inhalations deux fois par jour était de 1,77 pour le formotorol.

Asthme Patients

Dans une étude à dose unique plus élevée que les doses recommandées de symbicort (12 inhalations de symbicort 160 / 4.5) ont été administrées aux patients souffrant d'asthme modéré. La concentration plasmatique maximale pour le formotérol de 136 pmol s'est produite à 10 minutes après le dosage. Environ 8% de la dose délivrée de formotérol a été récupérée dans l'urine sous forme de médicament inchangé.

Dans une étude de dose répétée, la dose de symbicort recommandée la plus élevée (160 / 4,5 deux inhalations deux fois par jour) a été administrée à des patients souffrant d'asthme modéré et de sujets sains pendant 1 semaine. Une concentration plasmatique de formotérol maximale de 28 pmol / L s'est produite à 10 minutes chez les patients atteints d'asthme. La concentration plasmatique maximale du formotérol était environ 42% plus faible chez les patients atteints d'asthme par rapport à celui chez des sujets sains. Cependant, l'exposition systémique totale du formotérol était comparable à celle des patients atteints d'asthme.

MPOC Patients

Après l'administration à dose unique de 12 inhalations de Symbicort 80 / 4.5, une concentration plasmatique de formotérol de pic moyen de 167 pmol / L a été rapidement obtenue à 15 minutes après le dosage. L'exposition au formotérol était légèrement plus élevée (~ 16-18%) de Symbicort PMDI par rapport à la co-administration de budésonide via un inhalateur à dose mètre et du formotérol via un inhalateur de poudre sec (dose totale de budésonide 960 mcg et formoterol 54 mcg). Dans la même étude, un groupe de marques ouvertes de patients atteints d'asthme modéré a reçu la même dose de symbicort. Les patients atteints de MPOC ont présenté 12 à 15% de l'ASC et CMAX plus élevés pour le formotérol par rapport aux patients atteints d'asthme.

Au cours de la fonction pulmonaire pivot de 6 mois, étude clinique en régime stable des données pharmacocinétiques de formotérol ont été obtenues dans un sous-ensemble de patients atteints de MPOC avec des bras de traitement de Symbicort PMDI 160 / 4.5 Symbicort PMDI 80 / 4.5 FORTOTEROL 4,5 MCG Budesonide 160 mcg et formoterol 4.5 mcg donné tous les deux inhalations administrées en tant que 2 inhalations quotidiennes. L'exposition systémique du formotérol, comme en témoigne l'ASUC, était d'environ 30% et 16% plus élevée par rapport à Symbicort PMDI par rapport au bras de traitement seul et à la co-administration des composants individuels du Budésonide et du Traitement du Formoterol respectivement.

Distribution

Boudonnier

Le volume de distribution de boudonide était d'environ 3 L / kg. Il était lié à 85% à 90% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines était constante sur la plage de concentration (1-100 nmol / L) obtenue avec et dépassant les doses inhalées recommandées. Le budésonide a montré peu ou pas de liaison à la globuline de liaison aux corticostéroïdes. Budésonide est rapidement équilibré avec des globules rouges d'une manière indépendante de concentration avec un rapport plasma sanguin d'environ 0,8.

Formotérol

Sur la plage de concentration de 10 à 500 nmol / L, la liaison aux protéines plasmatiques pour les énantiomères RR et SS du formothérapie était respectivement de 46% et 58%. Les concentrations de formotérol utilisées pour évaluer la liaison aux protéines plasmatiques étaient plus élevées que celles obtenues dans le plasma après l'inhalation d'une seule dose de 54 mcg.

Métabolisme

Boudonnier

Des études in vitro avec des homogénats hépatiques humains ont montré que le boudonide était rapidement et largement métabolisé. Deux métabolites majeurs formés via l'isoenzyme 3A4 (CYP3A4) (CYP) (CYP) ont été isolés et identifiés comme 16α-hydroxyprednisolone et 6ß-hydroxybudesonide. L'activité corticostéroïde de chacun de ces deux métabolites était inférieure à 1% de celle du composé parent. Aucune différence qualitative entre les modèles métaboliques in vitro et in vivo n'a été détectée. Une inactivation métabolique négligeable a été observée dans les préparations pulmonaires et sériques humaines.

Formotérol

Le métabolisme primaire du formotérol est par glucuronidation directe et par déméthylation, suivie d'une conjugaison aux métabolites inactifs. Les voies métaboliques secondaires comprennent la déformylation et la conjugaison du sulfate. Le CYP2D6 et le CYP2C ont été identifiés comme étant principalement responsables de l'odeméthylation.

Élimination

Boudonnier

Boudonnier was excreted in urine et feces in the form of metabolites. Approximately 60% of an intravenous radiolabeled dose was recovered in the urine.

Aucun boudonide inchangé n'a été détecté dans l'urine. La forme 22R de boudonide a été préférentiellement éliminée par le foie avec une clairance systémique de 1,4 L / min contre 1,0 L / min pour la forme 22S. La demi-vie terminale de 2 à 3 heures était la même pour les deux épimers et était indépendante de la dose.

Formotérol

L'excrétion du formothérol a été étudiée chez quatre sujets sains après l'administration simultanée de formotationol radiomarqué via les voies orales et IV. Dans cette étude, 62% du formotérol radiomarqué a été excrété dans l'urine tandis que 24% ont été éliminés dans les excréments.

Populations spéciales

Gériatrique

La pharmacocinétique de Symbicort chez les patients gériatriques n'a pas été spécifiquement étudiée.

Pédiatrique

Les concentrations plasmatiques de boudonide ont été mesurées après l'administration de quatre inhalations de symbicort 160 / 4.5 dans une étude à dose unique chez des patients pédiatriques souffrant d'asthme 6 à moins de 12 ans. Des concentrations maximales de boudonide de 1,4 nmol / L se sont produites à 20 minutes après la dose. Cette étude a également démontré que l'exposition systémique totale au budésonide de Symbicort était environ 30% inférieure à celle du budésonide inhalé via un inhalateur de poudre sec qui a également été évalué à la même dose délivrée. Le CMAX et l'AUC0-Inf normalisés à la dose de budésonide après l'inhalation à dose unique chez les enfants de 6 à moins de 12 ans étaient numériquement inférieurs à ceux observés chez les adultes.

Après 2 inhalations de Symbicort 160 / 4.5 Deux fois par jour, le formotorol CMAX et AUC0-6 à l'état stationnaire chez les enfants de 6 à moins de 12 ans étaient comparables à ceux observés chez les adultes.

Genre / race

Des études spécifiques pour examiner les effets du genre et de la race sur la pharmacocinétique de Symbicort n'ont pas été menées. L'analyse PK de la population des données de symbicort indique que le sexe n'affecte pas la pharmacocinétique du boudonide et du formothérapie. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l'effet de la race en raison du faible nombre de non-Caucasiens évalués pour PK.

Mères qui allaitent

La disposition du boudononide lorsqu'elle est livrée par inhalation à partir d'un inhalateur de poudre sèche à des doses de 200 ou 400 mcg deux fois par jour pendant au moins 3 mois a été étudiée chez huit femmes allaitantes avec l'asthme de 1 à 6 mois après le post-partum. L'exposition systémique au budésonide chez ces femmes semble être comparable à celle des femmes non lactantes asthmatiques d'autres études. Le lait maternel obtenu plus de huit heures après la dose a révélé que la concentration maximale de boudonide pour les doses quotidiennes totales de 400 et 800 mcg était respectivement de 0,39 et 0,78 nmol / L et s'est produite dans les 45 minutes suivant le dosage. La dose quotidienne orale estimée de budésonide du lait maternel au nourrisson est d'environ 0,007 et 0,014 mcg / kg / jour pour les deux schémas de dose utilisés dans cette étude qui représentent environ 0,3% à 1% de la dose inhalée par la mère. Les taux de boudonide dans des échantillons plasmatiques obtenus de cinq nourrissons à environ 90 minutes après l'allaitement (et environ 140 minutes après l'administration du médicament à la mère) étaient inférieurs aux niveaux quantifiables ( <0.02 nmol/L in four infants et <0.04 nmol/L in one infant) [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Insuffisance rénale ou hépatique

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation spécifique de Symbicort chez les patients souffrant de troubles hépatiques ou rénaux. Une fonction hépatique réduite peut affecter l'élimination des corticostéroïdes. La pharmacocinétique de Budesonide a été affectée par la fonction hépatique compromise comme en témoigne une disponibilité systémique doublée après ingestion orale. La pharmacocinétique intraveineuse du boudononide était cependant similaire chez les patients cirrhotiques et chez les sujets sains. Des données spécifiques avec le formotérol ne sont pas disponibles, mais parce que le formotérol est principalement éliminé via le métabolisme hépatique, une exposition accrue peut être attendue chez les patients présentant une déficience hépatique sévère.

Interactions médicament-médicament

Une étude croisée à dose unique a été menée pour comparer la pharmacocinétique de huit inhalations suivantes: Budésonide Formoterol et Budesonide plus Formoterol administré simultanément. Les résultats de l'étude ont indiqué qu'il n'y avait aucune preuve d'une interaction pharmacocinétique entre les deux composantes de Symbicort.

Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450

Kétoconazole

Kétoconazole a strong inhibitor of cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 3A4 (CYP3A4) the main metabolic enzyme for corticosteroids increased plasma levels of orally ingested budesonide.

Cimétidine

Aux doses recommandées cimétidine, un inhibiteur non spécifique des enzymes CYP a eu un effet léger mais cliniquement insignifiant sur la pharmacocinétique du boudonide oral.

Des études spécifiques d'interaction médicament-médicament avec le formothérapie n'ont pas été réalisées.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Préclinique

Des études chez les animaux de laboratoire (minipigs rongeurs et chiens) ont démontré la survenue d'arythmies cardiaques et de mort subite (avec des preuves histologiques de nécrose myocardique) lorsque les bêta-agonistes et les méthylxanthines sont administrés simultanément. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Études cliniques

Asthme

Patients asthmatiques de 12 ans et plus

Dans deux études cliniques comparant Symbicort avec les composantes individuelles, l'amélioration des améliorations de l'efficacité était plus élevée avec Symbicort qu'avec l'utilisation de budésonide ou de formothérol seul. En outre, une étude clinique a montré des résultats similaires entre le symbicort et l'utilisation simultanée du boudononide et du formotérol à des doses correspondantes d'inhalateurs séparés.

L'innocuité et l'efficacité de Symbicort ont été démontrées dans deux études cliniques américaines randomisées en double aveugle contre placebo impliquant 1076 patients âgées de 12 ans et plus. Des doses de symbicort fixes de 160/9 mcg et 320/9 mcg deux fois par jour (chaque dose administrée respectivement comme 2 inhalations des 80 / 4,5 et 160 / 4,5 mcg de forces respectivement) ont été comparées aux monocomponents (budésonide et formotérol) et placebo pour fournir des informations sur un dosage approprié pour couvrir une gamme de sévérité de l'asthme.

Étude 1: Étude clinique avec Symbicort 160 / 4.5

Cette étude de 12 semaines a évalué 596 patients âgés de 12 ans et plus en comparant Symbicort 160 / 4.5 La combinaison libre de budésonide 160 mcg plus formotérol 4,5 mcg dans des inhalateurs séparés budésonide 160 mcg Formoterol 4,5 mcg et placebo; chacun a administré 2 inhalations deux fois par jour. L'étude a inclus une période de course de 2 semaines avec des inhalations Budesonide 80 mcg 2 deux fois par jour. La plupart des patients avaient un asthme modéré à sévère et utilisaient des doses modérées à élevées de corticostéroïdes inhalés avant l'entrée de l'étude. La randomisation a été stratifiée par un traitement corticostéroïde inhalé antérieur (NULL,6% sur modéré et 28,4% sur un corticostéroïde inhalé à forte dose). Pourcentage moyen prédit FEV ₁ au départ était de 68,1% et était similaire à tous les groupes de traitement. Les critères de fin d'efficacité de la co-primaire étaient de 12 heures de FEV après la moyenne ₁ à la semaine 2 et FEV avant la dose ₁ en moyenne au cours de l'étude. L'étude a également exigé que les patients qui répondaient à un critère prédéfini de la tension de l'asthme soient retirés. Les critères prédéfinis de la tension de l'asthme étaient une diminution cliniquement importante du FEM ₁ ou l'augmentation du PEF du sauvetage de l'albutérol utilise un réveil nocturne en raison d'une intervention d'urgence ou d'une hospitalisation en raison de l'asthme ou d'une exigence de médicament contre l'asthme non autorisé par le protocole. Pour le critère de l'éveil nocturne dû à des patients atteints d'asthme, il a été autorisé à rester dans l'étude à la discrétion de l'enquêteur si aucun des autres critères d'asthme n'a été respecté. Le pourcentage de patients se retirant en raison ou répondant aux critères prédéfinis de l'aggravation de l'asthme est montré dans le tableau 4.

Tableau 4: Le nombre et le pourcentage de patients se retirant en raison ou répondant aux critères prédéfinis de l'aggravation de l'asthme (étude 1)

Pourcentage moyen de changement par rapport à la base de référence en FEV ₁ Mesuré immédiatement avant le dosage (pré-dose) pendant 12 semaines est affiché sur la figure 1. Parce que cette étude a utilisé des critères de retrait prédéfinis pour l'aggravation de l'asthme qui a provoqué un taux de retrait différentiel dans les groupes de traitement FEV pré-dose ₁ Des résultats lors de la dernière visite d'étude disponible (fin du traitement EOT) sont également fournis. Les patients recevant Symbicort 160 / 4.5 ont eu des améliorations moyennes significativement plus importantes par rapport à la base de base dans la FEV pré-dose ₁ À la fin du traitement (NULL,19 L 9,4%) par rapport à Budesonide 160 mcg (NULL,10 L 4,9%) FORTOTEROL 4,5 MCG (-0,12 L -4,8%) et placebo (-0,17 L -6,9%).

Figure 1: pourcentage moyen de modification par rapport à la base de base dans la FEV avant la dose ₁ Sur 12 semaines (étude 1)

L'effet de Symbicort 160 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour sur certaines variables d'efficacité secondaire, y compris l'utilisation du sauvetage de l'albutérol du matin et du soir, les symptômes et les symptômes de l'asthme sur 24 heures sur une échelle 0-3 sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5: Valeurs moyennes pour les variables d'efficacité secondaires sélectionnées (étude 1)

L'impact subjectif de l'asthme sur la qualité de vie liée à la santé des patients a été évalué grâce à l'utilisation du questionnaire standardisé de la qualité de vie de la qualité de la qualité (AQLQ) (sur la base d'une échelle de 7 points où 1 = une altération maximale et 7 = aucune altération). Les patients recevant Symbicort 160 / 4.5 ont eu une amélioration cliniquement significative de la qualité de vie globale spécifique à l'asthme tel que défini par une différence moyenne entre les groupes de traitement de> 0,5 point de changement par rapport à la ligne de base dans le score AQLQ global (différence dans le score AQLQ de 0,70 [IC à 95% 0,47 0,93] par rapport au placebo).

Étude 2: Étude clinique avec Symbicort 80 / 4.5

Cette étude de 12 semaines était similaire dans la conception à l'étude 1 et comprenait 480 patients âgés de 12 ans et plus. Cette étude a comparé Symbicort 80 / 4.5 Budesonide 80 MCG FORMOTEROL 4,5 MCG et placebo; chacun a administré 2 inhalations deux fois par jour. L'étude comprenait une période de rodage placebo de 2 semaines. La plupart des patients avaient un asthme léger à modéré et utilisaient des doses faibles à modérées de corticostéroïdes inhalés avant l'entrée de l'étude. Pourcentage moyen prédit FEV ₁ au départ était de 71,3% et était similaire à tous les groupes de traitement. Les variables d'efficacité et les points finaux étaient identiques à celles de l'étude 1.

Le pourcentage de patients se retirant en raison ou répondant aux critères prédéfinis de l'aggravation de l'asthme est montré dans le tableau 6. La méthode d'évaluation et les critères utilisés était identique à celui de l'étude 1.

Tableau 6: Le nombre et le pourcentage de patients se retirant en raison ou répondant aux critères prédéfinis pour l'aggravation de l'asthme (étude 2)

Pourcentage moyen de changement par rapport à la référence en FEV pré-dose ₁ Plus de 12 semaines sont affichées dans la figure 2.

Figure 2: pourcentage moyen de modification par rapport à la base de base dans la FEV avant la dose ₁ Sur 12 semaines (étude 2)

Les résultats de l'efficacité pour d'autres critères d'évaluation secondaires, y compris la qualité de vie, étaient similaires à ceux observés dans l'étude 1.

Début et durée d'action et progression de l'amélioration du contrôle de l'asthme

Le début de l'action et la progression de l'amélioration du contrôle de l'asthme ont été évalués dans les deux études cliniques pivots. Le temps médian à l'apparition d'une bronchodilatation cliniquement significative (> 15% d'amélioration de la FEV ₁ ) a été vu dans les 15 minutes. Amélioration maximale de la FEV ₁ surtout dans les 3 heures et une amélioration cliniquement significative a été maintenue pendant 12 heures. Les figures 3 et 4 montrent le pourcentage de variation par rapport ₁ Plus de 12 heures le jour de la randomisation et le dernier jour de traitement pour l'étude 1.

Une réduction des symptômes de l'asthme et de l'utilisation du sauvetage d'albutérol ainsi qu'une amélioration du PEF matin et du soir se sont produites dans le jour de la première dose de symbicort; L'amélioration de ces variables a été maintenue au cours des 12 semaines de traitement.

Après la dose initiale de Symbicort FEV ₁ L'amélioration nette au cours des 2 premières semaines de traitement a continué de montrer une amélioration lors de l'évaluation de la semaine 6 et a été maintenue au cours de la semaine 12 pour les deux études.

Aucune diminution de l'effet de bronchodilatateur de 12 heures n'a été observée avec Symbicort 80 / 4.5 ou Symbicort 160 / 4.5 comme évalué par FEV ₁ Après 12 semaines de thérapie ou lors de la dernière visite disponible.

FEV ₁ Les données de l'étude 1 évaluant Symbicort 160 / 4.5 sont affichées dans les figures 3 et 4.

À quelle fréquence appliquez-vous Abreva

Figure 3: Changement de pourcentage moyen par rapport à la ligne de base en FEV ₁ le jour de la randomisation (étude 1)

Figure 4: pourcentage moyen de changement par rapport à la ligne de base en FEV ₁ à la fin du traitement (étude 1)

Patients asthmatiques 6 à moins de 12 ans

Le programme clinique pour soutenir l'efficacité de Symbicort 80 / 4.5 chez les enfants de 6 à moins de 12 ans comprenait les suivants: 1) une étude de confirmation de dose de budésonide 2) Une étude de recherche de dose de formoterol et 3) une étude d'efficacité et de sécurité du produit de combinaison Symbicort.

La sélection de Budesonide 80 mcg est soutenue par une étude randomisée randomisée de 6 semaines contrôlée par placebo chez 304 patients pédiatriques (152 budésonide 152 placebo) 6 à moins de 12 ans avec l'asthme. Les résultats ont montré que Budesonide 80 mcg (2 inhalations deux fois par jour) a fourni une amélioration statistiquement significativement plus importante par rapport au placebo pour le critère d'évaluation principal du changement de base à la moyenne de la période de traitement dans le PEF matin ₁ . La sélection de la dose de formotérol est soutenue par une étude à 5 mcg) à 5 voies contrôlée par un placebo à dose randomisée (Foradil Aerolizer 12 MCG) dans laquelle des doses de 2,25 4,5 et 9 mcg de formoterol ont été administrées en âge de l'âge avec l'asthma. Les résultats ont montré une réponse à la dose du formotérol par rapport au placebo pour le critère d'évaluation principal du FEV ₁ En moyenne plus de 12 heures après la dose et le groupe 9 MCG a montré des résultats numériquement similaires par rapport au contrôle actif.

L'étude d'efficacité confirmatoire était une étude multicentrique en double aveugle randomisée de 12 semaines dans laquelle Symbicort 80 / 4.5 a été comparée au Budésonide PMDI 80 mcg a chacun administré comme 2 inhalations deux fois par jour chez 184 patients pédiatriques de 6 à moins de 12 ans avec un diagnostic clinique documenté d'asthme. À l'essai, les enfants avaient un exigence de corticothérapie quotidienne à dose moyenne à dose moyenne ou une combinaison fixe de corticostéroïde et de thérapie de Laba inhalé et ont présenté des symptômes malgré un traitement avec un corticostéroïde inhalé à faible dose pendant une période de course de 2 à 4 semaines. La principale variable d'efficacité a été le changement de la ligne de base à la semaine 12 dans la FEV post-dose mesurée par la clinique 1 heure ₁ . Chez les patients recevant Symbicort 80 / 4.5, il y a eu un changement statistiquement significatif par rapport à Budésonide dans une heure post-dose FEV ₁ ce qui s'est amélioré de 0,28 L de la ligne de base à la semaine 12 par rapport à 0,17 L pour ceux qui reçoivent du budésonide 80 mcg (différence moyenne 0,12 L; IC à 95%: 0,03 0,20) (voir figure 5).

Figure 5: Changement par rapport à la référence en FEV post-dose mesuré en clinique 1 heure ₁ Plus de 12 semaines (étude d'efficacité et de sécurité chez les patients de 6 à moins de 12 ans).

De même, une amélioration a été notée dans le changement de la ligne de base à la semaine 12 pour la clinique post-dose d'une heure PEF (différence moyenne 25,5 l / min; IC à 95%: 10,9 40,0). Les effets bronchodilatoires étaient évidents à partir de la première évaluation à 15 minutes le jour 1 et ont été maintenus à la semaine 12. La différence moyenne estimée entre Symbicort 80 / 4.5 et Budésonide en ce qui ₁ était 0,10 L (IC à 95%: 0,02 0,18). Aucune différence entre Symbicort et Budesonide n'a été notée dans les scores de questionnaire sur la qualité de vie de la qualité de vie de l'albutérol ou des scores de la qualité de vie de l'asthme de la qualité de vie de l'albutérol ou des scores pédiatriques de la qualité de vie de l'asthme (PAQLQ). La proportion de patients avec au moins 0,5 points d'amélioration de la ligne de base à la semaine 12 dans PAQLQ était de 42% sur Symbicort 80 / 4.5 et 46% sur Budesonide 80 mcg.

Étude de sécurité et d'efficacité post-commercialisation

Une étude de sécurité parallèle en double aveugle randomisée a comparé le symbicort avec le budésonide, chacun administré comme 2 inhalations deux fois par jour sur 26 semaines (NCT01444430). L'objectif de sécurité primaire était d'évaluer si l'ajout de formotérol à la thérapie par le boudonide (symbicort) n'était pas inférieur au budésonide en termes de risque d'événements graves liés à l'asthme (intubation endotrachéale liée à l'asthme). L'étude a été conçue pour exclure une marge de risque prédéfinie d'événements graves liés à l'asthme de 2.0. Un comité d'arbitrage en aveugle a déterminé si les événements étaient liés à l'asthme.

Cette étude a recruté des patients âgés de 12 ans et plus a eu un diagnostic clinique d'asthme pendant au moins 1 an et a eu au moins 1 exacerbation d'asthme nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou une hospitalisation liée à l'asthme l'année précédente. Les patients ont été stratifiés à l'un des deux niveaux de dose de symbicort ou de boudonide en fonction de l'évaluation du contrôle de l'asthme et du traitement en cours de l'asthme. Les patients ayant des antécédents d'asthme mortel ont été exclus. L'étude comprenait 11693 patients [5846 recevant du symbicort (80 / 4.5 ou 160 / 4,5) et 5847 recevant du boudonide (80 ou 160 mcg)] dont l'âge moyen était de 44 ans et dont 66% étaient des femmes et 69% étaient du Caucasien.

Symbicort was non-inferior to budesonide in terms of time to first serious asthma-related events based on the pre-specified risk margin with an estimated hazard ratio of 1.07 [95% là-bas: 0.70 1.65] (Table 7).

Tableau 7: Événements sérieux liés à l'asthme (étude de sécurité et d'efficacité du marché postal)

Le critère d'évaluation de l'efficacité principale était les exacerbations de l'asthme définies comme une détérioration de l'asthme qui a conduit à l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une visite d'urgence qui nécessitait des corticostéroïdes systémiques. Le rapport de risque estimé pour le temps d'asthme d'exacerbation du temps pour d'abord l'asthme pour le symbicort par rapport au budésonide était de 0,84 [IC à 95%: 0,75 0,94]. Ce résultat a été principalement entraîné par une réduction de l'utilisation systémique des corticostéroïdes.

Bronchopneumopathie chronique obstructive

Fonction pulmonaire

L'efficacité de Symbicort 80 / 4.5 et Symbicort 160 / 4.5 dans le traitement d'entretien de l'obstruction du flux d'air chez les patients atteints de MPOC a été évaluée dans deux études multinationales randomisées à double aveugle contrôlées par placebo réalisées sur 6 mois (étude 1) et 12 mois (étude 2) chez un total de 3668 patients (2416 hommes et 1252 femmes). La majorité des patients (93%) étaient de race blanche. Tous les patients devaient être âgés d'au moins 40 ans avec un FEV ₁ de moins ou égal à 50% prévoyait un diagnostic clinique de MPOC avec des symptômes pendant au moins 2 ans et des antécédents de tabagisme d'au moins 10 ans avant d'entrer dans l'essai. Le prébronchodilatateur moyen FEV ₁ Au départ, les patients inscrits à l'étude étaient prévus à 34%. Quarante-huit pour cent des patients inscrits étaient sur des corticostéroïdes inhalés et 52,7% des patients faisaient des bronchodilators anticholinergiques à action à action courte pendant le rodage. Sur la randomisation, les corticostéroïdes inhalés ont été interrompus et le bromure d'ipratropium a été autorisé à une dose stable pour les patients précédemment traités avec des bronchodilatateurs anticholinergiques à action courte. Les variables d'efficacité de la co-primaire dans les deux études étaient le changement par rapport à la base de la base de la pré-dose moyenne et de la FEV post-dose d'une heure ₁ sur la période de traitement. Les résultats des deux études 1 et 2 sont décrits ci-dessous.

Étude 1

Il s'agissait d'une étude contrôlée par un placebo de 6 mois de 1704 patients atteints de MPOC (% moyen de FEV prévu ₁ Au départ, allant de 33,5% à 34,7%) pour démontrer l'efficacité et l'innocuité de Symbicort dans le traitement de l'obstruction du flux d'air dans la MPOC. Les patients ont été randomisés à l'un des groupes de traitement suivants: Symbicort 160 / 4.5 (n = 277) Symbicort 80 / 4.5 (n = 281) Budesonide 160 MCG FORTOTEROL 4,5 MCG (n = 287) Budesonide 160 MCG (n = 275) FormOtol 4,5 mcg (n = 284) ou placebo (n = 300). Les patients recevant Symbicort 160 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour ont eu des améliorations moyennes significativement plus importantes par rapport à la base de base de la FEV pré-dose ₁ En moyenne sur la période de traitement [0,08 L 10,7%] par rapport au formotérol 4,5 mcg [0,04 L 6,9%] et au placebo [0,01 L 2,2%] (voir figure 6). Les patients recevant Symbicort 80 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour n'avaient pas une amélioration significativement plus importante par rapport à la base de la ligne de base dans le FEV pré-dose ₁ En moyenne sur la période de traitement par rapport au formotérol 4,5 mcg.

Figure 6: Changement de pourcentage moyen par rapport à la référence dans la FEV pré-dose ₁ sur 6 mois (étude 1)

Les patients recevant Symbicort 160 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour ont eu des améliorations moyennes significativement plus importantes de la ligne de base en 1 heure après la dose FEV ₁ En moyenne sur la période de traitement [0,20 L 22,6%] par rapport au budésonide 160 mcg [0,03 L 4,9%] et au placebo [0,03 L 4,1%] (voir figure 7).

Figure 7: Changement de pourcentage moyen par rapport à la ligne de base en FEV post-dose d'une heure ₁ Sur 6 mois (étude 1)

Étude 2

Il s'agissait d'une étude contrôlée par un placebo de 12 mois des patients atteints de MPOC de 1964 (% moyen prédit FEV ₁ Au départ, allant de 33,7% à 35,5%) pour démontrer l'efficacité et l'innocuité du symbicort dans le traitement de l'obstruction du débit d'air dans la MPOC. Les patients ont été randomisés dans l'un des groupes de traitement suivants: Symbicort 160 / 4.5 (n = 494) Symbicort 80 / 4.5 (n = 494) FORTOTEROL 4,5 mcg (n = 495) ou placebo (n = 481). Les patients recevant Symbicort 160 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour ont eu des améliorations significativement plus importantes par rapport à la base de base de la FEV moyenne pré-dose ₁ En moyenne sur la période de traitement [0,10 L 10,8%] par rapport au formotérol 4,5 mcg [0,06 L 7,2%] et au placebo [0,01 L 2,8%]. Les patients recevant Symbicort 80 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour n'avaient pas d'améliorations significativement plus importantes par rapport à la base de la ligne de base dans le FEV pré-dose moyen ₁ En moyenne sur la période de traitement par rapport au formothérol. Les patients recevant Symbicort 160 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour ont également eu des améliorations moyennes significativement plus importantes de la ligne de base en 1 heure après la FEV de dose ₁ En moyenne sur la période de traitement [0,21 L 24,0%] par rapport au placebo [0,02 L 5,2%].

FEV en série ₁ Des mesures de plus de 12 heures ont été obtenues dans un sous-ensemble de patients dans l'étude 1 (n = 99) et l'étude 2 (n = 121). Le temps médian à l'apparition de la bronchodilatation définie comme un FEV ₁ Une augmentation de 15% ou plus par rapport à la base de base s'est produite à 5 minutes après la dose. Amélioration maximale (calculée comme le changement moyen par rapport à la ligne de base à chaque point de cale) en FEV ₁ s'est produit environ 2 heures après la dose.

Dans les deux études 1 et 2, les améliorations des critères d'évaluation secondaires de l'écoulement expiratoire du pic du matin et du soir et de la réduction de l'utilisation des médicaments de sauvetage étaient favorables à l'efficacité de Symbicort 160 / 4.5.

Exacerbations

Les études 3 et 4 ont été principalement conçues pour évaluer l'effet de Symbicort 160 / 4.5 sur les exacerbations de la MPOC.

Étude 3

Il s'agissait d'une étude de contrôle actif de 6 mois menée pour évaluer l'effet de Symbicort 160 / 4.5 par rapport au formotérol 4,5 mcg chacun administré comme 2 inhalations deux fois par jour sur le taux d'exacerbations de MPOC modérées et sévères. Les exacerbations de la MPOC ont été définies comme une aggravation de 2 symptômes ou plusieurs symptômes majeurs (dyspnée du volume d'expectorations couleur / purulence des expectorations) ou l'aggravation de 1 symptôme majeur avec au moins 1 des symptômes mineurs: le rhume mal de gorge (décharge nasale et / ou congestion nasale) fixe sans autre toux augmentée ou augmentation du whise pour au moins 2 jours consécutifs. Les exacerbations de la MPOC ont été considérées comme une gravité modérée si le traitement des symptômes avec des corticostéroïdes systémiques (≥ 3 jours) et / ou des antibiotiques était nécessaire et était considéré comme grave si une hospitalisation était nécessaire. L'étude a randomisé 1219 sujets à Symbicort 160 / 4.5 (606) et en formotérol 4,5 mcg (613) dont 57% étaient des hommes et 92% étaient du Caucasien. Ils avaient un âge moyen de 64 ans et une histoire de tabagisme médiane de 39 années de pack avec 46% identifiées comme fumeurs actuels. À la course, le% moyen post-bronchodilator prédit le FEV normal ₁ était de 48,7% (extrêmes: 16,0% à 78,1%) et les patients avaient des antécédents d'au moins 1 exacerbation de la MPOC l'année précédente traitée avec des corticostéroïdes systémiques et / ou une hospitalisation. Tous les sujets ont été traités avec Symbicort 160 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour au cours d'une période de mise au point de 4 semaines avant de se voir attribuer un traitement d'essai.

Étude 4

Il s'agissait d'une étude de contrôle actif de 12 mois qui comprenait 811 sujets traités avec Symbicort 160 / 4.5 ou FormOterol 4,5 mcg chacun administré comme 2 inhalations deux fois par jour. L'étude a été menée pour évaluer la réduction de l'exacerbation de la MPOC chez les patients atteints de MPOC. Les exacerbations de la MPOC ont été définies comme une aggravation de la MPOC qui nécessitait un cours de stéroïdes oraux pour le traitement et / ou l'hospitalisation. Cette étude a randomisé 407 sujets à Symbicort 160 / 4.5 et 404 à Formoterol 4,5 mcg dont 61% étaient des hommes et 83% étaient du Caucasien. Ils avaient un âge moyen de 63 ans et une histoire de tabagisme médiane de 45 ans de pack avec 36% identifiés comme fumeurs actuels. À la course, le% moyen post-bronchodilator prédit le FEV normal ₁ était de 37,8% (extrêmes: 11,75% à 76,50%) et une histoire d'au moins 1 exacerbation de la MPOC l'année précédente traitée avec des corticostéroïdes systémiques et / ou des antibiotiques.

Dans l'étude 3, les sujets traités avec Symbicort 160 / 4.5 Deux inhalations deux fois par jour avaient un taux annuel significativement inférieur d'exacerbations de MPOC modérées / sévères par rapport au formotérol 4,5 mcg avec une réduction de 26% (IC à 95%: 9% 39%). Dans l'étude 4, un taux annuel d'exacerbations significativement inférieur a également été observé chez les sujets traités avec Symbicort 160 / 4,5 par rapport au formotérol 4,5 mcg avec une réduction de 35% (IC à 95%: 20% 47%) (tableau 8).

Tableau 8: Exacerbations chroniques de la maladie pulmonaire obstructive

La qualité de vie liée à la santé a été mesurée à l'aide du questionnaire respiratoire de St. George (SGRQ) dans les deux études cliniques d'exacerbation de la MPOC.

Dans l'étude 3, les taux de répondeurs SGRQ à 6 mois (définis comme une amélioration du score de 4 ou plus en tant que seuil) étaient respectivement de 40% et 33% pour Symbicort 160 / 4.5 et FormOtol 4,5 mcg avec un rapport de cotes de 1,5 (IC à 95%: 1,0 2,0) pour Symbicort 160 / 4.5 Vs FORMOTEROL 4,5 MCG. Dans l'étude 4, les taux de répondant à 12 mois étaient de 50% et 49% pour Symbicort 160 / 4.5 et du formoterol 4,5 mcg respectivement avec un rapport de cotes de 1,0 (IC à 95%: 0,8 14) pour Symbicort 160 / 4,5 contre le formoterol 4,5 mcg.

Informations sur les patients pour Symbicort

Symbicort
(Sim-Bi-kort) (Budesonide 80 mcg et formoterol Fumarate dihydraté 4,5 mcg) Aérosol inhalation

Symbicort
(Sim-Bi-kort) (Budesonide 160 mcg et Formoterol Fumarate dihydraté 4,5 mcg) Aérosol inhalation

Qu'est-ce que Symbicort?

Symbicort combines an inhaled corticosteroid medicine (ICS) budesonide et a long-acting beta2-adrenergic agonist (LABA) medicine formoterol.

• Les corticostéroïdes inhalés aident à réduire l'inflammation dans les poumons. L'inflammation dans les poumons peut entraîner des problèmes respiratoires.
• Les médicaments LABA sont utilisés chez les personnes atteintes d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et de l'asthme. Les médicaments LABA aident les muscles autour des voies respiratoires de vos poumons à rester détendus pour prévenir les symptômes tels que la respiration sifflante et l'essoufflement de la poitrine. Ces symptômes peuvent se produire lorsque les muscles autour des voies respiratoires se resserrent. Cela rend difficile le respirer. Dans les cas graves, la respiration sifflante peut arrêter votre respiration et peut entraîner la mort si elle n'est pas traitée immédiatement.

Symbicort is not used to relieve sudden breathing problems et will not replace a rescue inhalateur. Symbicort is used for asthma et MPOC as follows:

• Asthme: Symbicort is used to control symptoms of asthma et prevent symptoms such as respiration sifflante in adults et children ages 6 et older. Symbicort contains formoterol. LABA medicines such as formoterol when used alone increase the risk of death et hospitalizations from asthma problems. Symbicort contains an ICS et a LABA. When an ICS et LABA are used together there is not a significant increased risk in hospitalizations et death from asthma problems. Symbicort is not for adults et children with asthma who are well controlled with an asthma-control medicine such as a low to medium dose of an ICS. Symbicort is for adults et children with asthma who need both an ICS et LABA medicine.
  On ne sait pas si Symbicort est sûr et efficace chez les enfants de moins de 6 ans avec l'asthme.
• MPOC: MPOC is a long-term (chronic) lung disease that includes chronic bronchitis emphysema or both. Symbicort 160 / 4.5 mcg is used long-term as 2 inhalations 2 times each day to improve symptoms of MPOC for better breathing et to reduce the number of flare-ups (the worsening of your MPOC symptoms for several days).

N'utilisez pas Symbicort:

• pour traiter les symptômes soudains graves de l'asthme ou de la MPOC.
• Si vous êtes allergique à l'un des ingrédients de Symbicort. Voir la fin de cette brochure pour une liste d'ingrédients dans Symbicort.

Avant d'utiliser Symbicort, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes cardiaques.
• ont une pression artérielle élevée.
• avoir des crises.
• avoir des problèmes thyroïdiens.
• avoir le diabète.
• avoir des problèmes de foie.
• ont une ostéoporose.
• avoir un problème de système immunitaire.
• Avoir des problèmes oculaires tels qu'une pression accrue dans le glaucome oculaire ou les cataractes.
• sont allergiques à tous les médicaments.
• ont tout type d'infection fongique bactérien virale ou parasite.
• sont exposés à la varicelle ou à la rougeole.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Symbicort peut nuire à votre bébé à naître.
• allaitent. Budesonide l'un des ingrédients actifs de Symbicort passe dans le lait maternel. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez décider si vous prenez Symbicort pendant l'allaitement.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris des vitamines et des suppléments à base de plantes sur ordonnance et en vente libre. Symbicort et certains autres médicaments peuvent interagir les uns avec les autres. Cela peut provoquer de graves effets secondaires. Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez des médicaments antifongiques ou anti-VIH.

Connaissez tous les médicaments que vous prenez. Gardez une liste et montrez-la à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien chaque fois que vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je utiliser Symbicort?

Voir les instructions étape par étape pour utiliser Symbicort à la fin de cette brochure d'information du patient. N'utilisez pas Symbicort à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous ait appris et vous comprenez tout. Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien si vous avez des questions.

• Utilisez Symbicort exactement comme prescrit. N'utilisez pas Symbicort plus souvent que prescrit. Symbicort comes in 2 strengths. Your healthcare provider has prescribed the strength that is best for you. Note the differences between Symbicort et your other inhaled medications including the differences in prescribed use et physical appearance.
• Les enfants doivent utiliser Symbicort avec l'aide d'un adulte comme indiqué par le fournisseur de soins de santé de l'enfant.
• Symbicort should be taken every day as 2 puffs in the morning et 2 puffs in the evening about 12 hours apart.
• Si vous manquez une dose de symbicort, vous devriez prendre votre prochaine dose en même temps que vous le faites normalement.
• Rincez votre bouche à l'eau et crachez l'eau après chaque dose (2 bouffées) de symbicort. N'avalez pas l'eau. Cela aidera à atténuer les chances d'obtenir une infection par champignon (grive) dans la bouche et la gorge.
• Si vous prenez trop de symbicort, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche si vous avez des symptômes inhabituels tels que l'aggravation de l'essoufflement de la douleur à la poitrine augmente la fréquence cardiaque ou la tremblement.
• Ne vaporisez pas Symbicort dans vos yeux. Si vous obtenez accidentellement Symbicort dans vos yeux, rincez les yeux avec de l'eau et si les rougeurs ou l'irritation persistent, consultez votre fournisseur de soins de santé.
• Ne modifiez ni ne arrêtez les médicaments utilisés pour contrôler ou traiter vos problèmes respiratoires. Votre fournisseur de soins de santé changera vos médicaments au besoin.
• Pendant que vous utilisez Symbicort 2 fois par jour, n'utilisez pas d'autres médicaments contenant un LABA pour quelque raison que ce soit. Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien si l'un de vos autres médicaments est des médicaments LABA.
• Symbicort does not relieve sudden symptoms. Always have a rescue inhalateur medicine with you to treat sudden symptoms. If you do not have a rescue inhalateur call your healthcare provider to have one prescribed for you.
• Appelez votre fournisseur de soins de santé ou prenez immédiatement des soins médicaux si:
  • Vos problèmes de respiration aggravent avec Symbicort.
  • Vous devez utiliser votre médicament contre l'inhalateur de sauvetage plus souvent que d'habitude.
  • Votre médicament contre l'inhalateur de sauvetage ne fonctionne pas aussi bien pour vous pour soulager les symptômes.
  • Vos résultats de débitmètre de pointe diminuent. Votre fournisseur de soins de santé vous dira les chiffres qui vous conviennent.
  • Vos symptômes ne s'améliorent pas après avoir utilisé régulièrement Symbicort pendant 1 semaine.

Quels sont les effets secondaires possibles de Symbicort?

Symbicort may cause serious side effects including:

• L'utilisation trop d'un médicament LABA peut provoquer:
  • douleur thoracique
  • augmentation de la tension artérielle
  • un rythme cardiaque rapide et irrégulier
  • mal de tête
  • tremblement
  • nervosité
• Infection fongique dans votre bouche ou votre gorge (grive). Rincez votre bouche avec de l'eau sans avaler après avoir utilisé Symbicort pour aider à réduire vos chances d'obtenir une grive.
• Pneumonie et other lower respiratory tract infections. Les personnes atteintes de MPOC ont plus de chances d'obtenir une pneumonie et d'autres infections pulmonaires. Les corticostéroïdes inhalés peuvent augmenter les chances d'obtenir une pneumonie. Appelez votre fournisseur de soins de santé si vous remarquez l'un de ces symptômes:
  • Augmentation de la production de mucus (expectorations)
  • Changement de couleur de mucus
  • fièvre
  • frissons
  • toux accrue
  • Augmentation des problèmes de respiration
• Effets du système immunitaire et une plus grande chance d'infections. Dites à votre fournisseur de soins de santé de tout signe d'infection tel que:
  • fièvre
  • douleur
  • Les maux de corps
  • frissons
  • Se sentir fatigué
  • nausée
  • vomissement
• Insuffisance surrénalienne. L'insuffisance surrénalienne est une condition dans laquelle les glandes surrénales ne font pas suffisamment d'hormones stéroïdes. Cela peut se produire lorsque vous cessez de prendre des médicaments par corticostéroïdes oraux et de commencer la médecine corticostéroïde inhalée.
• Agmentation de la respiration sifflante juste après avoir pris Symbicort. Ayez toujours un inhalateur de sauvetage avec vous pour traiter la respiration sifflante soudaine.
• Réactions allergiques graves, y compris les ruches éruptions, gonflement de la bouche et la langue et les problèmes respiratoires. Appelez votre fournisseur de soins de santé ou obtenez des soins médicaux d'urgence si vous obtenez des symptômes d'une réaction allergique grave.
• Densité minérale osseuse plus faible. Cela peut se produire chez les personnes qui ont une grande chance de faible densité minérale osseuse (ostéoporose). Votre fournisseur de soins de santé devrait vous consulter pendant le traitement avec Symbicort.
• Ralenti des enfants. La croissance d'un enfant doit être vérifiée régulièrement lors de l'utilisation de Symbicort.
• Problèmes oculaires, y compris le glaucome et les cataractes. Vous devriez passer des examens de la vue réguliers lors de l'utilisation de Symbicort.
• Gonflement de vos vaisseaux sanguins. Cela peut se produire chez les personnes asthmatiques. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez:
  • un sentiment d'épingles et d'aiguilles ou
  • Symptômes comme les symptômes de vos bras ou de vos jambes
  • douleur et swelling of the sinuses
  • éruption cutanée
• Diminution des taux de potassium sanguin (hypokaliémie).
• Augmentation de la glycémie (hyperglycémie).

Les effets secondaires les plus courants de Symbicort comprennent:

Personnes asthmatiques:

• irritation de la gorge
• mal de tête
• infection des voies respiratoires supérieures
• douleur de la gorge
• inflammation des muqueuses des sinus
• Grippe (sinusite)
• congestion nasale
• maux de dos
• vomissement
• malaise
• Chausseur dans la bouche et la gorge. Rincez votre bouche avec de l'eau sans avaler après utilisation pour aider à prévenir le muguet

Les gens atteints de MPOC:

• irritation de la gorge.
• Chausseur dans la bouche et la gorge. Rincez votre bouche avec de l'eau sans avaler après utilisation pour aider à prévenir le muguet.
• Infection et inflammation des muqueuses des tubes bronchiques (bronchite).
• Inflammation des muqueuses dans les sinus (sinusite).
• infection des voies respiratoires supérieures.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tout effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Symbicort.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Vous pouvez également signaler les effets secondaires à AstraZeneca au 1-800-236-9933.

Comment dois-je stocker Symbicort?

• Stockez Symbicort à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Stockez Symbicort avec l'embout buccal vers le bas.
• Le contenu de votre cartouche Symbicort est sous pression. Ne percez pas ou ne jetez pas la cartouche dans un feu ou un incinérateur. Ne l'utilisez pas ou ne le stockez pas près de la chaleur ou de la flamme ouverte. Un stockage supérieur à 120 ° F peut faire éclater la cartouche.
• Jetez Symbicort lorsque le compteur atteint zéro (0) ou 3 mois après avoir sorti Symbicort de sa pochette en aluminium selon la première élément.
• Gardez Symbicort et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Symbicort.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Symbicort pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de symbicort à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien d'informations sur Symbicort qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Symbicort?

Ingrédients actifs: Budésonide micronisé et fumarate de formoterol micronisé dihydraté

Ingrédients inactifs: hydrofluroalkane (HFA 227) Povidone K25 USP et polyéthylène glycol 1000 nf

Instructions pour une utilisation

Symbicort
(Sim-Bi-kort) (Budesonide 80 mcg et formoterol Fumarate dihydraté 4,5 mcg) Aérosol inhalation

Symbicort
(Sim-Bi-kort) (Budesonide 160 mcg et Formoterol Fumarate dihydraté 4,5 mcg) Aérosol inhalation

Figure 1

Position verticale

Comment utiliser Symbicort

Suivez les instructions ci-dessous pour utiliser Symbicort. Vous inspirerez (inspirer) le médicament. Si vous avez des questions, posez votre médecin ou votre pharmacien.

Préparer votre inhalateur symbicort pour une utilisation

1. Sortez votre symbicort de la pochette de feuille de protection de l'humidité avant de l'utiliser pour la première fois et jetez le papier d'aluminium. Écrivez la date à laquelle vous ouvrez la pochette en papier d'aluminium sur la boîte.
2. Un comptoir est attaché au haut de la cartouche métallique. Le comptoir comptera chaque fois que vous libérez une bouffée de symbicort. La flèche pointe vers le nombre d'inhalations (bouffées) laissées dans la cartouche. Le compteur cessera de compter à zéro (0).
3. Utilisez la cartouche Symbicort uniquement avec l'inhalateur symbicort rouge fourni avec le produit. Les parties de l'inhalateur Symbicort ne doivent pas être utilisées avec des parties d'un autre produit d'inhalation.
4. Secouez bien votre inhalateur Symbicort pendant 5 secondes juste avant chaque utilisation. Retirez le couvercle de l'embout buccal en serrant doucement des deux côtés, puis retirez (voir figure 2). Vérifiez l'embout buccal pour les objets étrangers avant utilisation.

Figure 2

5. Amoraison de votre inhalateur symbicort

Avant d'utiliser Symbicort pour la première fois, vous devrez l'amorcer. Pour Prime Symbicort, maintenez-le en position verticale. Voir la figure 1. Secouez bien l'inhalateur de symbicort pendant 5 secondes. Tenez votre inhalateur Symbicort face à vous et appuyez fermement et entièrement sur le dessus du comptoir sur l'inhalateur Symbicort pour libérer un spray d'essai. Ensuite, secouez-le à nouveau pendant 5 secondes et relâchez un deuxième spray d'essai. Votre inhalateur Symbicort est désormais prêt et prêt à l'emploi. Après avoir amorcé l'inhalateur Symbicort pour la première fois, le compteur lira 120 ou 60 selon la taille qui vous a été fournie.

Si vous n'utilisez pas votre inhalateur Symbicort pendant plus de 7 jours ou si vous le déposez, vous devrez à nouveau amorcer.

Façons de tenir l'inhalateur symbicort pour une utilisation

Figure 3

OU

Figure 4

Utilisation de votre inhalateur Symbicort

6. Secouez bien votre inhalateur symbicort pendant 5 secondes. Retirez le couvercle de l'embout buccal. Vérifiez l'embout buccal pour les objets étrangers.

7. Expirer complètement (expirer). Tenez l'inhalateur Symbicort jusqu'à votre bouche. Placez l'embout buccal blanc complètement dans votre bouche et fermez vos lèvres autour de lui. Assurez-vous que l'inhalateur de symbicort est droit et que l'ouverture de l'embout buccal pointe vers l'arrière de votre gorge (voir figure 5).

Puis-je prendre Benadryl avec Allegra

Figure 5

8. Respirez (inspirer) profondément et lentement par la bouche. Appuyez fermement et entièrement sur le dessus du comptoir sur l'inhalateur Symbicort pour libérer le médicament (voir figures 3 et 4).

9. Continuez à respirer (inspirer) et retenez votre souffle pendant environ 10 secondes ou aussi longtemps que confortable. Avant de respirer (expirer) relâchez votre doigt du haut du comptoir. Gardez l'inhalateur symbicort en position verticale et retirez de votre bouche.

10. Secouez à nouveau l'inhalateur de symbicort pendant 5 secondes et répétez les étapes 7 à 9.

Après avoir utilisé votre inhalateur symbicort

11. Après utilisation, fermez le couvercle de l'embout buccal en poussant jusqu'à ce qu'il clique en place.

12. Après avoir fini de prendre Symbicort (2 bouffées), rincez votre bouche à l'eau. Crachez l'eau. Ne l'avalez pas.

Lire le comptoir

• La flèche sur le comptoir sur le dessus de l'inhalateur de symbicort pointe le nombre d'inhalations (bouffées) laissées dans votre inhalateur.

COMPTOIR

• Le comptoir comptera chaque fois que vous libérez une bouffée de médecine (soit lorsque vous amorcez votre inhalateur de symbicort, soit lorsque vous prenez le médicament).
• Lorsque la flèche sur le comptoir approche 20, vous remarquerez le début d'une zone jaune vous faisant savoir qu'il est temps d'appeler votre fournisseur de soins de santé pour une recharge.

COMPTOIR

• Il est important que vous fassiez attention au nombre d'inhalations (bouffées) laissées dans votre inhalateur symbicort en lisant le comptoir. Jetez Symbicort lorsque le compteur montre zéro (0) ou 3 mois après avoir retiré votre inhalateur symbicort de sa pochette en aluminium en premier. Votre inhalateur Symbicort peut ne pas se sentir vide et il peut continuer à fonctionner, mais vous n'obtiendrez pas la bonne quantité de médicaments si vous continuez à l'utiliser. Utilisez un nouvel inhalateur symbicort et suivez les instructions pour l'amorçage (voir l'instruction 5 ci-dessus).

Comment nettoyer votre inhalateur symbicort

Nettoyez l'embout buccal blanc de votre inhalateur Symbicort tous les 7 jours. Pour nettoyer l'embout buccal:

• Retirez le couvercle de l'embout gris
• Essuyez à l'intérieur et à l'extérieur de l'ouverture de l'embouchure blanche avec un chiffon sec propre
• Remplacez le couvercle de l'embout buccal
• Ne mettez pas l'inhalateur de symbicort dans l'eau
• N'essayez pas de démonter votre Symbicort inhalateur

Ces informations et instructions pour les patients pour une utilisation ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.