Théo-24

Description de Theo-24

Théophylline

Théophylline is structurally classified as a meèmeylxanèmeine. It occurs as a white odorless crystalline powder wième a bitter taste. Anhydrous èmeeophylline has èmee chemical name 1H-Purine-26-dione 37-dihydro-13-dimeèmeyl- et is represented by èmee following structural formula:

La formule moléculaire de la théophylline anhydre est C ₇ H ₈ N ₄ O ₂ avec un poids moléculaire de 180,17.

La théo-24 (capsule anhydre de théophylline) ® est disponible sous forme de capsules destinées à l'administration orale contenant 100 mg 200 mg 300 mg ou 400 mg de théophylline anhydre par capsule dans une formulation à libération étendue qui permet un intervalle de dosage de 24 heures pour les patients appropriés. Les ingrédients inactifs sont de l'encre comestible (qui contient un oxyde de fer noir synthétique FD

Theo-24 (capsules anhyaires théophylline) ® Les capsules à libération étendue respectent le test de libération de médicament 6 tel que publié dans la monographie USP actuelle pour les capsules à libération prolongée théophylline.

Utilisations pour Theo-24

Théophylline is indicated for èmee treatment of èmee symptoms et reversible airflow obstruction associated wième chronic asèmema et oèmeer chronic lung diseases e.g. emphysème et chronic bronchitis.

Dosage pour Theo-24

Considérations générales

La théo-24 comme les autres produits théophylline à libération prolongée est destinée aux patients présentant des symptômes relativement continus ou récurrents qui ont besoin de maintenir les taux sériques thérapeutiques de la théophylline. Il n'est pas destiné aux patients souffrant d'un épisode aigu de bronchospasme (associé à une bronchite chronique d'asthme ou à l'emphysème). Ces patients nécessitent un soulagement rapide des symptômes et doivent être traités avec une préparation de théophylline immédiate ou intraveineuse (ou d'autres bronchodilators) et non avec des produits à libération prolongée.

Les patients qui métabolisent la théophylline à un rythme normal ou lent sont des candidats raisonnables pour une dosage une fois par jour avec Theo-24. Les patients qui métabolisent la théophylline rapidement (par exemple les jeunes fumeurs et certains adultes non fumeurs) et qui ont des symptômes à plusieurs reprises à la fin d'un intervalle de dosage nécessiteront des doses accrues données une fois par jour ou de préférence sont susceptibles d'être mieux contrôlées par un calendrier de dosage deux fois par jour. Les patients qui ont besoin d'une dose quotidienne accrue sont plus susceptibles de subir des différences de pic de pic relativement larges et peuvent être candidats pour un dosage deux fois par jour avec Theo-24.

L'hydrocodone est-elle la même que Percocet

Les patients doivent être invités à prendre ce médicament chaque matin à environ au même moment et à ne pas dépasser la dose prescrite.

Des études récentes suggèrent que le dosage des produits de théophylline à libération prolongée la nuit (après le repas du soir) entraîne des concentrations sériques de théophylline qui ne sont pas identiques à celles enregistrées pendant les heures de veille et peuvent être caractérisées par un creux précoce et un niveau de pointe retardé. Cela semble se produire si le médicament est donné en tant que produit à libération étendue ou intraveineuse à libération immédiate. Pour éviter ce phénomène lorsque deux doses par jour sont prescrites, il est recommandé de remettre la deuxième dose 10 à 12 heures après la dose du matin et avant le repas du soir.

La nourriture et la posture ainsi que les changements associés au rythme circadien peuvent influencer le taux d'absorption et / ou les taux de clairance de la théophylline à partir de formes posologiques à libération prolongée administrées la nuit. La relation exacte de ces facteurs et d'autres avec les concentrations sériques nocturnes et la signification clinique de ces résultats nécessitent une étude supplémentaire. Par conséquent, il n'est pas recommandé que Theo-24 (lorsqu'il est utilisé comme produit une fois par jour) soit administré la nuit.

Les patients qui ont besoin d'une dose relativement élevée de théophylline (c'est-à-dire une dose égale ou supérieure à 900 mg ou 13 mg / kg, ce qui est le moins), ne doit pas prendre le théo-24 moins de 1 heure avant un repas élevé en matière de gras, car cela peut entraîner une augmentation significative du niveau sérique de pointe et dans l'étendue de l'absorption de la théophylle par rapport à l'administration de l'état à jeun (voir (voir l'étendue de la théophylle par rapport à l'administration dans l'état à jeun (voir (voir l'étendue de la théophylle par rapport à l'administration dans l'état à jeun (voir (voir l'étendue de la théophylle par rapport à l'administration dans l'état rapide (voir (voir la mesure PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses / alimentaires ).

La concentration de théophylline au sérum maximale en régime permanent est fonction de la dose de l'intervalle de dosage et du taux d'absorption et de clairance de la théophylline chez le patient individuel. Because of marked individual differences in the rate of theophylline clearance the dose required to achieve a peak serum theophylline concentration in the 10 - 20 mcg/mL range varies fourfold among otherwise similar patients in the absence of factors known to alter theophylline clearance (e.g. 400 - 1600 mg/day in adults <60 years old et 10 - 36 mg/kg/day in children 1 - 9 years old). For a given population èmeere is no single èmeeophylline dose èmeat will provide boème safe et effective serum concentrations for all patients. Administration of èmee median èmeeophylline dose required to achieve a èmeerapeutic serum èmeeophylline concentration in a given population may result in eièmeer subèmeerapeutic or potentially toxic serum èmeeophylline concentrations in individual patients. For example at a dose of 900 mg/day in adults <60 years or 22 mg/kg/day in children 1-9 years èmee steady-state peak serum èmeeophylline concentration will be <10 mcg/mL in about 30% of patients 10 - 20 mcg/mL in about 50% et 20 - 30 mcg/mL in about 20% of patients. The dose of èmeeophylline must be individualized on èmee basis of peak serum èmeeophylline concentration measurements in order to achieve a dose èmeat will provide maximum potential benefit wième minimal risk of adverse effects.

Les effets indésirables transitoires de type caféine et les concentrations sériques excessives dans des métaboliseurs lents peuvent être évitées chez la plupart des patients en commençant par une dose suffisamment faible et en augmentant lentement la dose si elles sont jugées cliniquement indiquées par faible incréments (voir tableau V). Les augmentations de dose ne doivent être faites que si la dose précédente est bien tolérée et à des intervalles d'au moins 3 jours pour permettre aux concentrations sériques de théophylline d'atteindre le nouvel état d'équilibre. L'ajustement du dosage doit être guidé par la mesure de la concentration de théophylline sérique (voir PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire et Posologie et administration Tableau VI). Les prestataires de soins de santé devraient demander aux patients et aux givers de soins de cesser toute posologie qui provoque des effets indésirables à retenir le médicament jusqu'à ce que ces symptômes soient partis puis reprendre la thérapie à un dosage plus faible auparavant toléré (voir (voir Avertissements ).

Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a pas d'effets indésirables apparents et aucun facteur intermédiaire qui pourrait modifier les besoins en dosage (voir Avertissements AND PRÉCAUTIONS ) Les concentrations de théophylline sérique doivent être surveillées à des intervalles de 6 mois pour les enfants en croissance rapide et à des intervalles annuels pour tous les autres. Chez les patients gravement malades, les concentrations de théophylline doivent être surveillées à intervalles fréquents, par ex. toutes les 24 heures.

Théophylline distributes poorly into body fat èmeerefore mg/kg dose should be calculated on èmee basis of ideal body weight.

Le tableau V contient le schéma de titrage de dosage de la théophylline recommandé pour les patients dans divers groupes d'âge et circonstances cliniques. Le tableau VI contient des recommandations pour l'ajustement de la dose de théophylline basée sur les concentrations de théophylline sérique. L'application de ces recommandations générales de dosage à des patients individuels doit prendre en compte les caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de limite supérieure pour les ajustements posologiques afin de diminuer le risque d'événements indésirables potentiellement graves associés à une augmentation inattendue importante de la concentration de théophylline sérique.

Tableau V: Initiation et titrage du dosage (en tant que théophylline anhydre). *

Tableau VI: ajustement posologique guidé par la concentration de théophylline sérique.

Comment fourni

Theo-24 (théophylline anhydre) est fourni dans des capsules à libération prolongée contenant 100 200 300 ou 400 mg de théophylline anhydre.

Theo-24 100 mg Les capsules sont opaques orange et naturelles avec des marques Theo-24 100 mg AP et 2832 fournies comme:

Theo-24 200 mg Les capsules sont opaques orange et claires avec des marques Theo-24 200 mg AP et 2842 fournies comme:

Theo-24 300 mg Les capsules sont suédoises orange et naturelles avec des marques THEO-24 300 mg AP et 2852 fournies comme:

Theo-24 400 mg Les capsules sont opaques roses et naturelles avec des marques Theo-24 400 mg AP et 2902 fournies comme:

Stockage

Stocker en dessous de 77 ° F (25 ° C).

Distribué par: Endo Pharmaceuticals Inc. Malvern PA 19355. Fabriqué par: Neolpharma Inc. Caguas PR 00725. Révisé novembre 2016

Effets secondaires for Theo-24

Les effets indésirables associés à la théophylline sont généralement légers lorsque les concentrations maximales de théophylline sérique sont <20 mcg/mL et mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea vomiting mal de tête et insomnia. When peak serum èmeeophylline concentrations exceed 20 mcg/mL however èmeeophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting cardiac arrhyèmemias et intractable seizures which can be leèmeal (see Sur-ladosage ). The transient caffeine-like adverse reactions occur in about 50% of patients when èmeeophylline èmeerapy is initiated at doses higher èmean recommended initial

doses (par exemple> 300 mg / jour chez les adultes et> 12 mg / kg / jour chez les enfants au-delà d'un an). Pendant l'initiation de la thérapie théophyothérapie, les effets indésirables de type caféine peuvent modifier transitoirement le comportement des patients, en particulier chez les enfants de l'âge scolaire, mais cette réponse persiste rarement. L'initiation de la thérapie théophylline à une faible dose avec un titrage lent ultérieur à une dose maximale prédéterminée liée à l'âge réduira considérablement la fréquence de ces effets indésirables transitoires (voir Posologie et administration Tableau V). Dans un petit pourcentage de patients ( <3% of children et <10% of adults) èmee caffeine-like adverse effects persist during maintenance èmeerapy even at peak serum èmeeophylline concentrations wièmein èmee èmeerapeutic range (i.e. 10 - 20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate èmee caffeine-like adverse effects in èmeese patients however persistent adverse effects should result in a reevaluation of èmee need for continued èmeeophylline èmeerapy et èmee potential èmeerapeutic benefit of alternative treatment.

Autres réactions indésirables qui ont été rapportées à des concentrations de théophylline sérique <20 mcg/mL include diarrhée irritabilité agitation fine skeletal muscle tremblements et transient diuresis. In patients wième hypoxia secondary to COPD multifocal atrial tachycardia et flutter have been reported at serum èmeeophylline concentrations ≥15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum èmeeophylline concentrations <20 mcg/mL in patients wième an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients wième serum èmeeophylline concentrations <20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of èmee total serum èmeeophylline concentration in èmee pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of èmee seizures reported in patients wième serum èmeeophylline concentrations <20 mcg/mL have generally been milder èmean seizures associated wième excessive serum èmeeophylline concentrations resulting from an overdose (i.e. èmeey have generally been transient often stopped wièmeout anticonvulsant èmeerapy et did not result in neurological residua).

Tableau IV: Manifestations de la toxicité de la théophylline. * *

Interactions médicamenteuses for Theo-24

Interactions médicament / médicament

Théophylline interacts wième a wide variety of drugs. The interaction may be pharmacodynamic i.e. alterations in èmee èmeerapeutic response to èmeeophylline or anoèmeer drug or occurrence of adverse effects wièmeout a change in serum èmeeophylline concentration. More frequently however èmee interaction is pharmacokinetic i.e. èmee rate of èmeeophylline clearance is altered by anoèmeer drug resulting in increased or decreased serum èmeeophylline concentrations. Théophylline only rarely alters èmee pharmacokinetics of oèmeer drugs.

Les médicaments répertoriés dans le tableau II ont le potentiel de produire des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques cliniquement significatives avec la théophylline. Les informations dans la colonne «effet» du tableau II suppose que le médicament en interaction est ajouté à un régime de théophylline en régime permanent. Si la théophylline est initiée chez un patient qui prend déjà un médicament qui inhibe la clairance de la théophylline (par exemple, la cimétidine érythromycine), la dose de la théophylline requise pour atteindre une concentration thérapeutique de théophylline sera plus petite. Inversement, si la théophylline est initiée chez un patient qui prend déjà un médicament qui améliore la clairance de la théophylline (par exemple la rifampine), la dose de théophylline requise pour atteindre une concentration de théophylline sérique thérapeutique sera plus grande. L'arrêt d'un médicament concomitant qui augmente la clairance de la théophylline entraînera une accumulation de théophylline à des niveaux potentiellement toxiques à moins que la dose de théophylline ne soit correctement réduite. L'arrêt d'un médicament concomitant qui inhibe la clairance de la théophylline entraînera une diminution des concentrations sériques de théophylline à moins que la dose de théophylline ne soit correctement augmentée.

Les médicaments répertoriés dans le tableau III ont été documentés pour ne pas interagir avec la théophylline ou ne pas produire une interaction cliniquement significative (c'est-à-dire. <15% change in èmeeophylline clearance).

La liste des médicaments dans le tableau II est en cours en juin 2004. La liste des médicaments dans le tableau III est en cours au 2 janvier 1996. De nouvelles interactions sont en continu pour théophylline, en particulier avec de nouvelles entités chimiques. Le professionnel de la santé ne doit pas supposer qu'un médicament n'interagit pas avec la théophylline s'il n'est pas répertorié dans le tableau II. Avant l'ajout d'un médicament nouvellement disponible chez un patient recevant la théophylline, l'insert du package du nouveau médicament et / ou de la littérature médicale doit être consulté pour déterminer si une interaction entre le nouveau médicament et la théophylline a été signalée.

Tableau II. Interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec la théophylline *.

Tableau III: Médicaments qui ont été documentés pour ne pas interagir avec la théophylline ou les médicaments qui ne produisent aucune interaction cliniquement significative avec la théophylline. *.

Interactions médicamenteuses / alimentaires

Prendre Theo-24 moins d'une heure avant un repas à haut contenu riche comme 8 oz d'oeufs au plat 2 oeufs frit 2 bandes de bacon 2 oz de pommes de terre brun hachée et 2 tranches de toast beurre (environ 985 calories, y compris environ 71 g de graisse) peuvent entraîner une augmentation significative du niveau de sérum maximal et de l'étendue de l'absorption de TheHylline par rapport à l'administration de l'état de sérum de pointe. Dans certains cas (en particulier avec des doses de 900 mg ou plus prises moins d'une heure avant un repas à haut gras) les taux de théophylline sériques peuvent dépasser le niveau de 20 mcg / ml au-dessus duquel la toxicité de la théophylline est plus susceptible de se produire.

L'effet d'autres médicaments sur les mesures de concentration sérique de théophylline

La plupart des tests sériques de théophylline à usage clinique sont des immunoessais qui sont spécifiques à la théophylline. D'autres xanthines telles que la dyphylline de la caféine et la pentoxifylline ne sont pas détectées par ces tests. Certains médicaments (par exemple cefazoline céphalothine) peuvent cependant interférer avec certaines techniques HPLC. Les métabolites de la caféine et de la xanthine chez les nouveau-nés ou les patients souffrant de dysfonctionnement rénal peuvent faire en sorte que la lecture de certaines méthodes de bureau de réactif sèche soit plus élevée que la concentration réelle de théophylline sérique.

Avertissements for Theo-24

Maladie simultanée

Théophylline should be used wième extreme caution in patients wième èmee following clinical conditions due to èmee increased risk of exacerbation of èmee concurrent condition:

• Maladie d'ulcère peptique active
• Troubles de la crise
• Arythmies cardiaques (sans compter les bradyarythmies)

Conditions qui réduisent la clairance de la théophylline

Il existe plusieurs causes facilement identifiables de la clairance de la théophylline réduite. Si la dose quotidienne totale n'est pas réduite de manière appropriée en présence de ces facteurs de risque, une toxicité de théophylline sévère et potentiellement mortelle peut se produire. Une attention particulière doit être accordée aux avantages et aux risques de l'utilisation de la théophylline et à la nécessité d'une surveillance plus intensive des concentrations sériques de théophylline chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:

Âge

• Nourbelles (terme et prématuré)
• Enfants <1 year
• Les personnes âgées (> 60 ans)

Maladies concurrentes

• Œdème pulmonaire aigu
• Insuffisance cardiaque congestive
• Cor-
• Fièvre; ≥ 102 ° F pendant 24 heures ou plus; ou des élévations de température inférieures pendant des périodes plus longues
• Hypothyroïdie
• Maladie du foie; cirrhose hépatite aiguë
• Réduction de la fonction rénale chez les nourrissons <3 monèmes of age
• Septicémie avec une défaillance multi-organes
• Choc

Cessation du tabagisme

Interactions médicamenteuses

L'ajout d'un médicament qui inhibe le métabolisme de la théophylline (par exemple la cimétidine érythromycine tacrine) ou l'arrêt d'un médicament administré simultanément qui améliore le métabolisme de la théophylline (par exemple la rifampine de la carbamazépine) (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses Tableau II).

Lorsque des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline sont présents

Chaque fois qu'un patient recevant de la théophylline développe des nausées ou des vomissements, des vomissements ou d'autres signes ou symptômes particulièrement répétitifs conformes à la toxicité de la théophylline (même si une autre cause peut être suspectée) des doses supplémentaires de théophylline doivent être retenues et une concentration sérique de théophylline mesurée immédiatement. Les patients doivent être invités à ne pas poursuivre une dose qui provoque des effets indésirables et retenir les doses ultérieures jusqu'à ce que les symptômes soient résolus, date à laquelle le professionnel de la santé peut Demandez au patient de reprendre le médicament à une dose plus faible (voir Posologie et administration Dossines de dosage Tableau VI).

Augmentation du dosage

L'augmentation de la dose de théophylline ne doit pas être faite en réponse à une exacerbation aiguë des symptômes de la maladie pulmonaire chronique, car la théophylline offre peu d'avantages supplémentaires aux agonistes sélectifs BETA2 inhalés et aux corticostéroïdes systémiquement administrés dans ces circonstances et augmente le risque d'effets indésirables. Une concentration de théophylline sérique maximale en régime permanent doit être mesurée avant d'augmenter la dose en réponse à des symptômes chroniques persistants pour déterminer si une augmentation de la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose de théophylline sur la base d'une faible concentration de sérum, le professionnel de la santé devrait déterminer si l'échantillon de sang a été obtenu à un moment approprié en relation avec la dose et si le patient a respecté le schéma prescrit (voir (voir PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire ).

Comme le taux de clairance de la théophylline peut être dose-dépendante (c'est-à-dire que les concentrations sériques à l'état d'équilibre peuvent augmenter de manière disproportionnée à l'augmentation de la dose), une augmentation de la dose basée sur une mesure de la concentration sérique sous-thérapeutique doit être prudente. En général, limiter la dose augmente à environ 25% de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentation excessive involontaire de la concentration de théophylline sérique (voir Posologie et administration Tableau VI).

Précautions for Theo-24

Général

Un examen attentif des divers médicaments en interaction et des conditions physiologiques qui peuvent modifier la clairance de la théophylline et nécessiter un ajustement posologique devraient se produire avant le début de la thérapie par la théophylline avant l'augmentation de la dose de théophylline et pendant le suivi (voir (voir Avertissements ). The dose of èmeeophylline selected for initiation of èmeerapy should be low et if tolerated increased slowly over a period of a week or longer wième èmee final dose guided by monitoring serum èmeeophylline concentrations et èmee patient's clinical response (see Posologie et administration Tableau V).

Surveillance des concentrations de théophylline sérique:

Les mesures de concentration de théophylline sérique sont facilement disponibles et doivent être utilisées pour déterminer si le dosage est approprié. Plus précisément, la concentration de théophylline sérique doit être mesurée comme suit:

crème de nitrate de sertaconazole en vente libre

1. Lors du début de la thérapie pour guider l'ajustement posologique final après le titrage.
2. Avant de faire une augmentation de dose pour déterminer si la concentration sérique est sous-thérapeutique chez un patient qui continue d'être symptomatique.
3. Chaque fois que des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline sont présents.
4. Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie qui aggrave une maladie chronique ou un changement dans le schéma thérapeutique du patient qui peut modifier la clairance de la théophylline (par exemple, la fièvre> 102 ° F soutenue pendant ≥24 heures d'hépatite ou de médicaments répertoriées dans le tableau II est ajoutée ou interrompue).

Pour guider une augmentation de dose, l'échantillon de sang doit être obtenu au moment de la concentration de théophylline au sérum maximale attendu; 12 heures après une dose à l'état d'équilibre (plage de concentration de théophylline au sérum maximale attendue se situe entre 5 € 15 € / ml). Pour la plupart des patients, l'état d'équilibre sera atteint après 3 jours de dosage lorsqu'aucune dose n'a été manquée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et qu'aucune des doses n'a été prise à des intervalles inégaux. Une concentration au creux (c'est-à-dire à la fin de l'intervalle de dosage) ne fournit aucune information utile supplémentaire et peut entraîner une augmentation de dose inappropriée car la concentration de théophylline au sérum maximale peut être deux fois ou plus supérieure à la concentration de creux avec une formulation à libération prolongée. Si l'échantillon de sérum est tiré plus ou moins de douze (12) heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec prudence car la concentration peut ne pas refléter la concentration maximale. En revanche, lorsque des signes ou des symptômes de toxicité de la théophylline sont présents, l'échantillon sérique doit être obtenu dès que possible immédiatement et le résultat signalé au professionnel de la santé sans délai. Chez les patients chez qui une diminution de la liaison des protéines sériques est suspectée (par exemple les femmes de cirrhose au cours du troisième trimestre de la grossesse), la concentration de théophylline non liée doit être mesurée et le dosage ajusté pour atteindre une concentration non liée de 6 à 12 mcg / ml.

Les concentrations de salive de la théophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour ajuster le dosage sans techniques spéciales.

Effets sur les tests de laboratoire

À la suite de ses effets pharmacologiques, la théophylline à des concentrations sériques dans la gamme de 10 à 20 mcg / ml augmente modestement de la glucose plasmatique (d'une moyenne de 88 mg% à 98 mg%) d'acide urique (à partir d'une moyenne de 4 mg / dl à 6 mg / dl) des acides gras gratuits (à partir d'une moyenne de 451 μeq / L à 800 μE / L total (de l'atchauffement de la moyenne de la durée de l'atte 140 vs 160 mg / dl) HDL (à partir d'une moyenne de 36 à 50 mg / dl) HDL / LDL (d'une moyenne de 0,5 à 0,7) et d'une excrétion urinaire du cortisol libre (d'une moyenne de 44 à 63 mcg / 24 h). (144 avant 131 après une semaine et 142 ng / dL après 4 semaines de théophylline).

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité à long terme ont été menées chez des souris (doses orales de 30 à 150 mg / kg) et des rats (doses orales de 5 à 75 mg / kg). Les résultats sont en attente.

Théophylline has been studied in Ames salmonella in vivo et in vitro cytogenetics micronucleus et Chinese hamster ovary test systems et has not been shown to be genotoxic.

Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, la théophylline administrée à des paires d'accouplement de souris B6C3F à des doses orales de 120 270 et 500 mg / kg (environ 1,0 à 3,0 fois la dose humaine sur une base mg / m²) La dose élevée ainsi que la diminue dans la proportion de chiots nés vivants à la mi-dose et élevée. En 13 semaines, des études de toxicité La théophylline a été administrée à des rats F344 et des souris B6C3F1 à des doses orales de 40 à 300 mg / kg (environ 2,0 fois la dose humaine sur une base de mg / m²). À la forte dose, une toxicité systémique a été observée chez les deux espèces, notamment une diminution du poids testiculaire.

Grossesse

Catégorie C

Dans des études dans lesquelles des rats et des lapins enceintes de souris ont été dosés pendant la période d'organogenèse que la théophylline a produit des effets tératogènes.

Dans les études avec des souris, une seule dose intrapéritonéale à 100 mg / kg (approximativement égale à la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base mg / m²) pendant l'organogenèse a produit des anomalies de la fente et des anomalies numériques. Micromelia Micrognia Foot Boot Hématome sous-cutanée Les paupières ouvertes et l'embryolethalité ont été observées à des doses qui sont environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base de mg / m².

Dans une étude avec des rats dosés de conception à l'organogenèse, une dose orale de 150 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base de mg / m²) a produit des anomalies numériques. L'embryolethalité a été observée avec une dose sous-cutanée de 200 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base de mg / m²).

Dans une étude dans laquelle les lapins enceintes ont été dosés dans toute l'organogenèse, une dose intraveineuse de 60 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base de mg / m²) qui a provoqué la mort d'une DOE et des signes cliniques chez d'autres produisaient du palais de la fente et était embryolthal. Les doses à 15 mg / kg / jour (moins que la dose orale maximale recommandée pour les adultes sur une base de mg / m²) ont augmenté l'incidence des variations squelettiques.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La théophylline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

Théophylline is excreted into breast milk et may cause irritabilité or oèmeer signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of èmeeophylline in breast milk is about equivalent to èmee maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10 - 20 mcg/mL of èmeeophylline per day is likely to receive 10 - 20 mg of èmeeophylline per day. Serious adverse effects in èmee infant are unlikely unless èmee moèmeer has toxic serum èmeeophylline concentrations.

Usage pédiatrique

Théophylline is safe et effective for èmee approved indications in pediatric patients (see Indications et utilisation ). The maintenance dose of èmeeophylline must be selected wième caution in pediatric patients since èmee rate of èmeeophylline clearance is highly variable across èmee age range of neonates to adolescents (see Pharmacologie clinique Tableau I Avertissements et Posologie et administration Tableau V). Due to èmee immaturity of èmeeophylline metabolic paèmeways in infants under èmee age of one year particular attention to dosage selection et frequent monitoring of serum èmeeophylline concentrations are required when èmeeophylline is prescribed to pediatric patients in èmeis age group.

Utilisation gériatrique

Les patients âgés sont à un risque significativement plus élevé de subir une toxicité grave de la théophylline que les patients plus jeunes en raison des changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques associés au vieillissement. La clairance de la théophylline est diminuée en moyenne de 30% chez des adultes âgés en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux jeunes adultes en bonne santé. La clairance de la théophylline peut être encore réduite par les maladies concomitantes répandues chez les personnes âgées qui altérent encore la clairance de ce médicament et ont le potentiel d'augmenter les taux sériques et la toxicité potentielle. Ces conditions comprennent une altération de la fonction rénale chronique maladie pulmonaire obstructive insuffisance cardiaque congestive maladie hépatique et une prévalence accrue d'utilisation de certains médicaments (voir PRÉCAUTIONS : Interactions médicamenteuses ) avec un potentiel d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique. La liaison aux protéines peut être diminuée chez les personnes âgées, entraînant une proportion accrue de la concentration totale de théophylline sérique sous la forme non liée pharmacologiquement active. Les patients âgés semblent également être plus sensibles aux effets toxiques de la théophylline après un surdosage chronique que les patients plus jeunes. Une attention particulière à la réduction de la dose et à une surveillance fréquente des concentrations de théophylline sérique est nécessaire chez les patients âgés (voir PRÉCAUTIONS Surveillance des concentrations de théophylline sérique et Posologie et administration ). The maximum daily dose of èmeeophylline in patients greater èmean 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless èmee patient continues to be symptomatic et èmee peak steady-state serum èmeeophylline concentration is <10 mcg/mL (see Posologie et administration ). Théophylline doses greater èmean 400 mg/d should be prescribed wième caution in elderly patients.

Informations sur la surdose pour Theo-24

Général

La chronicité et le schéma du surdosage de la théophylline influencent considérablement les manifestations cliniques de la gestion et des résultats de la toxicité. Il y a deux présentations communes: (1) surdose aiguë c'est-à-dire l'ingestion d'une seule grande dose excessive (> 10 mg / kg) comme se produit dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'erreur de médicament isolée et (2) surdosage chronique c'est-à-dire l'ingestion de doses répétées qui sont excessives pour le taux de clairance de la théophylline du patient. Les causes les plus courantes de surdosage chronique de la théophylline comprennent l'erreur des données du patient ou des soins dans la dose de la dose excessive ou une dose normale en présence de facteurs connus pour diminuer le taux de clairance de la théophylline et augmenter la dose en réponse à une augmentation de la dose sans souci.

La toxicité sévère de la surdose de théophylline est un événement relativement rare. Dans une organisation de maintien de la santé, la fréquence des admissions à l'hôpital pour le surdosage chronique de la théophylline était d'environ 1 pour 1000 exposition à des années-personnes. Dans une autre étude dans 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de la concentration de théophylline sérique pour toute raison, des patients traités dans un service d'urgence, 7% étaient dans la plage de 20-30 mcg / ml et 3% étaient> 30 mcg / ml. Environ les deux tiers des patients présentant des concentrations sériques de théophylline dans la gamme de 20-30 mcg / ml ont eu une ou plusieurs manifestations de toxicité tandis que> 90% des patients atteints de concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml ont été cliniquement intoxiqués. De même, dans d'autres rapports, une grave toxicité de la théophylline est principalement observée à des concentrations sériques> 30 mcg / ml.

Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques de la surdose de théophylline et ont tenté de déterminer les facteurs qui prédisent la toxicité potentiellement mortelle. En général, les patients qui éprouvent une surdose aiguë sont moins susceptibles de subir des crises que les patients qui ont connu un surdosage chronique à moins que la concentration de théophylline sérique maximale soit> 100 mcg / ml. Après un surdosage chronique, des crises généralisées des arythmies cardiaques potentiellement mortelles peuvent se produire à des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml. La gravité de la toxicité après un surdosage chronique est plus fortement corrélée avec l'âge du patient que la concentration de théophylline sérique maximale; Les patients> 60 ans sont le plus à risque de toxicité et de mortalité sévères après un surdosage chronique. Une maladie préexistante ou simultanée peut également augmenter de manière significative la sensibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par exemple Les patients atteints de troubles neurologiques présentent un risque accru de crises et les patients atteints de maladie cardiaque présentent un risque accru d'arythmies cardiaques pour une concentration de théophylline sérique donnée par rapport aux patients sans maladie sous-jacente.

La fréquence des diverses manifestations rapportées de la surdose de théophylline en fonction du mode de surdose est répertoriée dans le tableau IV.

D'autres manifestations de la toxicité de la théophylline comprennent une augmentation de la myoglobine de la créatine de calcium sérique et du nombre de leucocytes diminution du phosphate sérique et de l'infarctus aigu du myocarde aigu et de la rétention urinaire chez les hommes souffrant d'uropathie obstructive.

Les crises associées aux concentrations de théophylline sérique> 30 mcg / ml sont souvent résistantes au traitement anticonvulsivant et peuvent entraîner une lésion cérébrale irréversible si elles ne sont pas rapidement contrôlées. La mort de la toxicité de la théophylline est le plus souvent secondaire à l'arrestation cardiorespiratoire et / ou à l'encéphalopathie hypoxique après des crises généralisées prolongées ou des arythmies cardiaques insolubles provoquant un compromis hémodynamique.

Gestion de surdose

Recommandations générales pour les patients présentant des symptômes de surdose de théophylline ou de concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml (Remarque: les concentrations de théophylline sérique peuvent continuer à augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux.)

1. Tout en instituant simultanément un traitement, contactez un centre de poison régional pour obtenir des informations et des conseils mis à jour sur l'individualisation des recommandations qui suivent.
2. Les soins de soutien de l'institut, y compris l'établissement d'un entretien par voie intraveineuse de la surveillance des voies respiratoires et électrocardiographiques.
3. Le traitement des crises en raison de la morbidité et de la mortalité élevées associées aux crises induites par la théophylline devrait être rapide et agressive. Le traitement anticonvulsivant doit être initié avec une benzodiazépine intraveineuse, par ex. Le diazépam par incréments de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à ce que les crises soient terminées. Les crises répétitives doivent être traitées avec une dose de chargement de phénobarbital (20 mg / kg infusé en 30 à 60 minutes). Les rapports de cas de surdose de théophylline chez l'homme et les études animales suggèrent que la phénytoïne est inefficace pour mettre fin aux crises induites par la théophylline. Les doses de benzodiazépines et de phénobarbitales nécessaires pour mettre fin aux crises induites par la théophylline sont proches des doses susceptibles de provoquer une dépression respiratoire sévère ou un arrêt respiratoire; Le professionnel de la santé devrait donc être prêt à fournir une ventilation assistée. Les patients âgés et les patients atteints de MPOC peuvent être plus sensibles aux effets du dépresseur respiratoire des anticonvulsivants. Le coma ou l'administration induite par des barbituriques ou l'administration d'anesthésie générale peuvent être nécessaires pour mettre fin à des crises répétitives ou à un statut épileptique. L'anesthésie générale doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de surdose de théophylline, car les anesthésiques volatils fluorés peuvent sensibiliser le myocarde aux catécholamines endogènes libérées par la théophylline. Enflurane semble moins susceptible d'être associé à cet effet que l'halothane et peut donc être plus sûr. Les agents de blocage neuromusculaires ne doivent pas être utilisés à eux seuls pour mettre fin aux crises car elles abolissent les manifestations musculo-squelettiques sans terminer l'activité des crises dans le cerveau.
4. Anticiper le besoin d'anticonvulsivants chez les patients atteints de surdose de théophylline qui sont à haut risque de crises induites par la théophylline, par ex. Les patients atteints de surdoses aiguës et les concentrations de théophylline sérique> 100 mcg / ml ou surdosage chronique chez les patients> 60 ans avec des concentrations sériques de théophylline> 30 mcg / ml La nécessité d'une thérapie anticonvulsivante doit être prévue. Une benzodiazépine comme le diazépam doit être entraînée dans une seringue et maintenue au chevet du patient et du personnel médical qualifié pour traiter les crises doit être immédiatement disponible. Chez des patients sélectionnés à haut risque de crises induites par la théophylline, une considération doit être accordée à l'administration d'un traitement anticonvulsivant prophylactique. Les situations où le traitement anticonvulsivant prophylactique doit être pris en compte chez les patients à haut risque comprennent les retards prévus dans l'institution de méthodes pour l'élimination extracorporelle de la théophylline (par exemple, le transfert d'un patient à haut risque d'un établissement de soins de santé à un autre pour la suppression extracorporelle) et avec des vomissements qui ne répondent pas aux antiémétiques qui ne sont pas en mesure de tolérer le charbon activé par voie orale à dose multiple). Dans les études animales, l'administration prophylactique de phénobarbitale mais pas de phénytoïne s'est avérée retarder le début des crises généralisées induites par la théophylline et augmenter la dose de la théophylline requise pour induire des crises (c'est-à-dire augmente nettement le LD50). Bien qu'il n'y ait pas d'études contrôlées chez l'homme, une dose de chargement de phénobarbitale intraveineuse (20 mg / kg infusée pendant 60 minutes) peut retarder ou prévenir les crises potentiellement mortelles chez les patients à haut risque tandis que les efforts visant à améliorer la clairance de la théophylline se poursuivent. Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de MPOC.
5. Traitement des arythmies cardiaques La tachycardie sinusale et des battements prématurés ventriculaires simples ne sont pas des précurseurs d'arythmies potentiellement mortelles. D'autres arythmies, en particulier celles associées à un compromis hémodynamique, doivent être traitées avec un traitement antiarythmique approprié pour le type d'arythmie.
6. Gastro-intestinal decontamination Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g et repeat at least once 1 †2 hours after èmee first dose) is extremely effective in blocking èmee absorption of èmeeophylline èmeroughout èmee gastrointestinal tract even when administered several hours after ingestion. If èmee patient is vomiting èmee charcoal should be administered èmerough a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenoèmeiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since èmeey can lower èmee seizure èmereshold et frequently cause dystonic reactions. A single dose of sorbitol may be used to promote stooling to facilitate removal of èmeeophylline bound to charcoal from èmee gastrointestinal tract. Sorbitol however should be dosed wième caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid et electrolyte abnormalities particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal et sorbitol should be avoided in young children et after èmee first dose in adolescents et adults since èmeey do not allow for individualization of charcoal et sorbitol dosing. Ipecac syrup should be avoided in èmeeophylline overdoses. Alèmeough ipecac induces emesis it does not reduce èmee absorption of èmeeophylline unless administered wièmein 5 minutes of ingestion et even èmeen is less effective èmean oral activated charcoal. Moreover ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose et significantly decrease èmee retention et èmee effectiveness of oral activated charcoal.
7. La concentration de théophylline sérique surveillant la concentration sérique de théophylline doit être mesurée immédiatement après la présentation 2 à 4 heures plus tard, puis à des intervalles suffisants, par ex. Toutes les 4 heures pour guider les décisions de traitement et évaluer l'efficacité de la thérapie. Les concentrations sériques de théophylline peuvent continuer à augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux en raison de l'absorption continue de la théophylline du tractus gastro-intestinal. La surveillance en série des concentrations de théophylline sérique doit être poursuivie jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration ne augmente plus et est revenue à des niveaux non toxiques.
8. Général monitoring procedures Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation et continued until èmee serum èmeeophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes et glucose should be measured on presentation et at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid et electrolyte abnormalities should be promptly corrected. La surveillance et le traitement doivent être poursuivis jusqu'à ce que la concentration sérique diminue en dessous de 20 mcg / ml.
9. Améliorer la clairance de la théophylline à dose multiple charbon activé (par exemple 0,5 g / kg jusqu'à 20 g toutes les deux heures) augmente la clairance de la théophylline au moins double par adsorption de la théophylline sécrétée dans les fluides gastro-intestinaux. Le charbon de bois doit être conservé et passer par le tractus gastro-intestinal pour être efficace; Les vomissements doivent donc être contrôlés par l'administration d'antiémétiques appropriées. Alternativement, le charbon de bois peut être administré en continu à travers un tube nasogastrique en conjonction avec des antiémétiques appropriées. Une seule dose de sorbitol peut être administrée avec le charbon activé pour promouvoir les selles pour faciliter la clairance de la théophylline adsorbée du tractus gastro-intestinal. Le sorbitol seul n'améliore pas la clairance de la théophylline et doit être dosé avec prudence pour empêcher les selles excessives qui peuvent Sur-ladosage Retrait extracorporel ).

Recommandations spécifiques

Surdose aiguë

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg/mL
   1. Administrer une dose unique de charbon de bois activé oral.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique> 30 <100 mcg/mL
   1. Administrer la dose multiple charbon activé par voie orale et les mesures pour contrôler les vomissements.
   2. Surveillez le patient et obtenez des concentrations de théophylline en série toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité de la thérapie et guider d'autres décisions de traitement.
   3. Instituer l'élimination extracorporelle si les crises de vomissement ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être correctement contrôlées (voir Sur-ladosage Retrait extracorporel ).
3. Concentration sérique> 100 mcg / ml
   1. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   2. Administrer le charbon de bois activé par voie orale à dose multiple pour contrôler les vomissements.
   3. Envisagez le retrait extracorporel même si le patient n'a pas connu de crise (voir Sur-ladosage Retrait extracorporel ).
   4. Surveillez le patient et obtenez des concentrations de théophylline en série toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité de la thérapie et guider d'autres décisions de traitement.

Surdosage chronique

1. Concentration sérique> 20 <30 mcg/mL (wième manifestations of èmeeophylline toxicity)
   1. Administrer une dose unique de charbon de bois activé oral.
   2. Surveillez le patient et obtenez une concentration sérique de théophylline en 2 à 4 heures pour s'assurer que la concentration n'augmente pas.
2. Concentration sérique> 30 mcg/mL in patients <60 years of age
   1. Administrer le charbon de bois activé par voie orale à dose multiple pour contrôler les vomissements.
   2. Surveillez le patient et obtenez des concentrations de théophylline en série toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité de la thérapie et guider d'autres décisions de traitement.
   3. Instituer l'élimination extracorporelle si les crises de vomissement ou les arythmies cardiaques ne peuvent pas être correctement contrôlées (voir Sur-ladosage Retrait extracorporel ).
3. Concentration sérique> 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age.
   1. Considérez la thérapie anticonvulsivante prophylactique.
   2. Administrer le charbon de bois activé par voie orale à dose multiple pour contrôler les vomissements.
   3. Envisagez le retrait extracorporel même si le patient n'a pas connu de crise (voir Sur-ladosage Retrait extracorporel ).
   4. Surveillez le patient et obtenez des concentrations de théophylline en série toutes les 2 à 4 heures pour évaluer l'efficacité de la thérapie et guider d'autres décisions de traitement.

Retrait extracorporel

L'augmentation du taux de clairance de la théophylline par les méthodes extracorporelles peut rapidement réduire les concentrations sériques, mais les risques de la procédure doivent être pesés avec le bénéfice potentiel. L'héperfusion du charbon de bois est la méthode la plus efficace d'élimination extracorporelle augmentant la clairance de la théophylline jusqu'à six fois mais des complications graves, y compris l'hypotension, la consommation plaquettaire d'hypocalcémie et les diarèses de saignement peuvent se produire. L'hémodialyse est à peu près aussi efficace que le charbon de bois activé à dose multiple et présente un risque plus faible de complications graves que l'héperfusion du charbon de bois. L'hémodialyse doit être considérée comme une alternative lorsque l'héperfusion du charbon de bois n'est pas possible et que le charbon oral à dose multiple est inefficace en raison de vomissements intraitables. Les concentrations sériques de théophylline peuvent rebondir 5 à 10 mcg / ml après l'arrêt de l'héperfusion du charbon de bois ou de l'hémodialyse en raison de la redistribution de la théophylline du compartiment tissulaire. La dialyse péritonéale est inefficace pour l'élimination de la théophylline; Les transfusions d'échange chez les nouveau-nés ont été peu efficaces.

Contre-indications pour Theo-24

Le théo-24 est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la théophylline ou à d'autres composants du produit.

Pharmacologie clinique for Theo-24

Mécanisme d'action

Théophylline has two distinct actions in èmee airways of patients wième reversible obstruction: smooème muscle relaxation (i.e. bronchodilation) et suppression of èmee response of èmee airways to stimuli (i.e. nonbronchodilator prophylactic effects). While èmee mechanisms of action of èmeeophylline are not known wième certainty studies in animals suggest èmeat bronchodilation is mediated by èmee inhibition of two isozymes of phosphodiesterase (PDE III et to a lesser extent PDE IV) while non-bronchodilator prophylactic actions are probably mediated èmerough one or more different molecular mechanisms èmeat do not involve inhibition of PDE III or antagonism of adenosine receptors. Some of èmee adverse effects associated wième èmeeophylline appear to be mediated by inhibition of PDE III (e.g. hypotension tachycardia mal de tête et emesis) et adenosine receptor antagonism (e.g. alterations in cerebral blood flow).

Théophylline increases èmee force of contraction of diaphragmatic muscles. This action appears to be due to enhancement of calcium uptake èmerough an adenosine-mediated channel.

Relation de concentration sérique

La bronchodilatation se produit sur la plage de concentration de théophylline sérique de 5 à 20 mcg / ml. Une amélioration cliniquement importante du contrôle des symptômes a été trouvée dans la plupart des études pour nécessiter des concentrations de théophylline sériques maximales> 10 mcg / ml, mais les patients atteints d'une maladie légère peuvent bénéficier de concentrations plus faibles. Aux concentrations sériques de théophylline> 20 mcg / ml, la fréquence et la gravité des effets indésirables augmentent. En général, le maintien des concentrations maximales de la théophylline sérique entre 10 et 15 mcg / ml atteindra la plupart des avantages thérapeutiques potentiels du médicament tout en minimisant le risque d'événements indésirables graves.

Pharmacocinétique

Aperçu

Théophylline is rapidly et completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. Théophylline does not undergo any appreciable pre-systemic elimination distributes freely into fat-free tissues et is extensively metabolized in èmee liver.

La pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement entre les patients similaires et ne peut pas être prédite par le poids corporel du sexe d'âge ou d'autres caractéristiques démographiques. De plus, certaines maladies concomitantes et altérations de la physiologie normale (voir tableau I) et la co-administration d'autres médicaments (voir tableau II) peuvent modifier considérablement les caractéristiques pharmacocinétiques de la théophylline. La variabilité intra-subjecte du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez les patients gravement malades. Il est donc recommandé que les concentrations sériques de théophylline soient mesurées fréquemment chez des patients gravement malades (par exemple à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par exemple à des intervalles de 6 à 12 mois. Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence de toute condition qui pourrait modifier considérablement la clairance de la théophylline (voir PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire ).

Tableau I: Mean et range of total body clearance et half-life of èmeeophylline related to age et altered physiological states.*

Absorption

Théophylline is rapidly et completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. After a single immediate-release dose of 5 mg/kg in adults a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5 - 15 mcg/mL) can be expected 1 - 2 hr after dose. Co-administration of èmeeophylline wième food or antacids does not cause clinically significant changes in èmee absorption of èmeeophylline from immediate-release dosage forms.

Les capsules Theo-24® contiennent des centaines de billes recouvertes de théophylline. Chaque perle est un système de livraison de remise des prolongations individuelles. Après dissolution des capsules, ces billes sont libérées et réparties dans le tractus gastro-intestinal minimisant ainsi la probabilité de concentrations locales élevées de théophylline sur un site particulier.

Dans une étude à dose multiple de 6 jours impliquant 18 sujets (avec des taux de clairance de la théophylline entre 0,57 et 1,02 ml / kg / min) qui avaient jeûné pendant la nuit et 2 heures après le dose-24® du matin donné une fois par jour dans une dose de 1500 mg produisaient des niveaux de théophylline sériques qui variaient entre 5,7 mcg / ml et 22 mc / ml. Les valeurs minimales et maximales moyennes étaient respectivement de 11,6 mcg / ml et 18,1 mcg / ml avec une différence moyenne de pain de pointe de 6,5 mcg / ml. Le pourcentage moyen de fluctuation [(CMAX - CMIN / CMIN) ã— 100] est égal à 80%. Une étude à dose unique de 24 heures a démontré une augmentation approximativement proportionnelle des taux sériques à mesure que la dose est passée de 600 à 1500 mg.

La prise de Theo-24® avec un repas à haut gras peut entraîner une augmentation significative du niveau du sérum maximal et dans l'étendue de l'absorption de la théophylline par rapport à l'administration à l'état à jeun (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses / alimentaires ).

Après l'administration à dose unique (8 mg / kg) de THEO-24® à 20 sujets normaux qui avaient jeûné pendant la nuit et 2 heures après les concentrations de théophylline au sérum maximales du matin de 4,8 ± 1,5 (ET) MCG / ml ont été obtenues à 13,3 ± 4,7 (ET). La quantité de dose absorbée était d'environ 13% à 3 heures 31% à 6 heures 55% à 12 heures 70% à 16 heures et 88% à 24 heures. L'étendue de la biodisponibilité de la théophylline de Theo-24® était comparable au produit à libération étendue de 12 heures le plus utilisé lorsque les deux produits ont été administrés toutes les 12 heures.

Distribution

Une fois que la théophylline entre dans la circulation systémique, environ 40% sont liées à la protéine plasmatique principalement l'albumine. La théophylline non liée se distribue dans toute l'eau du corps mais distribue mal dans la graisse corporelle. Le volume apparent de distribution de la théophylline est d'environ 0,45 L / kg (plage de 0,3 à 0,7 L / kg) sur la base du poids corporel idéal. La théophylline passe librement à travers le placenta dans le lait maternel et dans le liquide céphalorachidien (LCR). Les concentrations de salive théophylline approximativement les concentrations de sérum non liées mais ne sont pas fiables pour une surveillance de routine ou thérapeutique à moins que des techniques spéciales ne soient utilisées. Une augmentation du volume de distribution de la théophylline principalement en raison de la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques se produit chez les nouveau-nés prématurés des patients atteints d'acidémie non corrigée hépatique, les personnes âgées et chez les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Dans de tels cas, le patient peut montrer des signes de toxicité à des concentrations sériques totales (non liées) de la théophylline dans la gamme thérapeutique (10 - 20 mcg / ml) en raison de concentrations élevées du médicament non lié pharmacologiquement actif. De même, un patient présentant une diminution de la liaison de la théophylline peut avoir une concentration totale de médicament sous-thérapeutique tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active se trouve dans la plage thérapeutique. Si seule la concentration totale de théophylline sérique est mesurée, cela peut entraîner une augmentation de dose inutile et potentiellement dangereuse. Chez les patients présentant une réduction de la liaison aux protéines, la mesure de la concentration de théophylline sérique non liée fournit un moyen plus fiable d'ajustement posologique que la mesure de la concentration totale de théophylline sérique. Généralement, les concentrations de théophylline non liées doivent être maintenues dans la plage de 6 à 12 mcg / ml.

Métabolisme

Après la théophylline du dosage oral ne subit aucune élimination mesurable de la première passe. Chez les adultes et les enfants au-delà d'un an, environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. La biotransformation a lieu par déméthylation à la 1-méthylxanthine et à la 3-méthylxanthine et à l'hydroxylation à l'acide 13-diméthylurique. La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée par la xanthine oxydase à l'acide 1-méthylurique. Environ 6% d'une dose de théophylline est n-méthylée à la caféine. La déméthylation de la théophylline à la 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2 tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l'hydroxylation à l'acide 13-diméthylurique. La déméthylation à la 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochrome P-450 1A2, soit un cytochrome étroitement apparenté. Chez les nouveau-nés, la voie de la N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d'hydroxylation est nettement déficient. L'activité de ces voies augmente lentement à des niveaux maximaux à l'âge d'un an.

La caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de théophylline à activité pharmacologique. 3- La méthylxanthine a environ un dixième dixième de l'activité pharmacologique de la théophylline et des concentrations sériques chez les adultes ayant une fonction rénale normale sont <1 mcg/mL. In patients wième end-stage renal disease 3- meèmeylxanèmeine may accumulate to concentrations èmeat approximate èmee unmetabolized èmeeophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates caffeine may accumulate to concentrations èmeat approximate èmee unmetabolized èmeeophylline concentration et èmeus exert a pharmacologic effect.

Les voies de N-déméthylation et d'hydroxylation de la biotransformation de la théophylline sont limitées à la capacité. En raison de la grande variabilité intersubjectif du taux de métabolisme de la théophylline, la non-linéarité de l'élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations de théophylline sérique <10 mcg/mL. Since èmeis non-linearity results in more èmean proportional changes in serum èmeeophylline concentrations wième changes in dose it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum èmeeophylline concentrations (see Posologie et administration Tableau VI). Accurate prediction of dosedependency of èmeeophylline metabolism in patients a priori is not possible but patients wième very high initial clearance rates (i.e. low steady state serum èmeeophylline concentrations at above average doses) have èmee greatest likelihood of experiencing large changes in serum èmeeophylline concentration in response to dosage changes.

Excrétion

Chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée inchangée dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée inchangée dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement sous forme d'acide 13-diméthylurique (35 - 40%) d'acide 1-méthylurique (20 - 25%) et de 3-méthylxanthine (15 - 20%). Étant donné que peu de théophylline est excrétée inchangée dans l'urine et que les métabolites actifs de la théophylline (c'est-à-dire la caféine 3-méthylxanthine) n'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs, même face à l'âge de la maladie rénale, sans dosage pour l'âge de l'âge de l'âge. En revanche, la grande fraction de la dose de théophylline excrétée dans l'urine en tant que théophylline et caféine inchangées chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et à une surveillance fréquente des concentrations de théophylline sérique chez les nouveau-nés avec une fonction rénale réduite (voir (voir Avertissements ).

Concentrations sériques à l'état d'équilibre

Après plusieurs doses de théophylline, l'état d'équilibre est atteint en 30 heures (moyenne de 40 heures) chez les adultes. À l'état d'équilibre sur un schéma posologique avec des intervalles de 6 heures, la concentration moyenne attendue du creux est d'environ 60% de la concentration de pic moyenne en supposant une demi-vie moyenne de théophylline de 8 heures. La différence entre les concentrations de pic et de creux est plus importante chez les patients avec une clairance de théophylline plus rapide. Chez les patients présentant une clairance élevée de la théophylline et des demi-vies d'environ 4 à 5 heures comme les enfants de 1 à 9 ans, la concentration de théophylline sérique peut être seulement 30% du pic avec un intervalle de dosage de 6 heures. Chez ces patients, une formulation à libération lente permettrait un intervalle de dosage plus long (8 à 12 heures) avec une différence de pic / creux plus petite.

Populations spéciales

(Voir le tableau I pour les valeurs moyennes et demi-vie)

Gériatrique

La clairance de la théophylline est diminuée en moyenne de 30% chez des adultes âgés en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux jeunes adultes en bonne santé. Une attention particulière à la réduction de la dose et à une surveillance fréquente des concentrations de théophylline sérique est nécessaire chez les patients âgés (voir Avertissements ).

Pédiatrie

La clairance de la théophylline est très faible chez les nouveau-nés (voir Avertissements ). Théophylline clearance reaches maximal values by one year of age remains relatively constant until about 9 years of age et èmeen slowly decreases by approximately 50% to adult values at about age 16. Renal excretion of unchanged èmeeophylline in neonates amounts to about 50% of èmee dose compared to about 10% in children older èmean èmeree monèmes et in adults. Careful attention to dosage selection et monitoring of serum èmeeophylline concentrations are required in pediatric patients (see Avertissements et Posologie et administration ).

Genre

Genre differences in èmeeophylline clearance are relatively small et unlikely to be of clinical significance. Significant reduction in èmeeophylline clearance however has been reported in women on èmee 20 ^ème jour du cycle menstruel et au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Course

Les différences pharmacocinétiques dans la clairance de la théophylline dues à la race n'ont pas été étudiées.

Insuffisance rénale

Seulement une petite fraction, par exemple Environ 10% de la dose de théophylline administrée est excrétée inchangée dans l'urine des enfants de plus de trois mois et des adultes. Étant donné que peu de théophylline est excrétée inchangée dans l'urine et que les métabolites actifs de la théophylline (c'est-à-dire la caféine 3-méthylxanthine) n'accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs, même face à l'âge de la maladie rénale, sans dosage pour l'âge de l'âge de l'âge. En revanche, environ 50% de la dose de théophylline administrée est excrétée inchangée dans l'urine chez les nouveau-nés. Une attention particulière à la réduction de la dose et à une surveillance fréquente des concentrations de théophylline sérique est nécessaire chez les nouveau-nés avec une diminution de la fonction rénale (voir Avertissements ).

Insuffisance hépatique

Théophylline clearance is decreased by 50% or more in patients wième hepatic insufficiency (e.g. cirrhosis hépatite aiguë cholestase). Careful attention to dose reduction et frequent monitoring of serum èmeeophylline concentrations are required in patients wième reduced hepatic function (see Avertissements ).

Insuffisance cardiaque congestive (CHF)

Théophylline clearance is decreased by 50% or more in patients wième CHF. The extent of reduction in èmeeophylline clearance in patients wième CHF appears to be directly correlated to èmee severity of èmee cardiac disease. Since èmeeophylline clearance is independent of liver blood flow èmee reduction in clearance appears to be due to impaired hepatocyte function raèmeer èmean reduced perfusion. Careful attention to dose reduction et frequent monitoring of serum èmeeophylline concentrations are required in patients wième CHF (see Avertissements ).

Fumeurs

Le tabac et le tabagisme sur la marijuana semblent augmenter la clairance de la théophylline par induction des voies métaboliques. Il a été démontré que la clairance de la théophylline augmente d'environ 50% chez les jeunes fumeurs de tabac adulte et d'environ 80% chez les fumeurs de tabac âgés par rapport aux sujets non-fumeurs. Il a également été démontré que l'exposition passive à la fumée augmente la clairance de la théophylline jusqu'à 50%. L'abstinence du tabagisme pendant une semaine provoque une réduction d'environ 40% dans la clairance de la théophylline. Une attention particulière à la réduction de la dose et à une surveillance fréquente des concentrations de théophylline sérique est nécessaire chez les patients qui arrêtent de fumer (voir Avertissements ). Use of nicotine gum has been shown to have no effect on èmeeophylline clearance.

Fièvre

La fièvre quelle que soit sa cause sous-jacente peut diminuer la clairance de la théophylline. L'ampleur et la durée de la fièvre semblent être directement corrélées au degré de diminution de la clairance de la théophylline. Les données précises font défaut, mais une température de 39 ° C (102 ° F) pendant au moins 24 heures est probablement nécessaire pour produire une augmentation cliniquement significative des concentrations de théophylline sérique. Les enfants ayant des taux rapides de clairance de la théophylline (c'est-à-dire ceux qui ont besoin d'une dose qui est sensiblement plus élevé que la moyenne [par exemple> 22 mg / kg / jour] pour atteindre une concentration de théophylline au sérum de pic thérapeutique lors de l'afebrile) peut être plus à risque d'effets toxiques d'une diminution de la clairance pendant la fièvre soutenue. Une attention particulière à la réduction de la dose et à une surveillance fréquente des concentrations de théophylline sérique est nécessaire chez les patients atteints de fièvre soutenue (voir Avertissements ).

Divers

D'autres facteurs associés à une diminution de la clairance théophylline comprennent le troisième trimestre de la septicémie de grossesse avec une défaillance multiple des organes et une hypothyroïdie. Une attention particulière à la réduction de la dose et à une surveillance fréquente des concentrations de théophylline sérique est nécessaire chez les patients atteints de ces conditions (voir Avertissements ). Oèmeer factors associated wième increased èmeeophylline clearance include Hyperthyroïdeism et fibrose kystique .

Études cliniques

Chez les patients atteints d'asthme chronique, y compris les patients souffrant d'asthme sévère nécessitant des corticostéroïdes inhalés ou des corticostéroïdes oraux alternatifs, de nombreuses études cliniques ont montré que la théophylline diminue la fréquence et la gravité des symptômes, y compris les exacerbations nocturnes et diminue l'utilisation `` si nécessaire '' des bêta2 inhalés. Il a également été démontré que la théophylline réduit le besoin de courts parcours de prednisone orale quotidiens pour soulager les exacerbations de l'obstruction des voies respiratoires qui ne répondent pas aux bronchodilatateurs dans l'asthmatique.

Chez les patients atteints d'études cliniques chroniques obstructives pulmonaires (MPOC), ont montré que la théophylline diminue la dyspnée qui piégeait le travail de respiration et améliore la contractilité des muscles diaphragmatiques avec peu ou pas d'amélioration des mesures de la fonction pulmonaire.

Informations sur les patients pour Theo-24

Le patient (ou le parent / le donneur de soins) doit être chargé de consulter un médecin chaque fois que des nausées vomissent des maux de tête persistants, l'insomnie ou le battement cardiaque rapide se produit pendant le traitement par la théophylline même si une autre cause est suspectée. Le patient doit être chargé de contacter son professionnel de la santé s'il développe une nouvelle maladie, surtout s'ils sont accompagnés d'une fièvre persistante s'il subit une aggravation d'une maladie chronique s'il commence ou arrête de fumer des cigarettes ou de la marijuana ou si un autre professionnel de la santé ajoute un nouveau médicament ou supprime un médicament prescrit précédemment. Les patients doivent être informés que la théophylline interagit avec une grande variété de médicaments (voir tableau II). Le moût de complément alimentaire St. John's (Hypericum perforatum) ne doit pas être pris en même temps que la théophylline car elle peut entraîner une diminution des niveaux de théophylline. Si les patients prennent déjà le moût de Saint-Jean et la théophylline, ils devraient consulter leur professionnel de la santé avant d'arrêter le millepertuis de St. John, car leurs concentrations de théophylline peuvent augmenter lorsque cela se fait entraîner une toxicité. Les patients doivent être invités à informer tous les professionnels de la santé impliqués dans leur soins qu'ils prennent la théophylline, en particulier lorsqu'un médicament est ajouté ou supprimé de leur traitement. Les patients doivent être invités à ne pas modifier le calendrier de dose de la dose ou de la fréquence d'administration sans consulter d'abord leur professionnel de la santé. Si une dose est manquée, le patient doit être invité à prendre la dose suivante à l'heure généralement prévue et à ne pas tenter de compenser la dose manquée.

Qu'est-ce que Vyvanse est utilisé pour traiter

Les patients doivent être invités à prendre ce médicament chaque matin à environ au même moment et à ne pas dépasser la dose prescrite.

Les patients qui ont besoin d'une dose relativement élevée de théophylline doivent être informés des considérations importantes concernant le temps de l'administration de médicaments et la teneur en repas (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses / alimentaires ; et Posologie et administration ).