Tropcentiel xr

Description de trokendi xr

Topiramate USP est un monosaccharide substitué sulfamate. Les capsules à libération prolongée TROKENDI XR ™ (Topiramate) sont disponibles en 25 mg 50 mg 100 mg et 200 mg de capsules pour l'administration orale.

Topiramate est une poudre blanche à blanc cassé. Le topiramate est librement soluble dans les solvants organiques polaires tels que l'acétonitrile et l'acétone; et très légèrement soluble à pratiquement insoluble dans les solvants organiques non polaires tels que les hexanes. Topiramate a la formule moléculaire C ₁₂ H ₂₁ NON ₈ S et un poids moléculaire de 339,4. Le topiramate est désigné chimiquement comme 23: 45-di-o-isopropylidène-β-d-fructopyranose sulfamate et a la formule structurelle suivante:

Trokendi XR ™ (topiramate) est une capsule à libération prolongée. Les capsules Trokendi XR ™ contiennent les ingrédients inactifs suivants:

Sugar sphères nf
HYPROMELLOSE (TYPE 2910) USP
Mannitol usp
Docusate sodium USP
Benzoate de sodium NF
Éthylcellulose nf
Acide oléique NF
Triglycérides à chaîne moyenne nf
Polyéthylène glycol nf
USP d'alcool polyvinylique
Dioxyde de titane USP
Talc USP
Lecithin NF
Xanthan gum nf

Les coquilles de capsule contiennent de la gélatine USP; Dioxyde de titane USP; et colorants.

Les colorants sont:

FD
USP d'oxyde de fer jaune (25 mg et 50 mg de capsules)
FD
FD
Riboflavine USP (25 mg de capsules)

Toutes les coquilles de capsule sont imprimées avec un imprimé noir qui contient la gomme de l'ensemble du nf et de l'oxyde de fer noir NF.

Utilisations pour trokendi xr

Épilepsie en monothérapie

Tropcentiel xr ^® est indiqué comme une monothérapie initiale pour le traitement des crises de cloison tonique-clonic généralisées à apparition partielle ou primaire chez les patients de 6 ans et plus [voir Études cliniques ].

Épilepsie thérapeutique complémentaire

Tropcentiel xr ^® est indiqué comme un traitement complémentaire pour le traitement des crises partielles des crises tonifiées et des convulsions généralisées primaires associées au syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients de 6 ans et plus [voir [voir Études cliniques ].

Migraine

Tropcentiel xr ^® est indiqué pour le traitement préventif de la migraine chez les patients âgés de 12 ans et plus [voir Études cliniques ].

Dosage pour trokendi XR

Dosing dans l'épilepsie en monothérapie

Adultes et patients pédiatriques de 10 ans et plus avec un début partiel ou des crises primaires généralisées toniques-cloniques

La dose recommandée pour la monothérapie Trokendi XR chez l'adulte et chez les patients pédiatriques de 10 ans et plus est de 400 mg par voie orale une fois par jour. Titrer trokendi xr ^® Selon le calendrier suivant:

Semaine 1: 50 mg une fois par jour
Semaine 2: 100 mg une fois par jour
Semaine 3: 150 mg une fois par jour
Semaine 4: 200 mg une fois par jour
Semaine 5: 300 mg une fois par jour
Semaine 6: 400 mg une fois par jour

Patients pédiatriques âgés de 6 à 9 ans

Le dosage chez les patients de 6 à 9 ans est basé sur le poids. Pendant la période de titration, la dose initiale de trokendi xr ^® est 25 mg / jour tous les soirs pour la première semaine. Sur la base de la tolérabilité, le dosage peut être augmenté à 50 mg / jour la deuxième semaine. La posologie peut être augmentée de 25 mg à 50 mg / jour chaque semaine suivante comme tolérée. Le titrage à la dose de maintenance minimale doit être tenté plus de 5 à 7 semaines de la période totale de titrage. Sur la base de la tolérabilité et de la réponse clinique, un titrage supplémentaire à une dose plus élevée (jusqu'à la dose d'entretien maximale) peut être tenté à des incréments hebdomadaires de 25 à 50 mg / jour. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose de maintenance maximale pour chaque plage de poids corporel (voir tableau 1).

Tableau 1: Dossage de l'entretien quotidien total de la monothérapie pour les patients de 6 à 9 ans

Dosing sur l'épilepsie de la thérapie vers l'appoint

Adultes (17 ans et plus)

La dose quotidienne totale recommandée de trokendi xr ^® Comme la thérapie d'appoint chez les adultes présentant des crises de participation partielle ou le syndrome de Lennox-Gastaut est de 200 mg à 400 mg par voie orale une fois par jour et avec des crises généralisées toniques généralisées primaires est de 400 mg par voie orale une fois par jour. Initier une thérapie à 25 mg à 50 mg une fois par jour, suivi d'un titrage à une dose efficace par incréments de 25 mg à 50 mg chaque semaine. Le titrage par incréments de 25 mg / jour chaque semaine peut retarder le temps d'atteindre une dose efficace. Il n'a pas été démontré que des doses supérieures à 400 mg / jour améliorent les réponses chez les adultes présentant des crises de parties partielles.

Patients pédiatriques de 6 à 16 ans

La dose quotidienne totale recommandée de trokendi xr ^® En tant que traitement d'appoint pour les patients de 6 à 16 ans avec des crises partielles à apparition partielle, des crises ou des saisies généralisées généralisées associées au syndrome de Lennox-Gastaut sont d'environ 5 mg / kg à 9 mg / kg par voie orale une fois par jour. Commencez le titrage à 25 mg une fois par jour (ou moins en fonction d'une plage de 1 mg / kg / jour à 3 mg / kg / jour) donnée tous les soirs pour la première semaine. Augmentez ensuite la dose à des intervalles de 1 ou 2 semaines par des incréments de 1 mg / kg / jour à 3 mg / kg / jour pour obtenir une réponse clinique optimale. Le titrage de la dose doit être guidé par les résultats cliniques. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 400 mg / jour.

Dosage pour le traitement préventif de la migraine

La dose quotidienne totale recommandée de trokendi xr ^® Le traitement du traitement préventif de la migraine chez les patients de 12 ans et plus est de 100 mg une fois par jour. Titrer trokendi xr ^® Pour le traitement préventif de la migraine en fonction du calendrier suivant:

Semaine 1: 25mg une fois par jour
Semaine 2: 50mg une fois par jour
Semaine 3: 75 mg une fois par jour
Semaine 4: 100mg une fois par jour

La dose et le taux de titrage doivent être guidés par les résultats cliniques. Si nécessaire, des intervalles plus longs entre les ajustements de dose peuvent être utilisés.

Administration avec de l'alcool

La consommation d'alcool doit être complètement évitée dans les 6 heures précédant et 6 heures après Trokendi XR ^® Administration [voir Avertissements et précautions ].

Modifications de la dose chez les patients atteints de troubles rénaux

Chez les patients souffrant de troubles rénaux (autorisation de créatinine inférieure à 70 ml / min / 1,73 m ² ) La moitié de la dose habituelle de Trokendi XR est recommandée [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Modifications posologiques chez les patients subissant une hémodialyse

Pour éviter des baisses rapides dans la concentration plasmatique de topiramate pendant l'hémodialyse, une dose supplémentaire de trokendi xr peut être nécessaire. L'ajustement réel doit prendre en compte 1) la durée de la période de dialyse 2) le taux de dégagement du système de dialyse utilisé et 3) la dégagement rénal efficace du topiramate chez le patient dialysé [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Instructions d'administration

Tropcentiel xr ^® peut être pris sans égard aux repas.

Hirondelle capsule entière et intacte. Ne saupoudrez pas de mâcher ou d'écraser de la nourriture.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Tropcentiel xr ^® Des capsules à libération prolongée sont disponibles dans les forces et couleurs suivantes:

• 25 mg : Taille 2 Capsules Green clair Corps opaque / capuchon opaque jaune (Imprimé «SPN» sur le cap «25» sur le corps)
• 50 mg : Taille 0 Capsules Green clair Corps opaque / capuchon opaque orange (Imprimé «SPN» sur le cap «50» sur le corps)
• 100 mg : Taille 00 Capsules Green Opaque Body / Blue Opaque Cap (Spn 'imprimé sur le cap 100' sur le corps)
• 200 mg : Taille 00 Capsules Pink Opaque Corps / Blue Blue Opaque (SPN 'IMPRESS

Tropcentiel xr ^® (Topiramate) Des capsules à libération prolongée sont disponibles dans les forces et les couleurs suivantes:

25 mg (Body Opaque vert clair / Bouchon opaque jaune avec imprimé noir 'SPN' et '25'):

• bouteilles de 7 comptes ( NDC -17772-101-70) 30 COMPT ( NDC -17772-101-30) et 100 comptage ( NDC -17772-101-01)
• Packages à blister de 30 comptages ( NDC -17772-101-15)

50 mg (Bodage opaque vert clair / orange opaque avec imprimé noir 'SPN' et '50'):

• bouteilles de 7 comptes ( NDC -17772-102-70) 30 Nombre ( NDC -17772-102-30) et 100 comptage ( NDC -17772-102-01)
• Packages à blister de 30 comptages ( NDC -17772-102-15)

100 mg (Capeur opaque opaque vert / bleu avec imprimé noir 'SPN' et '100'):

• bouteilles de 7 comptes ( NDC -17772-103-70) 30 Nombre ( NDC -17772-103-30) et 100 comptage ( NDC -17772-103-01)
• Packages à blister de 30 comptages ( NDC -17772-103-15)

200 mg (Casquette opaque opaque opaque rose avec imprimé noir 'SPN' et '200'):

• bouteilles de 7 comptes ( NDC -17772-104-70) 30 COMPT ( NDC -17772-104-30) et 100 comptage ( NDC -17772-104-01)
• Packages à blister de 30 comptages ( NDC -17772-104-15)

Stockage et manipulation

Tropcentiel xr ^® (topiramate) Les capsules à libération prolongée doivent être stockées dans des conteneurs bien fermés à température ambiante contrôlée [25 ° C (77 ° F); Excursions 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F)]. Protéger de l'humidité et de la lumière.

Fabriqué par: CataLent Pharma Solutions Winchester KY USA 40391 Révisé: mars 2025

Effets secondaires for Trokendi XR

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Myopie aiguë et glaucome de fermeture d'angle secondaire [voir Avertissements et précautions ]
• Défauts de champ visuel [voir Avertissements et précautions ]
• Oligohydrose et hyperthermie [voir Avertissements et précautions ]
• Acidose métabolique [voir Avertissements et précautions ]
• Interaction avec l'alcool [voir Avertissements et précautions ]
• Comportement suicidaire et idéation [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions indésirables cognitives / neuropsychiatriques [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicité fœtale [voir Avertissements et précautions ]
• Retrait des médicaments antiépileptiques [voir Avertissements et précautions ]
• Diminution de la densité minérale osseuse [voir Avertissements et précautions ]
• Effets négatifs sur la croissance (taille et poids) [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions de peau graves [voir Avertissements et précautions ]
• Hyperammonémie et encéphalopathie (sans et avec une utilisation concomitante de l'acide valproïque) [voir Avertissements et précautions ]
• Calculs rénaux [voir Avertissements et précautions ]
• Hypothermie avec utilisation d'acide valproïque concomitante [voir Avertissements et précautions ]

Les données décrites dans les sections suivantes ont été obtenues à l'aide de comprimés de topiramate à libération immédiate. Trokendi xr ^® n'a pas été étudié dans une étude clinique de phase III contrôlée par placebo randomisée; Cependant, il est prévu que Trokendi XR ^® produirait un profil de réaction indésirable similaire en tant que topiramate à libération immédiate.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Épilepsie en monothérapie

Adultes de 16 ans et plus

Les effets indésirables les plus courants de l'essai contrôlé (étude 1) qui se sont produits chez les adultes dans le topiramate de 400 mg / jour

groupe et à une incidence plus élevée (≥ 10%) que dans le groupe 50 mg par jour étaient: la perte de poids de paresthésie et l'anorexie (voir tableau 3).

Environ 21% des 159 patients adultes du groupe 400 mg / jour qui ont reçu le topiramate comme monothérapie dans l'étude 1 a interrompu le traitement en raison de réactions indésirables. Les réactions indésirables (≥ 2% plus fréquentes que les effets indésirables à faible dose de 50 mg / jour) provoquant l'arrêt ont été des difficultés avec la fatigue de la mémoire Asthenia insomnie somnolence et paresthésie.

Patients pédiatriques de 6 ans à 15 ans

Les effets indésirables les plus courants dans l'essai contrôlé (étude 1) qui se sont produits chez les patients pédiatriques du groupe Topiramate de 400 mg / jour et à une incidence plus élevée (≥ 10%) que dans le groupe 50 mg / jour étaient la fièvre et la perte de poids (voir tableau 3).

Environ 14% des 77 patients pédiatriques du groupe 400 mg / jour qui ont reçu le topiramate comme monothérapie dans l'essai clinique contrôlé ont interrompu la thérapie en raison de réactions indésirables. Les effets indésirables les plus courants (≥ 2% plus fréquents que dans le groupe 50 mg / jour) entraînant l'arrêt de cet essai ont été des difficultés avec la concentration / la fièvre de l'attention et la confusion.

Le tableau 3 représente l'incidence des effets indésirables survenant chez au moins 3% des patients adultes et pédiatriques traités avec 400 mg / jour de topiramate à libération immédiate et se produisant avec une incidence plus importante que 50 mg / topiramate de jour.

Tableau 3: Réactions indésirables dans le groupe à forte dose par rapport au groupe à faible dose dans l'essai d'épilepsie en monothérapie chez les patients adultes et pédiatriques

Épilepsie thérapeutique complémentaire

Adultes de 16 ans et plus

Dans les essais cliniques contrôlés regroupés chez des adultes atteints de crises partielles de crises toniques-cloniques généralisées primaires ou le syndrome de Lennox-Gastaut 183 patients ont reçu un traitement complémentaire avec topiramate à libération immédiate à des dosages de 200 à 400 mg / jour (plage de dosage recommandée) et 291 patients ont reçu un placebo. Les patients de ces essais recevaient 1 à 2 médicaments antiépileptiques concomitants en plus du topiramate à libération immédiate ou du placebo.

Les réactions indésirables les plus courantes dans l'essai clinique contrôlé qui se sont produites chez les patients adultes dans le groupe de topiramate de 200 à 400 mg / jour avec une incidence plus élevée (≥ 10%) que dans le groupe placebo étaient: les troubles de la parole des étourdissements / problèmes de discours liés à la somnolence de la somnolence ralentissement psychomotorant et anormal de la vision (voir le tableau 4) [voir la somnolence Études cliniques ].

Le tableau 4 présente l'incidence des effets indésirables survenant chez au moins 3% des patients adultes traités avec 200 à 400 mg / topiramate de jour et était supérieur à l'incidence du placebo. L'incidence de certaines réactions indésirables (par exemple, les étourdissements de la fatigue Problèmes de langage de la paresthésie ralentissant la difficulté de dépression avec des problèmes d'humeur de concentration / d'attention) a été lié à la dose et beaucoup plus élevée à plus élevé que recommandée de dosage de topiramate (c'est-à-dire 600 à 1000 mg / jour) par rapport à l'incidence de ces réactions adverses à la plage de dosage recommandée (200 à 400 mg / jour).

Tableau 4: Réactions indésirables les plus courantes dans les essais d'épilepsie complémentaires contrôlés par placebo chez les adultes * ^†

Dans les essais cliniques contrôlés chez l'adulte, 11% des patients reçoivent un topiramate à libération immédiate de 200 à 400 mg par jour, car le traitement complémentaire a été interrompu en raison des effets indésirables. Ce taux semble augmenter à des doses supérieures à 400 mg par jour. Les effets indésirables associés à l'arrêt de la thérapie comprenaient la difficulté d'anxiété des étourdissements de la somnolence avec la concentration ou l'attention de la fatigue et de la paresthésie.

Pédiatrique Patients 2 To 15 Years Of Age

Dans les essais cliniques contrôlés regroupés chez les patients pédiatriques (2 à 15 ans) avec des crises partielles généralisées de crises toniques généralisées primaires ou un syndrome de Lennox-Gastaut, 98 patients ont reçu un traitement complémentaire avec un topiramate de libération immédiate à des dosages de 5 mg à 9 mg / kg / jour de dossier de dosage recommandé) et 101 patients.

Les réactions indésirables les plus courantes dans l'essai clinique contrôlé qui se sont produites chez les patients pédiatriques dans le groupe de topiramate à libération immédiate de 5 mg à 9 mg / kg / jour avec une incidence plus élevée (≥ 10%) que dans le groupe placebo étaient: la fatigue et la somnolence (voir tableau 5).

Le tableau 5 présente l'incidence des effets indésirables qui se sont produits chez au moins 3% des patients pédiatriques de 2 à 15 ans recevant 5 mg à 9 mg / kg / jour (plage posologique recommandée) de topiramate à libération immédiate et était supérieure à l'incidence du placebo.

Tableau 5: Réactions indésirables dans l'essai d'épilepsie à complément contrôlé par placebo regroupé chez les patients pédiatriques de 2 à 15 ans * ^†

Aucun des patients pédiatriques qui n'a reçu une thérapie complémentaire topiramate à 5 mg / kg / jour à 9 mg / kg / jour dans des essais cliniques contrôlés interrompus en raison de réactions indésirables.

Migraine

Adultes

Dans les quatre essais cliniques de groupe parallèle contrôlé par placebo en double aveugle multicentrique contrôlé pour le traitement préventif de la migraine (qui comprenait 35 patients pédiatriques de 12 à 15 ans), la plupart des réactions indésirables se sont produites plus fréquemment pendant la période de titrage que pendant la période d'entretien.

Les effets indésirables les plus courants avec le topiramate de topiramate à libération immédiate dans les essais cliniques pour le traitement préventif de la migraine des adultes à prédominance qui ont été observés à une incidence plus élevée (≥5%) que dans le groupe de placebo étaient: la difficulté de la parente anorexie du poids (voir le tableau 6).

Le tableau 6 comprend les effets indésirables qui se sont produits dans les essais contrôlés par placebo où l'incidence dans tout groupe de topiramate à libération immédiate était d'au moins 3% et était supérieure à celle des patients placebo. L'incidence de certaines réactions indésirables (par exemple la difficulté de somnolence des étourdissements de fatigue avec des difficultés de mémoire avec concentration / attention) a été liée à la dose et plus élevée à un dosage de topiramate plus élevé que recommandé (200 mg / jour) par rapport à l'incidence de ces réactions indésirables à la possibilité recommandée (100 mg / jour).

Tableau 6: Réactions indésirables dans les essais de migraines contrôlés par placebo chez les adultes * † ‡

Sur les 1135 patients exposés à un topiramate à libération immédiate dans les études contrôlées par placebo adultes, 25% ont interrompu en raison de réactions indésirables, contre 10% des 445 patients placebo. Les effets indésirables associés à l'arrêt de la thérapie chez les patients traités par des topiramate à libération immédiate dans ces études comprenaient des difficultés de paresthésie (7%) de fatigue (4%) (4%) avec une concentration / l'attention (3%) d'insomnie (3%) d'anorexie (2%) et de vertige (2%).

Les patients traités dans ces études ont connu des réductions moyennes en pourcentage du poids corporel dépendantes de la dose. Ce changement n'a pas été observé dans le groupe placebo. Des changements moyens de 0% -2% -3% et -4% ont été observés pour le groupe placebo à libération immédiate de topiramate de 50 mg 100 mg et 200 mg de groupes respectivement.

Pédiatrique Patients 12 to 17 Years of Age

Dans cinq essais cliniques en groupe parallèle contrôlé en double aveugle randomisés pour le traitement préventif de la migraine, la plupart des effets indésirables se sont produits plus fréquemment pendant la période de titrage que pendant la période d'entretien. Parmi les effets indésirables avec début pendant le titrage, environ la moitié ont persisté dans la période de maintenance.

Dans quatre essais cliniques en double aveugle à dose fixe pour le traitement préventif de la migraine chez les patients pédiatriques de 12 à 17 ans, les réactions indésirables les plus courantes avec un topiramate de télélimentation immédiate 100 mg qui ont été observés à une incidence plus élevée (≥ 5%) que dans le groupe placebo était: la paresthésie. Le tableau 7 montre les effets indésirables de l'essai pédiatrique (étude 13 [voir Études cliniques ) dans lequel 103 patients pédiatriques ont été traités avec un placebo ou 50 mg ou 100 mg de topiramate à libération immédiate et trois essais à prédominance adulte dans lesquels 49 patients pédiatriques (12 à 17 ans) ont été traités avec un placebo ou 50 mg 100 mg ou 200 mg de topiramate à libération immédiate [voir à un lien de placement [voir à 50 mg ou 200 mg de topiramate à libération immédiate [voir au place Études cliniques ]. Table 7 also shows adverse reactions in pediatric patients in contrôleled migraine trials when the incidence in an immediate-release topiramate dose group was at least 5% or higher et greater than the incidence of placebo. Many adverse reactions shown in Table 7 indicate a dose-dependent relationship. The incidence of some adverse reactions (e.g. allergy fatigue headache anorexia insomnie somnolence et viral infection) was dose-related et greater at higher than recommended immediate-release topiramate dosing (200 mg daily) compared to the incidence of these adverse reactions at the recommended dosing (100 mg daily).

Tableau 7: Réactions indésirables dans les études regroupées en double aveugle pour le traitement préventif de la migraine chez les patients pédiatriques de 12 à 17 ans) * ^†

Dans les études contrôlées par placebo en double aveugle, les effets indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 8% des patients placebo, contre 6% des patients traités par topiramate à libération immédiate. Les effets indésirables associés à l'arrêt de la thérapie qui se sont produits chez plus d'un patient traité par des topiramate à libération immédiate étaient des maux de tête de fatigue (1%) (1%) et de somnolence (1%).

Risque accru de saignement

Topiramate is associated with an increased risk for bleeding. In a pooled analysis of placebo-contrôleled studies of approved et unapproved indications bleeding was more frequently reported as an adverse reaction for topiramate than for placebo (4.5% versus 3.0% in adult patients et 4.4% versus 2.3% in pediatric patients). In this analysis the incidence of serious bleeding events for topiramate et placebo was 0.3% versus 0.2% for adult patients et 0.4% versus 0% for pediatric patients.

Les réactions de saignement indésirables rapportées avec le topiramate variaient d'une légère ecchymose de l'épistaxis et d'une augmentation des saignements menstruels dans des hémorragies mortelles. Chez les patients atteints d'événements de saignement graves, des conditions qui ont augmenté le risque de saignement étaient souvent présentes ou les patients prenaient souvent des médicaments qui provoquent une thrombocytopénie (autres médicaments antiépirine) ou affectent la fonction plaquettaire ou la coagulation (par exemple, les inhibiteurs sérotonines non inflammatoires non-inflammatoires non-inflammatoires ou autres anti-inflammatoires).

Autres réactions indésirables observées lors des essais cliniques

Les autres effets indésirables observés lors des essais cliniques étaient les suivants: coordination anormale éosinophilie saignement gingival hématurie hypotension myalgie myopie hypotension hypotension scotome suicide tentative de suicide et défaut de champ visuel.

Anomalies de test de laboratoire

Adulte Patients

En plus des changements dans le bicarbonate sérique (c'est-à-dire l'acidose métabolique) le chlorure de sodium et le topiramate à libération immédiate d'ammoniac ont été associés à des changements dans SEV Utiliser dans des populations spécifiques analytes de laboratoire cliniques Eral dans des études randomisées contrôlées par placebo en double aveugle [voir Avertissements et précautions ]. Controlled trials of adjunctive topiramate treatment of adults for partial-onset crise d'épilepsies showed an increased incidence of markedly decreased serum phosphorus (6% topiramate versus 2% placebo) markedly increased serum alkaline phosphatase (3% topiramate versus 1% placebo) et decreased serum potassium (0.4% topiramate versus 0.1% placebo).

Pédiatrique Patients

Chez les patients pédiatriques (1-24 mois) recevant un topiramate complémentaire pour les crises à apparition partielle, il y avait une incidence accrue pour un résultat accru (par rapport à la plage de référence d'analyte normale) associée à un topiramate à libération immédiate (vs placebo) pour les analytes cliniques de laboratoire suivants: créatinine Bun alkaline phosphatase et protéine totale. L'incidence a également été augmentée pour un résultat diminué pour le bicarbonate (c'est-à-dire l'acidose métabolique) et le potassium avec un topiramate à libération immédiate (vs placebo) [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Tropcentiel xr ^® n'est pas indiqué pour les convulsions à apparition partielle chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans.

Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) recevant un topiramate à libération immédiate pour le traitement préventif de la migraine, il y avait une incidence accrue pour un résultat accru (par rapport à la gamme de référence d'analyte normale) associée à un topiramate de libération immédiate (vs placebo) pour les analytes cliniques de laboratoire cliniques et les plaquettes de la création du chlorure d'acide urique de la création de la création de la création éosinophiles. L'incidence a également été augmentée pour un résultat diminué pour la numération sanguine blanche totale du bicarbonate de phosphore et les neutrophiles [voir]. Trokendi xr ^® n'est pas indiqué pour le traitement préventif de la migraine chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de topiramate à libération immédiate. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Le corps comme troubles généraux: oligohydrose et hyperthermie [voir Avertissements et précautions ] encéphalopathie hyperammonémie hyperammonémique [voir Avertissements et précautions ] hypothermie avec de l'acide valproïque concomitant [voir Avertissements et précautions ].

Troubles du système gastro-intestinal: insuffisance hépatique (y compris les décès) l'hépatite pancréatite

Troubles de la peau et de l'appendice: Réactions cutanées bulles (y compris l'érythème multiforme Syndrome de Stevens-Johnson Nécrolyse épidermique toxique) [voir Avertissements et précautions ] pemphigus

Troubles du système urinaire : néphrocalcinose rénale [voir Avertissements et précautions ]

Troubles de la vision: Myopie aiguë Glaucome de fermeture d'angle secondaire [voir Avertissements et précautions ] maculopathie

Troubles hématologiques : diminution du ratio normalisé international (INR) ou du temps de prothrombine lorsqu'il est donné en concomitance avec des médicaments anticoagulants antagonistes de la vitamine K tels que la warfarine.

Interactions médicamenteuses for Trokendi XR

Alcool

Alcool use is contraindicated within 6 hours prior to et 6 hours after Tropcentiel xr ^® Administration [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ].

Médicaments antiépileptiques

L'administration concomitante de phénytoïne ou de carbamazépine avec le topiramate a entraîné une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de topiramate par rapport au topiramate donné seul. Un ajustement posologique peut être nécessaire [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

L'administration concomitante d'acide valproïque et de topiramate a été associée à l'hypothermie et à l'hyperammonémie avec et sans encéphalopathie. Examiner les niveaux d'ammoniac sanguin chez les patients chez qui le début de l'hypothermie a été signalé [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique

L'utilisation concomitante de topiramate un inhibiteur de l'anhydrase carbonique avec tout autre inhibiteur de l'anhydrase carbonique (par exemple la zonisamide ou l'acétazolamide) peut augmenter la gravité de l'acidose métabolique et peut également augmenter le risque de formation de calculs rénaux. Les patients doivent être surveillés pour l'apparence ou l'aggravation de l'acidose métabolique lorsque Trokendi xr ^® est donné concomitamment avec un autre inhibiteur de l'anhydrase carbonique [voir Pharmacologie clinique ].

Dépresseurs du SNC

L'administration concomitante de topiramate avec d'autres drogues ou alcools ou alcools du SNC n'a pas été évalué dans des études cliniques. En raison du potentiel du topiramate à provoquer la dépression du SNC ainsi que d'autres réactions indésirables cognitives et / ou neuropsychiatriques trokendi xr ^® doit être utilisé avec une extrême prudence si elle est utilisée en combinaison avec de l'alcool et d'autres dépresseurs du SNC [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ].

Contraceptifs

La possibilité d'une diminution de l'efficacité contraceptive et d'une augmentation des saignements de percée peut se produire chez les patients prenant des produits contraceptifs avec Trokendi xr ^® . Les patients prenant des contraceptifs contenant des œstrogènes ou progestatifs seulement doivent être invités à signaler tout changement dans leurs schémas de saignement. L'efficacité contraceptive peut être diminuée même en l'absence de saignements percés [voir Pharmacologie clinique ].

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Topiramate Cmax et AUC increased when HCTZ was added to immediate-release topiramate. The clinical significance of this change is unknown. The addition of HCTZ to Tropcentiel xr ^® peut nécessiter une diminution du trokendi xr ^® dose [voir Pharmacologie clinique ].

Pioglitazone

Une diminution de l'exposition de la pioglitazone et de ses métabolites actives a été notée avec l'utilisation simultanée de pioglitazone et de topiramate à libération immédiate dans un essai clinique. La pertinence clinique de ces observations est inconnue; Cependant, quand Trokendi XR ^® est ajouté à la thérapie à la pioglitazone ou la pioglitazone est ajoutée à Trokendi XR ^® thérapie, une attention particulière doit être accordée à la surveillance de routine des patients pour un contrôle adéquat de leur état de maladie diabétique [voir Pharmacologie clinique ].

Lithium

Une augmentation de l'exposition systémique du lithium après des doses de topiramate allant jusqu'à 600 mg / jour peut se produire. Les niveaux de lithium doivent être surveillés lorsqu'ils sont co-administrés avec des trokendi xr à haute dose ^® [voir Pharmacologie clinique ].

Amitriptyline

Certains patients peuvent connaître une forte augmentation de la concentration d'amitriptyline en présence de trokendi xr ^® et any adjustments in amitriptyline dose should be made according to the patients' clinical response et not on the basis of plasma levels [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour trokendi xr

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour trokendi xr

Myopie aiguë et syndrome du glaucome de fermeture d'angle secondaire

Un syndrome composé d'une myopie aiguë associée à un glaucome de fermeture d'angle secondaire a été signalé chez les patients recevant du topiramate. Les symptômes comprennent l'apparition aiguë d'une diminution de l'acuité visuelle et / ou d'une douleur oculaire. Les résultats ophtalmologiques peuvent inclure une partie ou la totalité des éléments suivants: Myopie Mydriase Chambre antérieure Hyperémie oculaire (rougeur) détachements choroïdaux Détects épithéliaux de pigment rétinien Strimes maculaires et pression intraoculaire accrue. Ce syndrome peut être associé à un épanchement supraciliaire entraînant un déplacement antérieur de la lentille et de l'iris avec un glaucome de fermeture d'angle secondaire. Les symptômes se produisent généralement dans le mois suivant le début du traitement par topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle étroit qui est rare de moins de 40 ans, le glaucome de fermeture d'angle secondaire associé au topiramate a été signalé chez les patients pédiatriques ainsi que les adultes. Le traitement principal pour inverser les symptômes est l'arrêt de la trokendi xr ^® aussi rapidement que possible selon le jugement du médecin traitant. Autres mesures en conjonction avec l'arrêt de Trokendi xr ^® peut être utile.

Une pression intraoculaire élevée de toute étiologie si elle n'est pas traitée peut entraîner de graves séquelles, y compris une perte de vision permanente.

Défauts de champ visuel

Des défauts de champ visuel (indépendamment de la pression intraoculaire élevée) ont été signalés dans les essais cliniques et dans l'expérience de la post-commercialisation chez les patients recevant du topiramate. Dans les essais cliniques, la plupart de ces événements ont été réversibles après l'arrêt de la topiramate. Si des problèmes visuels se produisent à tout moment pendant le traitement avec une considération Trokendi XR doivent être accordés pour interrompre le médicament.

Oligohydrose et hyperthermie

L'oligohydrose (diminution de la transpiration) entraînant une hospitalisation dans certains cas a été signalée en association avec l'utilisation de topiramate. La sueur diminuée et une élévation de la température corporelle au-dessus de la normale ont caractérisé ces cas. Certains des cas ont été signalés après exposition à des températures environnementales élevées.

La majorité des rapports ont été chez les patients pédiatriques. Patients en particulier les patients pédiatriques traités par trokendi xr ^® devrait être surveillé de près pour la preuve d'une sueur diminuée et d'une augmentation de la température corporelle, en particulier par temps chaud. La prudence doit être utilisée lorsque Trokendi XR ^® est donné avec d'autres médicaments qui prédisposent les patients aux troubles liés à la chaleur; Ces médicaments comprennent, sans s'y limiter, d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et médicaments avec une activité anticholinergique.

Acidose métabolique

Tropcentiel xr ^® Peut provoquer une acidose métabolique hyperchlorémique non anionnée (c'est-à-dire une diminution du bicarbonate sérique en dessous de la plage de référence normale en l'absence d'alcalose respiratoire chronique). Cette acidose métabolique est causée par une perte de bicarbonate rénale due à l'inhibition de l'anhydrase carbonique par Trokendi XR. Trokendi xr ^® -La acidose métabolique induite peut se produire à tout moment pendant le traitement. Les diminutions de bicarbonate sont généralement légères à modérées (diminution moyenne de 4 MEQ / L à des doses quotidiennes de 400 mg chez l'adulte et à environ 6 mg / kg / jour chez les patients pédiatriques); Les patients peuvent rarement subir des diminutions graves à des valeurs inférieures à 10 Meq / L. Les conditions ou les thérapies qui prédisposent les patients à l'acidose (comme les maladies rénales des troubles respiratoires sévères de l'état Epilepticus diarrhée cétogène ou des médicaments spécifiques) peuvent être additifs aux effets abaissant du bicarbonate de trokendi xr.

L'acidose métabolique a été couramment observée chez les patients adultes et pédiatriques traités par topiramate à libération immédiate dans les essais cliniques. L'incidence de la diminution du bicarbonate sérique dans les essais pédiatriques pour le traitement complémentaire du syndrome de Lennox-Gastaut ou des crises de début de jeu réfractaire était pouvant atteindre 67% pour le topiramate à libération immédiate (à environ 6 mg / kg / jour) et 10% pour le placebo. L'incidence d'un bicarbonate de sérum nettement anormalement bas (c'est-à-dire une valeur absolue <17 mEq/L et ≥ 5 mEq/L decrease from pretreatment) in these trials was up to 11% compared to ≤ 2% for placebo.

Les manifestations de l'acidose métabolique aiguë ou chronique peuvent inclure des symptômes non spécifiques d'hyperventilation tels que la fatigue et l'anorexie ou des séquelles plus graves, y compris les arythmies cardiaques ou la stupeur. L'acidose métabolique non traitée chronique peut augmenter le risque de néphrolithiase ou de néphrocalcinose et peut également entraîner une ostéomalacie (appelée ricoteuse chez les patients pédiatriques) et / ou l'ostéoporose avec un risque accru de fractures [voir Diminution des calculs rénaux de la densité minérale osseuse ]. A one-year active-contrôleled study of pediatric patients treated with immediate-release topiramate demonstrated that immediate-release topiramate decreased lumbar spine bone mineral density et that this lumbar spine bone mineral density decrease was correlated (using change from baseline for lumbar spine Z score at final visit versus lowest post-treatment serum bicarbonate) with decreased serum bicarbonate a reflection of metabolic acidosis [voir Diminution de la densité minérale osseuse Utiliser dans des populations spécifiques ]. Chronic metabolic acidosis in pediatric patients may also reduce growth rates which may decrease the maximal height achieved. Long-term open-label treatment of pediatric patients 1 to 24 months old with intractable partial epilepsy for up to 1 year showed reductions from baseline in length weight et head circumference compared to age et sex-matched normative data although these patients with epilepsy are likely to have different growth rates than normal 1 to 24 month old pediatrics. Reductions in length et weight were correlated to the degree of acidosis [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Tropcentiel xr treatment that causes metabolic acidosis during pregnancy can possibly produce adverse effects on the fetus et might also cause metabolic acidosis in the neonate from possible transfer of topiramate to the fetus [voir Toxicité fœtale et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Mesure du bicarbonate sérique chez les patients atteints d'épilepsie et de migraine

La mesure du bicarbonate de base et du bicarbonate sérique périodique pendant le traitement au topiramate est recommandée. Si l'acidose métabolique se développe et persiste, une considération doit être accordée à la réduction de la dose ou à l'arrêt de Trokendi XR (en utilisant la dose effilée). Si la décision est prise de poursuivre les patients sur Trokendi XR face à un traitement alcalin persistant de l'acidose doit être envisagée.

Interaction avec l'alcool

In vitro Les données montrent qu'en présence d'alcool, le modèle de la libération de topiramate de Trokendi xr ^® Les capsules sont considérablement modifiées. En conséquence, les niveaux plasmatiques de topiramate avec trokendi xr ^® Peut être nettement plus élevé peu de temps après le dosage et le sous-thérapeutique plus tard dans la journée. Par conséquent, la consommation d'alcool doit être complètement évitée dans les 6 heures précédant et 6 heures après Trokendi XR ^® administration.

Comportement suicidaire et idéation

Les médicaments antiépileptiques (AED) augmentent le risque de pensées ou de comportement suicidaires chez les patients prenant ces médicaments pour toute indication. Patients traités avec tout DEA, y compris trokendi xr ^® Pour toute indication, il faut surveiller l'émergence ou l'aggravation des pensées ou comportements suicidaires de dépression et / ou tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement.

Analyses regroupées de 199 essais cliniques contrôlés par placebo (thérapie mono-et versitive) de 11 DEA différents ont montré que les patients randomisés pour l'un des DAE avaient environ deux fois le risque (risque relatif ajusté 1,8 à 95% IC: 1,2 2,7) de réflexion ou de comportement suicidaire comparé aux patients randomisés au placebo. Dans ces essais qui avaient une durée médiane de traitement de 12 semaines, le taux d'incidence estimé de comportement suicidaire ou d'idéation chez 27863 patients traités par AED était de 0,43% contre 0,24% chez 16029 patients traités par placebo représentant une augmentation d'environ un cas de réflexion ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Il y avait quatre suicides chez les patients traités par médicaments dans les essais et aucun chez les patients traités par placebo, mais le nombre est trop petit pour permettre une conclusion sur l'effet du médicament sur le suicide.

Le risque accru de pensées ou de comportements suicidaires avec les DEA a été observé dès une semaine après avoir commencé le traitement médicamenteux avec des DEA et a persisté pour la durée du traitement évalué. Étant donné que la plupart des essais inclus dans l'analyse ne s'étendent pas au-delà de 24 semaines, le risque de pensées suicidaires ou de comportement au-delà de 24 semaines n'a pas pu être évaluée.

Le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement cohérent parmi les médicaments dans les données analysées. La conclusion d'un risque accru avec les DEA de mécanismes d'action variables et à travers une gamme d'indications suggère que le risque s'applique à tous les DEA utilisés pour toute indication. Le risque ne variait pas considérablement selon l'âge (5 à 100 ans) dans les essais cliniques analysés.

Le tableau 2 montre un risque absolu et relatif par indication pour tous les DEA évalués.

Tableau 2: Risque par indication des médicaments antiépileptiques dans l'analyse regroupée

Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques pour l'épilepsie que dans les essais cliniques pour les conditions psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolues étaient similaires pour l'épilepsie et les indications psychiatriques.

Quiconque envisage de prescrire Trokendi XR ^® ou tout autre DAE doit équilibrer le risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le risque de maladie non traitée. L'épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles les DEA sont prescrites sont elles-mêmes associées à la morbidité et à la mortalité et à un risque accru de pensées et de comportement suicidaires. Si les pensées et les comportements suicidaires émergent pendant le traitement, le prescripteur doit examiner si l'émergence de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.

Réactions indésirables cognitives / neuropsychiatriques

Le topiramate à libération immédiate peut provoquer et donc s'attendre à être causé par Trokendi xr ^® réactions indésirables cognitives / neuropsychiatriques. La plus fréquente d'entre elles peut être classée en trois catégories générales: 1) le dysfonctionnement lié au cognitif (par exemple, la difficulté de ralentissement du psychomoteur de confusion avec des difficultés de concentration / d'attention avec des problèmes de discours de mémoire ou de langage, en particulier des difficultés de recherche de mots); 2) des perturbations psychiatriques / comportementales (par exemple la dépression ou les problèmes d'humeur); et 3) somnolence ou fatigue.

Adulte Patients

Dysfonctionnement cognitif

Le taux de titrage rapide et la dose initiale plus élevée ont été associés à des incidents plus élevés de dysfonctionnement cognitif.

Dans les essais contrôlés par versive auxiliaires adultes qui utilisaient un titrage rapide (100-200 mg / jour des incréments hebdomadaires) et ciblent des doses de topiramate à libération immédiate de 200 mg - 1000 mg / jour 56% des patients en 800 mg / jour et 1000 mg / groupes de dose de jour ont subi une dysfonction cognitive de 800 mg par rapport à environ 42% des patients dans le groupe de dysfonctionnement approximative Placebo. Dans ce régime de titrage rapide, ces effets indésirables liés à la dose ont commencé dans le titrage ou dans la phase d'entretien et chez certains patients, ces événements ont commencé pendant le titrage et ont persisté dans la phase d'entretien.

Dans l'essai contrôlé par l'épilepsie en monothérapie menée avec un topiramate à libération immédiate, la proportion de patients qui ont connu une ou plusieurs réactions indésirables liées à la cognition était de 19% pour le topiramate 50 mg par jour et 26% pour 400 mg par jour.

Dans les essais contrôlés de 6 mois pour le traitement préventif de la migraine avec un topiramate de libération immédiate en utilisant un régime de titrage plus lent (25 mg par jour par jour hebdomadaire), la proportion de patients qui ont connu un ou plusieurs réactions indésirables liées au cognitif était de 19% pour le topiramate 50 mg par jour 22% pour 100 mg par jour (la dose recommandée) 28% pour 200 mg par jour et 10% pour Placebo. Les effets indésirables cognitifs se sont le plus souvent développés pendant le titrage et ont parfois persisté après la fin du titrage.

Psychiatrique/Behavioral Disturbances

Psychiatrique/behavioral disturbances (e.g. dépression mood) were dose-related for both the adjunctive epilepsy et migraine populations treated with topiramate [voir Comportement suicidaire et idéation ].

Somnolence/Fatigue

Somnolence et fatigue were the adverse reactions most frequently reported during clinical trials of topiramate for adjunctive epilepsy. For the adjunctive epilepsy population the incidence of fatigue was dose-related. For the monotherapy epilepsy population the incidence of somnolence was dose-related. For the migraine population the incidences of both somnolence et fatigue were dose-related et more common in the titration phase.

Pédiatrique Patients

Dans les essais d'épilepsie pédiatriques (complément et monothérapie) menés avec le topiramate, l'incidence des effets indésirables cognitives / neuropsychiatriques chez les patients pédiatriques était généralement inférieur à celui observé chez l'adulte. Ces réactions comprenaient des difficultés de ralentissement psychomotrices avec des troubles de la concentration / des troubles de la parole / des problèmes de parole connexes et des problèmes linguistiques. Les réactions neuropsychiatriques les plus fréquemment rapportées chez les patients atteints d'épilepsie pédiatrique pendant les études en double aveugle en double aveugle ont été la somnolence et la fatigue. Les réactions cognitives / neuropsychiatriques les plus fréquemment rapportées chez les patients atteints d'épilepsie pédiatrique chez les groupes de 50 mg / jour et 400 mg / jour pendant l'étude en double aveugle en monothérapie étaient l'anorexie et la somnolence des maux de tête.

Chez les patients atteints de migraine pédiatrique, l'incidence des effets indésirables cognitives / neuropsychiatriques a augmenté chez les patients traités par des topiramate à libération immédiate par rapport au placebo.

Le risque d'indices indésirables cognitives / neuropsychiatriques était dépendante de la dose et était la plus grande à la dose la plus élevée (200 mg). Ce risque d'effets indésirables cognitives / neuropsychiatriques était également plus élevé chez les patients plus jeunes (6 à 11 ans) que chez les patients âgés (12 à 17 ans). La réaction indésirable cognitive / neuropsychiatrique la plus courante dans ces essais a été la difficulté avec la concentration / l'attention. Les effets indésirables cognitifs se sont le plus souvent développés pendant le titrage et ont parfois persisté pour diverses durées après la fin de la titration. La batterie automatisée du test neuropsychologique de Cambridge (CANTAB) a été administrée aux adolescents (12 à 17 ans) pour évaluer les effets du topiramate sur la fonction cognitive au départ à la fin de l'étude 3 [voir Études cliniques ]. Mean change from baseline in certain CANTAB tests suggests that topiramate treatment may result in ralentissement psychomotor et decreased verbal fluency.

Toxicité fœtale

Tropcentiel xr can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Données from pregnancy registries indicate that infants exposed to topiramate utero ont un risque accru de malformations congénitales majeures, y compris, mais sans s'y limiter, à la fente des lèvres et / ou des fentes palais (fentes orales) et d'être petit pour l'âge gestationnel (SGA). Lorsque plusieurs espèces d'animaux enceintes ont reçu le topiramate à des doses cliniquement pertinentes, des malformations structurelles, notamment des défauts craniofaciaux et une réduction des poids fœtaux se sont produits chez la progéniture [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Considérez les avantages et les risques de Trokendi XR ^® Lors de l'administration de la drogue chez les femmes en potentiel de procréation, en particulier lorsque Trokendi XR ^® est considéré pour une condition non généralement associée à des blessures permanentes ou à la mort [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Tropcentiel xr ^® ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du risque potentiel d'un fœtus [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Retrait des médicaments antiépileptiques

Chez les patients avec ou sans antécédents de crises ou d'épilepsie antiépileptiques, y compris Trokendi xr ^® devrait être progressivement retiré pour minimiser le potentiel de crises ou une fréquence accrue de crises [voir Études cliniques ]. In situations where rapid withdrawal of Tropcentiel xr ^® est recommandé par la surveillance appropriée médicale.

Diminution de la densité minérale osseuse

Les résultats d'une étude contrôlée par un an chez les patients pédiatriques (n = 63) ont démontré des effets négatifs de la monothérapie de topiramate de libération immédiate sur l'acquisition de minéraux osseuses via une diminution statistiquement significative de la densité minérale osseuse (BMD) mesurée dans la colonne lombaire et dans le corps total moins de la tête [ Utiliser dans des populations spécifiques ]. Twenty-one percent of immediate-release topiramate-treated patients experienced clinically important reductions in BMD (Z score change from baseline of -0.5 or greater) compared to 0 patients in the contrôle group. Although decreases in BMD occurred across all pediatric age subgroups patients 6 to 9 years of age were most commonly affected. The sample size et study duration were too small to determine if fracture risk is increased. Decreased BMD in the lumbar spine was correlated with decreased serum bicarbonate which commonly occurs with topiramate treatment et reflects metabolic acidosis a known cause of increased bone resorption [voir Acidose métabolique ]. Although small decreases in some markers of bone metabolism (e.g. serum alkaline phosphatase calcium phosphorus et 125-dihydroxyvitamin D) occurred in immediate-release topiramate-treated patients more significant decreases in serum parathyroid hormone et 25hydroxyvitamin D hormones involved in bone metabolism were observed along with an increased excretion of urinary calcium.

Effets négatifs sur la croissance (taille et poids)

Les résultats d'une étude contrôlée par un an sur les patients pédiatriques (n = 63) ont démontré des effets négatifs de la monothérapie de topiramate à libération immédiate sur la croissance (c'est-à-dire la taille et le poids) [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Although continued growth was observed in both treatment groups the immediate-release topiramate group showed statistically significant reductions in mean annual change from baseline in body weight compared to the contrôle group. A similar trend of attenuation in height velocity et height change from baseline was also observed in the immediate-release topiramate group compared to the contrôle group. Negative effects on weight et height were seen across all immediate-release topiramate age subgroups. Growth (height et weight) of children receiving prolonged Tropcentiel xr ^® La thérapie doit être soigneusement surveillée.

Réactions de peau graves

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson [SJS] et une nécrolyse épidermique toxique [TEN]) ont été rapportées chez les patients recevant du topiramate. Trokendi XR devrait être interrompu au premier signe d'une éruption cutanée à moins que l'éruption cutanée ne soit clairement liée à la drogue. Si les signes ou les symptômes suggèrent que l'utilisation de SJ / dix de ce médicament ne doit pas être repris et que le traitement alternatif doit être pris en compte. Informer les patients des signes de réactions cutanées graves.

Hyperammonémie et encéphalopathie (sans et avec une utilisation concomitante de l'acide valproïque)

Topiramate treatment can cause hyperammonemia with or without encephalopathy [voir Effets indésirables ]. The risk for hyperammonemia with topiramate appears dose-related. Hyperammonemia has been reported more frequently when topiramate is used concomitantly with valproic acid. Postmarketing cases of hyperammonemia with or without encephalopathy have been reported with topiramate et valproic acid in patients who previously tolerated either drug alone [voir Interactions médicamenteuses ].

Les symptômes cliniques de l'encéphalopathie hyperammonémique comprennent souvent des altérations aiguës du niveau de conscience et / ou de la fonction cognitive avec léthargie et / ou vomissements. Dans la plupart des cas, une encéphalopathie hyperammonémique s'est absente avec l'arrêt du traitement.

L'incidence de l'hyperammonémie chez les patients pédiatriques de 12 à 17 ans dans le traitement préventif des essais de migraine était de 26% chez les patients prenant une monothérapie de topiramate à 100 mg / jour et 14% chez les patients prenant le topiramate à 50 mg / jour, contre 9% chez les patients prenant un placebo. Il y a également eu une incidence accrue d'une hyperammonémie nettement accrue à la dose de 100 mg.

Une hyperammonémie liée à la dose a également été observée chez les patients pédiatriques de 1 à 24 mois traités avec du topiramate et de l'acide valproïque concomitant pour l'épilepsie à début partielle et cela n'était pas dû à une interaction pharmacocinétique.

Chez certains patients, l'hyperammonémie peut être asymptomatique.

Surveillance de l'hyperammonémie

Les patients atteints d'erreurs innées de métabolisme ou d'activité mitochondriale hépatique réduite peuvent être à un risque accru d'hyperammonémie avec ou sans encéphalopathie. Bien qu'il n'ait pas étudié le topiramate ou le trokendi xr ^® Le traitement ou une interaction du produit concomitant à base de topiramate et du traitement à l'acide valproïque peut exacerber les défauts existants ou démasquer les carences chez les personnes sensibles.

Chez les patients qui développent des vomissements de léthargie inexpliqués ou des changements de l'état mental associés à toute encéphalopathie hyperammonémique de traitement de topiramate doivent être pris en compte et un niveau d'ammoniac doit être mesuré.

Calculs rénaux

Topiramate increases the risk of calcul rénals. During adjunctive epilepsy trials the risk for calcul rénals in immediate-release topiramate-treated adults was 1.5% an incidence about 2 to 4 times greater than expected in a similar untreated population. As in the general population the incidence of stone formation among topiramate-treated patients was higher in men. Calculs rénaux have also been reported in pediatric patients taking topiramate for epilepsy or migraine. During long-term (up to 1 year) topiramate treatment in an open-label extension study of 284 pediatric patients 1-24 months old with epilepsy 7% developed kidney or vessie stones. Tropcentiel xr ^® devrait avoir le même effet que le topiramate à libération immédiate sur la formation de calculs rénaux. Trokendi xr ^® n'est pas approuvé pour le traitement de l'épilepsie chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Topiramate is a carbonic anhydrase inhibitor. Carbonic anhydrase inhibitors can promote stone formation by reducing urinary citrate excretion et by increasing urinary pH [voir Acidose métabolique ]. The concomitant use of Tropcentiel xr ^® avec tout autre médicament produisant une acidose métabolique ou potentiellement chez les patients sous un régime cétogène peut créer un environnement physiologique qui augmente le risque de calcul rénal formation et doit donc être évité.

Une augmentation de l'apport en liquide augmente le débit urinaire abaissant la concentration de substances impliquées dans la formation de pierre. L'hydratation est recommandée pour réduire la formation de nouvelles pierres.

Une augmentation du calcium urinaire et une diminution marquée du citrate urinaire ont été observées chez des patients pédiatriques de topiramateté à libération immédiate dans une étude contrôlée par un an [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. This increased ratio of urinary calcium/citrate increases the risk of calcul rénals et/or néphrocalcinose .

Hypothermie avec utilisation d'acide valproïque concomitante

Hypothermie définie comme une baisse de la température du noyau corporel pour <35°C (95°F) has been reported in association with topiramate use with concomitant valproic acid (VPA) both in conjunction with et in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction in patients using concomitant topiramate et valproate can occur after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [voir Interactions médicamenteuses ]. Consideration should be given to stopping Tropcentiel xr or valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma et significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular et respiratory systems. Clinical management et assessment should include examination of blood ammonia levels.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Instructions d'administration

Conseiller les patients pour avaler trokendi xr ^® capsules entières et intactes. Trokendi xr ^® ne doit pas être saupoudré sur la nourriture mâchée ou écrasée [voir Posologie et administration ].

Consommation d'alcool

Conseiller aux patients d'éviter complètement la consommation d'alcool au moins 6 heures avant et 6 heures après avoir pris Trokendi XR ^® [voir Avertissements et précautions ].

Troubles oculaires

Conseiller les patients prenant trokendi xr ^® pour rechercher des soins médicaux immédiats s'ils éprouvent des troubles visuels de vision floue ou une douleur périorbitale [voir Avertissements et précautions ].

Oligohydrose et hyperthermie

Conseiller les patients que trokendi xr ^® Les patients pédiatriques en particulier peuvent provoquer une diminution de la transpiration et une augmentation de la température corporelle, en particulier par temps chaud et ils devraient consulter un médecin si cela est remarqué [voir Avertissements et précautions ].

Acidose métabolique

Inform patients about the potentially significant risk for metabolic acidosis that may be asymptomatic and may be associated with adverse effects on kidneys (e.g. kidney stones nephrocalcinosis) bones (e.g. osteoporosis osteomalacia and/or rickets in children) and growth (e.g. growth delay/retardation) in pediatric patients and on the fetus [see Avertissements et précautions ].

Comportement suicidaire et idéation

Conseiller les patients leurs soignants et leurs familles qui ont des vélos, y compris Trokendi XR ^® Peut augmenter le risque de pensées et de comportements suicidaires et ils devraient être informés de la nécessité d'être alerte pour l'émergence ou l'aggravation des signes et symptômes de la dépression tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement ou l'émergence d'un comportement ou des pensées suicidaires sur l'automutilation. Les comportements préoccupants doivent être immédiatement signalés aux prestataires de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Interférence avec les performances cognitives et moteurs

Avertissez les patients du potentiel de somnolence des étourdissements de confusion difficulté à concentrer ou des effets visuels et de leur conseiller de ne pas conduire ou d'exploiter des machines jusqu'à ce qu'ils aient acquis une expérience suffisante sur Trokendi XR ^® pour évaluer si cela affecte négativement leurs performances de performance mentale et / ou leur vision [voir Avertissements et précautions ].

Conseiller les patients que même lors de la prise de trokendi xr ^® ou d'autres anticonvulsivants Certains patients atteints d'épilepsie continueront d'avoir des crises imprévisibles. Par conséquent, conseiller tous les patients prenant trokendi xr ^® Pour que l'épilepsie exerce une prudence appropriée lorsqu'il s'engage dans toutes les activités où la perte de conscience pourrait entraîner un grave danger pour eux-mêmes ou ceux qui les entourent (y compris la natation à conduire une voiture grimpant dans des endroits élevés, etc.). Certains patients atteints d'épilepsie réfractaire devront éviter complètement de telles activités. Les médecins devraient discuter du niveau de prudence approprié avec leurs patients avant que les patients atteints d'épilepsie ne se livrent à de telles activités.

Toxicité fœtale

Conseiller les femmes enceintes et les femmes de potentiel de procréation que l'utilisation de Trokendi XR pendant la grossesse peut causer des dommages fœtaux. Trokendi augmente le risque de malformations congénitales majeures, notamment, mais sans s'y limiter, la fente des lèvres et / ou la fente palatine (fentes orales) qui se produisent tôt dans la grossesse avant que de nombreuses femmes ne savent qu'elles sont enceintes. Informer également les patients que les nourrissons exposés à la monothérapie de topiramate utero peut être sga [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. There may also be risks to the fetus from chronic metabolic acidosis with use of Tropcentiel xr during pregnancy [voir Avertissements et précautions ]. When appropriate prescribers should counsel pregnant women et women of childbearing potential about alternative therapeutic options.

Conseiller les femmes de potentiel de procréation qui ne prévoient pas d'une grossesse pour utiliser une contraception efficace tout en utilisant le topiramate en gardant à l'esprit qu'il existe un potentiel pour une diminution de l'efficacité des contraceptifs lors de l'utilisation œstrogène -Condeptes contenant ou progestatif uniquement avec topiramate [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Encouragez les femmes enceintes utilisant Trokendi XR pour vous inscrire au registre de grossesse nord-américain antiépileptique (NAAED). Le registre collecte des informations sur la sécurité des médicaments antiépileptiques pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Diminution de la densité minérale osseuse

Informer le patient ou le soignant que le traitement à long terme avec Trokendi XR peut diminuer la formation osseuse et augmenter la résorption osseuse chez les enfants [voir Avertissements et précautions ].

Effets négatifs sur la croissance (taille et poids)

Discutez avec le patient ou le soignant que le traitement à long terme de Trokendi XR peut atténuer la croissance, comme le reflète une augmentation de la hauteur plus lente et une prise de poids chez les patients pédiatriques [voir Avertissements et précautions ].

Réactions de peau graves

Informer les patients des signes de réactions cutanées graves. Demandez aux patients d'informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé lors de la première apparition d'une éruption cutanée [voir Avertissements et précautions ].

Hyperammonémie et encéphalopathie

Avertissez les patients du développement possible de l'hyperammonémie avec ou sans encéphalopathie. Bien que l'hyperammonémie puisse être des symptômes cliniques asymptomatiques de l'encéphalopathie hyperammonémique incluent souvent des altérations aiguës du niveau de conscience et / ou de la fonction cognitive avec la léthargie ou les vomissements. Cette hyperammonémie et cette encéphalopathie peuvent se développer avec un traitement topiramate seul ou avec un traitement topiramate avec de l'acide valproïque concomitant (APV). Les patients doivent être invités à contacter leur médecin s'ils développent des vomissements de léthargie inexpliqués ou des changements de l'état mental [voir Avertissements et précautions ].

Calculs rénaux

Instruire les patients en particulier ceux qui ont des facteurs prédisposants à maintenir un apport en liquide adéquat afin de minimiser le risque de formation de calculs rénaux [voir Avertissements et précautions ].

Hypothermie

Conseiller les patients que trokendi xr ^® Peut entraîner une réduction de la température corporelle qui peut entraîner des altérations de l'état mental. S'ils notent de tels changements, ils devraient appeler leur professionnel de la santé et mesurer la température de leur corps. Les patients prenant de l'acide valproïque concomitants doivent être spécifiquement conseillés sur cette réaction indésirable potentielle [voir Avertissements et précautions ].

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Cancérogenèse

Une augmentation des tumeurs urinaires de la vessie a été observée chez la souris, une topiramate (0 20 75 et 300 mg / kg / jour) dans le régime alimentaire pendant 21 mois. Une augmentation de l'incidence des tumeurs de la vessie chez les hommes et les femmes recevant 300 mg / kg était principalement due à l'occurrence accrue d'une tumeur musculaire lisse considérée comme histomorphologiquement unique aux souris. La plus élevée des doses non associées à une augmentation des tumeurs (75 mg / kg / jour) est équivalente à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) pour l'épilepsie et environ 4 fois le MRHD pour la migraine (100 mg) sur un mg / m ² base. La pertinence de cette constatation au risque cancérogène humain est incertaine. Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée chez le rat suite à l'administration orale de topiramate pendant 2 ans à des doses allant jusqu'à 120 mg / kg / jour (environ 3 fois le MRHD pour l'épilepsie et 12 fois le MRHD pour la migraine sur un Mg / M ² base).

Mutagenèse

Topiramate did not demonstrate genotoxic potential when tested in a battery of in vitro et en vain tests. Le topiramate n'était pas mutagène dans le test Ames ou le in vitro test de lymphome de souris; il n'a pas augmenté la synthèse d'ADN imprévue dans les hépatocytes de rat in vitro ; et il n'a pas augmenté les aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains in vitro ou dans la moelle osseuse du rat en vain .

Altération de la fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminin n'a été observé chez des doses orales administrées de rats allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (NULL,5 fois le MRHD pour l'épilepsie et 10 fois le MRHD pour la migraine sur un Mg / M ² base) avant et pendant l'accouplement et la grossesse précoce.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à des médicaments antiépileptiques (AED) tels que Trokendi XR pendant la grossesse. Les patients doivent être encouragés à s'inscrire au registre de grossesse nord-américain antiépileptique (NAAED) s'ils tombent enceintes. Ce registre collecte des informations sur la sécurité des médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Pour inscrire les patients, les patients peuvent appeler le numéro sans frais 1-888-233-2334. Des informations sur le registre de la grossesse en matière de médicaments nord-américaines se trouvent sur https://www.aedpregnancyregistry.org/.

Résumé des risques

Tropcentiel xr can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Données from pregnancy registries indicate that infants exposed to topiramate utero ont un risque accru de malformations congénitales majeures, y compris, mais sans s'y limiter Données humaines ]. SGA has been observed at all doses et appears to be dose-dependent. The prevalence of SGA is greater in infants of women who received higher doses of topiramate during pregnancy. In addition the prevalence of SGA in infants of women who continued topiramate use until later in pregnancy is higher compared to the prevalence in infants of women who stopped topiramate use before the third trimester.

Dans les espèces animales multiples, le topiramate a démontré une toxicité du développement, notamment des incidents accrus de malformations fœtales en l'absence de toxicité maternelle à des doses cliniquement pertinentes [voir Données sur les animaux ].

Toutes les grossesses ont un risque de fond de perte de malformations congénitales ou d'autres résultats indésirables. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, les risques de fond estimés des principaux malformations congénitales et une fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues sont respectivement de 2 à 4% et 1520%.

Considérations cliniques

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Considérez les avantages et les risques de topiramate lors de la prescription de ce médicament aux femmes de potentiel de procréation, en particulier lorsque le topiramate est considéré pour une condition non généralement associée à des blessures permanentes ou à la mort. En raison du risque de fentes buccales pour le fœtus qui se produisent au cours du premier trimestre de la grossesse avant que de nombreuses femmes ne savent qu'elles sont enceintes toutes les femmes de potentiel de procréation doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus de l'exposition au topiramate. Les femmes qui prévoient une grossesse doivent être conseillées concernant les risques relatifs et les avantages de l'utilisation de topiramate pendant la grossesse et des options thérapeutiques alternatives doivent être prises en compte pour ces patients.

Travail ou livraison

Bien que l'effet du topiramate sur le travail et l'accouchement chez l'homme n'ait pas été établi, le développement de l'acidose métabolique induite par le topiramate chez la mère et / ou chez le fœtus pourrait affecter la capacité du fœtus à tolérer le travail.

Tropcentiel xr treatment can cause metabolic acidosis [voir Avertissements et précautions ]. The effect of topiramateinduced metabolic acidosis has not been studied in pregnancy; however metabolic acidosis in pregnancy (due to other causes) can cause decreased fetal growth decreased fetal oxygenation et fetal death et may affect the fetus' ability to tolerate labor. Pregnant patients should be monitored for metabolic acidosis et treated as in the nonpregnant state [voir Avertissements et précautions ]. Newborns of mothers treated with Tropcentiel xr should be monitored for metabolic acidosis because of transfer of topiramate to the fetus et possible occurrence of transient metabolic acidosis following birth.

Sur la base d'informations limitées, le topiramate a également été associé à la main-d'œuvre et à la livraison prématurés.

Données

Données humaines

Données from pregnancy registries indicate an increased risk of major congenital malformations including but not limited to oral clefts in infants exposed to topiramate during the first trimester of pregnancy. Autre than oral clefts no specific pattern of major congenital malformations or grouping of major congenital malformation types were observed. In the NAAED pregnancy registry when topiramate-exposed infants with only oral clefts were excluded the prevalence of major congenital malformations (4.1%) was higher than that in infants exposed to a reference AED (1.8%) or in infants with mothers without epilepsy et without exposure to AEDs (1.1%). The prevalence of oral clefts among topiramateexposed infants (1.4%) was higher than the prevalence in infants exposed to reference AEDs (0.3%) or the prevalence in infants with mothers without epilepsy et without exposure to AEDs (0.11%). It was also higher than the background prevalence in United States (0.17%) as estimated by the Centers for Disease Control et Prevention (CDC). The relative risk of oral clefts in topiramate-exposed pregnancies in the NAAED Grossesse Registry was 12.5 (95% Confidence Interval=[CI] 5.9-26.37) as compared to the risk in a background population of untreated women. The UK Épilepsie et Grossesse Register reported a prevalence of oral clefts among infants exposed to topiramate monotherapy (3.2%) that was 16 times higher than the background rate in the UK (0.2%).

Données from the NAAED pregnancy registry et a population-based birth registry cohort indicate that exposure to topiramate utero est associé à un risque accru de nouveau-nés SGA (poids à la naissance <10th percentile). In the NAAED pregnancy registry 19.7% of topiramate-exposed newborns were SGA compared to 7.9% of newborns exposed to a reference AED et 5.4% of newborns of mothers without epilepsy et without AED exposure. In the Medical Birth Registry of Norway (MBRN) a population-based pregnancy registry 25% of newborns in the topiramate monotherapy exposure group were SGA compared to 9% in the comparison group who were unexposed to AEDs. The long-term consequences of the SGA findings are not known.

Données sur les animaux

Lorsque le topiramate (0 20 100 ou 500 mg / kg / jour) a été administré par voie orale à des souris enceintes pendant la période d'incidence d'organogenèse des malformations fœtales (principalement des défauts craniofaciaux) ont augmenté à toutes les doses. Les poids corporels fœtaux et l'ossification squelettique ont été réduits à la dose la plus élevée testée en conjonction avec une diminution du gain de poids corporel maternel. Une dose sans effet pour la toxicité de développement embryofétale chez la souris n'a pas été identifiée. La dose la plus faible testée qui était associée à une incidence accrue de malformations est inférieure à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) pour l'épilepsie (400 mg / jour) ou la migraine (100 mg / jour) sur une surface corporelle (mg / m ² ) base.

Chez les rats enceintes, le topiramate administré (0 20 100 et 500 mg / kg / jour ou 0 0,2 2,5 30 et 400 mg / kg / jour) pendant la période d'organogenèse, la fréquence des malformations des membres (micromélia et 500 mg / kg / jour. Une embryotoxicité (réduction des poids fœtaux corporels a augmenté les incidents de variations structurelles) a été observée à des doses aussi faibles que 20 mg / kg / jour. Des signes cliniques de toxicité maternelle ont été observés à 400 mg / kg / jour et plus et le gain de poids corporel maternel a été réduit à des doses de 100 mg / kg / jour ou plus. La dose sans effet (NULL,5 mg / kg / jour) pour la toxicité de développement embryofétale chez le rat est inférieure à la MRHD pour l'épilepsie ou la migraine sur un Mg / M ² base.

Chez les lapins enceintes, le topiramate administré (0 20 60 et 180 mg / kg / jour ou 0 10 35 et 120 mg / kg / jour) pendant l'organogenèse La mortalité embryofétale a été augmenté à 35 mg / kg / jour et une incidence accrue de malformations fœtales (principalement les malformations côtières et vertébrales) a été observée à 120 mg / kg / jour. Des preuves de toxicité maternelle (diminution des signes cliniques de la prise de poids corporel et / ou de la mortalité) ont été observées à 35 mg / kg / jour et au-dessus. La dose sans effet (20 mg / kg / jour) pour la toxicité de développement embryofétale chez le lapin est équivalente à la MRHD pour l'épilepsie et environ 4 fois le MRHD pour la migraine sur un Mg / M ² base.

Lorsque le topiramate (0 0,2 4 20 et 100 mg / kg / jour ou 0 2 20 et 200 mg / kg / jour) a été administré par voie orale à des rats femelles pendant la dernière partie de la gestation et tout au long de la progéniture de lactation a montré une viabilité diminuée et un développement physique retardé à 200 mg / kg / jour et un jour avant et / ou après le poids corporel de l'adhésion à 2 mg / kg / jour et au-dessus. La toxicité maternelle (diminution des signes cliniques de la prise de poids corporel) était évidente à 100 mg / kg / jour ou plus.

Dans une étude de développement embryofétal de rat qui comprenait une évaluation postnatale de l'administration orale de la progéniture de topiramate (0 0,2 2,5 30 et 400 mg / kg / jour) à des animaux enceintes pendant la période d'organogenèse a entraîné un développement physique retardé de la progéniture à 400 mg / kg / jour et un jour plus élevé dans le gain de poids corporel en progéniture à 30 mg / kg / kg / jour et plus. La dose sans effet (NULL,2 mg / kg / jour) pour la toxicité de développement prénatale est inférieure à la MRHD pour l'épilepsie ou la migraine sur un mg / m ² base.

Lactation

Résumé des risques

Topiramate is excreted in human milk [voir Données ]. The effects of topiramate on milk production are unknown. Diarrhée et somnolence have been reported in breastfed infants whose mothers receive topiramate treatment.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Trokendi XR et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de Trokendi XR ou de l'état maternel sous-jacent.

Données

Des données limitées de 5 femmes atteintes d'épilepsie traitées par topiramate pendant la lactation ont montré des niveaux de médicament dans le lait similaires à ceux du plasma maternel.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Les femmes de potentiel de procréation qui ne prévoient pas de grossesse devraient utiliser une contraception efficace en raison du risque de malformations congénitales majeures, y compris des fentes orales et du risque que les nourrissons soient SGA [voir Interactions médicamenteuses et Grossesse ].

Pédiatrique Use

Saisies chez les patients pédiatriques de 6 ans et plus

La sécurité et l'efficacité de trokendi xr ^® Pour le traitement des crises de début partiel, les crises toniques-cloniques généralisées primaires ou les syndromes de Lennox-Gastaut chez les patients pédiatriques au moins 6 ans sont basés sur des essais contrôlés avec un topiramate à libération immédiate [voir Effets indésirables Études cliniques ].

Les effets indésirables chez les patients pédiatriques traités pour des crises de début partiel criminent les crises toniques-cloniques généralisées ou le syndrome de Lennox-Gastaut sont similaires à celles observées chez les adultes [voir Avertissements et précautions et Adverse Reactions].

Ceux-ci incluent mais sans s'y limiter:

• oligohydrose et hyperthermie [voir Avertissements et précautions ]
• L'incidence accrue de la dose d'acidose métabolique [voir Avertissements et précautions ]
• L'incidence accrue de la dose d'hyperammonémie [voir Avertissements et précautions ]

Non recommandé pour les patients pédiatriques de moins de 6 ans

La sécurité et l'efficacité de trokendi xr for treatment of partial-onset crise d'épilepsies primary generalized tonic-clonic crise d'épilepsies or Lennox-Gastaut syndromes in pediatric patients younger than 6 years of age has not been established.

Parce que la capsule doit être avalée entière et peut ne pas être saupoudrée sur des aliments écrasés ou mâchés trokendi xr ^® n'est recommandé que pour les enfants de 6 ans ou plus.

Les informations d'utilisation pédiatrique suivantes pour le traitement d'appoint pour l'épilepsie à début partiel chez les nourrissons et les tout-petits (1 à 24 mois) sont basées sur des études menées avec un topiramate à libération immédiate qui n'a pas démontré d'efficacité.

La sécurité et l'efficacité du topiramate à libération immédiate chez les patients de moins de 2 ans n'ont pas été établies pour le traitement de thérapie complémentaire des crises de début partielle des crises ou des convulsions toniques-cloniques généralisées principales associées au syndrome de Lennox-Gastaut. Dans un seul essai d'investigation randomisé en double aveugle contrôlé par placebo, la sécurité et la tolérabilité de l'efficacité des formulations de liquide oral de topiramate à libération immédiate et de saupoudrer en complément de la thérapie antiépileptique antiépileptique simultanée chez les patients pédiatriques 1 à 24 mois avec des saisies de réflexion par artisation réfractaire. Après 20 jours de traitement en double aveugle, le topiramate à libération immédiate (à des doses fixes de 5 15 et 25 mg / kg par jour) n'a pas démontré d'efficacité par rapport au placebo dans le contrôle des crises.

En général, le profil de réaction indésirable pour le topiramate à libération immédiate dans cette population était similaire à celui des patients pédiatriques plus âgés, bien que les résultats de l'étude contrôlée ci-dessus et une étude d'extension à long terme ouverte chez ces patients pédiatriques de 1 à 24 mois ont suggéré certaines réactions indésirables non observées auparavant chez les patients pédiatriques et adultes plus âgés; c'est-à-dire la croissance / retard de longueur certaines anomalies cliniques de laboratoire et d'autres effets indésirables qui se sont produits avec une plus grande fréquence et / ou plus de gravité que celle qui avait été reconnue précédemment à partir d'études chez des patients pédiatriques plus âgés ou des adultes pour diverses indications.

Ces très jeunes patients pédiatriques semblaient présenter un risque accru d'infections (toute dose de topiramate de 12% de placebo 0%) et des troubles respiratoires (toute dose de topiramate à 40% de placebo 16%). Les effets indésirables suivants ont été observés chez au moins 3% des patients sous topiramate à libération immédiate et étaient de 3% à 7% plus fréquents que chez les patients sous placebo: rhinite de bronchite d'infection virale otite moyenne infection respiratoire supérieure toux et bronchospasme. Un profil généralement similaire a été observé chez les patients pédiatriques plus âgés [voir Effets indésirables ].

Le topiramate à libération immédiate a entraîné une incidence accrue de patients présentant une créatinine accrue (n'importe quel placebo de dose de topiramate à 5% 0%) (n'importe quel placebo de dose de topiramate à 3%) et des protéines (toute dose de topiramate 34% de placebo 6%) et une incidence accrue de la baisse du potassium (tout placebo de dose topiramate 7%). Cette fréquence accrue de valeurs anormales n'était pas liée à la dose. La créatinine était le seul analyte montrant une incidence accrue notable (topiramate 25 mg / kg / jour de placebo à 5% 0%) d'une augmentation nettement anormale [voir Effets indésirables ]. The significance of these findings is uncertain.

Le traitement à la topiramate à libération immédiate a également produit une augmentation liée à la dose du pourcentage de patients qui ont passé un passage de la normale au départ à élevé / augmenté (au-dessus de la plage de référence normale) dans le nombre total d'éosinophiles à la fin du traitement. L'incidence de ces changements anormaux était de 6% pour le placebo de 10% pour 5 mg / kg / jour 9% pour 15 mg / kg / jour 14% pour 25 mg / kg / jour et 11% pour toute dose de topiramate [voir Effets indésirables ]. There was a mean dose-related increase in alkaline phosphatase. The significance of these findings is uncertain.

Topiramate produced a L'incidence accrue de la dose d'hyperammonémie [voir Avertissements et précautions ].

Le traitement avec un topiramate à libération immédiate pendant jusqu'à 1 an a été associé à des réductions des scores Z pour le poids de la longueur et la circonférence de la tête [voir Avertissements et précautions et Adverse Reactions].

Dans l'expérience incontrôlée ouverte, une altération croissante des comportements adaptatifs a été documentée dans les tests comportementaux au fil du temps dans cette population. Il y avait une suggestion que cet effet était lié à la dose. Cependant, en raison de l'absence d'un groupe témoin approprié, on ne sait pas si cette diminution de la fonction était liée au traitement ou reflète la maladie sous-jacente du patient (par exemple les patients qui ont reçu des doses plus élevées peuvent avoir une maladie sous-jacente plus grave) [voir Avertissements et précautions ].

Dans cette étude non contrôlée ouverte, la mortalité était de 37 ans / 1000 ans. Il n'est pas possible de savoir si ce taux de mortalité est lié au traitement de topiramate à libération immédiate car le taux de mortalité de fond pour une population pédiatrique significativement réfractaire similaire (1 mois à 24 mois) avec l'épilepsie partielle n'est pas connue.

Autre Pédiatrique Studies

Topiramate treatment produced a dose-related increased shift in serum creatinine from normal at baseline to an increased value at the end of 4 months treatment in adolescent patients (ages 12 years to 16 years) in a double-blind placebo-contrôleled study [voir Effets indésirables ].

Une étude ouverte à contrôle actif d'un an avec des évaluations en aveugle de la densité minérale osseuse (DMO) et une croissance chez les patients pédiatriques de 4 à 15 ans, dont 63 patients atteints de topiramate récent ou nouveau et le poids qui reflètent la croissance. Les effets sur la minéralisation osseuse ont été évalués via l'absorptiométrie des rayons X à double énergie et les marqueurs sanguins. Le tableau 8 résume les effets du topiramate à libération immédiate à 12 mois pour les principaux résultats de sécurité, y compris la vitesse et le poids de la hauteur de la DMO. Toutes les valeurs moyennes les moins carrées pour le topiramate à libération immédiate et le comparateur étaient positives. Par conséquent, les différences de traitement moyennes les moins carrées montrées reflètent une atténuation induite par le topiramate à libération immédiate des principaux résultats de sécurité. Des effets statistiquement significatifs ont été observés pour une diminution de la DMO (et de la teneur en minéraux osseuses) dans la colonne lombaire et le corps total moins la tête et en poids. Les analyses des sous-groupes en fonction de l'âge ont démontré des effets négatifs similaires pour tous les résultats de sécurité clés (c'est-à-dire le poids de la poids de la BMD).

Tableau 8 Résumé des résultats de la différence de traitement de topiramate à libération immédiate à 12 mois pour les principaux résultats de sécurité

Acidose métabolique (bicarbonate sérique <20 mEq/L) was observed in all immediate-release topiramate-treated patients at some time in the study [voir Avertissements et précautions ]. Over the whole study 76% more immediate-release topiramate-treated patients experienced persistent metabolic acidosis (i.e. 2 consecutive visits with or final serum bicarbonate <20 mEq/L) compared to levetiracetam-treated patients. Over the whole study 35% more immediate-release topiramate-treated patients experienced a markedly abnormally low serum bicarbonate (i.e. absolute value <17 mEq/L et ≥ 5mEq/L decrease from pre-treatment) indicating the frequency of more severe metabolic acidosis compared to levetiracetam-treated patients. The decrease in BMD at 12 months was correlated with decreased serum bicarbonate suggesting that metabolic acidosis was at least a partial factor contributing to this adverse effect on BMD.

Les patients traités par les topiramate à libération immédiate présentaient un risque accru de développer une créatinine sérique accrue et une augmentation du glucose sérique au-dessus de la plage de référence normale par rapport aux patients témoins.

Traitement préventif de la migraine chez les patients pédiatriques de 12 à 17 ans

La sécurité et l'efficacité du topiramate pour le traitement préventif de la migraine ont été étudiées dans 5 essais en groupe parallèle contrôlé par placebo en double aveugle à un total de 219 patients pédiatriques à des doses de 50 mg / jour à 200 mg / jour ou 2 à 3 mg / kg / jour. Ceux-ci comprenaient une étude de dose fixe chez 103 patients pédiatriques de 12 à 17 ans [voir Études cliniques ] Une étude de dose flexible (2 à 3 mg / kg / jour) contrôlée par placebo chez 157 patients pédiatriques de 6 à 16 ans (dont 67 patients pédiatriques de 12 à 16 ans) et un total de 49 patients pédiatriques de 12 à 17 ans dans 3 études pour le traitement préventif de la migraine principalement chez les adultes. Les phases d'extension ouverte de 3 études ont permis d'évaluer une sécurité à long terme jusqu'à 6 mois après la fin de la phase en double aveugle.

Efficacité du topiramate pour le traitement préventif de la migraine chez les patients pédiatriques de 12 à 17 ans est démontré pour une dose quotidienne de 100 mg dans l'étude 3 [voir Études cliniques ]. Efficacy of topiramate (2 to 3 mg/kg/day) for the preventive treatment of migraine was not demonstrated in a placebo-contrôleled trial of 157 pediatric patients (6 to 16 years of age) that included treatment of 67 pediatric patients 12 to 16 years of age) for 20 weeks.

Dans les essais pédiatriques (âgés de 12 à 17 ans) dans lesquels les patients ont été randomisés dans un placebo ou une dose quotidienne fixe de topiramate à libération immédiate Les réactions indésirables les plus courantes avec le topiramate à libération immédiate qui ont été observés à une incidence plus élevée (≥ 5%) que dans le groupe de placebo était: la patesthésie supérieure à l'infection respiratoire supérieure et dans les douleurs abdominales [voir la patesthésie. Effets indésirables ].

La réaction indésirable cognitive la plus courante dans les études en double aveugle regroupées chez les patients pédiatriques de 12 à 17 ans était une difficulté avec la concentration / l'attention [voir Avertissements et précautions ].

Des valeurs de bicarbonate de sérum nettement anormalement faibles indiquant une acidose métabolique ont été rapportées chez les patients atteints de migraine pédiatrique traitée au topiramate [voir Avertissements et précautions ].

Chez les patients pédiatriques traités au topiramate (âgés de 12 à 17 ans) par rapport aux patients traités par placebo, les résultats anormalement accrus étaient plus fréquents pour la protéine totale totale d'ammonire d'acide d'acide urique de créatinine. Des résultats anormalement diminués ont été observés avec le traitement topiramate vs placebo pour le phosphore et le bicarbonate [voir Effets indésirables ].

Des changements notables (augmentent et diminuent) par rapport à la base de référence dans la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique et le pouls observés se sont produits plus souvent chez les patients pédiatriques traités par topiramate par rapport aux patients pédiatriques traités par placebo [voir Pharmacologie clinique ].

Traitement préventif de la migraine chez les patients pédiatriques de 6 à 11 ans

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques de moins de 12 ans n'ont pas été établies pour le traitement préventif de la migraine.

Dans une étude en double aveugle chez 90 patients pédiatriques de 6 à 11 ans (dont 59 patients traités au topiramate et 31 patients placebo), le profil de réaction indésirable était généralement similaire à celui observé dans les études en double aveugle regroupées de patients pédiatriques de 12 à 17 ans. Les réactions indésirables les plus courantes qui se sont produites dans la pédiatrie traitée par topiramate à libération immédiate

Les patients de 6 à 11 ans et au moins deux fois plus fréquemment que le placebo étaient une gastro-entérite (12% de topiramate 6% placebo) Sinusite (10% de topiramate de 3% de placebo) Perte de poids (8% de placebo topiramate à 3%) et de paresthésie (7% topiramate 0% de placebo). Des difficultés de concentration / attention se sont produites chez 3 patients traités au topiramate (5%) et 0 patients traités par placebo.

Le risque de réactions indésirables cognitives était plus élevée chez les patients plus jeunes (6 à 11 ans) que chez les patients plus âgés (12 à 17 ans) [voir Avertissements et précautions ].

Études d'animaux juvéniles

Lorsque le topiramate (30 90 et 300 mg / kg / jour) a été administré par voie orale aux rats pendant la période de développement juvénile (jours postnatals 12 à 50), l'épaisseur de la plaque osseuse a été réduite chez les mâles à la dose la plus élevée qui est environ 58 fois la dose pédiatrique maximale (mg / m / m / m / m ² ) base.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur le topiramate à libération immédiate n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. Un ajustement posologique peut être nécessaire pour les personnes âgées avec une clairance de la créatinine inférieure à 70 ml / min / 1,73 m ² . L'estimation du DFG doit être mesurée avant le dosage [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

La clairance du topiramate est réduite chez les patients atteints de modérée (autorisation de créatinine de 30 à 69 ml / min / 1,73 m ² ) et sévère (autorisation de créatinine inférieure à 30 ml / min / 1,73 m ² ) Affaire rénale. Un ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Patients subissant une hémodialyse

Topiramate is cleared by hemodialysis at a rate that is 4 to 6 times greater than in a normal individual. A dosage adjustment may be required [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour trokendi xr

Des surdoses de topiramate ont été signalées. Les signes et symptômes comprenaient des convulsions Diette Discours Disportation Blurred Vision Diplopie Menation Menation Léthargie Anormale Coordination stupeur hypotension douleurs abdominales agitation vertiges et dépression. The clinical consequences were not severe in most cases but deaths have been reported after overdoses involving topiramate.

Topiramate overdose has resulted in severe metabolic acidosis [voir Avertissements et précautions ].

Un patient qui a ingéré une dose de topiramate à libération immédiate entre 96 g et 110 g a été admis à l'hôpital avec un coma d'une durée de 20 à 24 heures suivi d'une récupération complète après 3 à 4 jours.

Des signes similaires de symptômes et de conséquences cliniques devraient se produire avec un surdosage de trokendi xr ^® . En cas de surdose trokendi xr ^® devrait être interrompu et un traitement de soutien général donné jusqu'à ce que la toxicité clinique ait été diminuée ou résolue. L'hémodialyse est un moyen efficace d'éliminer le topiramate du corps.

Contre-indications pour trokendi xr

Tropcentiel xr ^® est contre-indiqué chez les patients avec une récente consommation d'alcool (c'est-à-dire dans les 6 heures précédant et 6 heures après Trokendi XR ^® utiliser) [voir Avertissements et précautions ]

Pharmacologie clinique for Trokendi XR

Mécanisme d'action

Les mécanismes précis par lesquels le topiramate exerce ses effets anticonvulsivants et préventifs est inconnu; Cependant, des études précliniques ont révélé quatre propriétés qui peuvent contribuer à l'efficacité de Topiramate pour l'épilepsie et au traitement préventif de la migraine. Électrophysiologique et biochimique Des preuves suggèrent que le topiramate à des concentrations pharmacologiquement pertinentes bloque les canaux sodiques dépendants de la tension augmente l'activité du neurotransmetteur gamma-aminobutyrate dans certains sous-types du récepteur GABA-A antagonise le sous-type AMPA / kainate de l'enzyme de glutamate et inhibte le carbonic anhydase enzyme en particulier l'ensemble de l'anhydase.

Pharmacodynamique

Topiramate has anticonvulsant activity in rat et mouse maximal electroshock crise d'épilepsie (MES) tests. Topiramate is only weakly effective in blocking clonic crise d'épilepsies induced by the GABA-A receptor antagonist pentylenetetrazole. Topiramate is also effective in rodent models of epilepsy which include tonic et absence-like crise d'épilepsies in the spontaneous epileptic rat (SER) et tonic et clonic crise d'épilepsies induced in rats by kindling of the amygdala or by global ischemia.

Les changements (augmentent et diminuent) par rapport à la base de référence dans les signes vitaux (pression artérielle systolique de pression diastolique-DBP diastolique) se sont produites plus fréquemment chez les patients pédiatriques (6 à 17 ans) traités avec diverses doses quotidiennes de topiramate (50 mg 100 mg 200 mg 2 à 3 mg / kg) que chez les patients traités avec PlaceBO dans les essais contrôlés pour le traitement préalable de la migrée. Les changements les plus notables étaient SBP <90 mm Hg DBP < 50 mm Hg SBP or DBP increases or decreases ≥ 20 mm Hg et pulse increases or decreases ≥ 30 beats per minute. These changes were often dose-related et were most frequently associated with the greatest treatment difference at the 200 mg dose level. Systematic collection of orthostatic vital signs has not been conducted. The clinical significance of these various changes in vital signs has not been clearly established.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Pharmacocinétique linéaire de Topiramate de Trokendi XR ^® ont été observés à la suite d'une seule dose orale sur la plage de 50 mg à 200 mg. À 25 mg, la pharmacocinétique de Trokendi XR ^® est non linéaire peut-être dû à la liaison du topiramate à l'anhydrase carbonique dans les globules rouges.

Les concentrations plasmatiques maximales (CMAX) de topiramate se sont produites environ 24 heures après une seule dose orale de 200 mg de trokendi xr ^® . À l'état d'équilibre, le (AUC0-24 CMAX et CMIN) de Topiramate de Trokendi XR ^® administré une fois par jour et le comprimé à libération immédiate administrés deux fois par jour s'est avéré bioéquivalent. Fluctation des concentrations plasmatiques de topiramate à l'état d'équilibre pour trokendi xr ^® administré une fois par jour était d'environ 26% et 42% chez des sujets sains et chez les patients épileptiques respectivement par rapport à environ 40% et 51% respectivement pour le topiramate à libération immédiate [voir Biodisponibilité relative de Trokendi XR® par rapport au topiramate à libération immédiate ].

Comparé à l'état à jeun, la farine élevée en matières grasses a augmenté le CMAX de Topiramate de 37% et a raccourci le Tmax à environ 8 heures après une seule dose de trokendi xr ^® tout en n'ayant aucun effet sur l'ASC. La modélisation des données nourries à dose unique observées avec simulation à l'état d'équilibre a montré que l'effet sur CMAX est considérablement réduit après des administrations répétées. Trokendi xr ^® peut être pris sans égard aux repas.

Topiramate is 15% to 41% bound to human plasma proteins over the blood concentration range of 0.5 mcg/mL to 250 mcg/mL. The fraction bound decreased as blood concentration increased.

La carbamazépine et la phénytoïne ne modifient pas la liaison du topiramate à libération immédiate. Le valproate de sodium à 500 mcg / ml (une concentration 5 à 10 fois plus élevé que le thérapeutique considéré comme le valproate) a diminué la liaison des protéines du topiramate à libération immédiate de 23% à 13%. Le topiramate à libération immédiate n'influence pas la liaison du valproate de sodium.

Métabolisme et excrétion

Topiramate is not extensively metabolized et is primarily eliminated unchanged in the urine (approximately 70% of an administered dose). Six metabolites have been identified in humans none of which constitutes more than 5% of an administered dose. The metabolites are formed via hydroxylation hydrolysis et glucuronidation. There is evidence of renal tubular reabsorption of topiramate. In rats given probenecid to inhibit tubular reabsorption along with topiramate a significant increase in renal clearance of topiramate was observed. This interaction has not been evaluated in humans. Overall oral plasma clearance (CL/F) is approximately 20 mL/min to 30 mL/min in adults following oral administration. The mean elimination half-life of topiramate was approximately 31 hours following repeat administration of Tropcentiel xr ^® .

Populations spécifiques

Trouble rénal

La clairance de la topiramate a été réduite de 42% chez les sujets ayant une déficience rénale modérée (autorisation de créatinine de 30 à 69 ml / min / 1,73 m ² ) et de 54% chez les sujets présentant une déficience rénale grave (autorisation de créatinine inférieure à 30 ml / min / 1,73 m ² ) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure à 70 ml / min / 1,73 m ² ) [voir Posologie et administration ].

Hémodialyse

Topiramate is cleared by hemodialysis. Using a high-efficiency counterflow single pass-dialysate hemodialysis procedure topiramate dialysis clearance was 120 mL/min with blood flow through the dialyzer at 400 mL/min. This high clearance (compared to 20 mL/min to 30 mL/min total oral clearance in healthy adults) will remove a clinically significant amount of topiramate from the patient over the hemodialysis treatment period [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble hépatique

La clairance du plasma du topiramate a diminué une moyenne de 26% chez les patients présentant une déficience hépatique modérée à sévère.

Âge le sexe et la race

La pharmacocinétique du topiramate chez les sujets âgés (65 à 85 ans n = 16) a été évaluée dans une étude clinique contrôlée. La population de sujets âgés avait réduit la fonction rénale (clairance de la créatinine [-20%]) par rapport aux jeunes adultes. Après une seule dose orale de 100 mg, une concentration plasmatique maximale pour les personnes âgées et les jeunes adultes a été obtenue à environ 1 à 2 heures. Reflétant l'élimination rénale primaire du plasma de topiramate de topiramate et la clairance rénale a été réduite respectivement de 21% et 19% chez les sujets âgés par rapport aux jeunes adultes. De même, la demi-vie de topiramate était plus longue (13%) chez les personnes âgées. La réduction de la clairance des topiramate a entraîné une concentration plasmatique maximale légèrement plus élevée (23%) et l'AUC (25%) chez les sujets âgés que celle observée chez les jeunes adultes. La dégagement de topiramate est diminué chez les personnes âgées uniquement dans la mesure où la fonction rénale est réduite [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dans une étude de 13 sujets âgés en bonne santé et de 18 jeunes adultes en bonne santé qui ont reçu des trokendi xr ^® CMAX moyenne à 30% plus élevée et 44% de valeurs AUC plus élevées ont été observées chez les personnes âgées par rapport aux jeunes sujets. Les sujets âgés ont présenté une Tmax médiane plus courte à 16 heures contre 24 heures chez les jeunes sujets. La demi-vie apparente d'élimination était similaire à tous les groupes d'âge. Comme recommandé pour tous les patients, l'ajustement de dosage est indiqué chez les patients âgés avec un taux de dégagement de créatinine inférieur à 70 ml / min / 1,73 m ² ) [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

L'autorisation du topiramate chez les adultes n'a pas été affectée par le sexe ou la race.

Pédiatrique Pharmacocinétique

Pharmacocinétique of immediate-release topiramate were evaluated in patients ages 2 to <16 years of age. Patients received either no or a combination of other antiepileptic drugs. A population pharmacokinetic model was developed on the basis of pharmacokinetic data from relevant topiramate clinical studies. This dataset contained data from 1217 subjects including 258 pediatric patients age 2 years to <16 years of age (95 pediatric patients less than 10 years of age). Pédiatrique patients on adjunctive treatment exhibited a higher oral clearance (L/h) of topiramate compared to patients on monotherapy presumably because of increased clearance from concomitant enzyme-inducing antiepileptic drugs. In comparison topiramate clearance per kg is greater in pediatric patients than in adults et in young pediatric patients (down to 2 years of age) than in older pediatric patients. Consequently the plasma drug concentration for the same mg/kg/day dose would be lower in pediatric patients compared to adults et also in younger pediatric patients compared to older pediatric patients. Clearance was independent of dose.

Comme chez les adultes, les médicaments antiépileptiques induisant des enzymes diminuent les concentrations plasmatiques en régime permanent de topiramate.

Pédiatrique Patients With Obesity

Une analyse PK de la population du topiramate a été menée chez 129 enfants <21 years of age with et without obésité Pour évaluer l'impact potentiel de l'obésité sur les expositions au topiramate du plasma. L'obésité a été définie comme un IMC érilé de 95 centile pour l'âge et le sexe basé sur les graphiques de croissance BMI-pour-âge recommandés par le CDC pour les hommes et les femmes. En utilisant les schémas posologiques actuellement recommandés, les enfants atteints d'obésité sont susceptibles d'avoir des valeurs médianes de concentration moyenne à l'état d'équilibre et de concentration en creux à l'état d'équilibre qui sont jusqu'à 20% inférieures et 19% inférieurs respectivement par rapport aux enfants sans obésité. L'ajustement posologique en fonction du statut d'obésité n'est pas nécessaire.

Études d'interaction médicament-médicament

In vitro Des études indiquent que le topiramate n'inhibe pas le CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2D6 CYP2E1 et CYP3A4 / 5. In vitro Des études indiquent que le topiramate à libération immédiate est un inhibiteur léger du CYP2C19 et un léger inducteur du CYP3A4. Les mêmes interactions médicamenteuses peuvent être attendues avec l'utilisation de trokendi xr ^® .

Médicaments antiépileptiques

Les interactions potentielles entre le topiramate à libération immédiate et les AED standard ont été évaluées dans des études pharmacocinétiques cliniques contrôlées chez les patients atteints d'épilepsie. Les effets de ces interactions sur les AUC plasmatiques moyens sont résumés dans le tableau 9. Interaction de trokendi xr ^® et stetard AEDs is not expected to differ from the experience with immediate-release topiramate products.

Dans le tableau 9, la deuxième colonne (concentration AED) décrit ce qui arrive à la concentration de l'AED co-administré répertorié dans la première colonne lorsque le topiramate est ajouté. La troisième colonne (concentration de topiramate) décrit comment la co-administration d'un médicament répertorié dans la première colonne modifie la concentration de topiramate par rapport au topiramate donné seul.

Tableau 9: Résumé des interactions AED avec Topiramate

Contraceptifs oraux

Dans une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains avec un produit contraceptif oral à la combinaison concomitante contenant 1 mg de norethindrone (net) plus 35 mcg d'éthinyle estradiol (EE) topiramate de libération immédiate donnée en l'absence d'autres médicaments à des doses de 50 mg / jour n'a pas été associée à des modifications significatives stistique contraceptif. Dans une autre étude, l'exposition à l'EE a été statistiquement significativement diminuée à des doses de 200 400 et 800 mg par jour (18% 21% et 30% respectivement) lorsqu'ils sont administrés comme traitement complémentaire chez les patients prenant de l'acide valproïque. Dans les deux études, topiramate (50 mg par jour à 800 mg

par jour) n'a pas affecté de manière significative l'exposition au NET et il n'y a pas eu de changement significatif dose-dépendante de l'exposition à l'EE pour des doses de 50 à 200 mg / jour. La signification clinique des changements observés n'est pas connu [voir Interactions médicamenteuses ].

Digoxine

Dans une étude à dose unique, la digoxine sérique, l'ASC a été diminuée de 12% avec l'administration de topiramate concomitante. La pertinence clinique de cette observation n'a pas été établie.

Hydrochlorothiazide

Une étude d'interaction médicamenteuse menée dans des volontaires sains a évalué la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'hydrochlorothiazide (HCTZ) (25 mg toutes les 24 heures) et le topiramate (96 mg toutes les 12 heures) lorsqu'il est administré seul et concomitante. Les résultats de cette étude indiquent que le topiramate CMAX a augmenté de 27% et que l'ASC a augmenté de 29% lorsque HCTZ a été ajouté au topiramate. La signification clinique de ce changement est inconnue. La pharmacocinétique en régime permanent de HCTZ n'a pas été significativement influencée par l'administration concomitante de topiramate. Les résultats des laboratoires cliniques ont indiqué une diminution du potassium sérique après l'administration de topiramate ou de HCTZ qui étaient plus importantes lorsque HCTZ et Topiramate ont été administrés en combinaison [voir Interactions médicamenteuses ].

Metformine

Une étude d'interaction médicamenteuse menée dans des volontaires sains a évalué la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la metformine (500 mg toutes les 12 heures) et le topiramate dans le plasma lorsque la metformine a été donnée seule et lorsque la metformine et le topiramate (100 mg toutes les 12 heures) ont été administrés simultanément. Les résultats de cette étude ont indiqué que la metformine moyenne CMAX et AUC0-12H augmentait respectivement de 17% et 25% lorsque le topiramate a été ajouté. Le topiramate n'a pas affecté la metformine Tmax. La signification clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas connue. La clairance du plasma oral du topiramate semble être réduite lorsqu'elle est administrée avec la metformine. La signification clinique de l'effet de la metformine sur le topiramate ou le trokendi xr ^® La pharmacocinétique n'est pas claire.

Pioglitazone

Une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains a évalué la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone lorsqu'il est administré seul et concomitante. Une diminution de 15% des Aucτss de la pioglitazone sans altération de CMAXSS a été observée. Cette constatation n'était pas statistiquement significative. De plus, une diminution de 13% et 16% des CMAXSS et AUCτSS respectivement de l'hydroxy-métabolite active a été notée ainsi qu'une diminution de 60% de CMAXSS et AUCτSS de la céto-métabolite active. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue [voir Interactions médicamenteuses ].

Glyburide

Une étude d'interaction médicament réalisée chez des patients atteints Diabète de type 2 a évalué la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du glyburide (5 mg par jour) et concomitante avec le topiramate (150 mg par jour). Il y a eu une diminution de 22% de la CMAX et une réduction de 25% de l'AUC24 pour les glyburides pendant l'administration de topiramate. Exposition systémique (ASC) des métabolites actifs 4- trans -hydroxy glyburide (M1) et 3- cis -Hydroxyglyburide (M2) a également été réduit de 13% et 15% ont réduit le CMAX de 18% et 25% respectivement. La pharmacocinétique en régime permanent du topiramate n'a pas été affectée par l'administration concomitante de glyburide.

Lithium

Chez les patients, la pharmacocinétique du lithium n'a pas été affectée pendant le traitement par topiramate à des doses de 200 mg par jour; Cependant, il y a eu une augmentation observée de l'exposition systémique du lithium (27% pour CMAX et 26% pour l'AUC) après des doses de topiramate jusqu'à 600 mg par jour [voir Interactions médicamenteuses ].

Halopéridol

La pharmacocinétique d'une seule dose d'halopéridol (5 mg) n'a pas été affectée à la suite d'un dosage multiple de topiramate (100 mg toutes les 12 heures) chez 13 adultes en bonne santé (6 hommes 7 femmes).

Amitriptyline

Il y a eu une augmentation de 12% de l'ASC et du CMAX pour l'amitriptyline (25 mg par jour) chez 18 sujets sains (9 hommes 9 femmes) recevant 200 mg par jour de topiramate à libération immédiate [voir Interactions médicamenteuses ].

Sumatriptan

Le dosage multiple de topiramate (100 mg toutes les 12 heures) chez 24 volontaires sains (14 hommes 10 femmes) n'a pas affecté la pharmacocinétique du sumatriptan à dose unique ni par voie orale (100 mg) ou par voie sous-cutanée (6 mg).

Rispéridone

Lorsqu'il est administré en concomitance avec le topiramate à des doses croissantes de 100 250 et 400 mg par jour, il y a eu une réduction de l'exposition systémique à la rispéridone (16% et 33% pour l'ASC à l'état d'équilibre aux doses de 250 et 400 mg par jour de topiramate). Aucune modification des niveaux de 9-hydroxyrispéridone n'a été observée. La co-administration de topiramate 400 mg par jour avec de la rispéridone a entraîné une augmentation de 14% de la CMAX et une augmentation de 12% de l'AUC12 de la topiramate. Il n'y a eu aucun changement cliniquement significatif dans l'exposition systémique de la rispéridone plus la 9-hydroxyrispéridone ou du topiramate; Par conséquent, cette interaction ne sera pas susceptible d'être d'une signification clinique.

Propranolol

Le dosage multiple de topiramate (200 mg par jour) chez 34 volontaires sains (17 hommes 17 femmes) n'a pas affecté la pharmacocinétique du propranolol après des doses quotidiennes de 160 mg. Des doses de propranolol de 160 mg par jour chez 39 volontaires (27 hommes 12 femmes) n'ont eu aucun effet sur l'exposition au topiramate à une dose de 200 mg / jour de topiramate.

Dihydroergotamine

Le dosage multiple de topiramate (200 mg / jour) chez 24 volontaires sains (12 hommes 12 femmes) n'a pas affecté la pharmacocinétique d'une dose sous-cutanée de 1 mg de dihydroergotamine. De même, une dose sous-cutanée de 1 mg de dihydroergotamine n'a pas affecté la pharmacocinétique d'une dose de topiramate de 200 mg / jour dans la même étude.

Diltiazem

Co-administration de Diltiazem (240 mg de cardizem CD ^® ) avec le topiramate (150 mg / jour) a entraîné une diminution de 10% du CMAX et une diminution de 25% du Diltiazem AUC 27% de la diminution de la CMAX et une diminution de 18% de l'ASC du des-acétyl-ditliazem et de la NO sur le Dilthyle Diltiazem. La co-administration de topiramate avec Diltiazem a entraîné une augmentation de 16% de la CMAX et une augmentation de 19% de l'AUC12 du topiramate.

Venlafaxine

Le dosage multiple de topiramate (150 mg / jour) chez des volontaires sains n'a pas affecté la pharmacocinétique de la venlafaxine ou de la vellafaxine odesméthylique. Le dosage multiple de venlafaxine (150 mg) n'a pas affecté la pharmacocinétique du topiramate.

Biodisponibilité relative de Trokendi XR ^® Par rapport au topiramate à libération immédiate

Étude chez des volontaires normaux sains

Tropcentiel xr ^® Prise une fois par jour fournit des taux plasmatiques à l'état d'équilibre comparables au topiramate à libération immédiate pris toutes les 12 heures lorsqu'il est administré à la même dose quotidienne de 200 mg. Dans une étude croisée, 33 sujets sains ont été titrés à une dose de 200 mg de l'un ou l'autre trokendi xr ^® ou topiramate à libération immédiate et ont été maintenus à 200 mg par jour pendant 10 jours.

L'IC à 90% pour les ratios d'AUC0-24 CMAX et CMIN ainsi que de l'AUC partiel (la zone sous la courbe de concentration-temps de 0 au temps P (post-dose) pour plusieurs points temporels se situait dans les deux à 125% de limites bioéquieuses indiquant aucune différence cliniquement significative entre les deux formulations. Les formulations se situaient dans les limites de bioéquivalence de 80 à 125%, sauf pour les points temporels initiaux avant 1,5 heures après la dose.

Étude chez des patients atteints d'épilepsie

Dans une étude chez les patients atteints d'épilepsie traités avec un topiramate à libération immédiate seul ou en combinaison avec des AED inducteurs ou neutres enzymatique qui ont été passés à une dose quotidienne équivalente de trokendi xr ^® Il y a eu une diminution de 10% de l'AUC0-24 CMAX et CMIN le premier jour après le commutateur chez tous les patients. À l'état d'équilibre AUC0-24 et CMAX étaient comparables au topiramate à libération immédiate chez tous les patients. Tandis que les patients traités par trokendi xr ^® Seul ou en combinaison avec des AED neutres a montré un CMIN comparable à des patients en régime permanent traités par des inducteurs enzymatiques a montré une diminution de 10% du CMIN. Cette différence n'est probablement pas cliniquement significative et probablement en raison du petit nombre de patients sous inducteurs enzymatiques.

Études cliniques

Étude de pontage pour démontrer l'équivalence pharmacocinétique entre les formulations de topiramate à libération étendue et à libération immédiate

La base de l'approbation de la formulation à libération prolongée (Trokendi XR ^® ) Inclus les études décrites ci-dessous en utilisant une formulation à libération immédiate et la démonstration de l'équivalence pharmacocinétique de Trokendi xr ^® pour libérer immédiatement le topiramate par l'analyse des concentrations et des AUC cumulatives à plusieurs moments [voir Pharmacologie clinique ].

Les études cliniques décrites dans les sections suivantes ont été menées en utilisant le topiramate à libération immédiate.

Épilepsie en monothérapie

Patients présentant des crises de tonique-clonic généralisées à apparition partielle ou primaire

Adultes et Pédiatrique Patients 10 Years of Age et Older

L'efficacité du topiramate en tant que monothérapie initiale chez les adultes et les patients pédiatriques de 10 ans et plus avec un apparition partielle ou des crises généralisées toniques généralisées primaires a été établie dans un essai de groupe parallèle contrôlé parallèle à double aveugle multicentrique (étude 1).

L'étude 1 a été menée chez 487 patients diagnostiqués avec une épilepsie (6 à 83 ans) qui ont eu 1 ou 2 crises bien documentées au cours de la phase de base rétrospective de 3 mois qui est ensuite entrée dans l'étude et a reçu 25 mg de topiramate par jour pendant 7 jours de manière ouverte. Quarante-neuf pour cent des sujets n'ont pas eu de traitement AED préalable et 17% avaient un diagnostic d'épilepsie pendant plus de 24 mois. Toute thérapie AED utilisée à des fins temporaires ou d'urgence a été interrompue avant la randomisation. Dans la phase en double aveugle, 470 patients ont été randomisés pour titrer jusqu'à 50 mg / jour ou 400 mg / jour de topiramate. Si la dose cible ne pouvait pas être obtenue, les patients étaient maintenus sur la dose maximale tolérée. Cinquante-huit pour cent des patients ont atteint la dose maximale de 400 mg / jour pendant> 2 semaines et les patients qui n'ont pas toléré 150 mg / jour ont été interrompus.

La principale évaluation de l'efficacité était une comparaison entre les groupes du temps à la première crise pendant la phase en double aveugle. La comparaison des courbes de survie de Kaplan-Meier du temps à la première crise a favorisé le groupe topiramate de 400 mg / jour sur le groupe topiramate de 50 mg / jour (figure 1). Les effets du traitement en ce qui concerne le temps pour la première crise étaient cohérents dans divers sous-groupes de patients définis par le temps de base de la région géographique du sexe de l'âge de base de base de la ligne de base de la ligne de base depuis le diagnostic et l'utilisation de base de base de l'AED.

Figure 1: Estimations de Kaplan-Meier des taux cumulatifs pour le temps pour la première crise dans l'étude 1

Pédiatrique Patients 6 To 9 Years Of Age

La conclusion selon laquelle le topiramate est efficace en tant que monothérapie initiale chez les patients pédiatriques de 6 à 9 ans avec des crises toniques-cloniques généralisées partielles ou primaires a été basée sur une approche de pontage pharmacométrique en utilisant des données des essais d'épilepsie contrôlés menés avec le topiramate de topiramate à libération immédiate décrite dans l'étiquetage. L'approche consistait en montrant d'abord une relation de réponse à l'exposition similaire entre les patients pédiatriques jusqu'à 2 ans et les adultes lorsque le topiramate à libération immédiate a été donné en tant que traitement complémentaire [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Similarity of exposure-response was demonstrated in pediatric patients 6 to less than 16 years of age et adults when topiramate was given as initial monotherapy. Specific dosing in pediatric patients 6 to 9 years of age was derived from simulations utilizing plasma exposure ranges observed in pediatric et adult patients treated with immediate-release topiramate initial monotherapy [voir Posologie et administration ].

Épilepsie thérapeutique complémentaire

Adulte Patients With Partial-Onset Seizures

L'efficacité du topiramate en tant que traitement d'appoint pour les adultes présentant des crises à apparition partielle a été établie dans six essais contrôlés par placebo en double aveugle multicentriques (études 2 3 4 5 6 et 7) deux comparant plusieurs dosages de topiramate et de placebo et quatre comparant un seul dosage avec des patients ayant des antécédents de seasures partielles avec ou sans ou sans sesizures générales.

Les patients de ces études ont été autorisés au maximum de deux médicaments antiépileptiques (AED) en plus des comprimés de topiramate ou du placebo. Dans chaque étude, les patients ont été stabilisés sur des doses optimales de leurs AED concomitantes pendant la phase de référence qui dure entre 4 et 12 semaines. Les patients qui ont connu un nombre minimum pré-spécifié de crises à apparition partielle avec ou sans généralisation secondaire pendant la phase de base (12 crises pour la ligne de base de 12 semaines 8 pour la ligne de base de 8 semaines ou 3 pour la ligne de base de 4 semaines) ont été assignées au hasard au placebo ou à une dose spécifiée de comprimés de topiramate en plus de leurs autres DAE.

Après la randomisation, les patients ont commencé la phase de traitement en double aveugle. Dans cinq des six études, les patients ont reçu un médicament actif à partir de 100 mg par jour; La dose a ensuite été augmentée de 100 mg ou 200 mg / jour des incréments chaque semaine ou toutes les deux semaines jusqu'à ce que la dose attribuée soit atteinte à moins que l'intolérance ne soit empêchée d'augmenter. Dans l'étude 7, les doses initiales de 25 ou 50 mg / jour de topiramate ont été suivies par des incréments hebdomadaires respectifs de 25 ou 50 mg / jour jusqu'à ce que la dose cible de 200 mg / jour soit atteinte. Après le titrage, les patients sont entrés dans une période de stabilisation de 4 ou 12 semaines. Le nombre de patients randomisés à chaque dose et les doses moyennes et médianes réelles dans la période de stabilisation sont présentées dans le tableau 10.

Patients pédiatriques de 6 à 16 ans With Partial-Onset Seizures

L'efficacité du topiramate en tant que traitement d'appoint pour les patients pédiatriques de 6 à 16 ans avec des crises partiels a été établie dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle contrôlé par placebo (étude 8) comparant le topiramate et le placebo chez les patients ayant des antécédents de crises partielles avec des crises ou sans plusieurs places.

Les patients de l'étude 8 ont reçu un maximum de deux médicaments antiépileptiques (AED) en plus des comprimés de topiramate ou du placebo. Dans l'étude, 8 patients ont été stabilisés sur des doses optimales de leurs DEA concomitantes au cours d'une phase de base de 8 semaines. Les patients qui ont connu au moins six crises de début partiel avec ou sans crises secondairement généralisées pendant la phase de base ont été assignées au hasard au placebo ou au topiramate en plus de leurs autres DEA.

Après la randomisation, les patients ont commencé la phase de traitement en double aveugle. Les patients ont reçu un médicament actif à partir de 25 ou 50 mg / jour; La dose a ensuite été augmentée de 25 mg à 150 mg / jour des incréments toutes les deux semaines jusqu'à ce que le dosage attribué de 125 175 225 ou 400 mg / jour en fonction du poids des patients pour approximer une dose de 6 mg / kg / jour par jour a été atteint à moins que l'intolérance ne soit empêchée. Après le titrage, les patients sont entrés dans une période de stabilisation de 8 semaines.

Patients atteints de crises généralisées toniques-cloniques généralisées

L'efficacité du topiramate en tant que traitement d'appoint pour les crises toniques-cloniques généralisées primaires chez les patients de 6 ans et plus a été établie dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle multicentrique (étude 9) comparant un seul dosage de topiramate et de placebo (voir tableau 11).

Les patients de l'étude 9 ont reçu un maximum de deux médicaments antiépileptiques (AED) en plus du topiramate ou du placebo. Les patients ont été stabilisés sur des doses optimales de leurs DEA concomitantes pendant une phase de base de 8 semaines. Les patients qui ont connu au moins trois crises généralisées toniques généralisées primaires pendant la phase de base ont été assignées au hasard au placebo ou au topiramate en plus de leurs autres DEA.

Après la randomisation, les patients ont commencé la phase de traitement en double aveugle. Les patients ont reçu un médicament actif à partir de 50 mg / jour pendant quatre semaines; La dose a ensuite été augmentée de 50 mg à 150 mg / jour des incréments toutes les deux semaines jusqu'à ce que la dose attribuée de 175 225 ou 400 mg / jour en fonction du poids corporel des patients pour approximer une dose de 6 mg / kg / jour a été atteinte à moins que l'intolérance ne soit évitée. Après le titrage, les patients sont entrés dans une période de stabilisation de 12 semaines.

Patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut

L'efficacité du topiramate en tant que traitement d'appoint pour les crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients de 6 ans et plus a été établie dans un essai multicentrique randomisé en double aveugle contrôlé par placebo (étude 10) comparant une seule posologie de topiramate avec le placebo (voir le tableau 11).

Les patients de l'étude 10 ont reçu un maximum de deux médicaments antiépileptiques (AED) en plus du topiramate ou du placebo. Les patients qui connaissaient au moins 60 crises par mois avant l'entrée de l'étude ont été stabilisés sur des doses optimales de leurs DEA concomitants pendant une phase de base de 4 semaines. Après les patients de base, les patients ont été assignés au hasard au placebo ou au topiramate en plus de leurs autres DAE. Le médicament actif a été titré à partir de 1 mg / kg / jour pendant une semaine; La dose a ensuite été augmentée à 3 mg / kg / jour pendant une semaine puis à 6 mg / kg / jour. Après le titrage, les patients sont entrés dans une période de stabilisation de 8 semaines. Les principales mesures de l'efficacité étaient le pourcentage de réduction des attaques de baisse et une notation globale parentale de la gravité des crises.

Tableau 10: Résumé de la dose de topiramate de libération immédiate pendant les périodes de stabilisation de chacun des six essais complémentaires contrôlés par placebo en double aveugle chez des adultes souffrant de crises partielles * *

Dans tous les essais de topiramate complémentaires, la réduction du taux de crise de la ligne de base pendant toute la phase en double aveugle a été mesurée. Les réductions médianes en pourcentage des taux de crise et les taux de répondeur (fraction des patients avec au moins une réduction de 50%) par groupe de traitement pour chaque étude sont présentés ci-dessous dans le tableau 11. Comme décrit ci-dessus, une amélioration globale de la gravité des crises a également été évaluée dans l'essai Lennox-Gastaut.

Tableau 11: L'efficacité se traduit par des essais d'épilepsie contrôlés par un placebo en double aveugle

Les analyses de sous-ensemble de l'efficacité antiépileptique des comprimés de topiramate dans ces études n'ont montré aucune différence en fonction du taux de crise de référence de l'âge de la race de sexe ou de la conduite concomitante.

Dans les essais cliniques pour l'épilepsie, les doses quotidiennes ont été diminuées par intervalles hebdomadaires de 50 mg par jour à 100 mg par jour chez l'adulte et sur une période de 2 à 8 semaines chez les patients pédiatriques; La transition a été autorisée à un nouveau régime antiépileptique lorsqu'il est cliniquement indiqué.

Traitement préventif de la migraine

Adulte Patients

Les résultats de 2 essais cliniques multicentriques randomisés en double aveugle contrôlé par placebo contrôlé par le placebo mené aux États-Unis (étude 11) ou aux États-Unis et au Canada (étude 12) ont établi l'efficacité du topiramate à libération immédiate dans le traitement préventif de la migraine. La conception des deux essais a été identique à l'inscription des patients ayant des antécédents de migraine avec ou sans AURA pendant au moins 6 mois selon les critères de diagnostic de l'International Headache Society (IHS). Les patients ayant des antécédents de maux de tête en grappe ou de maux de tête de migraine hémiplégique ou de migraine transformés basilaires ont été exclus des essais. Les patients devaient avoir terminé jusqu'à un lavage de 2 semaines de tout médicament préventif de migraine antérieur avant de commencer la phase de base.

Les patients qui ont connu 3 à 12 maux de tête de migraine au cours des 4 semaines de la phase de référence ont été randomisés à la topiramate à libération immédiate 50 mg / jour 100 mg / jour 200 mg / jour (deux fois la posologie quotidienne recommandée pour la prophylaxie de la migraine) ou un placebo et traité pendant un total de 26 semaines (période de titrage de 8 semaines et une période de maintien en passant par l'entretien.). Le traitement a été lancé à 25 mg / jour pendant une semaine, puis la dose quotidienne a été augmentée de 25 mg incréments chaque semaine jusqu'à atteindre la dose cible attribuée ou la dose tolérée maximale (administrée deux fois par jour).

L'efficacité du traitement a été évaluée par la réduction de la fréquence des maux de tête de migraine, mesurée par la variation du taux de migraine 4 semaines (selon les migraines classées par les critères IHS) de la phase de base à la période de traitement en double aveugle dans chaque groupe de traitement de topiramate à libération immédiate par rapport au placebo dans la population en intention de traitement (ITT).

Dans l'étude 11, un total de 469 patients (416 femmes 53 hommes) âgés de 13 à 70 ans ont été randomisés et ont fourni des données d'efficacité. Deux cent soixante-cinq patients ont terminé toute la phase en double aveugle de 26 semaines. Les doses quotidiennes moyennes médianes étaient de 48 mg / jour 88 mg / jour et 132 mg / jour dans les groupes de dose cibles de topiramate 50 100 et 200 mg / jour respectivement.

Le taux de fréquence des maux de tête de migraine moyens au départ était d'environ 5,5 maux de tête de migraine par 28 jours et était similaire à tous les groupes de traitement. Le changement de la fréquence moyenne de céphalées de migraine de 4 semaines de la phase de base à la phase en double aveugle était de -1,3 à 22 ans et -2,2 dans le topiramate de topiramate de libération immédiate 50 100 et 200 mg / jour des groupes contre -0,8 dans le groupe placebo (voir figure 2). Les différences de traitement entre la libération immédiate topiramate 100 et 200 mg / jour des groupes par rapport au placebo étaient similaires et statistiquement significatives (P <0.001 for both comparisons).

Dans l'étude 12, un total de 468 patients (406 femmes 62 hommes) âgés de 12 à 65 ans ont été randomisés et ont fourni des données d'efficacité. Deux cent cinquante-cinq patients ont terminé toute la phase en double aveugle de 26 semaines. Les doses quotidiennes moyennes médianes étaient de 47 mg / jour 86 mg / jour et 150 mg / jour dans les groupes de dose cible de topiramate de libération immédiate 50 100 et 200 mg / jour respectivement.

Le taux de fréquence des maux de tête de migraine moyens au départ était d'environ 5,5 maux de tête de migraine par 28 jours et était similaire à tous les groupes de traitement. Le changement de la fréquence moyenne des maux de tête de migraine de 4 semaines de 4 semaines de la ligne de base à la phase en double aveugle était de -1,4 à2,1 et -2,4 dans le topiramate de topiramate à libération immédiate 50 100 et 200 mg / jour des groupes contre -1,1 dans le groupe placebo (voir figure 2). Les différences entre le topiramate à libération immédiate 100 et 200 mg par jour par rapport au placebo étaient similaires et statistiquement significatives (p = 0,008 et p <0.001 respectively).

Dans les deux études, il n'y avait aucune différence apparente dans l'effet du traitement au sein des sous-groupes d'âge ou de genre. Parce que la plupart des patients étaient du race blanche, il n'y avait pas un nombre insuffisant de patients de différentes races pour faire une comparaison significative de la race.

Pour les patients qui se retirent des doses quotidiennes de topiramate à libération immédiate ont été diminuées dans des intervalles hebdomadaires de 25 à 50 mg / jour.

Figure 2: Réduction de la fréquence des maux de tête de la migraine de 4 semaines (études 11 et 12 pour les adultes et les adolescents)

Pédiatrique Patients 12 To 17 Years Of Age

L'efficacité du topiramate à libération immédiate pour le traitement préventif de la migraine chez les patients pédiatriques de 12 à 17 ans a été établi dans un essai multicentrique en groupe parallèle en double aveugle randomisé (étude 13). L'étude a inscrit 103 patients (40 hommes 63 femmes) de 12 à 17 ans avec des migraines épisodiques avec ou sans aura. La sélection des patients était basée sur Ihs Critères des migraines (en utilisant des révisions proposées aux critères de migraine pédiatrique de 1988 [critères IHS-R]).

Les patients qui ont subi 3 à 12 attaques de migraines (selon les migraines classées par le patient ont signalé des journaux) et ≤14 jours de mal de tête (migraine et non migraine) pendant la période de base prospective de 4 semaines ont été randomisées pour être à libération immédiate de 50 mg / jour de 100 mg / jour ou un placebo et traité pendant une période de maintenance de 16 semaines. Le traitement a été lancé à 25 mg / jour pendant une semaine, puis la dose quotidienne a été augmentée de 25 mg incréments chaque semaine jusqu'à atteindre la dose cible attribuée ou la dose tolérée maximale (administrée deux fois par jour). Environ 80% ou plus de patients de chaque groupe de traitement ont terminé l'étude. Les doses quotidiennes moyennes médianes étaient de 45 et 79 mg / jour dans les groupes de dose cible de topiramate à libération immédiate 50 et 100 mg / jour respectivement.

L'efficacité du traitement a été évaluée en comparant chaque groupe de traitement de topiramate à libération immédiate au placebo (population ITT) pour le pourcentage de réduction de la ligne de base aux 12 dernières semaines de la phase en double aveugle dans le taux d'attaque mensuel de la migraine (critère d'évaluation primaire). La réduction en pourcentage de la ligne de base aux 12 dernières semaines de la phase en double aveugle dans le taux d'attaque mensuel moyen mensuel est indiquée dans le tableau 12. La dose de topiramate de 100 mg à libération immédiate a produit une différence de traitement statistiquement significative par rapport au placebo de la réduction de 28% par rapport à la ligne de base dans le taux d'attaque mensuel de la migraine.

La réduction moyenne de la ligne de base aux 12 dernières semaines de la phase en double aveugle dans le taux d'attaque mensuel moyen Un critère d'évaluation secondaire clé dans l'étude 13 (et le critère d'évaluation de l'efficacité primaire dans les études 11 et 12 des adultes) était de 3,0 pour 100 mg de dose de topiramate à libération immédiate et de 1,7 pour le placebo. Cette différence de traitement 1,3 dans la réduction moyenne par rapport à la base du taux de migraine mensuel était statistiquement significative (p = 0,0087).

Tableau 12: Réduction pour cent de la ligne de base aux 12 dernières semaines de phase à double aveugle dans le taux d'attaque mensuel moyen: étude 13 (ensemble d'analyse en intention de traiter)

Informations sur les patients pour trokendi xr

Tropcentiel xr
(Faith-Dee ex Ahr)
(topiramate) capsules à libération prolongée

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Trokendi XR?

Prendre trokendi xr ^® capsules entières. Ne saupoudrez pas de trokendi xr ^® Sur la nourriture ou la rupture de l'écrasement, dissolvez ou mâchez trokendi xr ^® capsules avant d'avaler. Si vous ne pouvez pas avaler Trokendi xr ^® Capsules entières Dites à votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez avoir besoin d'un médicament différent.

Ne buvez pas d'alcool dans les 6 heures avant et 6 heures après Trokendi XR ^® administration.

Trokendi XR peut causer des problèmes oculaires. De sérieux problèmes oculaires comprennent:

• Toute diminution soudaine de la vision avec ou sans douleurs oculaires et rougeur
• Un blocage de liquide dans l'œil entraînant une pression accrue dans l'œil (fermeture d'angle secondaire glaucome ).
• Ces problèmes oculaires peuvent entraîner une perte de vision permanente si elle n'est pas traitée.
• Vous devez appeler votre professionnel de la santé immédiatement si vous avez de nouveaux symptômes oculaires, y compris de nouveaux problèmes avec votre vision.

Trokendi XR peut provoquer une diminution de la transpiration et une augmentation de la température corporelle (fièvre). Les gens, en particulier les enfants, doivent être surveillés pour des signes de sueur et de fièvre réduits, en particulier à des températures chaudes. Certaines personnes peuvent avoir besoin d'être hospitalisées pour cette condition. Si une fièvre élevée, une fièvre qui ne disparaît pas ou ne suit pas la transpiration, appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé.

Trokendi XR peut augmenter le niveau d'acide dans votre sang (acidose métabolique) . Si l'acidose métabolique non traitée peut provoquer des os fragiles ou mous (ostéoporose ostéomalacie ostéopénie) Les calculs rénaux peuvent ralentir le taux de croissance chez les enfants et peuvent éventuellement nuire à votre bébé si vous êtes enceinte. L'acidose métabolique peut se produire avec ou sans symptômes. Parfois, les personnes atteintes d'acidose métabolique:

• se sentir fatigué
• ne pas avoir faim (perte d'appétit)
• ressentir des changements de rythme cardiaque
• avoir du mal à penser clairement

Votre fournisseur de soins de santé doit faire un test sanguin pour mesurer le niveau d'acide dans votre sang avant et pendant votre traitement avec Trokendi XR. Si vous êtes enceinte, vous devez parler à votre fournisseur de soins de santé si vous avez une acidose métabolique. Comme d'autres médicaments antiépileptiques, Trokendi XR peut provoquer des pensées ou des actions suicidaires chez un très petit nombre de personnes environ 1 sur 500.

Appelez un fournisseur de soins de santé immédiatement si vous avez l'un de ces symptômes, surtout s'ils sont nouveaux pires ou vous inquiétez:

• Réflexions sur le suicide ou la mort
• Diffusion de sommeil (insomnie)
• tente de se suicider
• irritabilité nouvelle ou pire
• Dépression nouvelle ou pire
• Agir agressif étant en colère ou violent
• Anxiété nouvelle ou pire
• Agissant sur des impulsions dangereuses
• Se sentir agité ou agité
• Une augmentation extrême de l'activité et de la parole
• Attaques de panique (manie)
• Autres changements inhabituels dans le comportement ou l'humeur

N'arrêtez pas Trokendi XR sans d'abord parler à un fournisseur de soins de santé.

• Arrêter Trokendi XR peut soudainement causer de graves problèmes
• Les pensées ou les actions suicidaires peuvent être causées par des choses autres que les médicaments. Si vous avez des pensées ou des actions suicidaires, votre fournisseur de soins de santé peut vérifier d'autres causes.

Comment puis-je surveiller les symptômes précoces des pensées et des actions suicidaires?

• Faites attention aux changements en particulier des changements soudains dans les pensées ou les sentiments des comportements d'humeur.
• Gardez toutes les visites de suivi avec votre fournisseur de soins de santé comme prévu.
• Appelez votre fournisseur de soins de santé entre les visites au besoin, surtout si vous vous inquiétez des symptômes.

Trokendi XR peut nuire à votre bébé à naître.

• Si vous prenez Trokendi XR pendant la grossesse, votre bébé présente un risque plus élevé de malformations congénitales, notamment la fente des lèvres et la fente palatine. Ces défauts peuvent commencer au début de la grossesse avant même de savoir que vous êtes enceinte.
• Les malformations congénitales peuvent se produire même chez les enfants nés de femmes qui ne prennent aucun médicament et n'ont pas d'autres facteurs de risque.
• Il peut y avoir d'autres médicaments pour traiter votre état qui ont un risque plus faible de malformations congénitales.
• Toutes les femmes en âge de procréer devraient parler à leurs prestataires de soins de santé sur l'utilisation d'autres traitements possibles au lieu de Trokendi XR. Si la décision est prise d'utiliser Trokendi XR, vous devez utiliser un contrôle des naissances (contraception) efficace, sauf si vous prévoyez de devenir enceinte. Vous devez parler à votre médecin du meilleur type de contraception à utiliser pendant que vous prenez Trokendi XR.
• Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous tombez enceinte en prenant Trokendi XR. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez décider si vous continuerez à prendre Trokendi XR pendant que vous êtes enceinte.
• Si vous prenez Trokendi XR pendant la grossesse, votre bébé peut être plus petit que prévu à la naissance. Les effets à long terme ne sont pas connus. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des questions sur ce risque pendant la grossesse.
• L'acidose métabolique peut avoir des effets nocifs sur votre bébé. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si Trokendi XR a provoqué une acidose métabolique pendant votre grossesse.
• Grossesse Registry: If you become pregnant while taking Trokendi XR talk to your healthcare provider about registering with the North American Antiepileptic Drug Grossesse Registry. You can enroll in this registry by calling 1-888-2332334. The purpose of this registry is to collect information about the safety of Trokendi XR et other antiepileptic drugs during pregnancy.

Trokendi XR peut diminuer la densité des os lorsqu'il est utilisé sur une longue période.

Trokendi XR peut ralentir l'augmentation de la hauteur et la prise de poids chez les enfants et les adolescents lorsqu'ils sont utilisés sur une longue période.

Qu'est-ce que Trokendi XR?

Trokendi XR est un médicament sur ordonnance utilisé:

• Pour traiter certains types de crises (crises de début partiel et crises généralisées de cloisons toniques généralisées) chez les personnes de 6 ans et plus
• avec d'autres médicaments pour traiter certains types de crises (crises de début partiel les crises et convulsions généralisées toniques généralisées associées au syndrome de Lennox-Gastaut) chez les adultes et les enfants de 6 ans et plus
• pour empêcher les migraines chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus.

Avant de prendre Trokendi XR :

• avoir ou avoir des problèmes d'humeur de dépression ou des pensées ou un comportement suicidaires
• avoir des problèmes rénaux en calculs rénaux ou obtenir une dialyse rénale
• ont des antécédents d'acidose métabolique (trop d'acide dans le sang)
• avoir des problèmes de foie
• ont des os cassants ou mous faibles (ostéomalacie ostéoporose ostéopénie ou diminution de la densité osseuse)
• avoir des problèmes de poumon ou de respiration
• avoir des problèmes oculaires en particulier le glaucome
• avoir une diarrhée
• avoir un problème de croissance
• sont sous un régime riche en matières grasses et faibles glucides qui est appelé un régime cétogène
• subissent une intervention chirurgicale
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceinte
• allaitent. Trokendi XR passe dans votre lait maternel. Les bébés allaités peuvent être endormis ou avoir de la diarrhée. On ne sait pas si le trokendi xr qui passe dans le lait maternel peut causer d'autres dommages graves à votre bébé. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez Trokendi XR.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris des vitamines et des suppléments à base de plantes sur ordonnance et en vente libre. Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez:

• Acide valproïque (such as DEPAKENe or DEPAKOTE).
• Tous les médicaments qui altèrent ou diminuent votre concentration de réflexion ou votre coordination musculaire.
• Le contrôle des naissances qui contient des hormones (comme les pilules implants des patchs ou des injections). Trokendi XR peut rendre votre contraception moins efficace. Dites à votre fournisseur de soins de santé si votre saignement menstruel change pendant que vous utilisez le contraception et le trokendi XR.

Demandez à votre fournisseur de soins de santé si vous ne savez pas si votre médicament est répertorié ci-dessus.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien chaque fois que vous obtenez un nouveau médicament. Ne démarrez pas un nouveau médicament sans parler avec votre fournisseur de soins de santé.

Comment dois-je prendre Trokendi XR?

• Prendre trokendi xr exactly as prescribed.
• Votre professionnel de la santé peut changer votre dose. Ne pas Changez votre dose sans parler à votre fournisseur de soins de santé.
• Prendre trokendi xr capsules whole. Ne pas Saupoudrer Trokendi XR sur les aliments ou casser l'écrasement de dissoudre ou de mâcher des capsules Trokendi XR avant de la déviation.
• Trokendi XR peut être pris avant ou après un repas. Buvez beaucoup de liquides pendant la journée. Cela peut aider à prévenir les calculs rénaux tout en prenant Trokendi XR.
• Si vous prenez trop de trokendi xr, appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement ou allez aux urgences les plus proches.
• Parlez à votre fournisseur de soins de santé sur ce que vous devez faire si vous manquez une dose.
• Ne pas stop taking Trokendi XR without talking to your healthcare provider. Stopping Trokendi XR suddenly may cause serious problems. If you have epilepsy et you stop taking Trokendi XR suddenly you may have crise d'épilepsies that do not stop. Your healthcare provider will tell you how to stop taking Trokendi XR slowly.
• Votre professionnel de la santé peut faire des tests sanguins pendant que vous prenez Trokendi XR.

Que dois-je éviter en prenant Trokendi XR?

• Ne pas drink alcohol within 6 hours before or 6 hours after taking Trokendi XR capsules. Trokendi XR et alcohol can cause serious side effects such as somnolence sévère et vertiges et an increase in crise d'épilepsies.
• Ne pas drive a car or operate heavy machinery until you know how Trokendi XR affects you. Trokendi XR can slow your thinking et motor skills et may affect vision.

Quels sont les effets secondaires possibles de Trokendi XR?

Trokendi XR peut provoquer des effets secondaires graves, notamment :

Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Trokendi XR?

• Réactions de peau graves . Trokendi XR peut provoquer une éruption cutanée sévère avec des cloques et une peau épluchante, en particulier autour des yeux et des parties génitales du nez de la bouche (syndrome de Stevens-Johnson). Trokendi XR peut également provoquer une éruption cutanée avec des cloques et peler la peau sur une grande partie du corps qui peut provoquer la mort (nécrolyse épidermique toxique). Appelez immédiatement votre professionnel de la santé si vous développez une éruption cutanée ou des cloques.
• Niveaux d'ammoniac sanguin élevé . L'ammoniac élevé dans le sang peut affecter vos activités mentales ralentissant votre vigilance que vous vous sentez fatigué ou provoque des vomissements. Cela s'est produit lorsque Trokendi XR est pris avec un médicament appelé acide valproïque (Depakène et Depakote).
• Calculs rénaux . Buvez beaucoup de liquides lorsque vous prenez Trokendi XR pour réduire vos chances d'obtenir des calculs rénaux.
• Basse température corporelle . Prendre Trokendi XR lorsque vous prenez également de l'acide valproïque provoquer une baisse de la température corporelle à moins de 95 ° F, une confusion fatiguée ou un coma.
• Effets sur la pensée et la vigilance . Trokendi XR peut affecter la façon dont vous pensez et provoquer des problèmes de confusion avec la mémoire ou la parole de l'attention de la concentration. Trokendi XR peut provoquer des problèmes de dépression ou d'humeur de fatigue et de somnolence.
• Vertiges or perte muscle coordination.

Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus.

Les effets secondaires les plus courants de Trokendi XR comprennent:

• picotement des bras et des jambes
• nervosité
• fièvre (paresthesia)
• problèmes de parole
• fatigue
• ne pas avoir faim
• vertiges
• envie de dormir/somnolence
• nausée
• réactions lents
• difficulté avec la mémoire
• perte de poids
• infection des voies respiratoires supérieures
• diarrhée
• vision anormale
• douleur à l'abdomen
• un changement dans la façon dont les aliments ont le goût
• diminution de la sensation ou de la sensibilité en particulier dans la peau

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tout effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Trokendi XR.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Vous pouvez également signaler les effets secondaires à Supernus Pharmaceuticals Inc. au 1-866-398-0833.

Comment dois-je stocker Trokendi XR?

• Stockez les capsules Trokendi XR à température ambiante entre 59 ° F à 86 ° F (15 ° C à 30 ° C).
• Gardez Trokendi XR dans un récipient étroitement fermé.
• Gardez Trokendi XR au sec et loin de l'humidité et de la lumière.
• Gardez Trokendi XR et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Trokendi XR.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Trokendi XR pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Trokendi XR à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Trokendi XR qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Trokendi XR?

Ingrédient actif: topiramate

Ingrédients inactifs: Sugar sphères NF; HYPROMEllose (type 2910) USP; Mannitol USP; docusate sodium USP; Benzoate de sodium NF; Ethylcellulose NF; acide oléique NF; chaîne moyenne triglycérides NF; polyéthylène glycol NF; USP d'alcool polyvinylique; Dioxyde de titane USP; Talc USP; Lecithin nf; xanthan gum nf; glycérine USP-NF.

Amlodipine Besylate 10 mg TAB TABLET

Coquilles de capsule : Gélatin USP; Dioxyde de titane USP; Colorants.

Colorants:

FD

USP d'oxyde de fer jaune (25 mg et 50 mg de capsules)

FD

FD

Riboflavine USP (25 mg de capsules)

Toutes les coquilles de capsule sont imprimées avec un imprimé noir qui contient la gomme de l'ensemble du nf et de l'oxyde de fer noir NF.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis