Synercide

Description de Synercid

Synercide ^® (Quinupristin et dalfopristin poudre pour l'injection) i.v. Un agent antibactérien de streptogrammine pour l'administration intraveineuse est une formulation lyophilisée stérile de deux dérivés de pristinamycine semi-synthétiques quinupristin (dérivés de la pristinamycine I) et de la dalfopristine (dérivée de la pristinamycine IIA) dans le rapport de 30:70 (w / w).

La quinupristin est une poudre hygroscopique blanche à très légèrement jaune. Il s'agit d'une combinaison de trois macrolactones peptidiques. Le composant principal de la quinrupristin (> 88,0%) a le nom chimique suivant: n - [(6 R 9 S 10 R 13 S 15 comme 18 R 22 S 24 comme ) -22- [ p - (diméthylamino) benzyl] -6ethyldocosahydro-1023-diméthyl-581215172124-HEPTAOXO-13-PHENYL-18 - [(3 S ) -3quinuclidinylthio] méthyl] -12 H -pyrido [21- f ] pyrrolo- [21-L] [147101316] oxapentaazacyclononadécine-9-yl] -3-hydroxypicolinamide.

Le composant principal de la quinruristin a une formule empirique de C ₅₃ H ₆₇ N ₉ O ₁₀ S un poids moléculaire de 1022.24 et la formule structurelle suivante:

La dalfopristine est une poudre hygroscopique légèrement jaune à jaune. Le nom chimique de la dalfopristin est: (3 R 4 R 5 E 10 E 12 E 14 S 26 R 26 comme ) -26 - [[2- (diéthylamino) éthyl] sulfonyl] 89141524252626a-octahydro-14-hydroxy-3-isopropyl-412-diméthyl-3 H -2118-nitrilo1 H 22 H -pyrrolo [21- c ] [18419] -dioxadiazacyclotetracosine-171622 (4 H 17 H ) -Tetrone.

La dalfopristin a une formule empirique de C ₃₄ H ₅₀ N ₄ O ₉ S un poids moléculaire de 690,85 et la formule structurelle suivante:

Utilisations pour synercide

Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité de la synercide et d'autres médicaments antibactériens, une synercide doit être utilisée uniquement pour traiter ou prévenir les infections qui sont prouvées ou fortement suspectées comme causées par des bactéries sensibles. Lorsque des informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte dans la sélection ou la modification de la thérapie antibactérienne. En l'absence de telles données, les modèles d'épidémiologie et de sensibilité locaux peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.

Synercide est indiqué chez les adultes pour le traitement des infections suivantes lorsqu'elles sont causées par des souches sensibles des micro-organismes désignés.

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Infections compliquées sur la peau et la structure de la peau causé par Staphylococcus aureus ( méthicilline sensible ) ou Streptococcus pyogenes. (Voir Études cliniques .)

Dosage pour synercide

Synercide doit être administré par perfusion intraveineuse dans 5% Dextrose in Water solution over a 60-minute period. (See Avertissements .) An infusion pump or device may be used to control the rate of infusion. If necessary central venous access (e.g. PICC) can be used to administer Synercide to decrease the incidence of venous irritation. The recommended dosage for the treatment of complicated skin et skin structure infections is 7.5 mg/kg q12h. The minimum recommended treatment duration for complicated skin et skin structure infections is seven days.

Populations spéciales

Âgé

Aucun ajustement posologique de la synercide n'est requis pour une utilisation chez les personnes âgées. (Voir Pharmacologie clinique : Pharmacocinétique et PRÉCAUTIONS : Utilisation gériatrique .)

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de la synercide n'est nécessaire pour une utilisation chez les patients souffrant de troubles rénaux ou les patients subissant une dialyse péritonéale. (Voir Pharmacologie clinique : Pharmacocinétique .)

Insuffisance hépatique

Les données des essais cliniques de synercide suggèrent que l'incidence des effets indésirables chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique ou une cirrhose était comparable à celle des patients présentant une fonction hépatique normale. Les données pharmacocinétiques chez les patients atteints de cirrhose hépatique (Child Pugh A ou B) suggèrent que la réduction de la dose peut être nécessaire, mais des recommandations exactes ne peuvent pas être faites pour le moment. (Voir Pharmacologie clinique : Populations spéciales et PRÉCAUTIONS : Général : Insuffisance hépatique sections.)

Patients pédiatriques

La dose recommandée de synercide pour les patients pédiatriques (12 à <18 years of age) is 7.5 mg/kg q12h. No dosing recommendations are available in pediatric patients less than 12 years of age. (See PRÉCAUTIONS : Usage pédiatrique .)

Préparation et administration de la solution

1. Reconstituer le flacon à dose unique de 500 mg en ajoutant lentement 5 ml de dextrose à 5% dans l'eau ou de l'eau stérile pour l'injection.
2. Tourbillonnant doucement le flacon par rotation manuelle sans trembler pour assurer la dissolution du contenu tout en limitant la formation de mousse.
3. Laisser reposer la solution pendant quelques minutes jusqu'à ce que toute la mousse ait disparu. La solution résultante doit être claire. Les flacons reconstitués de cette manière donneront une solution de 100 mg / ml. ATTENTION: NOUVELLEMENT DILUTION requise avant la perfusion.
4. Selon le poids du patient, la solution synercienne reconstituée doit être ajoutée à 250 ml de solution de dextrose à 5%. Un volume de perfusion de 100 ml peut être utilisé pour les perfusions de la ligne centrale.
5. Si une irritation veineuse modérée à sévère se produit après l'administration périphérique de synercide diluée dans 250 ml de dextrose de 5% dans la considération de l'eau doit être accordée pour augmenter le volume de perfusion à 500 ou 750 ml en modifiant le site de perfusion ou en infusant par un cathéter central inséré périphérique (PICC) ou un cathéter central.
6. La dose souhaitée doit être administrée par perfusion intraveineuse en 60 minutes.

NOTE: Quant aux autres produits de médicament parentéraux, la synercide doit être inspectée visuellement pour les particules avant l'administration.

Compatibilité

Ne diluez pas avec les solutions salines car la synercide n'est pas compatible avec ces agents. La synercide ne doit pas être mélangée ou ajoutée physiquement à d'autres médicaments, à l'exception des médicaments suivants où la compatibilité par injection de sites Y a été établie:

Tableau 9: Compatibilité d'injection de sites Y de la synercide à 2 mg / ml de concentration

Si la synercide doit être donnée en concomitance avec un autre médicament, chaque médicament doit être donné séparément conformément à la posologie et à la voie d'administration recommandées pour chaque médicament.

Avec une perfusion intermittente de synercide et d'autres médicaments à travers une ligne intraveineuse commune, la ligne doit être rincée avant et après l'administration avec 5% de dextrose dans la solution d'eau.

Stabilité et stockage

Avant la reconstitution: les flacons non ouverts doivent être stockés dans un réfrigérateur à 2 à 8 ° C (36 à 46 ° F).

Solutions reconstituées et infusions

Étant donné que la synercide ne contient pas de conservateur antibactérien, il doit être reconstitué dans des conditions aseptiques strictes (par exemple le capot d'écoulement d'air laminaire). La solution reconstituée doit être diluée en 30 minutes. Les flacons sont à usage unique. Le temps de stockage de la solution diluée doit être aussi court que possible pour minimiser le risque de contamination microbienne. La stabilité de la solution diluée avant la perfusion est établie comme 5 heures à température ambiante ou 54 heures si elle est stockée sous la réfrigération 2 à 8 ° C (36 à 46 ° F). La solution ne doit pas être congelée.

Comment fourni

Synercide is supplied as a sterile lyophilized pyrogen-free preparation in single-dose 10 mL type I glass vials with gray elastomeric closure et aluminum seal with a dark blue flip-off cap for the 500 mg vial.

Restez hors de portée des enfants.

L'étiquette de ce produit peut avoir été mise à jour. Pour les informations de prescription complètes actuelles, veuillez visiter www.pfizer.com

Distribué par: Pfizer Inc New York NY 10017. Révisé: juillet 2018

Effets secondaires for Synercide

La sécurité de la synercide a été évaluée chez 1099 patients inscrits dans 5 essais cliniques comparatifs. De plus, 4 essais cliniques non comparatifs (3 prospectifs et 1 rétrospective dans la conception) ont été menés dans lesquels 1199 patients ont reçu une synercide pour les infections en raison d'agents pathogènes à Gram positif pour lesquels aucune autre option de traitement n'était disponible. Dans les essais non comparatifs, les patients étaient gravement malades souvent avec plusieurs comorbidités ou déficiences physiologiques et peuvent avoir été intolérants ou échoué d'autres thérapies antibactériennes.

Essais comparatifs

Résumé des réactions indésirables - Toutes les études comparatives

Les données de sécurité sont disponibles à partir de cinq études cliniques comparatives (n = 1099 Synercide; n = 1095 comparateur). L'un des décès dans les études comparatives a été évalué comme peut-être lié à la synercide. Les raisons les plus fréquentes de l'arrêt en raison des effets indésirables liés au médicament étaient les suivants:

Tableau 3: pour cent (%) des patients interrompant la thérapie par type de réaction

Réactions cliniques - toutes les études comparatives

Les effets indésirables avec une incidence ≥ 1% et éventuellement ou probablement liés à l'administration synercienne comprennent:

Tableau 4: Réactions indésirables avec une incidence ≥ 1% et peut-être ou probablement liée à l'administration Synercide

Des réactions indésirables supplémentaires qui étaient peut-être ou probablement liées à la synercide avec une incidence inférieure à 1% dans chaque système corporel sont répertoriées ci-dessous:

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Corps dans son ensemble: Douleurs abdominales aggravant la maladie sous-jacente réaction allergique infection de la douleur thoracique;

Cardiovasculaire: Palpitation phlébite;

Digestif: constipation dyspepsia oral moniliasis pancreatitis pseudomembranous enterocolitis stomatitis;

Métabolique: goutte œdème périphérique;

Musculo-squelette: Arthralgia myalgia myasthénie;

Nerveux: Confusion d'anxiété vertigineuse hypertonia insomnie crampes des crampes paresthésie vasodilatation;

Respiratoire: épanchement pleural de dyspnée;

Peau et appendices: Éruption maculopapulaire transpirant l'urticaire;

Urogénital: hématurie vaginite

Réactions cliniques - Études de structure de la peau et de la peau

Dans deux des cinq essais cliniques comparatifs, la synercide (n = 450) et les régimes de comparaison (par exemple l'oxacilline / vancomycine ou la céfazoline / vancomycine; n = 443) ont été étudiés pour l'innocuité et l'efficacité dans le traitement des infections compliquées de la peau et de la structure cutanée. Le profil d'événement indésirable observé chez les patients synerciques dans ces deux études différait considérablement de celui observé dans les autres études comparatives. Ce qui suit, ce sont les données de sécurité de ces deux études.

L'arrêt du traitement était le plus souvent dû aux événements liés au médicament suivant:

Tableau 5: Événements liés au médicament conduisant le plus souvent à l'arrêt de la thérapie

Veineux adverse events were seen predominately in patients who had peripheral infusions. The most frequently reported venous et non-venous adverse reactions possibly or probably related to study drug were:

Tableau 6: Les réactions indésirables veineuses et non veineuses les plus fréquemment signalées éventuellement ou probablement liées au médicament d'étude

Il y avait huit (NULL,7%) épisodes de thrombus ou de thrombophlébittis dans les bras synercides et aucun dans les bras du comparateur.

Événements de laboratoire - toutes études comparatives

Le tableau 7 montre le nombre (%) des patients présentant des valeurs de laboratoire supérieures ou inférieures aux valeurs critiques cliniquement pertinentes pendant la phase de traitement (avec une incidence de 0,1% ou plus dans l'un ou l'autre groupe de traitement).

Tableau 7: Événements de laboratoire

Essais non comparatifs

Effets indésirables cliniques

Environ un tiers des patients ont interrompu la thérapie dans ces essais en raison d'événements indésirables. Cependant, le taux d'arrêt dû aux effets indésirables évalués par l'investigateur, comme peut-être ou probablement liés à la thérapie synercique, était d'environ 5,0%.

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Il y a eu trois essais cliniques non comparatifs conçus prospectivement chez les patients (n = 972) traités par synercide. L'une de ces études (301) avait plus de documentation complète que les deux autres (398a et 398b). Les événements les plus courants probablement ou peut-être liés à la thérapie sont présentés dans le tableau 8:

Tableau 8: Les événements les plus courants probablement ou éventuellement liés à la thérapie

Le pourcentage de patients qui ont subi une arthralgie sévère et une myalgie étaient respectivement de 3,3% et 3,1%. Le pourcentage de patients qui ont interrompu le traitement en raison de l'arthralgie et de la myalgie liés était respectivement de 2,3% et 1,8%.

Événements de laboratoire

Les anomalies les plus fréquemment observées dans les études de laboratoire étaient en bilirubine totale et conjuguée avec une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale, quelle que soit la relation avec la synercide rapportée dans 25,0% et 34,6% des patients respectivement. Le pourcentage de patients qui ont arrêté le traitement en raison de l'augmentation de la bilirubine totale et conjuguée était respectivement de 2,7% et 2,3%. De note 46,5% et 59,0% des patients avaient des taux de bilirubine totale et conjugués élevés élevés avant l'entrée de l'étude.

Autre

Des réactions indésirables graves dans les essais cliniques, y compris les études non comparatives considérées comme éventuellement ou probablement liées à l'administration synercienne avec une incidence <0.1% include: acidosis anaphylactoid reaction apnea arrhythmia bone pain cerebral hemorrhage accident cérébral Convulsion des troubles de la coagulation Dysautonomie encéphalopathie Grand Mal Convulsion Hémolyse anémie hémolytique Hépatite cardiaque Hépatite hypoglycémie hyponatrémie anémie hypoplasique hypoventilation hypovolémie hypoxie jaunisse Mésentérique Artériel Occlusion Couc Rimidité Neuropathie Pancytopénie Paraplégie Péricardite péricardique péricardique Péricardite syndrome de détresse respiratoire choc ulcère cutané Tachycardie supraventriculaire Syncope Tremor Extrasystoles et fibrillation ventriculaire. Des cas d'hypotension et d'hémorragie gastro-intestinale ont été signalés chez moins de 0,2% des patients.

Expériences post-marketing

En plus des événements indésirables signalés dans les essais cliniques, des rapports sur l'œdème de l'angio et le choc anaphylactique ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la synercide.

Interactions médicamenteuses for Synercide

Des études d'interaction médicamenteuses in vitro ont montré que la synercide inhibe de manière significative le cytochrome P450 3A4. (Voir Avertissements .)

Synercide does not significantly inhibit human cytochrome P450 1A2 2A6 2C9 2C19 2D6 or 2E1. Therefore clinical interactions with drugs metabolized by these cytochrome P450 isoenzymes are not expected.

Une interaction médicamenteuse entre la synercide et la digoxine ne peut pas être exclue mais est peu susceptible de se produire via l'inhibition de l'enzyme CYP3A4. Synercid a montré une activité in vitro (micros de 0,25 mcg / ml lorsqu'il est testé sur deux souches) contre Lentum Eubacterium . La digoxine est métabolisée en partie par des bactéries dans l'intestin et en tant que telle interaction médicamenteuse basée sur l'inhibition par la synercide du métabolisme intestinal de la digoxine (par Lentum Eubacterium ) peut être possible.

Test de combinaison in vitro de synercide avec aztreonam cefotaxime ciprofloxacine et gentamicine contre Enterobactéries et Pseudomonas aeruginosa n'a pas montré un antagonisme.

Test de combinaison in vitro de la synercide avec des prototypes de médicaments des classes suivantes: aminoglycosides (gentamicine) β-lactames (cefepime ampicilline et amoxicilline) glycopeptides (vancomycine) quinolones (ciprofloxacine) en enteraclines (doxycline) et également chloramphen contre enteraclines et doxycline) et également chlorampheno Les staphylocoques n'ont pas montré d'antagonisme.

Avertissements for Synercide

Interactions médicamenteuses

Des études d'interaction médicamenteuses in vitro ont démontré que la synercide inhibe significativement le métabolisme du cytochrome P450 3A4 de la cyclosporine a midazolam nifedipine et terfénadine. En outre, 24 sujets ont reçu une synercide 7,5 mg / kg Q8H pendant 2 jours et 300 mg de cyclosporine au jour 3 ont montré une augmentation de 63% dans l'ASC de la cyclosporine, une augmentation de 30% dans la CMAX de la cyclosporine, une augmentation de 77% de la T½ de la cyclosporine et une diminution de 34% dans la clairance de la cyclosporine. La surveillance thérapeutique de la cyclosporine doit être effectuée lorsque la cyclosporine doit être utilisée en concomitance avec la synercide.

Il est raisonnable de s'attendre à ce que l'administration concomitante de synercide et d'autres médicaments principalement métabolisées par le système enzymatique du cytochrome P450 3A4 puisse probablement entraîner des concentrations plasmatiques accrues de ces médicaments qui pourraient augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et / ou augmenter les réactions indésirables. (Voir le tableau ci-dessous.) Par conséquent, la co-administration de synercide avec des médicaments qui sont des substrats cytochrome P450 3A4 et possèdent une fenêtre thérapeutique étroite nécessitent une prudence et une surveillance de ces médicaments (par exemple la cyclosporine) chaque fois que possible. Les médicaments concomitants métabolisés par le système d'enzyme Cytochrome P450 3A4 qui peuvent prolonger l'intervalle QTC doivent être évités.

L'administration concomitante de synercide et de nifédipine (doses orales répétées) et de midazolam (dose intraveineuse du bolus) chez des volontaires sains a conduit à des concentrations plasmatiques élevées de ces médicaments. Le CMAX a augmenté de 18% et 14% (valeurs médianes) et l'ASC a augmenté de 44% et 33% pour la nifédipine et le midazolam respectivement.

Tableau 2: Les médicaments sélectionnés qui devraient avoir des concentrations plasmatiques augmentées par Synercide *

Antihistamines: astémizole terfénadine

Anti-VIH (nnrtis et inhibiteurs de protéase): delavirdine nevirapine indinavir ritonavir

Agents antinéoplasiques: alcaloïdes Vinca (par exemple vinblastine) docétaxel paclitaxel

Benzodiazépines: Midazolam Diazepam

Bloquants de canaux calciques: Dihydropyridines (par exemple nifédipine) Diltiazema

Agents hypocholestérolémiers: Inhibiteurs de HMG-CoA réductase (par exemple la lovastatine)

Agents de motilité GI: cisapride

Agents immunosuppresseurs: cyclosporine tacrolimus

Stéroïdes: méthylprednisolone

Autre: carbamazépine quinidine lidocaïne disopyramide

* Cette liste de médicaments n'est pas tout compris.

Clostridium difficile La diarrhée associée (CDAD) a été signalée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la synercide et peut varier en gravité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon conduisant à la prolifération de Clostridium difficile .

Clostridium difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement de la CDAD. Hypertoxine produisant des souches de Clostridium difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues car ces infections peuvent être réfractaires en thérapie antimicrobienne et peuvent nécessiter une colectomie. La CDAD doit être considérée chez tous les patients qui présentent une diarrhée après une utilisation antibiotique. Des antécédents médicaux attentifs sont nécessaires car la CDAD se produirait sur deux mois après l'administration d'agents antibactériens.

Si la CDAD est suspectée ou confirmée l'utilisation d'antibiotiques en cours non dirigée contre Clostridium difficile peut avoir besoin d'être interrompu. Supplémentation des protéines de fluide et d'électrolyte appropriée Traitement antibiotique de Clostridium difficile et surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.

Précautions for Synercide

Général

La prescription de synercide en l'absence d'une infection bactérienne prouvée ou fortement suspectée ou d'une indication prophylactique ne devrait pas profiter au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes au médicament.

Veineux Irritation

Après la fin d'une perfusion périphérique, la veine doit être rincée avec 5% de dextrose dans une solution d'eau pour minimiser l'irritation veineuse. Ne rincez pas avec une solution saline ou de l'héparine après l'administration synercienne en raison de problèmes d'incompatibilité.

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Si une irritation veineuse modérée à sévère se produit après l'administration périphérique de synercide diluée dans 250 ml de dextrose de 5% dans la considération de l'eau doit être accordée pour augmenter le volume de perfusion à 500 ou 750 ml en modifiant le site de perfusion ou en infusant par un cathéter central inséré périphérique (PICC) ou un cathéter central. In clinical trials concomitant administration of hydrocortisone or diphenhydramine did not appear to alleviate venous pain or inflammation.

Taux de perfusion

Dans les études animales, la toxicité était plus élevée lorsque la synercide a été administrée sous forme de bolus par rapport à la lente perfusion. Cependant, la sécurité d'un bolus intraveineux de synercide n'a pas été étudiée chez l'homme. L'expérience des essais cliniques a été exclusivement avec une durée intraveineuse de 60 minutes et donc d'autres taux de perfusion ne peuvent pas être recommandés.

Arthralgies/Myalgies

Épisodes d'arthralgie et de myalgie Certains ont été graves chez les patients traités par synercide. Chez certains patients, l'amélioration a été notée avec une réduction de la fréquence de dose à Q12H. Chez les patients disponibles pour le traitement de suivi, l'arrêt a été suivi par la résolution des symptômes. L'étiologie de ces myalgies et arthralgies est à l'étude.

Surinfection

L'utilisation d'antibiotiques peut favoriser la prolifération des organismes non sensibles. Si une surinfection se produit pendant la thérapie, des mesures appropriées doivent être prises.

Hyperbilirubinémie

Des élévations de bilirubine totale supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été notées chez environ 25% des patients dans les études non comparatives. (Voir Effets indésirables : Essais non comparatifs .) In some patients isolated hyperbilirubinemia (primarily conjugated) can occur during treatment possibly resulting from competition between Synercide et bilirubin for excretion. Of note in the comparative trials elevations in TOUS et Ast occurred at a similar frequency in both the Synercide et comparator groups.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogénicité à long terme chez les animaux n'ont pas été menées avec Synercide. Cinq tests de toxicité génétique ont été effectués. La dalfopristine synercide et la quinupristine ont été testées dans le test de mutation bactérienne de la mutation inverse Le test de mutation du gène HGPRT de cellules ovaires du hamster chinois le test de synthèse de l'ADN non comprimé dans le test de chromosome de cellules ovariennes du hamster chinois et l'assaye de micronucléus de la souris dans la morse osseuse. La dalfopristine a été associée à la production d'aberrations chromosomiques structurelles lorsqu'elle a été testée dans le test d'aberration chinois des cellules ovariennes du hamster. Synercide et Quinupristin étaient négatifs dans ce test. La dalfopristine synercique et la quinupristine étaient toutes négatives dans les quatre autres tests de toxicité génétique.

Aucune altération de la fertilité ou du développement périnatal / postnatal n'a été observée chez le rat à des doses allant jusqu'à 12 à 18 mg / kg (environ 0,3 à 0,4 fois la dose humaine en fonction de la surface du corps).

Grossesse

Effets tératogènes

Reproductive studies have been performed in mice at doses up to 40 mg/kg/day (approximately half the human dose based on body-surface area) in rats at doses up to 120 mg/kg/day (approximately 2.5 times the human dose based on body-surface area) and in rabbits at doses up to 12 mg/kg/day (approximately half the human dose based on body-surface area) and have revealed no evidence de fertilité altérée ou de mal au fœtus en raison de la synercide.

Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées avec Synercide chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Mères qui allaitent

Chez les rats allaitants, la synercide a été excrétée dans le lait. On ne sait pas si la synercide est excrétée dans le lait maternel humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque la synercide est administrée à une femme d'allaitement.

Insuffisance hépatique

Après une seule perfusion d'une heure de synercide (NULL,5 mg / kg) aux patients atteints d'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques ont été significativement augmentées. (Voir Pharmacologie clinique : Populations spéciales .) However the effect of dose reduction or increase in dosing interval on the pharmacokinetics of Synercide in these patients has not been studied. Therefore no recommendations can be made at this time regarding the appropriate dose modification.

Usage pédiatrique

Synercide has been used in a limited number of pediatric patients under emergency-use conditions at a dose of 7.5 mg/kg q8h or q12h. However the safety et effectiveness of Synercide in patients under 16 years of age have not been established.

Utilisation gériatrique

Dans la phase 3, les essais comparatifs de synercide 37% des patients (n = 404) avaient ≥ 65 ans dont 145 avaient ≥ 75 ans. Dans la phase 3, les essais non comparatifs de phase 3, 29% des patients (n = 346) avaient ≥ 65 ans dont 112 avaient ≥ 75 ans. Il n'y avait aucune différence apparente dans le type de fréquence ou la gravité des effets indésirables connexes, y compris les événements cardiovasculaires entre les personnes âgées et les plus jeunes.

Informations sur la surdose pour Synercid

Il y a quatre rapports de patients recevant des doses synerciques jusqu'à trois fois qui ont recommandé (NULL,5 mg / kg). Aucun événement indésirable n'a été considéré comme éventuellement ou probablement lié à une surdose synercienne. Les signes de surdosage aigu peuvent inclure des tremblements de vomissements de dyspnée et de l'ataxie, comme on le voit chez les animaux, des doses extrêmement élevées (50 mg / kg) de synercide. Les patients qui reçoivent une surdose doivent être soigneusement observés et recevoir un traitement de soutien. La synercide n'est pas éliminée par la dialyse péritonéale ou par l'hémodialyse.

Contre-indications pour synercide

Synercide est contre-indiqué chez les patients atteints d'hypersensibilité connue à la synercide ou avec une hypersensibilité antérieure à d'autres streptogramnes (par exemple la pristinamycine ou la virginiamycine).

Pharmacologie clinique for Synercide

Pharmacocinétique

La quinupristine et la dalfopristine sont les principales composantes actives circulant dans le plasma chez les sujets humains. La quinupristine et la dalfopristine sont converties en plusieurs métabolites majeurs actifs: deux métabolites conjugués pour la quinupristine (un avec du glutathion et un avec cystéine) et un métabolite non conjugué pour la dalfopristine (formé par hydrolyse médicamenteuse).

Les profils pharmacocinétiques de la quinupristine et de la dalfopristine en combinaison avec leurs métabolites ont été déterminés en utilisant un essai biologique après plusieurs perfusions de 60 minutes de synercide dans deux groupes de volontaires de jeunes adultes en bonne santé. Chaque groupe a reçu 7,5 mg / kg de synercide par voie intraveineuse Q12H ou Q8H pour un total de 9 ou 10 doses respectivement. Les paramètres pharmacocinétiques étaient proportionnels avec le dosage Q12H et Q8H; Ceux du régime Q8H sont présentés dans le tableau 1:

Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques moyens à l'état d'équilibre de la quinupristine et de la dalfopristine en combinaison avec leurs métabolites (± SD) (dose = 7,5 mg / kg Q8H; n = 10)

Les dégagements de la quinupristine et de la dalfopristine inchangés sont similaires (NULL,72 l / h / kg) et le volume de distribution à l'état d'équilibre pour la quinupristine est de 0,45 L / kg et pour la dalfopristine est de 0,24 L / kg. La demi-vie d'élimination de la quinupristine et de la dalfopristine est respectivement d'environ 0,85 et 0,70 heures.

La liaison totale des protéines de la quinupristine est plus élevée que celle de la dalfopristine. La synercide ne modifie pas la liaison in vitro de la warfarine aux protéines dans le sérum humain.

La pénétration de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées dans le liquide de cloques non inflammatoire correspond à environ 19% et 11% de celle estimée dans le plasma respectivement. La pénétration dans le liquide closter de la quinupristine et de la dalfopristine en combinaison avec leurs principaux métabolites était au total d'environ 40% par rapport à celle du plasma.

In vitro, la transformation des médicaments parents en leurs principaux métabolites actifs se produit par des réactions non enzymatiques et ne dépend pas des activités enzymatiques du cytochrome-P450 ou du glutathion-transférase.

Synercide has been shown to be a major inhibitor (in vitro inhibits 70% cyclosporin A biotransformation at 10 mcg/mL of Synercide) of the activity of cytochrome P450 3A4 isoenzyme. (See Avertissements .)

Synercide can interfere with the metabolism of other drug products that are associated with QTc prolongation. However electrophysiologic studies confirm that Synercide does not itself induce QTc prolongation. (See Avertissements .)

L'excrétion fécale constitue la principale voie d'élimination pour les médicaments parents et leurs métabolites (75 à 77% de la dose). L'excrétion urinaire représente environ 15% de la quinupristine et 19% de la dose de dalfopristine. Les données précliniques chez le rat ont démontré qu'environ 80% de la dose est excrétée dans le même et suggest that in man biliary excretion is probably the principal route for fecal elimination.

Populations spéciales

Âgé

La pharmacocinétique de la quinupristine et de la dalfopristine a été étudiée dans une population de personnes âgées (intervalle de 69 à 74 ans). La pharmacocinétique des médicaments n'a pas été modifiée chez ces sujets.

Genre

La pharmacocinétique de la quinupristine et de la dalfopristine n'est pas modifiée par le sexe.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints de clairance de la créatine de 6 à 28 ml / min, l'ASC de quinupristine et de dalfopristine en combinaison avec leurs principaux métabolites a augmenté respectivement d'environ 40% et 30%.

Chez les patients subissant une autorisation de dialyse péritonéale ambulatoire continue de dialyse pour la quinrupristine dalfopristine et leurs métabolites est négligeable. L'AUC plasmatique de la quinupristine et de la dalfopristine inchangés a augmenté respectivement d'environ 20% et 30%. Le poids moléculaire élevé des deux composants de la synercide suggère qu'il est peu susceptible d'être éliminé par l'hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de dysfonction hépatique (l'enfant-Pugh scores a et b), la demi-vie terminale de la quinupristine et de la dalfopristine n'a pas été modifiée. Cependant, l'ASC de quinupristin et de dalfopristine en combinaison avec leurs principaux métabolites a augmenté respectivement d'environ 180% et 50%. (Voir Posologie et administration et PRÉCAUTIONS .)

Obésité (Indice de masse corporelle ≥30): Chez les patients obèses, le CMAX et l'ASC de quinupristin ont augmenté d'environ 30% et ceux de la dalfopristine environ 40%.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de la synercide chez les patients de moins de 16 ans n'a pas été étudiée.

Microbiologie

Les composants de streptogrammine de la quinupristine synercique et de la dalfopristine sont présents dans un rapport de 30 parties quinupristin à 70 parties de la dalfopristine. Ces deux composants agissent en synergie de sorte que l'activité in vitro microbiologique de Synercide est supérieure à celle des composants individuellement. Les métabolites de Quinupristin et de Dalfopristin contribuent également à l'activité antimicrobienne de la synercide. La synergie in vitro des principaux métabolites avec le composé parent complémentaire a été démontrée.

Mécanisme d'action

Le site d'action de la quinupristine et de la dalfopristine est le ribosome bactérien. Il a été démontré que la dalfopristine inhibe la phase précoce de la synthèse des protéines tandis que la quinupristine inhibe la phase tardive de la synthèse des protéines. La synercide est bactéricide contre les isolats de staphylocoques sensibles à la méthicilline et résistants à la méthicilline. Le mode d'action de la synercide diffère de celui des autres classes d'agents antibactériens tels que les Ãÿ-lactames aminoglycosides glycopeptides quinolones macrolides linosamides et tétracyclines. Par conséquent, il n'y a pas de résistance croisée entre la synercide et ces agents lorsqu'ils sont testés par la méthode de concentration inhibitrice minimale (MC).

Résistance

Résistance to Synercide is associated with resistance to both components (i.e. quinupristin et dalfopristin). In non-comparative studies emerging resistance to Synercide has occurred.

Interaction avec d'autres antibactériens

Test de combinaison in vitro de synercide avec aztreonam cefotaxime ciprofloxacine et gentamicine contre Enterobactéries et Pseudomonas aeruginosa n'a pas montré un antagonisme.

Test de combinaison in vitro de la synercide avec des prototypes de médicaments des classes suivantes: aminoglycosides (gentamicine) β-lactames (cefepime ampicilline et amoxicilline) glycopeptides (vancomycine) quinolones (ciprofloxacine) en enteraclines (doxycline) et également chloramphen contre enteraclines et doxycline) et également chlorampheno Les staphylocoques n'ont pas montré d'antagonisme.

Activité antimicrobienne

Synercide has been shown to be active against most isolates of the following bacteria both in vitro et in clinical infections as described in the INDICATIONS AND USAGE section.

Bactéries à Gram positif

Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline uniquement)
Streptococcus pyogenes

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue.

Au moins 90% des bactéries suivantes présentent une concentration inhibitrice minimale in vitro inférieure (MC) inférieure ou égale au point de rupture sensible à la quinupristine et à la dalfopristine (synercide) contre des isolats de genre ou d'un groupe d'organismes similaires. Cependant, l'efficacité de la synercide dans le traitement des infections cliniques en raison de ces bactéries n'a pas été établie dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés.

Bactéries à Gram positif

Corynebacterium Jeikeium
Staphylococcus aureus (isolats résistants à la méthicilline)
Staphylococcus epidermidis (y compris les isolats résistants à la méthicilline)
Streptococcus agalactiae

Test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les critères d'interprétation des tests de sensibilité et les méthodes de test associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter: https://www.fda.gov/stic.

Études cliniques

Essais comparatifs

Infections compliquées sur la peau et la structure de la peau

Deux essais cliniques contrôlés en ouverture randomisés de synercide (NULL,5 mg / kg Q12H par voie intraveineuse [IV]) dans le traitement des infections complexes de la peau et de la structure cutanée ont été effectuées. Le médicament comparateur était de l'oxacilline (2G Q6H IV) dans la première étude (JRV 304) et de la céfazoline (1G Q8H IV) dans la deuxième étude (JRV 305); Cependant, dans les deux études, la vancomycine (1G Q12H IV) pourrait être remplacée par le comparateur spécifié si le pathogène causal était suspecté ou confirmé le staphylococcus résistant à la méthicilline ou si le patient était allergique aux pénicillines céphalosporines ou aux carbapénèmes. L'étude JRV 304 a inscrit 450 patients (n = 229 synercides; n = 221 comparateur) et l'étude JRV 305 a inscrit 443 patients (n = 221 synercides; n = 222 comparateur).

Dans la première étude, 105 patients (NULL,9%) et 106 patients (NULL,0%) dans les armes synerciques et comparateurs respectivement se sont révélés cliniquement évaluables. Pour la deuxième étude, ces valeurs étaient de 113 (NULL,1%) et 120 (NULL,1%) patients dans les bras synercides et comparateurs respectivement. Les patients ne se sont pas révélés cliniquement évaluables pour des raisons telles que: un mauvais diagnostic d'infection par les membres inférieurs chez les patients atteints de diabète ou de maladies vasculaires périphériques, car ces infections ont été supposées inclure des organismes à Gram négatif et anaérobies aérobies, aucun échantillon de culture obtenu une thérapie insuffisante sans test d'évaluation Cure, etc.

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Pour les patients qui étaient cliniquement évaluables dans l'étude JRV 304, le taux de réussite était de 49,5% dans le bras synercique et de 51,9% dans le bras du comparateur. Dans l'étude JRV 305, les taux de réussite étaient de 66,4% et 64,2% dans les bras synercides et comparateurs respectivement.

Le tableau 10 montre le taux de réussite clinique (résultats combinés de deux essais cliniques) dans la population cliniquement évaluable. En raison du petit nombre de patients dans les sous-ensembles, les conclusions statistiques n'ont pas pu être atteintes.

Tableau 10: Le taux de réussite clinique dans la population cliniquement évaluable

Sécurité

Les arrêts du traitement en raison des effets indésirables qui étaient probablement ou éventuellement dus à un traitement médicamenteux se sont produits plus de quatre fois plus souvent dans le groupe synercide que dans le groupe de comparaison. Environ la moitié des arrêts dans le bras synercique étaient dus à des événements indésirables veineux. (Voir Effets indésirables : Réactions cliniques : Études de structure de peau et de peau .)

Informations sur les patients pour synercide

Diarrhée is a common problem caused by antibiotics which usually ends when the antibiotic is discontinued. Sometimes after starting treatment with antibiotics patients can develop watery et bloody stools (with or without stomach cramps et fièvre) even as late as two or more months after having taken the last dose of the antibiotic. If this occurs patients should contact their physician as soon as possible.

Les patients doivent être informés que les médicaments antibactériens, y compris la synercide, ne doivent être utilisés que pour traiter les infections bactériennes. Ils ne traitent pas les infections virales (par exemple le rhume). Lorsque la synercide est prescrite pour traiter une infection bactérienne, les patients doivent être informés que, bien qu'il soit courant de se sentir mieux au début du traitement, le médicament doit être pris exactement comme indiqué. Sauter les doses ou ne pas terminer le cours complet du traitement peut (1) diminuer l'efficacité du traitement immédiat et (2) augmenter la probabilité que les bactéries développent une résistance et ne seront pas traitées par synercide ou autres médicaments antibactériens à l'avenir.