Tivicay

Description de Tivicay

Tivicay contient du dolutegravir sous forme de dolutegravir sodium un insti VIH. Le nom chimique du dolutegravir sodium est sodium (4R12as) -9 - {[(24-difluorophényl) méthyl] carbamoyl} -4-méthyl68-dioxo-34681212a-hexahydro-2h-pyrido [1'2 ': 45] pyrazino [21-b] [13] oxazin-7-oolé. La formule empirique est C ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Ils ₅ et le poids moléculaire est de 441,36 g par mol. Il a la formule structurelle suivante:

Le dolutegravir sodium est une poudre blanc à jaune clair et est légèrement soluble dans l'eau.

Chaque comprimé de tivicay enduit de film pour l'administration orale contient 10,5 26,3 ou 52,6 mg de dolutegravir sodium, ce qui équivaut à 10 25 ou 50 mg d'acide libre de dolutegravir respectivement et les ingrédients inactifs suivants: D-mannitol Microcrystalline Cellulose Povidone K29 / 32 Sodium Starch Glycalate et sodium sodium sodium. Le revêtement de film de comprimé contient les ingrédients inactifs d'oxyde de fer jaune (25 mg et 50 mg de comprimés uniquement) le talc hydrolysé et le dioxyde de titane hydrolysé et le dioxyde de titane macrogol / PEG.

Utilisations pour Tivicay

Tivicay et Tivicay PD sont indiqués en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes (traitement ou entièrement expérié Microbiologie ].

Le tivicay est indiqué en combinaison avec la rilpivirine en tant que régime complet pour le traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes afin de remplacer le régime antirétroviral actuel chez ceux qui sont virologiquement supprimés (ARN du VIH-1 moins de 50 copies / ml) sur un régime antirétrovial stable pour une résistance à l'antifréation au moins 6 mois.

Dosage pour Tivicay

Dosage recommandé chez les adultes

Les comprimés de tivicay peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Tableau 1. Recommandations de dosage pour les comprimés de tivicay chez les patients adultes

Instructions générales de dosage et d'administration pour les patients pédiatriques

Ne remplacez pas les comprimés de tivicay et les comprimés de Tivicay PD par une suspension orale sur une base milligramme par milligramme en raison de profils pharmacocinétiques différents [voir Avertissements et précautions Pharmacologie clinique )]. Si le passage des comprimés vers les tablettes pour une suspension orale, suivez la posologie recommandée dans le tableau 3. Si le passage des tablettes pour la suspension orale aux tablettes, suivez la posologie recommandée dans le tableau 4. Voir les instructions d'administration dans Instructions d'administration supplémentaires .

Dosage recommandé In Patients pédiatriques Weighing 3 To 14 Kg

La posologie recommandée en poids de comprimés Tivicay PD pour la suspension orale en patients pédiatriques pesant 3 à 14 kg (4 semaines et plus de traitement naïf ou expérimenté par traitement mais naïf au traitement insti) est décrit dans le tableau 2.

N'utilisez pas de comprimés de tivicay chez les patients pesant 3 à 14 kg. Voir les instructions d'administration dans Instructions d'administration supplémentaires .

Tableau 2. Dosage recommandé de Tivicay PD chez les patients pédiatriques 4 semaines et plus pesant 3 à 14 kg

Dosage recommandé In Patients pédiatriques Weighing 14 Kg Or Greater

Pour patients pédiatriques pesant 14 kg ou plus (4 semaines et plus de traitement au traitement ou expérimenté par traitement mais naïf à l'insti) Administrer soit: soit:

• Comprimés Tivicay PD pour suspension buccale (préférés chez les patients pédiatriques pesant moins de 20 kg) (tableau 3) ou
• Comprimés de tivicay à usage oral (tableau 4)

Tableau 3. Dosage recommandé de comprimés Tivicay PD pour la suspension orale chez les patients pédiatriques pesant 14 kg ou plus

Tableau 4. Dosage recommandé de comprimés de tivicay chez les patients pédiatriques pesant 14 kg ou plus

Instructions d'administration supplémentaires

Administrer des comprimés de tivicay et des comprimés Tivicay PD pour une suspension orale avec ou sans nourriture.

Instructions d'administration pour Tivicay PD

Ne mâchez pas ou n'écrasez pas tivicay pd [voir Instructions pour une utilisation ]. Instruct patients (or instruct caregivers) to either:

• Avalez les comprimés de suspension orale entiers (si plusieurs comprimés sont nécessaires à avaler un comprimé à la fois pour réduire le risque d'étouffement) ou
• Disperser entièrement les comprimés pour la suspension orale dans 5 ml d'eau potable (si vous utilisez 1 ou 3 comprimés pour une suspension orale) ou 10 ml (si vous utilisez 4 5 ou 6 comprimés pour une suspension orale) dans la tasse fournie; tourbillonner la suspension afin qu'il ne reste plus de morceaux. Après la dispersion complète, administrez la suspension orale dans les 30 minutes suivant le mélange [voir Instructions pour une utilisation ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés de tivicay

10 mg : Chaque comprimé contient 10 mg de dolutegravir (comme dolutegravir sodium). Les comprimés sont des tablettes biconvexes enrobées de film blancs blancs débossés avec SV 572 d'un côté et 10 de l'autre côté.

25 mg : Chaque comprimé contient 25 mg de dolutegravir (comme dolutegravir sodium). Les comprimés sont des tablettes biconvexes enrobées de film rond jaune pâle débossées avec SV 572 d'un côté et 25 de l'autre côté.

50 mg : Chaque comprimé contient 50 mg de dolutégravir (comme dolutegravir sodium). Les comprimés sont des tablettes biconvexes enrobées de film jaune rond débossées avec SV 572 d'un côté et 50 de l'autre côté.

Comprimés de Tivicay PD pour suspension orale

Chaque comprimé contient 5 mg de dolutegravir (comme dolutegravir sodium). Les comprimés sont des comprimés de biconvex à la crème à la crème à la crème à la crème à la crème à la crème à la crème de film, un SV H7S d'un côté et 5 de l'autre côté de SV H7 et 5 de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Les comprimés de tivicay 10 mg sont des comprimés de biconvex recouverts de film blancs débordés avec SV 572 d'un côté et 10 de l'autre côté. Bouteille de 30 comprimés avec fermeture résistante à l'enfant et contenant un dessicant. NDC 49702-226-13.

Stockez et dispensez les comprimés de 10 mg dans l'emballage d'origine, protégez de l'humidité et gardez la bouteille bien fermée. Ne supprimez pas les dessiccants.

Les comprimés de tivicay 25 mg sont des comprimés de biconvex à revêtement en jaune jaune pâle enduit de films débossés avec SV 572 d'un côté et 25 de l'autre côté. Bouteille de 30 comprimés avec fermeture résistante aux enfants. NDC 49702-227-13.

Les comprimés de tivicay 50 mg sont des comprimés de biconvex à revêtement de film jaune enduit de film débossé avec SV 572 d'un côté et 50 de l'autre côté. Bouteille de 30 comprimés avec fermeture résistante aux enfants. NDC 49702-228-13.

Stocker les comprimés de tivicay à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Comprimés de Tivicay PD pour suspension orale 5 mg sont des comprimés de bionvexes à la crème à la fraise ronde blancs de la crème à la crème à la crème aromatisée avec un côté et 5 de l'autre côté. Bouteille de 60 comprimés avec fermeture résistante à l'enfant contenant un dessicant. Chaque bouteille est emballée avec une tasse de dosage de 30 ml et une seringue de dosage orale de 10 ml avec des gradations de 1 ml. NDC 49702-255-37.

Stockez les comprimés Tivicay PD pour une suspension orale inférieure à 30 ° C (86 ° F). Stockez et dispensez les comprimés de 5 mg dans la bouteille d'origine, protégez de l'humidité et gardez la bouteille bien fermée. Ne supprimez pas les dessiccants.

Fabriqué pour: VIIV Healthcare Durham NC 27701. Révisé: avril 2024

Effets secondaires for Tivicay

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ].
• Hépatotoxicité [voir Avertissements et précautions ].
• Syndrome de reconstitution immunitaire [voir Avertissements et précautions ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience des essais cliniques In Sujets adultes

Sujets naïfs de traitement

L'évaluation de la sécurité des sujets Tivicay chez le traitement infecté par le VIH-1 est basée sur les analyses des données de 2 essais internationaux multicentriques en double aveugle Spring-2 (ING113086) et unique (ING114467) et des données de l'essai international de flammino ouvert multicentrique (ing114915).

Dans le printemps-2 822, les sujets ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de Tivicay 50 mg une fois par jour ou raltegravir 400 mg deux fois par jour tous les deux en combinaison avec un traitement à deux nucléosides à deux nucléosides à dose fixe (NRTI) (Nrti) (Tenovovir [truvada]). Il y avait 808 sujets inclus dans les analyses d'efficacité et de sécurité. Au cours de 96 semaines, le taux d'événements indésirables conduisant à l'arrêt était de 2% dans les deux bras de traitement.

Chez les sujets 833 simples, ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de Tivicay 50 mg avec du sulfate d'abacavir à dose fixe et de la lamivudine (Epzicom) une fois par jour ou à dose fixe efavirenz / émtricitabine / ténofovir (atripla) une fois par jour (traitement à l'étude par la semaine 96 et au cablé ouvert de la semaine 96 par semaine 144). Au cours de 144 semaines, les taux d'événements indésirables conduisant à l'arrêt étaient de 4% chez les sujets recevant du tivicay 50 mg une fois par jour Epzicom et 14% chez les sujets recevant l'atripla une fois par jour.

Les effets indésirables émergents du traitement d'une intensité modérée à sévère observée chez au moins 2% des sujets dans les deux bras de traitement au printemps-2 et des essais uniques sont fournis dans le tableau 5. La tabulation côté latérale consiste à simplifier la présentation; Les comparaisons directes entre les essais ne doivent pas être faites en raison de différentes conceptions d'essais.

Tableau 5. Réactions indésirables émergentes du traitement d'une intensité au moins modérée (grade 2 à 4) et au moins 2% de fréquence chez les sujets naïfs de traitement au printemps-2 (analyse de la semaine 96) et à des essais uniques (analyse de la semaine 144)

De plus, l'insomnie de grade 1 a été signalée de 1% et moins de 1% des sujets recevant respectivement du tivicay et du raltégravir au printemps-2; tandis que dans un seul, les taux étaient respectivement de 7% et 4% pour Tivicay et Atripla. Ces événements n'étaient pas limités au traitement.

Dans un essai ouvert multicentrique (Flamingo) 243 sujets ont reçu du tivicay 50 mg une fois par jour contre 242 sujets qui ont reçu le darunavir 800 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour en combinaison avec un régime de fond NRTI sélectionné par les chercheurs (Epzicom ou Truvada). 484 sujets étaient inclus dans les analyses d'efficacité et de sécurité. Au cours de 96 semaines, les taux d'événements indésirables conduisant à l'arrêt étaient de 3% chez les sujets recevant du Tivicay et 6% chez les sujets recevant le darunavir / ritonavir. Les effets indésirables observés dans Flamingo étaient généralement cohérents avec ceux observés dans le printemps-2 et unique.

Sujets naïfs de transfert de brin d'intégrase-inhibiteur du traitement

Dans un essai international multicentrique en double aveugle (voile ING111762) 719 Les adultes expérimentés antirétroviraux infectés par le VIH-1 ont été randomisés et ont reçu 50 mg de Tiviay une fois par jour ou Raltegravir 400 mg douze par jour avec un régime de fond sélectionné par les chercheurs composé jusqu'à 2 agents, dont au moins un agent entièrement actif. À 48 semaines, les taux d'événements indésirables conduisant à l'arrêt étaient de 3% chez les sujets recevant du tivicay 50 mg une fois par jour un régime de fond quotidien et 4% chez les sujets recevant du raltégravir 400 mg de régime de fond deux fois par jour.

La seule réaction indésirable émergente du traitement d'une intensité modérée à sévère avec au moins 2% de fréquence dans les deux groupes de traitement était la diarrhée 2% (6 sur 354) chez les sujets recevant du tivicay 50 mg une fois le régime de fond quotidien et 1% (5 sur 361) chez les sujets recevant Raltegravir 400 mg de régime de fond quotidien à deux fois.

Sujets expérimentés de transfert de brin de brin expérimenté au traitement

Dans un essai à armes mono-armes à arme à arme multicentrique multicentrique (ING112574 Viking-3) 183 Adultes expérimentés antirétroviraux infectés par le VIH-1 avec Raltegravir et / ou ElviteGravir Resistation a reçu Tivicay 50 mg deux fois par jour. conduisant à l'arrêt était de 4% des sujets à la semaine 48.

Les effets indésirables émergents du traitement dans le VIKING-3 étaient généralement similaires par rapport aux observations avec la dose de 50 mg une fois par jour dans les essais de phase 3 adultes.

Sujets virologiquement supprimés

Les effets indésirables observés pour Tivicay plus la rilpivirine dans la semaine 48 Analyse des données regroupées à partir de 2 essais ouverts internationaux identiques identiques (Sword-1 et Sword-2) de 513 sujets virologiquement infectés par le VIH-1. administré avec d'autres agents antirétroviraux. Il n'y a pas eu d'effets indésirables (grades à la 2e à 4) avec une incidence d'au moins 2% dans les deux bras de traitement à la semaine 48. Le profil de sécurité pendant la période de suivi supplémentaire à la semaine 148 était cohérent avec la semaine 48. Le taux d'événements indésirables conduisant à l'arrêt à la semaine 48 était de 4% dans les sujets recevant Tiviay plus Rilpivine par jour et moins de 1% chez les sujets qui ont réalisé sur leur récipligence actuelle. Dans les analyses regroupées, la proportion de sujets recevant du tivicay plus la rilpivirine qui a interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable pendant la semaine 148 était de 8%.

Réactions indésirables moins courantes observées dans les essais naïfs de traitement et expérimentés au traitement

Les effets indésirables suivants se sont produits chez moins de 2% des sujets naïfs de traitement ou expérimentés par le traitement recevant du Tivicay dans un régime combiné dans un seul essai. Ces événements ont été inclus en raison de leur gravité et de leur évaluation de la relation causale potentielle.

Gastro-intestinal Disorders: Douleur abdominale malaise abdominale flatulence supérieure de douleur abdominale supérieure.

Troubles hépatobiliaires: Hépatite.

Troubles musculo-squelettiques: Myosite.

Psychiatrique Disorders: Le comportement ou l'achèvement des tentatives d'idées suicidaires. Ces événements ont été observés principalement chez des sujets ayant une histoire préexistante de dépression ou d'autres maladies psychiatriques.

Troubles rénaux et urinaires: Affaire rénale.

Peau et tissu sous-cutané Disorders: Prurit.

Anomalies de laboratoire

Sujets naïfs de traitement

Des anomalies de laboratoire sélectionnées (grades à 4 à 4) avec une aggravation de la ligne de base et représentant la toxicité la plus grade dans au moins 2% des sujets sont présentées dans le tableau 6. Le changement moyen par rapport aux valeurs lipidiques sélectionnées est présentée dans le tableau 7. La tabulation côte à côte consiste à simplifier la présentation; Les comparaisons directes entre les essais ne doivent pas être faites en raison de différentes conceptions d'essais.

Tableau 6. Sélection des anomalies de laboratoire (grades à la 2e à 4) chez des sujets naïfs de traitement au printemps-2 (analyse de la semaine 96) et des essais uniques (analyse de la semaine 144)

Tableau 7. Changement moyen par rapport à la référence dans les valeurs lipidiques à jeun chez les sujets naïfs de traitement au printemps-2 (analyse de la semaine 96 ^a ) et des essais uniques (analyse de la semaine 144 ^a )

Les anomalies de laboratoire observées dans l'essai Flamingo étaient généralement cohérentes avec les observations au printemps-2 et unique.

Sujets naïfs de transfert de brin d'intégrase-inhibiteur du traitement

Les anomalies de laboratoire observées dans la voile étaient généralement similaires par rapport aux observations observées dans les essais naïfs de traitement (printemps-2 et simple).

Sujets expérimentés de transfert de brin de brin expérimenté au traitement

Les anomalies de laboratoire émergentes les plus courantes (supérieures à 5% pour les grades 2 à 4 combinées) observées dans le VIKING-3 à la semaine 48 ont été une hyperglycémie à la créatine (6%) AST (8%) (10%) (10%) (10%). Deux pour cent (4 sur 183) des sujets avaient une anomalie de laboratoire d'hématologie émergente de grade 3 à 4 avec une neutropénie (2% [3 sur 183]) étant les plus fréquemment rapportés.

Adultes virologiquement supprimés

Les anomalies de laboratoire observées dans l'épée-1 et l'épée-2 étaient généralement similaires par rapport aux observations observées dans les autres essais de phase 3.

Co-infection du virus de l'hépatite B et / ou de l'hépatite C

Dans les essais de phase 3, les sujets atteints de co-infection par le virus de l'hépatite B et / ou C ont été autorisés à s'inscrire à condition que les tests de chimie du foie de base ne dépassaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale. Dans l'ensemble, le profil de sécurité chez les sujets atteints de co-infection par le virus de l'hépatite B et / ou C était similaire à celui observé chez les sujets sans co-infection à l'hépatite B ou C, bien que les taux d'anomalies AST et ALT soient plus élevés dans le sous-groupe avec co-infection du virus de l'hépatite B et / ou C pour tous les groupes de traitement. Les anomalies de la 2e à 4 de la 2e année dans la co-infectée par l'hépatite B et / ou C par rapport aux sujets mono-infectés par le VIH recevant du Tivicay ont été observés dans 18% contre 3% avec la dose de 50 mg une fois par jour et 13% contre 8% avec la dose de 50 mg deux fois par jour. Des élévations de chimie du foie compatibles avec le syndrome de reconstitution immunitaire ont été observées chez certains sujets atteints d'hépatite B et / ou C au début de la thérapie avec Tivicay, en particulier dans le cadre où le traitement anti-hépatite a été retiré [voir Avertissements et précautions ].

Changements dans la créatinine sérique

Il a été démontré que le dolutegravir augmente la créatinine sérique en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine sans affecter la fonction glomérulaire rénale [voir Pharmacologie clinique ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment et remained stable through 96 weeks. In treatment-naive subjects a mean change from baseline of 0.15 mg/dL (range: -0.32 mg/dL to 0.65 mg/dL) was observed after 96 weeks of treatment. Creatinine increases were comparable by background NRTIs et were similar in treatment-experienced subjects.

Expérience des essais cliniques In Sujets pédiatriques

La sécurité et la pharmacocinétique de Tivicay et Tivicay PD chez les sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg ont été évalués dans l'essai Impaact P1093 et ​​2 substances pharmacocinétiques basées sur la bande de poids de l'essai Odyssey [voir [voir les substances pharmacocinétiques de l'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [voir l'essai d'Odyssey [voir [Voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ]. Overall the safety data in these pediatric studies were similar to those seen in adults et there was no clinically significant difference in dolutegravir exposure [voir Pharmacologie clinique )].

Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ) Études cliniques ].

L'analyse de sécurité basée sur des sujets (n = 75) qui ont reçu la dose recommandée (déterminée par le poids et l'âge) au cours de la semaine 24 a montré que 11% des sujets ont subi des effets indésirables cliniques liés au médicament. Le seul grade 1 à 2 réactions aux indésirables cliniques liées au médicament rapportées par plus d'un sujet était le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) (n = 2). Aucune réaction indésirable liée au médicament de grade 3 ou 4 n'a été signalée. Aucune réaction indésirable n'a conduit à l'arrêt.

Les anomalies de laboratoire de grade 3 ou 4 rapportées chez plus d'un sujet ont diminué le nombre de neutrophiles (n = 11) une diminution du bicarbonate sanguine (n = 4) une diminution de l'hémoglobine (n = 3) a augmenté la lipase (n = 2) et l'augmentation du potassium sanguin (n = 2). Ces événements de laboratoire n'ont pas été considérés comme liés à la médicament. Les valeurs de laboratoire médian étaient similaires à la ligne de base et à la semaine 24. Les changements dans la créatinine sérique médiane étaient similaires à ceux observés chez les adultes.

Expérience de commercialisation de la poste

En plus des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de la post-commercialisation. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles hépatobiliaires

Hépatotoxicité de l'insuffisance hépatique aiguë.

Enquêtes

Le poids a augmenté.

Musculo-squelettique

Arthralgia Myalgie.

Psychiatrique

Anxiété.

Interactions médicamenteuses for Tivicay

Effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique d'autres agents

In vitro Dolutegravir a inhibé les transporteurs de cations organiques rénaux Oct2 (IC ₅₀ = 1,93 microm) et transporteur d'extrusion multidrogue et toxine (mate) 1 (IC ₅₀ = 6,34 microm). En vain Le dolutegravir inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine en inhibant Oct2 et potentiellement MATE1. Le dolutegravir peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments éliminés via OCT2 ou MATE1 (dalfampridine dalfétilide et metformine Tableau 8) [voir Contre-indications Interactions médicamenteuses établies et autres ].

In vitro le dolutegravir a inhibé le transporteur d'anion organique basolatéral Transporteurs rénaux (IC) 1 (IC ₅₀ = 2,12 microm) et OAT3 (IC ₅₀ = 1,97 microm). Cependant en vain Le dolutegravir n'a pas modifié les concentrations plasmatiques de ténofovir ou de substrats hippust para-amino de OAT1 et OAT3.

In vitro Dolutegravir n'a pas inhibé (IC ₅₀ supérieur à 50 microm) Ce qui suit: Cytochrome P450 (CYP) 1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A URIDINE Diphosphate Glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 UGT2B7 Pompage de la résistance au salice P-Glycoprotéine (P-GP) (BCRP) Pumpe-glycoprotéine (P-GP). (BSEP) Polypeptide du transporteur d'anions organiques (OATP) 1B1 OATP1B3 OCT1 Protéine de résistance multidrogue (MRP) 2 ou MRP4. In vitro Dolutegravir n'a pas induit CYP1A2 CYP2B6 ou CYP3A4. Sur la base de ces données et des résultats des essais d'interaction médicamenteuse, le dolutegravir ne devrait pas affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou transporteurs.

Effet d'autres agents sur la pharmacocinétique du dolutegravir

Le dolutegravir est métabolisé par UGT1A1 avec une certaine contribution du CYP3A. Dolutegravir est également un substrat de UGT1A3 UGT1A9 BCRP et P-GP in vitro . Les médicaments qui induisent ces enzymes et les transporteurs peuvent diminuer la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire l'effet thérapeutique du dolutégravir.

La co-administration de dolutégravir et d'autres médicaments qui inhibent ces enzymes peuvent augmenter la concentration plasmatique de dolutégravir.

L'étravirine a réduit de manière significative les concentrations plasmatiques de dolutégravir mais l'effet de l'étravirine a été atténué par la co-administration de lopinavir / ritonavir ou darunavir / ritonavir et devrait être atténué par l'atazanavir / ritonavir (tableau 8) Interactions médicamenteuses établies et autres Pharmacologie clinique ].

In vitro Dolutegravir n'était pas un substrat d'OATP1B1 ou OATP1B3.

Interactions médicamenteuses établies et autres

Le tableau 8 fournit des recommandations cliniques à la suite des interactions médicamenteuses avec Tivicay ou Tivicay PD. Ces recommandations sont basées sur des essais d'interaction médicamenteuse ou des interactions prévues en raison de l'ampleur attendue de l'interaction et du potentiel d'événements indésirables graves ou de la perte d'efficacité [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique )].

Tableau 8. Interactions médicamenteuses établies et potentiellement importantes: des altérations de la dose ou du régime peuvent être recommandées sur la base d'essais d'interaction médicamenteuse ou d'interactions prédites [voir Posologie et administration ]

Médicaments sans interactions cliniquement significatives avec le dolutegravir

Sur la base des résultats des essais d'interaction médicamenteuse, les médicaments suivants peuvent être co-administrés avec du dolutégravir sans ajustement de dose: atazanavir / ritonavir darunavir / ritonavir elbasvir / grazoprevir méthadone midazolam oméprazole oral contraceptif nordestaterim et éthinyl estradiol prednisone rifabutine rifabune rifabutine rifabutine prédisone prédisone rifabutine rifabutine rifabutine rifabutin pré-étradiol prednisone rifabutine rifabutine rifabutine rifabutin pré-étrélicoal pré-prédisone rifabutine rifabutine rifabutine rifabutin rifabutin rifabutin rifabutine pré-étramine prédisone rifabutine rifabutin rifabutine rifabutin pré-étramine pré-prédisone sofosbuvir / velpatasvir et ténofovir [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour Tivicay

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Tivicay

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées et ont été caractérisées par des conclusions constitutionnelles des éruptions cutanées et parfois un dysfonctionnement des organes, y compris une lésion hépatique. Les événements ont été signalés dans moins de 1% des sujets recevant du Tivicay dans les essais cliniques de phase 3. Interrompre Tivicay ou Tivicay PD et d'autres agents suspects immédiatement si les signes ou symptômes de réactions d'hypersensibilité se développent (y compris, mais sans s'y limiter, une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre du muscle de la fatigue générale ou des maux articulaires éosinophilie difficulté de l'œdème de l'angio-respect). L'état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, doit être surveillé et le thérapie appropriée initiée. Le retard dans l'arrêt du traitement avec Tivicay ou Tivicay PD ou d'autres agents suspects après le début de l'hypersensibilité peut entraîner une réaction potentiellement mortelle. Tivicay et Tivicay PD sont contre-indiqués chez les patients qui ont connu une réaction d'hypersensibilité antérieure au dolutegravir.

Hépatotoxicité

Des événements indésirables hépatiques ont été signalés chez les patients recevant un schéma contenant du dolutégravir. Les patients atteints d'hépatite B ou C sous-jacente peuvent courir un risque accru d'aggravation ou de développement d'élévation de la transaminase avec l'utilisation de Tivicay ou de Tivicay PD [voir Effets indésirables ]. In some cases the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or hepatitis B reactivation particularly in the setting where anti-hepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries hepatitis et acute liver failure have been reported in patients receiving a dolutegravircontaining regimen without pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to liver transplant has been reported with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir et lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Risque de réactions indésirables ou de perte de réponse virologique due aux interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de Tivicay ou de Tivicay PD et d'autres médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives dont certaines peuvent conduire à [voir Contre-indications Interactions médicamenteuses ]::

• Perte d'effet thérapeutique de Tivicay ou de Tivicay PD et développement possible de la résistance.
• Possibles indésirables cliniquement significatives de plus grandes expositions de médicaments concomitants.

Pour concomitant drugs for which the interaction can be mitigated please see Table 8 for steps to prevent or manage these possible et known significant drug interactions including dosing recommendations. Consider the potential for drug interactions prior to et during therapy with Tivicay or Tivicay PD; review concomitant medications during therapy with Tivicay or Tivicay PD; et monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients traités par un traitement antirétroviral combiné, notamment Tivicay ou Tivicay PD. Au cours de la phase initiale de la combinaison du traitement antirétroviral, les patients dont les systèmes immunitaires réagissent peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que Mycobacterium avium infection cytomégalovirus Pneumocystis jirovecii pneumonie [PCP] ou tuberculose ) qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires.

Les troubles auto-immunes (tels que la polymyosite de la maladie de Graves et le syndrome de Guillain-Barré) se produiraient dans le cadre de la reconstitution immunitaire; Cependant, le délai de début est plus variable et peut se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Différentes formulations ne sont pas substituables

Tivicay et Tivicay PD are not bioequivalent et are not substitutable on a milligram-permilligram basis [voir Pharmacologie clinique ]. If a pediatric patient switches from one formulation to the other the dose must be adjusted for the new dosage formulation [voir Posologie et administration ]. Incorrect dosing of a given formulation may result in underdosing et loss of therapeutic effect et possible development of resistance or possible clinically significant adverse reactions from greater exposure of Dolutegravir.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations et instructions pour les patients pour une utilisation ).

Interactions médicamenteuses

Tivicay or Tivicay PD may interact with other drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [voir Contre-indications Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses ]

Réactions d'hypersensibilité

Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une éruption cutanée. Demandez aux patients d'arrêter immédiatement de prendre Tivicay ou Tivicay PD et d'autres agents suspects et de consulter un médecin s'ils développent une éruption cutanée associée à l'un des symptômes suivants car cela peut être le signe d'une réaction plus grave, comme une hypersensibilité sévère: la fièvre; sentiment généralement malade; fatigue extrême; douleurs musculaires ou articulaires; des cloques ou des pelage de la peau; Des cloques ou des lésions orales; inflammation des yeux; gonflement facial; gonflement des yeux lèvre la langue ou la bouche; difficulté respiratoire; et / ou signes et symptômes de problèmes hépatiques (par exemple, jaunissement de la peau ou des blancs des yeux des tabourets de couleur pâle de couleur urinaire sombres ou de couleur thé ou une douleur ou une sensibilité sur le côté droit sous les côtes) [voir Avertissements et précautions ].

Hépatotoxicité

Informer les patients que l'hépatotoxicité a été signalée avec du dolutegravir [voir Avertissements et précautions ]. Advise patients that laboratory monitoring for hepatoxicity during therapy with Tivicay or Tivicay PD is recommended especially for patients with liver disease such as hepatitis B or C.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Conseiller aux patients d'informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé de tout signe ou symptôme d'infection, car une inflammation de l'infection précédente peut se produire peu de temps après la combinaison du traitement antirétroviral, y compris lorsque Tivicay ou Tivicay PD est démarré [voir Avertissements et précautions ].

Différentes formulations ne sont pas bioéquivalentes

Conseillez les patients que Tivicay et Tivicay PD ne sont pas bioéquivalents et ne sont pas substituables sur une base milligramme par milligramme. Conseiller les patients ou leur fournisseur de soins que les patients passant d'une formulation à l'autre doivent ajuster la dose pour la nouvelle formulation posologique [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions ].

Registre de grossesse

Informer les patients qu'il existe un registre de grossesse antirétroviral pour surveiller les résultats fœtaux chez les personnes exposées à Tivicay ou à Tivicay PD pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Informer les individus infectés par le VIH-1 que les risques potentiels d'allaitement incluent: (1) la transmission du VIH-1 (chez les nourrissons VIH-1-négatifs) (2) le développement d'une résistance virale (chez les nourrissons positifs du VIH-1) et (3) des réactions indésirables chez un nourrisson allaité similaire à celles observées chez les adultes [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Instructions d'administration

Pour éviter une erreur de dosage de l'utilisation de la mauvaise formulation de dolutegravir conseille fortement aux patients et aux soignants d'inspecter visuellement les comprimés pour vérifier la formulation correcte chaque fois que la prescription est remplie [voir Posologie et administration Avertissements et précautions Comment fourni ].

Informer les patients et les soignants que les comprimés de Tivicay PD pour la suspension buccale peuvent être avalés entiers ou dispersés dans l'eau potable et ne doivent pas être mâchés ou écrasés. La quantité d'eau nécessaire pour disperser la tablette dépendra de la dose (nombre de comprimés prescrits).

Instruisez les patients et les soignants que si une dose de Tivicay ou de Tivicay PD est manquée pour le prendre dès qu'ils se souviennent. Conseiller aux patients et aux soignants de ne pas doubler la dose suivante ou de prendre plus que la dose prescrite [voir Posologie et administration ].

Stockage

Demandez aux patients et aux soignants de stocker les comprimés de 10 mg Tivicay et les comprimés Tivicay PD 5-mg pour la suspension orale dans l'emballage d'origine, gardez la bouteille bien fermée et protégez de l'humidité. Ne supprimez pas les dessiccants [voir Comment fourni ].

Tivicay Tivicay PD EPZICOM JULUCA et TRIUMEQ are trademarks owned by or licensed to the ViiV Healthcare group of companies.

Les autres marques répertoriées sont des marques détenues ou licenciées à leurs propriétaires respectives et ne sont pas détenues ou licenciées au groupe d'entreprises VIIV Healthcare. Les fabricants de ces marques ne sont pas affiliés et n'approuvent pas le groupe d'entreprises VIIV Healthcare ou ses produits.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité de deux ans chez la souris et les rats ont été menées avec du dolutegravir. Les souris ont été administrées à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg et des rats ont été administrés des doses allant jusqu'à 50 mg / kg. Chez les souris, aucune augmentation significative de l'incidence des néoplasmes liées au médicament n'a été observée aux doses les plus élevées testées, entraînant des expositions à la dolutégravir AUC environ 14 fois plus élevées que celles de l'homme à la dose maximale recommandée. Chez le rat, aucune augmentation de l'incidence des néoplasmes liées au médicament, a été observée à la dose la plus élevée testée, entraînant des expositions à la dolutégravir AUC 10 fois et 15 fois plus élevées chez les hommes et les femmes respectivement que ceux de l'homme à la dose maximale recommandée.

Mutagenèse

Le dolutegravir n'était pas génotoxique dans le test de lymphome de souris bactérien en vain test de micronucléus de rongeur.

Altération de la fertilité

Dans une étude menée chez le rat, il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité avec du dolutégravir jusqu'à 1000 mg / kg / jour. Cette dose est associée à une exposition qui est environ 24 fois plus élevée que l'exposition chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les individus exposés à Tivicay ou à Tivicay PD pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patients en appelant le registre antirétroviral de la grossesse (APR) au 1-800-258-4263.

Résumé des risques

Les données de deux études de surveillance des résultats des naissances en cours au Botswana et aux Eswatini qui incluent ensemble plus de 14 000 personnes évaluées pendant la grossesse montrent une prévalence similaire de défauts de tube neural chez les nourrissons nés d'individus prenant du dolutegravir au moment de la conception par rapport à ceux nés d'individus prenant des individus non-dolutegravir Données ).

Il n'y a pas suffisamment de données humaines sur l'utilisation du dolutégravir pendant la grossesse pour évaluer définitivement un risque associé à des malformations congénitales et une fausse couche. Cependant, les données humaines disponibles de l'APR n'indiquent pas un risque accru de malformations congénitales (voir Données ). The background risk for major délai de congédiements for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major délai de congédiements et miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% et 15% to 20% respectively.

Dans les études de reproduction animale, aucune preuve de résultats défavorables de développement (y compris les défauts du tube neural) n'a été observée avec le dolutegravir à des expositions systémiques (AUC) inférieures à (lapins) et environ 27 fois (rats) l'exposition chez l'homme à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de Tivicay (voir Tivicay (voir Données ).

Données

Données humaines

Études d'observation: La première analyse intermédiaire d'une étude de surveillance des résultats des naissances en cours au Botswana a identifié une association entre le dolutégravir et un risque accru de malformations du tube neural lorsque le dolutegravir a été administré au moment de la conception et en début de grossesse. Une analyse ultérieure a été réalisée sur la base d'une cohorte plus importante de l'étude de surveillance des résultats des naissances au Botswana et a inclus plus de 9460 individus exposés au dolutégravir à la conception 23664 exposés à des régimes contenant dugravir non-dolutégravir et 170723 enceintes séropositifs. La prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons délivrées aux personnes prenant du dolutégravir à la conception était de 0,11% (IC à 95%: 0,05-0,19%). Le taux de prévalence observé ne différait pas significativement de celui des nourrissons délivrés à des individus prenant des schémas contenant dugravir non dotégravir (NULL,11% à 95% IC: 0,07-0,16%) ou aux individus du VIH négatifs (NULL,06% à 95% IC: 0,05-0,08%).

L'étude de surveillance des résultats des naissances d'Eswatini comprend 9743 individus exposés au dolutégravir à la conception 1838 des individus exposés à des schémas contenant dugravir non dolutégravir et à 32259 personnes enceintes séropositifs. La prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons délivrées aux personnes prenant du dolutégravir à la conception était de 0,08% (IC à 95%: 0,04-0,16%). Le taux de prévalence observé ne différait pas significativement de celui des nourrissons délivrés à des individus prenant des schémas contenant dugravir non dotégravir (NULL,22% à 95% IC: 0,06-0,56%) ou aux individus du VIH négatifs (NULL,08% à 95% IC: 0,06-0,12%). La prévalence observée des anomalies du tube neuronal chez les nourrissons délivrées aux personnes prenant des schémas contenant dugravir non dotégravir avait un large intervalle de confiance en raison de la faible taille de l'échantillon.

Les limites de ces études de surveillance des résultats des naissances comprennent des données insuffisantes pour déterminer si les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les groupes d'étude ou pour évaluer d'autres facteurs tels que l'utilisation de acide folique pendant les périodes préconçu ou au premier trimestre.

Registre antirétroviral de la grossesse: Sur la base de rapports potentiels à l'APR de 1377 expositions à Dolutegravir pendant la grossesse, ce qui a entraîné des naissances vivantes (dont 874 exposées au cours du premier trimestre), la prévalence des défauts des naissances vivantes était de 3,3% (IC à 95%: 2,2% à 4,7%) après une exposition au premier trimestre à la Dolutegravir à la contrainte et à 5,0% (95% CI. Exposition du deuxième / troisième trimestre aux schémas contenant du dolutégravir. Aux États-Unis, la population de référence du Metropolitan Atlanta Congénital Defects Program (MACDP) est délai de congédiement Le taux était de 2,7%.

Il a été démontré que le dolutegravir traverse le placenta. Dans un essai clinique en Ouganda et en Afrique du Sud chez les femmes au cours du dernier trimestre de la grossesse, recevant du dolutegravir 50 mg une fois par jour, le rapport de la concentration médiane de dolutégravir dans le cordon ombilical fœtal à celui du plasma périphérique maternel était de 1,21 (plage de 0,51-2,11) (n = 15).

Données sur les animaux

Dolutegravir a été administré par voie orale jusqu'à 1000 mg / kg par jour aux rats et lapins enceintes aux jours de gestation 6 à 17 et 6 à 18 respectivement et aux rats du jour 6 de la gestation au jour de lactation / post-partum. Pendant l'organogenèse, les expositions systémiques (AUC) au dolutégravir chez les lapins étaient inférieures à l'exposition chez l'homme au MRHD et chez les rats étaient environ 27 fois l'exposition chez l'homme au MRHD. Dans l'étude de développement pré / postnatal de rat, une diminution du poids corporel de la progéniture en développement a été observée pendant la lactation à une dose maternelle toxique (environ 27 fois une exposition humaine au MRHD).

Lactation

Résumé des risques

Le dolutegravir est présent dans le lait maternel. On ne sait pas si le dolutegravir affecte la production de lait maternel ou a des effets sur le nourrisson allaité.

Les risques potentiels de l'allaitement comprennent: (1) la transmission du VIH-1 (chez les nourrissons VIH-1-négatifs) (2) le développement d'une résistance virale (chez les nourrissons VIH-1-positifs) et (3) les effets indésirables chez un nourrisson allaité similaire à ceux observés chez les adultes.

Usage pédiatrique

The safety pharmacokinetics and effectiveness of TIVICAY and TIVICAY PD were evaluated in 75 HIV-1–infected treatment-naïve or treatment-experienced INSTI-naïve pediatric and adolescent subjects aged 4 weeks to less than 18 years weighing at least 3 kg in an ongoing open-label multicenter dose-finding clinical trial IMPAACT P1093 [see Effets indésirables Pharmacologie clinique Études cliniques ]. Additional pharmacokinetics data were evaluated in 2 pharmacokinetic substudies in ODYSSEY an ongoing open-label retomized non-inferiority trial to evaluate the safety efficacy et pharmacokinetic parameters de Tivicay ou Tivicay PD plus two NRTIs compared with stetard of care in VIH-1– infected pediatric subjects younger than 18 years [voir Pharmacologie clinique ].

Dans l'ensemble, les données de sécurité chez les sujets pédiatriques de l'essai Impaact P1093 étaient comparables à celles observées chez les adultes [voir Effets indésirables ]. The pharmacokinetic parameters de Tivicay ou Tivicay PD in pediatric subjects from IMPAACT P1093 et ODYSSEY were comparable to those of adults receiving 50 mg une fois par jour or twice daily [voir Pharmacologie clinique ]. The effectiveness observed in IMPAACT P1093 is comparable to that of treatment-experienced adult subjects.

La sécurité et l'efficacité de Tivicay ou de Tivicay PD n'ont pas été établies chez des patients pédiatriques âgés de moins de 4 semaines ou pesant moins de 3 kg ou chez des patients pédiatriques qui sont insticulés avec une résistance documentée ou cliniquement suspectée à d'autres instistes (par exemple Raltegravir Elvitegravir).

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de Tivicay n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. En général, il faut faire preuve de prudence dans l'administration de Tivicay chez les patients âgés reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre traitement médicamenteux [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les sujets ayant une déficience hépatique modérée et l'appariement des sujets sains n'a été observé. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée (score de l'enfant-PUGH A ou B). L'effet d'une déficience hépatique sévère (score d'enfant-Pugh C) sur la pharmacocinétique du dolutegravir n'a pas été étudié. Par conséquent, Tivicay et Tivicay PD ne sont pas recommandés pour une utilisation chez les patients présentant une déficience hépatique sévère [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Les concentrations plasmatiques de dolutégravir ont diminué chez les sujets présentant une insuffisance rénale grave par rapport à ceux des témoins sains appariés. Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients naïfs de traitement ou expérimentés en cours de traitement et naïfs d'insti-naïfs présentant une légère résistance rénale modérée ou sévère ou pour les patients insticulés (avec certaines substitutions de résistance insocarante INSTI ou suspectes) avec une résistance rénale légère ou modérée. La prudence est justifiée pour les patients expérimentés ISTI (avec certaines substitutions de résistance associées à l'insociation ou la résistance insuffisante cliniquement suspectée [voir Microbiologie ] avec une trouble rénal sévère, car la diminution des concentrations de dolutégravir peut entraîner une perte d'effet thérapeutique et le développement de la résistance au Tivicay Tivicay PD ou à d'autres agents antirétroviraux co-administrés [voir [voir Pharmacologie clinique ]. There is inadequate information to recommend appropriate dosing of dolutegravir in patients requiring dialysis.

Informations sur la surdose pour Tivicay

Il n'y a pas de traitement spécifique connu pour la surdose avec Tivicay ou Tivicay PD. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé et le traitement de soutien standard appliqué au besoin. Comme le dolutegravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il soit considérablement éliminé par dialyse.

Contre-indications pour Tivicay

Tivicay et Tivicay PD are contraindicated in patients:

• avec une réaction d'hypersensibilité antérieure au dolutegravir [voir Avertissements et précautions ].
• recevoir du dofétilide en raison du potentiel d'augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide et du risque d'événements graves et / ou mortels [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacologie clinique for Tivicay

Mécanisme d'action

Dolutegravir est un agent antirétroviral du VIH-1 [voir Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Effets sur l'électrocardiogramme

Dans un essai croisé randomisé contrôlé par placebo, 42 sujets sains ont reçu des administrations orales à dose unique de la suspension de dolutegravir de dolutegravir de 250 mg (exposés environ 3 pli de la dose de 50 mg une fois par jour à l'état stable) et de la moxifloxacine 400 mg (témoin actif) dans une séquence aléatoire. Après ajustement de référence et de placebo, le changement de QTC moyen maximal basé sur la méthode de correction de Fridericia (QTCF) pour le dolutegravir était de 2,4 msec (IC supérieur à 95% 1%: 4,9 ms). Tivicay n'a pas prolongé l'intervalle QTC sur 24 heures après l'addition.

Effets sur la fonction rénale

L'effet du dolutegravir sur la fonction rénale a été évalué dans un essai contrôlé parallèle parallèle à 3 bras randomisé en ouvert chez des sujets sains (n ​​= 37) qui ont reçu du dolutegravir 50 mg une fois par jour (n = 12) dolutegravir 50 mg deux fois par jour (n = 13) ou placebo une fois par jour (n = 12) pendant 14 jours. Une diminution de la clairance de la créatinine telle que déterminée par la collecte d'urine 24 heures a été observée avec les deux doses de dolutégravir après 14 jours de traitement chez les sujets qui ont reçu 50 mg une fois par jour (diminution de 9%) et 50 mg deux fois par jour (13% de diminution). Aucune dose de dolutégravir n'a eu d'effet significatif sur le taux de filtration glomérulaire réel (déterminé par la clairance de l'iohexol de médicament en sonde) ou un flux de plasma rénal efficace (déterminé par la clairance du médicament para-amino hippructif) par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir ont été évaluées chez des sujets adultes en bonne santé et des sujets adultes infectés par le VIH-1. L'exposition au dolutégravir était généralement similaire entre les sujets sains et les sujets infectés par le VIH-1. L'exposition non linéaire du dolutégravir après 50 mg deux fois par jour, contre 50 mg une fois par jour chez des sujets infectés par le VIH-1 (tableau 9) a été attribué à l'utilisation d'inducteurs métaboliques dans les régimes antirétroviraux de fond des sujets recevant du dolutegravir 50 mg deux fois par jour dans les essais cliniques.

Tableau 9. Estimations de paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du dolutegravir chez les adultes infectés par le VIH-1

Tivicay tablets et Tivicay PD tablets for oral suspension are not bioequivalent. The relative bioavailability of Tivicay PD is approximately 1.6-fold higher than Tivicay; therefore the 2 dosage forms are not substitutable on a milligram-per-milligram basis [voir Posologie et administration ].

Absorption

Après l'administration orale de concentrations plasmatiques de pic de dolutégravir a été observée 1 à 3 heures après l'addition. Avec une possibilité de dosage une fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est obtenu dans environ 5 jours avec des rapports d'accumulation moyens pour l'AUC CMAX et C24 H allant de 1,2 à 1,5.

Les concentrations plasmatiques de dolutegravir ont augmenté de manière moins que proportionnelle à la dose supérieure à 50 mg. Dolutegravir est un substrat P-gp in vitro . La biodisponibilité absolue du dolutegravir n'a pas été établie.

Effet de la nourriture

Tivicay or Tivicay PD may be taken with or without food. Food increased the extent of absorption et slowed the rate of absorption of dolutegravir following a 50-mg dose of Tivicay. Low- moderate- et high-fat meals increased dolutegravir AUC(0-∞) by 33% 41% et 66%; increased Cmax by 46% 52% et 67%; et prolonged Tmax to 3 4 et 5 hours from 2 hours under fasted conditions respectively.

Distribution

Le dolutegravir est très lié (supérieur ou égal à 98,9%) aux protéines plasmatiques humaines basées sur en vain Les données et la liaison sont indépendantes de la concentration plasmatique de dolutégravir. Le volume apparent de distribution (VD / F) après une administration une fois par jour est estimé à 17,4 L sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population.

Liquide céphalorachidien (CSF)

Chez 12 sujets naïfs de traitement sur le dolutégravir 50 mg par jour plus l'abacavir / lamivudine, la concentration médiane de dolutégravir dans le LCR était de 13,2 ng / ml (plage: 3,74 ng / ml à 18,3 ng / ml) 2 à 6 heures après 16 semaines de traitement. La pertinence clinique de cette constatation n'a pas été établie.

Élimination

Le dolutegravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures et une clairance apparente (Cl / F) de 1,0 L / H sur la base d'analyses pharmacocinétiques de la population.

Métabolisme

Le dolutegravir est principalement métabolisé via UGT1A1 avec une certaine contribution du CYP3A.

Polymorphismes dans les enzymes médicamenteuses

Dans une méta-analyse des essais de sujets sains, des sujets avec des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un mauvais métabolisme de dolutégravir avaient une clairance de 32% de dolutégravir et 46% AUC plus élevé par rapport aux sujets avec des génotypes associés au métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).

Excrétion

Après une seule dose orale de [ ¹⁴ C] Dolutegravir 53% de la dose orale totale a été excrétée inchangée dans les excréments. Trente et un pour cent de la dose orale totale ont été excrétés dans l'urine représentée par un éther glucuronide de dolutégravir (NULL,9% de la dose totale) un métabolite formé par oxydation au carbone benzylique (NULL,0% de la dose totale) et son produit hydrolytique N-dealkylation (NULL,6% de la dose totale). L'élimination rénale du médicament inchangé était faible (moins de 1% de la dose).

Populations spécifiques

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du dolutegravir a été évaluée dans l'essai Impaact P1093 et ​​dans 2 sous-évaluations pharmacocinétiques basées sur une bande de poids de l'essai Odyssey. L'exposition au plasma à l'état d'équilibre aux doses par bande de poids est résumé dans le tableau 10 [voir Études cliniques ].

Dolutegravir moyen AUC0-24H et C24H chez les sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 étaient comparables à ceux de l'adulte après 50 mg une fois par jour ou 50 mg deux fois par jour. La CMAX moyenne est plus élevée en pédiatrie, mais l'augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative car les profils de sécurité étaient similaires chez les sujets pédiatriques et adultes [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Tableau 10. Résumé des paramètres pharmacocinétiques chez les sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 (analyses regroupées pour Impaact P1093 et ​​Odyssey ^a Essais)

Patients gériatriques

Population pharmacokinetic analysis indicated age had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of Dolutegravir.

Patients souffrant de déficience hépatique

Dans un essai comparant 8 sujets avec une déficience hépatique modérée (score de l'enfant-Pugh B) avec 8 témoins sains appariés, l'exposition au dolutégravir à partir d'une seule dose de 50 mg était similaire entre les 2 groupes. L'effet d'une déficience hépatique sévère (score d'enfant-Pugh C) sur la pharmacocinétique du dolutegravir n'a pas été étudié.

Patients souffrant de troubles rénaux

Dans un essai, évaluant la pharmacocinétique d'un seul comprimé de 50 mg de dolutegravir comparant 8 sujets à une insuffisance rénale sévère (CRCL moins de 30 ml / min) avec 8 témoins sains correspondants AUC CMAX et C24 de Dolutegraviir ont été inférieurs à 40% 23% et 43% respectivement par rapport à ceux des sujets sains adaptés. L'analyse pharmacocinétique de la population utilisant des données provenant d'essais Sailing et Viking-3 a indiqué que des troubles rénaux légers et modérés n'avaient aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition de dolutegravir. Il existe des informations inadéquates pour recommander un dosage approprié de dolutégravir chez les patients nécessitant une dialyse.

Patients co-infectés par le VHB ou le VHC

Population analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated no clinically relevant effect of HCV co-infection on the pharmacokinetics of Dolutegravir. There were limited data on HBV co-infection.

Genre et race

Population analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated gender et race had no clinically relevant effect on the exposure of Dolutegravir.

Études d'interaction médicamenteuse

Des essais d'interaction médicamenteuse ont été effectués avec Tivicay et d'autres médicaments susceptibles d'être co-administrés ou couramment utilisés comme sondes pour les interactions pharmacocinétiques. Les effets du dolutégravir sur l'exposition des médicaments co-administrés sont résumés dans le tableau 11 et les effets des médicaments co-administrés sur l'exposition du dolutegravir sont résumés dans le tableau 12.

Les recommandations de dosage ou de régime en raison de l'interactions médicament-médicament établies et autres avec Tivicay sont fournies dans le tableau 8 [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].

Tableau 11. Résumé de l'effet du dolutégravir sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

Tableau 12. Résumé de l'effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du dolutegravir

Microbiologie

Mécanisme d'action

Le dolutegravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape de transfert du brin de l'intégration de l'ADN rétrovirale qui est essentielle pour le cycle de réplication du VIH. Les tests biochimiques de transfert de brin utilisant l'intégrase purifiée par le VIH-1 et l'ADN de substrat prétraité ont entraîné un IC ₅₀ Valeurs de 2,7 nm et 12,6 nm.

Activité antivirale dans la culture cellulaire

Dolutegravir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire du VIH-1 de type sauvage avec une CE moyenne ₅₀ des valeurs de 0,5 nm (NULL,21 ng / ml) à 2,1 nm (NULL,85 ng / ml) dans des cellules mononucléaires sanguinaires périphériques (PBMC) et des cellules MT-4. Dolutegravir a présenté une activité antivirale contre 13 isolats de clade B cliniquement diversifié avec une CE moyenne ₅₀ Valeur de 0,52 nm dans un test de sensibilité à l'intégrase virale en utilisant la région de codage d'intégrase à partir d'isolats cliniques. Dolutegravir a démontré une activité antivirale dans la culture cellulaire contre un panel d'isolats cliniques du VIH-1 (3 dans chaque groupe de M clades A B C D E F et G et 3 dans le groupe O) avec EC ₅₀ des valeurs allant de 0,02 nm à 2,14 nm pour le VIH-1. Dolutegravir ec ₅₀ Les valeurs contre 3 isolats cliniques du VIH-2 dans les tests PBMC variaient de 0,09 nm à 0,61 nm.

Activité antivirale en combinaison avec d'autres agents antiviraux

L'activité antivirale du dolutégravir n'était pas antagoniste lorsqu'elle était combinée avec l'insti raltegravir; inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléoside (NNRTI) efavirenz ou névirapine; le nrtis abacavir ou stavudine; les inhibiteurs de protéase (PIS) amprenavir ou lopinavir; L'antagoniste du co-récepteur CCR5 Maraviroc; ou l'inhibiteur de fusion Enfuvirtide. L'activité antivirale du dolutégravir n'était pas antagoniste lorsqu'elle était combinée avec l'inhibiteur de la transcriptase inverse du VHB adéfovir ou inhibée par la ribavirine antivirale.

Résistance

Culture cellulaire

Les virus résistants aux dolutégravir ont été sélectionnés dans la culture cellulaire à partir de différentes souches et clades de type VIH-1 de type sauvage. Les substitutions d'acides aminés E92Q G118R S153F ou Y G193E ou R263K ont émergé dans différents passages et conféré une diminution de la sensibilité au dolutegravir jusqu'à 4 fois. Passage de virus mutants contenant les substitutions Q148R ou Q148H sélectionnées par des substitutions supplémentaires en intégrase qui ont conféré une sensibilité diminuée au dolutegravir (augmentation de changement de pli de 13 à 46). Les substitutions d'intégrases supplémentaires comprenaient T97A E138K G140S et M154I. Passage de virus mutants contenant à la fois G140S et Q148H sélectionnés pour L74M E92Q et N155H.

Sujets naïfs de traitement

Aucun sujet qui a reçu du dolutegravir 50-mg une fois-quotidien dans les essais naïfs de traitement, le printemps-2 (96 semaines) et unique (144 semaines) n'avaient pas une diminution détectable de la sensibilité au dolutegravir ou au fond NRTI dans le sous-ensemble d'analyse de résistance (n = 12 avec l'ARN du VIH-1 supérieur à 400 copies par ML à l'échec ou à la dernière visite et aux données de résistance au VIH-1). Deux sujets de défaillance virologique en célibataire ont eu des substitutions d'intégrase G / D / D / E193D et G193G / E à la semaine 84 et la semaine 108 respectivement et 1 sujet avec 275 copies / ml de l'ARN du VIH-1 n'avaient pas de substitution de l'intégrase Q157Q / P de traitement dans la semaine 24. Aucune résistance génotypique émergente au traitement au régime de fond n'a été observée dans le bras dolutegravir dans le printemps-2 ou les essais uniques. Aucune substitution de résistance primaire émergente au traitement n'a été observée dans l'un ou l'autre groupe de traitement dans l'essai Flamingo jusqu'à la semaine 96.

Sujets naïfs de transfert de brin de brin de l'intégase expérimentés du traitement

Dans le bras en dolutegravir de l'essai de voile pour des sujets expérimentés et naïfs insticutadéraux (n = 354), des substitutions d'intégrase émergentes au traitement ont été observées chez 6 des 28 (21%) sujets qui avaient des données de défaillance virologique et de résistance. Dans 5 des 6 isolats des sujets, les substitutions INSTI émergentes comprenaient L74L / M / I Q95Q / L V151V / I (n = 1 chacune) et R263K (n = 2). Le changement de sensibilité phénotypique au dolutégravir pour ces 5 isolats de sujets était inférieur à 2 fois. Un isolat de sujet avait des substitutions de résistance préexistantes Raltegravir E138A G140S et Q148H au départ et avait des substitutions d'insti-résistance émergentes supplémentaires T97A et E138A / T avec une réduction correspondante de 148 fois de la sensibilité à la dolugravir à la défaillance. Dans le comparateur Raltegravir ARM 21 sur 49 (43%) sujets avec des données de résistance post-basline présentaient des preuves de substitutions émergentes de résistance INSTI (L74M E92Q T97A E138Q G140S / A Y143R / C Q148H / R V151I N155H E157Q et G163K / R) et Raltegrav résistance.

Sujets virologiquement supprimés

Sword-1 et Sword-2 sont des essais identiques chez des sujets virologiquement supprimés recevant 2 nrtis plus un insti et un nnrti ou un Pi qui est passé à Dolutegravir plus Rilpivirine (n = 513) ou est resté sur leur régime antiviral actuel (n = 511). Dans les essais Sword-1 et Sword-2 regroupés, 12 sujets (7 en épée-1 et 5 dans Sword-2) avaient confirmé une défaillance virologique (ARN du VIH-1 supérieur à 200 copies / ml) tout en recevant du dolutegravir plus la rilpivirine à tout moment pendant la semaine 148. Dix des échecs virologiques confirmés avaient des données de résistance post-bascule avec 6 isolats montrant des preuves de la résistance à la résistance RILPIVIRE et 2 avec des données de résistance avec 6 isolats montrant des preuves de la résistance à la résistance RILPIVIRE et 2 avec des données de résistance avec 6 isolats montrant des éléments de preuve de résistance RILPIVIRE et 2 avec des données de résistance avec 6 isolats montrant des éléments de preuve de RILPIVIRS REMOSS Substitutions de résistance au dolutegravir. Six isolats ont montré une résistance génotypique et / ou phénotypique à la rilpivirine avec des substitutions émergentes de résistance NNRTI-M230M / L (Rilpivirine 2 fois) L100L / I K101Q et E138A (Rilpivine 4.1 Fold Change) (Rilpivirine 1,2 Modificat) K101K / E M230M / L (modification 2 fois rilpivirine) et L100L / V / M M230M / L (modification de Rilpivirine 31 fois). De plus, 1 un sujet de défaillance virologique avait des substitutions de résistance NNRTI-K103N et V179i à la semaine 88 avec un changement de pli phénotypique rilpiririne de 5.2 mais n'avait pas d'échantillon de base.

Un isolat de défaillance virologique avait une substitution émergente de résistance instidite V151V / I présente après la base avec des substitutions d'insti-résistance de base N155N / H et G163G / R (par séquençage exploratoire d'ADN proviral d'ADN); Aucune donnée phénotypique d'intégrase n'était disponible pour cet isolat lors de l'échec virologique. Un autre sujet avait la substitution de résistance au dolutégravir G193E au départ et une défaillance virologique mais aucune résistance phénotypique détectable (changement de pli = 1,02) à la semaine 24.

Aucune substitution associée à la résistance n'a été observée pour les 2 sujets rencontrés une insuffisance virologique confirmée dans les bras de régime antirétroviraux actuels comparatifs à la semaine 48.

Sujets expérimentés de transfert de brin de brin expérimenté au traitement

VIKING-3 a examiné l'efficacité du dolutegravir 50 mg deux fois par jour plus une thérapie de fond optimisée chez les sujets présentant une défaillance virologique antérieure ou actuelle sur un régime insti- (elvitegravir ou raltegravir) contenant un régime. L'utilisation de Tivicay chez les patients expérimentées INSTI doit être guidée par le nombre et le type de substitutions d'insti de base. L'efficacité de Tivicay 50 mg deux fois par jour est réduite chez les patients présentant une substitution INSTI-Ressistance Q148 plus 2 ou plus de substitutions de résistance INSTI30 ou plus, notamment T66A L74I / M E138A / K / T G140S / A / C Y143R / C / H E157Q G163S / E / K / Q Or G193e / R.

Réponse par génotype de base

Sur les 183 sujets avec des données de base, 30% de virus hébergé avec une substitution à Q148 et 33% n'avaient pas de substitutions primaires de résistance INSTI (T66A / I / K E92Q / V Y143R / C / H Q148H / R / K et N155H) au cours de la référence mais avaient une preuve génotypique historique de substitutions inscriptives. Résistance à la raltégravir ou preuves génotypiques des substitutions d'insti-résistance au dépistage.

Les taux de réponse par génotype de base ont été analysés dans une analyse telle que traitée à la semaine 48 (n = 175) (tableau 13). Le taux de réponse à la semaine 48 à des schémas contenant du dolutegravir était de 47% (24 sur 51) lorsque des substitutions Q148 étaient présentes au départ; Le Q148 était toujours présent avec des substitutions de résistance INSTIAL supplémentaires (tableau 13). In addition a diminished virologic response of 40% (6 of 15) was observed when the substitution E157Q or K was present at baseline with other INSTI-resistance substitutions but without a Q148H or R substitution.

Tableau 13. Réponse par génotype d'intégrase de base chez les sujets ayant une expérience antérieure à un inhibiteur de transfert de brin d'intégrase dans Viking-3

Réponse par phénotype de base

Les taux de réponse par phénotype de base ont été analysés dans une analyse contenue en utilisant tous les sujets avec des phénotypes de base disponibles à la semaine 48 (n = 163) (tableau 14). Ces groupes phénotypiques de base sont basés sur des sujets inscrits à Viking-3 et ne sont pas censés représenter des points de coupe de sensibilité clinique définitifs pour le dolutegravir. Les données sont fournies pour guider les cliniciens sur la probabilité de réussite virologique basée sur la sensibilité au prétraitement au dolutegravir chez les patients instidites.

Tableau 14. Réponse par phénotype de dolutegravir de base (changement de pli à la référence) chez les sujets ayant une expérience antérieure à un inhibiteur de transfert de brin d'intégrase dans Viking-3

Résistance émergente du traitement du transfert de brin de brin de l'intégrase

Il y avait 50 sujets atteints de défaillance virologique sur le régime Dolutegravir deux fois par jour dans VIKING-3 avec un ARN du VIH-1 supérieur à 400 exemplaires / ml à la semaine de défaillance de la semaine 48 ou au-delà ou le dernier time de calendrier. Trente-neuf sujets atteints de défaillance virologique avaient des données de résistance qui ont été utilisées dans l'analyse de la semaine 48. Au cours de la semaine 48, analyse de la résistance, 85% (33 sur 39) des sujets atteints d'insuffisance virologique avaient des substitutions d'insti-résistance au traitement dans leurs isolats. La substitution d'insti-résistance au traitement le plus courante était T97A. D'autres substitutions d'insti-résistance fréquemment émergentes comprenaient L74M I ou V E138K ou un G140S Q148H R ou K M154I ou N155H. Substitutions E92Q Y143R ou C / H S147G V151A et E157E / Q émergées chacune dans des isolats de 1 à 3 sujets. En cas de défaillance, le changement de pliage de dolutegravir médian à partir de référence était de 61 fois (plage: 0,75 à 209) pour les isolats avec des substitutions d'instification émergentes (n = 33).

Résistance to one or more background drugs in the dolutegravir twice-daily regimen also emerged in 49% (19 of 39) of subjects in the Semaine 48 resistance analysis.

Dans VIKING-4 (ING116529) 30 sujets présentant une défaillance virologique actuelle sur un régime contenant de l'insti et des preuves génotypiques de substitutions d'insti-résistance au dépistage ont été randomisées pour recevoir soit le dolutegravir 50 mg douze ou le placebo avec le régime de défaillance actuel pendant 7 jours, et toutes les sujets ont reçu une semaine ouverte Dolutegravire et un plan de fond optimisé de la période de la baballe ouverte. Par les catégories de résistance aux insticustations génotypiques et phénotypiques de base et les substitutions associées à la résistance des insti qui ont émergé sur le traitement au dolutégravir dans le viking-4 étaient conformes à celles observées dans le viking-3.

Résistance croisée

Intégrase dirigée par un interdiction de transfert de brin de brin d'inhibiteur Mutant Mutant VIH-1 et VIH-2 Soules:

La sensibilité du dolutégravir a été testée contre les virus mutants du site dirigés par le site à 60 insticutateurs (28 avec des substitutions uniques et 32 ​​par 2 substitutions ou plus) et 6 virus mutants mutants dirigés par site instidités. Les substitutions de résistance à l'instification unique T66KI151L et S153Y ont conféré une diminution supérieure à 2 fois de la sensibilité au dolutégravir (plage: 2,3 fois à 3,6 fois par rapport à la référence). Les combinaisons de substitutions multiples T66K / L74M E92Q / N155H G140C / Q148R G140S / Q148H R Or K Q148R / N155H T97A / G140S / Q148 et les substitutions à E138 / G140 / Q148 (plage: 2,5 fois à 21 fois à partir de la référence). Dans les combinaisons de mutants du VIH-2 des substitutions A153G / N155H / S163G et E92Q / T97A / N155H / S163D, des diminutions 4 fois de la sensibilité à la dolutégravir et de l'E92Q / N155H et G140S / Q148R ont montré 8,5 fois et 17 diminutions dans le DOLLEGRAVIRS.

Souches résistantes à l'inhibiteur et à l'inhibiteur de la transcriptase inverse

Le dolutegravir a démontré une activité antivirale équivalente contre 2 nNRTI-résistants à 3 nrti-résistants et 2 clones mutants VIH-1 résistants au Pi-1 par rapport à la souche de type sauvage.

Études cliniques

Description des études cliniques

L'efficacité et l'innocuité de Tivicay ou Tivicay PD ont été évaluées dans les études résumées dans le tableau 15.

Tableau 15. Essais menés avec Tivicay ou Tivicay PD chez les sujets infectés par le VIH-1

Sujets adultes

Sujets naïfs de traitement

Dans le printemps-2 822, les sujets ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de Tivicay 50 mg une fois par jour ou de raltegravir 400 mg deux fois par jour à la fois en combinaison avec un traitement à double dose à dose fixe (soit un sulfate d'abacavir et la lamivudine [epzicom] ou l'emtriritabine / tenofovir [Truvada]). Il y avait 808 sujets inclus dans les analyses d'efficacité et de sécurité. Au départ, l'âge médian des sujets était de 36 ans 13% femelle 15% non blanc 11% avaient une co-infection par le virus de l'hépatite B et / ou C 2% étaient CDC classe C (AID) 28% avaient un ARN VIH-1 supérieur à 100 000 copies par ml 48% avaient un nombre de cellules CD4 inférieur à 350 cellules / mm ³ et 39% received EPZICOM; these characteristics were similar between treatment groups.

Chez les sujets 833, ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de Tivicay 50 mg une fois par jour avec du sulfate d'abacavir à dose fixe et de la lamivudine (Epzicom) ou de l'efavirenz / émtricitabine / tenofovir (atripla). At baseline the median age of subjects was 35 years 16% female 32% non-white 7% had hepatitis C co-infection (hepatitis B virus co-infection was excluded) 4% were CDC Class C (AIDS) 32% had HIV-1 RNA greater than 100000 copies/mL and 53% had CD4 cell count less than 350 cells/mm3; Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement.

Les résultats pour le printemps-2 (analyse de la semaine 96) et une seule (semaine 144 L'analyse de phase ouverte qui a suivi la phase en double aveugle de la semaine 96) est fournie dans le tableau 16. La tabulation côte à côte consiste à simplifier la présentation; Les comparaisons directes entre les essais ne doivent pas être faites en raison de différentes conceptions d'essais.

Tableau 16. Résultats virologiques du traitement randomisé au printemps-2 à la semaine 96 et célibataire à la semaine 144 (algorithme instantané)

Printemps-2

Les résultats virologiques étaient également comparables entre les caractéristiques de base, notamment l'âge du nombre de cellules CD4 et l'utilisation d'Epzicom ou de Truvada comme régime d'arrière-plan NRTI. Le changement médian du nombre de cellules CD4 par rapport à la ligne de base était de 276 cellules / mm ³ dans le groupe recevant Tivicay et 264 cellules / mm ³ pour le groupe Raltegravir à 96 semaines.

Il n'y avait pas de résistance émergente au dolutégravir ou au fond NRTI.

CÉLIBATAIRE

Les différences de traitement ont été maintenues entre les caractéristiques de base, y compris le sexe et la race de l'âge du nombre de cellules virales de base de base.

Les changements moyens ajustés du nombre de cellules CD4 par rapport à la ligne de base étaient de 378 cellules / mm ³ dans le groupe recevant Tivicay Epzicom et 332 cellules / mm ³ pour le groupe Atripla à 144 semaines. La différence ajustée entre les bras de traitement et l'IC à 95% était de 46,9 cellules / mm ³ (NULL,6 cellules / mm ³ 78,2 cellules / mm ³ ) (ajusté pour les facteurs de stratification pré-spécifiés: ARN de base du VIH-1 et le nombre de cellules CD4 de base).

Il n'y avait pas de résistance émergente au traitement au dolutégravir abacavir ou à la lamivudine.

FLAMANT

Dans Flamingo 485, les sujets ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de Tivicay 50 mg une fois par jour (n = 243) ou de darunavir ritonavir 800 mg / 100 mg une fois par jour (n = 242) en combinaison avec un régime de fond Nrti sélectionné par les chercheurs (l'abacavir de lamivudine [epzico Disoproxil Fumarate [Truvada]). 484 sujets étaient inclus dans les analyses d'efficacité et de sécurité. Au départ, l'âge médian des sujets était de 34 ans à 15% de 28% 28% non blanc 10% avaient une co-infection par le virus de l'hépatite B et / ou C 3% CDC classe C (AID) 25% avaient un ARN VIH-1 supérieur à 100 000 copies / ml et 35% avaient un nombre de cellules CD4 inférieur à 350 cellules / mm ³ ; Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement. Les taux de réponse globaux par algorithme instantané à la semaine 96 étaient de 80% pour Tivicay et 68% pour le darunavir / ritonavir. La proportion de sujets non répondants (ARN du VIH-1 supérieur ou égal à 50 exemplaires par ml) à la semaine 96 était respectivement de 8% et 12% dans les bras recevant Tivicay et Darunavir Ritonavir; Aucune donnée virologique n'était disponible pour 12% et 21% pour les sujets traités avec Tivicay et Darunavir Ritonavir respectivement. La différence de taux de réponse globale ajustée en proportion et IC à 95% était de 12,4% (NULL,7% 20,2%). Aucune substitution de résistance primaire émergente au traitement n'a été observée dans l'un ou l'autre groupe de traitement.

Sujets naïfs de transfert de brin de brin de l'intégase expérimentés du traitement

Dans l'essai international multicentrique en double aveugle (navigation) 719 Les adultes antirétroviraux infectés par le VIH-1 ont été randomisés et ont reçu 50 mg de Tivicay une fois par jour ou de raltegravir 400 mg de douze par jour avec un régime de fond sélectionné par les chercheurs composé de 2 agents, dont au moins 1 agent entièrement actif. Il y avait 715 sujets inclus dans les analyses d'efficacité et de sécurité. Au départ, l'âge médian était de 43 ans, 32% étaient des femmes à 50% non blanches 16% avaient une co-infection par le virus de l'hépatite B et / ou C 46% étaient CDC classe C (AID) 20% avaient un ARN VIH-1 supérieur à 100 000 copies / ml et 72% avaient un nombre de cellules CD4 inférieur à 350 cellules / mm ³ ; these characteristics were similar between treatment groups. All subjects had at least 2-class antiretroviral treatment resistance and 49% of subjects had at least 3-class antiretroviral treatment resistance at baseline. Week 48 outcomes for SAILING are shown in Table 17.

Tableau 17. Résultats virologiques du traitement randomisé en voile à 48 semaines (algorithme instantané)

Les différences de traitement ont été maintenues à travers les caractéristiques de base, notamment le nombre de cellules CD4 et l'âge.

Les changements moyens du nombre de cellules CD4 par rapport à la ligne de base étaient de 162 cellules / mm3 dans le groupe recevant du tivicay et 153 cellules / mm ³ dans le groupe Raltegravir.

Sujets expérimentés de transfert de brin de brin expérimenté au traitement

Viking-3 a examiné l'effet de Tivicay 50 mg deux fois par jour sur 7 jours de monothérapie fonctionnelle suivi de l'OBT avec un traitement continu de Tivicay 50 mg deux fois par jour.

In the multicenter open-label single-arm VIKING-3 trial 183 HIV-1–infected antiretroviral treatment-experienced adults with virological failure and current or historical evidence of raltegravir and/or elvitegravir resistance received TIVICAY 50 mg twice daily with the current failing background regimen for 7 days then received TIVICAY with OBT from Day 8. A total of 183 subjects enrolled: 133 subjects with INSTI resistance at screening and 50 subjects with only historical evidence of resistance (and not at screening). At baseline median age of subjects was 48 years; 23% were female 29% non-white and 20% had hepatitis B and/or C virus co-infection. Median baseline CD4+ cell count was 140 cells /mm3 median duration of prior antiretroviral treatment was 13 years and 56% were CDC Class C. Subjects showed multiple-class antiretroviral treatment resistance at baseline: 79% had greater than or equal to 2 NRTI 75% greater than or equal to 1 NNRTI and 71% greater than or equal to 2 PI major substitutions; 62% had non-R5 virus.

La réduction moyenne de la ligne de base dans l'ARN du VIH-1 au jour 8 (point final principal) était de 1,4log ₁₀ (IC à 95%: 1,3 journal ₁₀ 1.5 Log ₁₀ ). Réponse à la semaine 48 was affected by baseline INSTI substitutions [voir Microbiologie ].

Après la phase de monothérapie fonctionnelle, les sujets ont eu l'occasion de réoptimiser leur régime d'arrière-plan lorsque cela est possible. La semaine 48 Les résultats virologiques pour Viking-3 sont présentés dans le tableau 18.

Tableau 18. Résultats virologiques du traitement de Viking-3 à 48 semaines (algorithme instantané)

Les sujets hébergeant un virus avec Q148 et avec des substitutions secondaires associées à Q148 supplémentaires ont également eu une réponse réduite à la semaine 48 de manière passée [voir Microbiologie ].

Le changement médian du nombre de cellules CD4 à partir de la ligne de base était de 80 cellules / mm ³ à la semaine 48.

Sujets virologiquement supprimés

Sword-1 et Sword-2 sont identiques de 148 semaines de phase 3 randomisé randomisé multicentrique de groupes parallèles non inférieurs. Au total, 1024 sujets infectés par le VIH-1 adulte qui faisaient partie d'un régime antirétroviral suppressif stable (contenant 2 nrtis plus un insti et un nnrti ou un pi) pendant au moins 6 mois (ARN du VIH-1 moins de 50 copies / ml) sans antécédents d'échec de traitement et aucun traitement connu dans la résistance à Doburegraviir ni Rilpviry. Les sujets ont été randomisés 1: 1 pour poursuivre leur régime antirétroviral actuel (n ° = 511) ou être passés à Tivicay 50 mg plus la rilpivirine 25 mg administrée une fois par jour (n ° = 513). Les sujets initialement affectés à la poursuite de leur schéma antirétroviral actuel et qui est resté virologiquement supprimé à la semaine 48 est passé à Tivicay plus Rilpivirine à la semaine 52 (n = 477).

Le critère d'évaluation de l'efficacité principale pour l'essai d'épée était la proportion de sujets atteints d'ARN plasmatique du VIH-1 à moins de 50 copies / ml à la semaine 48. La proportion de sujets atteints d'ARN du VIH-1 à moins de 50 copies / ml à la semaine 48 était de 95% pour les deux groupes de traitement; La différence de traitement et l'IC à 95% étaient de -0,2% (-3,0% 2,5%). La proportion de sujets atteints d'ARN du VIH-1 supérieur ou égal à 50 copies / ml (insuffisance virologique) à la semaine 48 était de 0,6% et 1,2% pour le groupe de traitement dolutegravir plus rilpivirine et les groupes de traitement antirétroviraux actuels respectivement; La différence de traitement et l'IC à 95% étaient de -0,6% (-1,7% 0,6%). À la semaine 148 dans l'épée et l'essai Sword-2 regroupées, 84% des sujets qui ont reçu du tivicay plus la rilpivirine du début de l'étude avaient l'ARN plasmatique du VIH-1 de moins de 50 copies / ml (algorithme instantané). Chez les sujets qui sont initialement restés sur leur schéma antirétroviral actuel et sont passés à Tivicay plus la rilpivirine à la semaine 52 90% avaient un ARN du VIH-1 plasmatique à moins de 50 copies / ml à la semaine 148 (algorithme instantané) qui était comparable au taux de réponse (89%) observé à la semaine 100 (durée d'exposition similaire) dans les sujets de réception des sujets.

Reportez-vous aux informations de prescription pour le comprimé Juluca (dolutegravir et rilpivirine) pour des informations complètes sur les résultats virologiques.

Sujets pédiatriques

Impaact P1093 est un essai ouvert multicentrique de phase 1/2 en cours pour évaluer la tolérabilité de l'innocuité des paramètres pharmacocinétiques et la PD de Tivicay ou Tivicay dans les schémas de traitement combinés chez les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1 et les adolescents vieillis au moins 4 semaines à 18 ans. Les sujets ont été stratifiés par des cohortes à 5 ans: cohorte de 12 ans à moins de 18 ans; Cohorte 2a à l'âge de 6 à moins de 12 ans; Cohorte 3 à l'âge de 2 à moins de 6 ans; Cohorte 4 âgées de 6 mois à moins de 2 ans; et cohorte 5 ans de 4 semaines à moins de 6 mois. Soixante-quinze sujets ont reçu la dose recommandée (déterminée par le poids et l'âge) de Tivicay ou Tivicay PD [voir Posologie et administration ].

Ces 75 sujets avaient un âge médian de 27 mois (extrêmes: 1 à 214) étaient 59% des femmes et 68% étaient noires ou afro-américaines. Au départ, l'ARN moyen du Plasma VIH-1 était de 4,4 logarithmes ₁₀ Copies / ml Le nombre de cellules CD4 médian était de 1225 cellules / mm ³ (plage: 1 à 8255) et le CD4% médian était de 23% (plage: 0,3% à 49%). Dans l'ensemble, 33% avaient un ARN du VIH-1 plasmatique de base supérieur à 50000 copies / ml et 12% avaient une classification clinique du CDC à VIH de la catégorie C. La majorité (80%) des sujets étaient expérimentés par le traitement mais tous étaient naïfs INSTIC. La plupart des sujets avaient déjà utilisé au moins 1 NNRTI (44%) ou 1 pi (76%).

Les résultats virologiques d'Impaact P1093 incluent les sujets qui ont reçu des comprimés de tivicay ou des comprimés Tivicay PD pour une suspension orale conformément aux recommandations de dosage pour leur bande de poids et qui avait atteint la semaine 24 (n = 58) ou la semaine 48 (n = 42). À la semaine 24, 62% des sujets ont atteint l'ARN du VIH-1 à moins de 50 copies / ml et 86% ont atteint l'ARN du VIH-1 à moins de 400 copies / ml (algorithme instantané). L'augmentation médiane du nombre de CD4 (pour cent) de la ligne de base à la semaine 24 était de 105 cellules / mm ³ (5%). À la semaine 48, 69% des sujets ont atteint l'ARN du VIH-1 à moins de 50 copies / ml et 79% ont atteint l'ARN du VIH-1 à moins de 400 copies / ml (algorithme instantané). L'augmentation médiane du nombre de CD4 (pour cent) de la ligne de base à la semaine 48 était de 141 cellules / mm ³ (7%).

Informations sur les patients pour Tivicay

Tivicay
(Ithiv-ka)
(dolutegravir) comprimés

Tivicay PD
(Tiv-eh-kay pe de)
(dolutegravir) comprimés for oral suspension

Qu'est-ce que Tivicay et Tivicay PD?

Tivicay et Tivicay PD are prescription médicaments used to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (VIH-1) infection together with:

• Autres médicaments contre le VIH-1 chez les adultes qui n'ont pas reçu de médicaments contre le VIH-1 dans le passé ou pour remplacer leurs médicaments VIH-1 actuels.
• Autres médicaments contre le VIH-1 chez les enfants âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 6,6 livres (3 kg) qui n'ont pas reçu de médicaments contre le VIH-1 dans le passé ou pour remplacer leurs médicaments VIH-1 actuels lorsque leur fournisseur de soins de santé détermine qu'ils répondent à certaines exigences.

Tivicay is used together with rilpivirine as a complete regimen to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (VIH-1) infection in adults to replace their current VIH-1 médicaments when their healthcare provider determines that they meet certain requirements.

VIH-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (sida).

On ne sait pas si Tivicay ou Tivicay PD est sûr et efficace chez les enfants de moins de 4 semaines et pèse moins de 6,6 livres (3 kg) ou chez les enfants qui ont reçu certains types de médicaments pour l'infection par le VIH-1.

Ne prenez pas Tivicay ou Tivicay PD si vous:

• ont déjà eu une réaction allergique à un médicament qui contient du dolutégravir.
• Prenez du dofétilide.

Avant de prendre Tivicay ou Tivicay PD, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont ou ont eu des problèmes hépatiques, y compris l'infection à l'hépatite B ou au C.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des avantages et des risques de traitement avec Tivicay ou Tivicay PD pendant la grossesse.

Registre de grossesse. Il y a un registre de grossesse pour ceux qui prennent Tivicay ou Tivicay PD pendant la grossesse. Le but de ce registre est de collecter des informations sur la santé de vous et de votre bébé. Parlez avec votre fournisseur de soins de santé de la façon dont vous pouvez participer à ce registre.

• allaitent ou prévoient d'allaiter. Tivicay et Tivicay PD passent à votre bébé dans votre lait maternel. Parlez avec votre fournisseur de soins de santé des risques suivants pour votre bébé de l'allaitement pendant le traitement avec Tivicay et Tivicay PD:
  • Le virus du VIH-1 peut passer à votre bébé si votre bébé n'a pas d'infection par le VIH-1.
  • Le virus du VIH-1 peut devenir plus difficile à traiter si votre bébé a une infection par le VIH-1.
  • Votre bébé peut obtenir des effets secondaires de Tivicay.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments en vente libre et les suppléments à base de plantes.

Certains médicaments interagissent avec Tivicay ou Tivicay PD. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

• Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Tivicay ou Tivicay PD.
• Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Tivicay ou Tivicay PD avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre Tivicay ou Tivicay PD?

• Prenez TIVICAY ou TIVICAY PD exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Prenez TIVICAY ou TIVICAY PD avec ou sans nourriture.
• Pour children who cannot swallow tablets read the Instructions for Use at the end of this patient information for detailed instructions on how to prepare a dose of Tivicay PD tablets for oral suspension.
• Tivicay PD may be swallowed whole or dispersed in drinking water et should not be chewed cut or crushed.
• Tivicay tablets are not the same as Tivicay PD tablets for oral suspension et cannot be substituted for each other. Check to make sure you receive the correct form of Tivicay each time you or your child’s prescription is filled to avoid using the wrong medicine.
• Ne modifiez pas vos médicaments de commutation de dose et n'arrêtez pas de prendre Tivicay ou Tivicay PD sans parler d'abord avec votre fournisseur de soins de santé.
• Si vous prenez des laxatifs antiacides ou d'autres médicaments contenant du magnésium en aluminium ou des médicaments tamponnés, Tivicay ou Tivicay PD doit être pris au moins 2 heures avant ou 6 heures après avoir pris ces médicaments.
• Si vous avez besoin de prendre des suppléments de fer ou de calcium par voie orale pendant le traitement avec Tivicay ou Tivicay PD:
  • Si vous prenez Tivicay avec de la nourriture, vous pouvez prendre ces suppléments en même temps que vous prenez Tivicay.
  • Si vous ne prenez pas Tivicay ou Tivicay PD avec de la nourriture, prenez Tivicay ou Tivicay PD au moins 2 heures avant ou 6 heures après avoir pris ces suppléments.
• Ne manquez pas une dose de Tivicay ou de Tivicay PD.
• Si vous manquez une dose de Tivicay ou de Tivicay PD, prenez-le dès que vous vous en souvenez. Ne prenez pas 2 doses en même temps ou prenez plus que votre dose prescrite.
• Restez sous la garde d'un fournisseur de soins de santé pendant le traitement avec Tivicay ou Tivicay PD.
• Ne manquez pas de Tivicay ou de Tivicay PD. Le virus de votre sang peut augmenter et le virus peut devenir plus difficile à traiter. Lorsque votre approvisionnement commence à être plus faible, obtenez-en plus de votre fournisseur de soins de santé ou de votre pharmacie.
• Si vous prenez trop de Tivicay ou Tivicay PD, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles de Tivicay ou Tivicay PD?

• Tivicay or Tivicay PD can cause serious side effects including:
• Réactions allergiques. Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous développez une éruption cutanée avec Tivicay ou Tivicay PD. Arrêtez de prendre Tivicay ou Tivicay PD et obtenez une aide médicale immédiatement si vous développez une éruption cutanée avec l'un des signes ou symptômes suivants:
  • fièvre
  • cloques ou épluche de la peau
  • sentiment généralement malade
  • rougeur ou gonflement des yeux
  • fatigue
  • gonflement de la bouche
  • Longue musculaire ou articulation
  • Des cloques ou des plaies dans la bouche
  • Problèmes de respiration
• Problèmes hépatiques. Les personnes ayant des antécédents de virus de l'hépatite B ou C peuvent avoir un risque accru de développer de nouveaux changements ou d'aggravation dans certains tests hépatiques pendant le traitement avec Tivicay ou Tivicay PD. Des problèmes hépatiques, notamment l'insuffisance hépatique, se sont également produits chez les personnes sans antécédents de maladie du foie ou d'autres facteurs de risque. Votre professionnel de la santé peut faire des tests sanguins pour vérifier votre foie. Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous développez l'un des signes ou symptômes suivants de problèmes hépatiques:
  • Votre peau ou la partie blanche de vos yeux
  • nausée or vomiting turns yellow ( jaunisse )
  • Perte de l'appétit o urine foncée ou de couleur thé
  • douleur douloureuse ou sensibilité sur le côté droit de votre estomac
  • selles de couleur claire (selles)
• Modifications dans votre système immunitaire (syndrome de reconstitution immunitaire) Peut se produire lorsque vous commencez à prendre des médicaments contre le VIH-1. Votre système immunitaire peut devenir plus fort et commencer à lutter contre les infections qui sont cachées dans votre corps depuis longtemps. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous commencez à avoir de nouveaux symptômes après avoir commencé à prendre Tivicay ou Tivicay PD.
• Les effets secondaires les plus courants de Tivicay comprennent:
  • Difficulté à dormir
  • fatigue
  • mal de tête

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Tivicay ou Tivicay PD. Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment devrais-je stocker Tivicay ou Tivicay PD?

• Stockez Tivicay 10 mg 25 mg et 50 mg comprimés à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Stockez les tablettes Tivicay 10 mg dans la bouteille d'origine. Gardez la bouteille bien fermée et protégé de l'humidité. La bouteille contient un paquet de dessicant pour aider à garder votre médicament au sec (protéger de l'humidité). Ne retirez pas le paquet dessicant de la bouteille.
• Stockez les comprimés Tivicay PD 5-mg pour une suspension orale à température ambiante en dessous de 86 ° F (30 ° C) dans la bouteille d'origine. Gardez la bouteille bien fermée et protégé de l'humidité. La bouteille contient un paquet de dessicant pour aider à garder votre médicament au sec (protéger de l'humidité). Ne retirez pas le paquet dessicant de la bouteille.

Gardez Tivicay Tivicay PD et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Tivicay ou Tivicay PD.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Tivicay ou Tivicay PD pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Tivicay ou Tivicay PD à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur Tivicay qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Tivicay et Tivicay PD?

Ingrédient actif: Dolutegravir.

Ingrédients inactifs:

Tivicay tablets: D-mannitol microcrystalline cellulose povidone K29/32 sodium starch glycolate et sodium stearyl fumarate. The tablet film-coating contains the inactive ingredients iron oxide yellow (for the 25-mg et 50-mg tablets only) macrogol/PEG polyvinyl alcohol-part hydrolyzed talc et titanium dioxide.

Tivicay PD tablets for oral suspension: calcium sulfate dihydrate crospovidone mannitol microcrystalline cellulose povidone K29/32 silicified microcrystalline cellulose sodium starch glycolate strawberry cream flavor sucralose et sodium stearyl fumarate. The tablet film-coating contains hypromellose polyethylene glycol et titanium dioxide.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.