Ukoniq

Description de ukoniq

L'Umbralisib est un inhibiteur de la kinase. L'ingrédient pharmaceutique actif est le tosylate ombralisib avec la formule moléculaire C ₃₈ H ₃₂ F ₃ N ₅ O ₆ S et un poids moléculaire de 743,75 g / mol. Le nom chimique du tosylate ombralisib est (s) -2- (1- (4-amino-3- (3-fluoro-4-isopropoxyphényl) -1 -1 H -pyrazolo [3 4-d] pyrimidin-1-yl) -éthyl) -6-fluoro-3- (3-fluorophényl) -4 H -chromen-4-one 4- méthylbenzènesulfonate et a la structure suivante:

Le tosylate ombralisib est blanc à la poudre brun clair qui est librement soluble dans le diméthyl sulfoxyde soluble dans le méthanol et pratiquement insoluble dans l'eau. La constante d'ionisation (PKA) du tosylate ombralisib est de 2,71.

Les comprimés ukoniq sont destinés à l'administration orale. Chaque comprimé contient 200 mg de base libre d'ombralisib équivalent à 260,2 mg de tosylate ombralisib. Les comprimés contiennent également des ingrédients inactifs: croscarmellose sodium hydroxypropyl betadex hydroxypropyl-cellulose de magnésium de magnésium et de cellulose microcristalline.

Le film de revêtement de tablette se compose de FD

Utilisations pour ukoniq

Lymphome de zone marginale

Ukoniq est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome de zone marginale en rechute ou réfractaire (MZL) qui ont reçu au moins un régime antérieur à base de CD-CD20.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée en fonction du taux de réponse global [voir Études cliniques ]. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description des avantages cliniques dans un ou des essais de confirmation.

Lymphome folliculaire

Ukoniq est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire (FL) qui ont reçu au moins trois lignes antérieures de thérapie systémique.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée en fonction du taux de réponse global [voir Études cliniques ]. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description des avantages cliniques dans un ou des essais de confirmation.

Dosage pour ukoniq

Dosage recommandé

La dose recommandée d'Ukoniq est prise par voie orale de 800 mg une fois par jour avec de la nourriture [voir Pharmacologie clinique ] jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Conseiller les patients suivants:

• Avalez les comprimés entiers. N'écrasez pas les comprimés de coupure de rupture ou de mâcher.
• Prenez ukoniq en même temps chaque jour.
• Si des vomissements se produisent, ne prenez pas de dose supplémentaire; Continuez avec la prochaine dose prévue.
• Si une dose est manquée, prenez une dose manquée à moins qu'elle ne soit inférieure à 12 heures jusqu'à la prochaine dose prévue.

Prophylaxie recommandée

Fournir une prophylaxie pour Pneumocystis jirovecii pneumonie (PJP) pendant le traitement avec ukoniq [voir Avertissements et précautions ].

Considérons les antiviraux prophylactiques pendant le traitement par Ukoniq pour prévenir l'infection au cytomégalovirus (CMV), y compris la réactivation du CMV [voir Avertissements et précautions ].

Modifications posologiques pour les effets indésirables

Les modifications de posologie recommandées de l'UKONIQ pour les effets indésirables sont présentées dans le tableau 1 et les réductions de dose recommandées de l'UKONIQ pour les effets indésirables sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 1: Modifications posologiques recommandées de l'UKONIQ pour les effets indésirables

Tableau 2: Réductions de dose recommandées de l'UKONIQ pour les effets indésirables

Comment fourni

Dosage Forms And Strength

Comprimés

200 mg de forme ovale verte en revanche avec L474 d'un côté et simple de l'autre côté.

Ukoniq Les tablettes sont fournies comme suit:

Stockage et manipulation

Conservez les comprimés à 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C). Excursions autorisées entre 59 ° F et 86 ° F (15 ° C et 30 ° C) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Distribué par: TG Therapeutics Inc. Edison NJ 08837. Révisé: février 2021

Effets secondaires pour ukoniq

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

Effets secondaires de cefdinir 300 mg

• Infections [voir Avertissements et précautions ]
• Neutropénie [voir Avertissements et précautions ]
• Diarrhée et colite non infectieuse [voir Avertissements et précautions ]
• Hépatotoxicité [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions cutanées sévères [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la population générale de patients.

The pooled safety population described in WARNINGS AND PRECAUTIONS reflects exposure to UKONIQ as monotherapy at a dosage of 800 mg orally once daily in 335 adults with hematologic malignancies in studies TGR-1202-101 TGR-1202-202 UTX-TGR-205 and UTXTGR- 501. Among these 335 patients who received UKONIQ 52% were exposed for 6 months or longer and 30% were exposed pendant plus d'un an.

Lymphome folliculaire rechuté ou réfractaire lymphome de zone marginale

La sécurité de l'UKONIQ a été évaluée dans une population de sécurité regroupée qui comprenait 221 adultes atteints de lymphome de zone marginale (37%) et de lymphome folliculaire (63%) inscrits à trois essais OpenBel Singlearm (étude TGR-1202-101 TGR-1202-202 et UTX-TGR-205) et un essai d'extension de label ouvert (Étude UTX-TGR-501) [voir un essai d'extension de label ouvert (Étude UTX-TGR-501) [ Études cliniques ]. These trials required hepatic transaminases ≤ 2.5 times upper limit of normal (ULN) total bilirubin ≤ 1.5 times ULN and creatinine clearance ≥ 30 mL/min. No patients had prior exposure to a PI3K inhibitor. Patients received Ukoniq 800 mg orally once daily. Among these 221 patients who received Ukoniq 60% were exposed for 6 months or longer and 34% were exposed for greater than one year.

L'âge médian était de 66 ans (extrêmes: 29 à 88 ans) 43% étaient des femmes et 97% avaient un statut de performance du groupe d'oncologie coopératif de l'Est (ECOG) de 0 à 1. Une race a été signalée chez 92% des patients; Parmi ces patients, 89% étaient blancs 6% étaient noirs et 3% étaient asiatiques. Les patients avaient une médiane de 2 thérapies antérieures (plage 1 à 10).

De graves effets indésirables se sont produits chez 18% des patients qui ont reçu Ukoniq. Des effets indésirables graves qui se sont produits chez ≥ 2% des patients étaient une septicémie (4%) de la diarrhée (4%) de la pneumonie (3%) (2%) et une infection des voies urinaires (2%). Des réactions indésirables mortelles se sont produites dans <1% of patients who received Ukoniq including exfoliative dermatitis.

L'arrêt permanent de l'Ukoniq en raison d'une réaction indésirable s'est produit chez 14% des patients. Les effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt permanent de l'UKONIQ chez ≥ 5% des patients comprenaient la diarrhée-colite (6%) et l'élévation de la transaminase (5%).

Des réductions de dose de Ukoniq dues à une réaction indésirable se sont produites chez 11% des patients. Les effets indésirables qui ont nécessité des réductions de dose chez ≥4% des patients comprenaient la diarrhée-colite (4%).

Dosage interruptions of Ukoniq due to an adverse reaction occurred in 43% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥5% of patients included diarrhéecolitis (18%) élévation de la transaminase (7%) neutropénie (5%) vomissement (5%) et infection des voies respiratoires supérieures (5%).

Les réactions indésirables les plus courantes (≥ 15%), y compris les anomalies de laboratoire, ont augmenté la créatinine diarrhée-colite à la fatigue Nausée neutropénie transaminase Élévation de la douleur musculo-squelettique anémie thrombocytopénie infection des voies respiratoires supérieures vomir les douleurs abdominales diminuant l'appétite et l'embarcade.

Le tableau 3 fournit les effets indésirables de la population de sécurité regroupée de 221 patients atteints de lymphome marginal et de lymphome folliculaire qui a reçu le dosage recommandé.

Tableau 3: Réactions indésirables rapportées (≥ 10%) chez les patients atteints de lymphome de zone marginale et de lymphome folliculaire qui a reçu Ukoniq dans une population de sécurité regroupée

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans <10% of patients who received Ukoniq included urinary tract infection (9%) dyspnea (7%) pneumonia (6%) sepsis (3%) colitis (2%) pneumonitis ( <1%) et exfoliative dermatitis ( <1%).

Le tableau 4 fournit les anomalies de laboratoire dans la population de sécurité regroupée de 221 patients atteints de lymphome de zone marginale et de lymphome folliculaire qui a reçu le dosage recommandé.

Tableau 4: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥20%) qui se sont aggravées de la ligne de base chez les patients atteints de lymphome marginal de la zone

Interactions médicamenteuses pour ukoniq

Aucune information fournie

Avertissements pour ukoniq

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour ukoniq

Infections

Des infections mortelles sont graves chez les patients traités par ukoniq. Des infections de grade 3 ou plus se sont produites chez 10% des 335 patients atteints d'infections mortelles survenant dans <1%. The most frequent Grade ≥3 infections included pneumonia sepsis and urinary tract infection. The median time to onset of Grade ≥3 infection was 2.4 months (range: 1 day to 21 months) [voir Effets indésirables ].

Surveillez tout nouveau ou aggravant les signes et symptômes de l'infection. Pour les infections de grade 3 ou 4, retenir ukoniq jusqu'à ce que l'infection ait résolu. Reprendre ukoniq à la même ou une dose réduite [voir Posologie et administration ].

Fournir une prophylaxie pour Pneumocystis jirovecii pneumonie (PJP) pendant le traitement avec ukoniq [voir Posologie et administration ]. Withhold Ukoniq in patients with suspected PJP of any grade and permanently discontinue in patients with confirmed PJP [voir Posologie et administration ].

Surveiller cytomégalovirus (CMV) Infection pendant le traitement par ukoniq chez les patients ayant des antécédents d'infection à CMV. Considérez les antiviraux prophylactiques pendant le traitement par Ukoniq pour prévenir l'infection au CMV, y compris la réactivation du CMV [voir Posologie et administration ]. For clinical Infection CMV ou virémie withhold Ukoniq until infection or viremia resolves. If Ukoniq is resumed administer the same or reduced dose and monitor patients for CMV reactivation by PCR or antigen test at least monthly [voir Posologie et administration ].

Neutropénie

Une neutropénie grave s'est produite chez les patients traités par Ukoniq. Une neutropénie de grade 3 s'est développée chez 9% des 335 patients et une neutropénie de grade 4 développée dans 9% [voir Effets indésirables ]. The median time to onset of 3 ou 4e année neutropénie was 45 days.

Surveiller les nombres de neutrophiles au moins toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois d'Ukoniq et au moins chaque semaine chez les patients atteints de neutrophiles <1 ×10 ⁹ / L (Grade 3-4). Consider supportive care as appropriate. Withhold reduce dose or discontinue Ukoniq depending on the severity and persistence of neutropénie [voir Posologie et administration ].

Diarrhée Or Non-Infectious Colitis

Une diarrhée grave ou une colite non infectieuse s'est produite chez les patients traités par ukoniq. Toute diarrhée ou colite de grade s'est produite chez 53% des 335 patients et de grade 3 s'est produit dans 9% [voir Effets indésirables ]. The median time to onset for any grade diarrhée or colitis was 1 month (range: 1 day to 23 months) with 75% of cases occurring by 2.9 months.

Pour les patients atteints de diarrhée sévère (grade 3, c'est-à-dire> 6 selles par jour sur la ligne de base) ou des tabourets de douleur abdominale avec du mucus ou de la variation du sang dans les habitudes intestinales ou des panneaux péritonéaux retenues ukoniq jusqu'à ce qu'ils soient résolus et fournissent des soins de soutien avec des antidiarrhéens ou des stéroïdes à action entérique le cas échéant. Sur la résolution reprendre ukoniq à une dose réduite. Pour la diarrhée récurrente de grade 3 ou la colite récurrente de tout grade interrompre Ukoniq. Interrompre ukoniq pour la réduction de la diarrhée ou de la colite [voir Posologie et administration ].

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité grave s'est produite chez les patients traités par Ukoniq. Les élévations de transaminase de grade 3 et 4 (ALT et / ou AST) se sont produites dans 8% et <1% respectively in 335 patients [voir Effets indésirables ]. The median time to onset for Grade 3 or higher élévation de la transaminases was 2.2 months (range: 15 days to 4.7 months).

Surveillez la fonction hépatique au départ et pendant le traitement avec Ukoniq. Pour ALT / AST supérieur à 5 à moins de 20 fois, Uln retient Ukoniq jusqu'à ce que le retour à moins de 3 fois ULN reprenne puis reprend à une dose réduite. Pour une altitude alt / ast supérieure à 20 fois uln interrompre ukoniq [voir Posologie et administration ].

Grave Cutaneous Reactions

Grave cutaneous reactions including a fatal case of exfoliative dermatitis occurred in patients treated with Ukoniq. Grade 3 cutaneous reactions occurred in 2% of 335 patients and included exfoliative dermatitis erythema and éruption cutanée (primarily maculo-papular) [voir Effets indésirables ]. The median time to onset of Grade 3 or higher cutaneous reaction was 15 days (range: 9 days to 6.4 months).

Surveillez les patients pour les réactions cutanées nouvelles ou aggravées. Passez en revue tous les médicaments concomitants et cessez les médicaments potentiellement contributifs. Réinstaller Ukoniq pour les réactions cutanées sévères (grade 3) jusqu'à la résolution. Surveillez au moins chaque semaine jusqu'à résolution. Sur la résolution reprendre ukoniq à une dose réduite. Interrompre ukoniq si une réaction cutanée sévère n'améliore pas les aggravations ou les récurs. Interrompre ukoniq pour les réactions cutanées mortelles ou les sjs dix ou robe de toute note [voir Posologie et administration ]. Provide supportive care as appropriate.

Réactions allergiques dues à l'ingrédient inactif FD

Ukoniq contains FD&C Yellow No. 5 (tartrazine) which may cause allergic-type reactions (including bronchial asthma) in certain susceptible persons. Although the overall incidence of FD&C Yellow No. 5 (tartrazine) sensitivity in the general population is low it is frequently seen in patients who also have aspirin hypersensitivity.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des résultats des animaux et de son mécanisme d'action, Ukoniq peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration de l'ombralisib à des souris enceintes pendant la période d'organogenèse a provoqué des résultats défavorables au développement, notamment la mortalité embryon-foetale et les malformations fœtales à des expositions maternelles comparables à celles des patients à la dose recommandée de 800 mg. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur et les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant un mois après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Informations de conseil des patients

Conseiller aux patients de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (guide des médicaments).

Infections

Informez les patients que Ukoniq peut provoquer de graves infections qui peuvent être mortelles. Conseiller aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme d'infection (par ex. Faible Faibles) [Voir Avertissements et précautions ].

Neutropénie

Conseillez les patients à la nécessité d'une surveillance périodique des numéros sanguins et pour informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une fièvre ou tout signe d'infection [voir Avertissements et précautions ].

Diarrhée Or Non-Infectious Colitis

Conseillez les patients qu'ils peuvent ressentir des selles en vrac ou de la diarrhée et devraient contacter leur fournisseur de soins de santé avec toute diarrhée persistante ou aggravant. Conseiller aux patients de maintenir une hydratation adéquate [voir Avertissements et précautions ].

Conseiller les patients de la possibilité de colite et informer leur fournisseur de soins de santé de toute douleur / détresse abdominale [voir Avertissements et précautions ].

Hépatotoxicité

Conseillez les patients que Ukoniq peut provoquer des élévations significatives des enzymes hépatiques et la nécessité d'une surveillance périodique des tests hépatiques. Conseiller aux patients de signaler les symptômes de dysfonctionnement du foie, notamment jaunisse (yeux jaunes ou peau jaune) Douleurs abdominales ou saignements [voir Avertissements et précautions ].

Grave Cutaneous Reactions

Informez les patients que Ukoniq peut provoquer une éruption cutanée sévère et informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une éruption cutanée nouvelle ou aggravant [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction pour informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée [voir Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser des contraceptifs efficaces pendant le traitement avec ukoniq et pendant un mois après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur à utiliser des contraceptifs efficaces pendant le traitement avec ukoniq et pendant un mois après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec ukoniq et pendant un mois après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité

Conseiller les hommes de potentiel reproductif que Ukoniq peut nuire à la fertilité [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Réactions allergiques dues à l'ingrédient inactif FD

Conseiller les patients que ukoniq contient FD Avertissements et précautions ].

Administration

Informez les patients de prendre UKONIQ oralement une fois par jour à peu près à la même époque chaque jour avec de la nourriture et comment constituer une dose manquée ou vomi. Conseiller aux patients d'avaler des comprimés entiers. Conseiller aux patients de ne pas écraser les comprimés de coupe ou de mâcher de rupture [voir Posologie et administration ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogénicité n'ont pas été menées avec l'ombralisib.

L'ombralisib n'était pas mutagène dans un test de mutagénicité bactérienne (AMES). Ombralisib n'était pas clastogène dans un in vitro test de micronucléus utilisant des cellules lymphoblastiques humaines (TK6) ou dans un en vain Dosage de micronucléus chez la souris à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg.

Dans une étude de toxicologie à dose répétée chez les chiens, les résultats indésirables des organes reproducteurs ont été observés chez les hommes et inclus les résultats dans le testicule (diminution de l'atrophie tubulaire tubulaire de poids) et l'épididyme (diminution des débris luminaux) à des doses ≥100 mg / kg qui est environ 0,1 fois l'exposition humaine (UCS) à la dose recommandée de 800 mg. Dans une étude combinée de fertilité masculine et féminine chez la souris, l'ombralisib a été administré par voie orale à des doses de 50 150 ou 300 mg / kg / jour à partir de 28 jours avant l'appariement et par l'accouplement chez les mâles et à partir de 14 jours avant l'appariement par le jour 7 de la gestation chez les femmes. Des résultats défavorables ont été observés à des doses de 150 et 300 mg / kg / jour et ont inclus une diminution des poids des testicules et des épididymes ont diminué la mobilité des spermatozoïdes et le nombre d'augmentation de la perte post-implantation et une augmentation de la résorption. La dose de 150 mg / kg entraîne une exposition environ 1,3 fois l'exposition humaine (AUC) à la dose recommandée de 800 mg.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur les résultats des études animales et le mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] Ukoniq peut nuire fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation d'Ukoniq chez les femmes enceintes pour évaluer un risque associé aux médicaments. Dans les études de reproduction animale, l'administration de l'ombralisib à des souris enceintes pendant l'organogenèse a entraîné des résultats défavorables au développement, notamment des altérations de la mortalité embryon-foetale et des anomalies structurelles de croissance aux expositions maternelles (ASC) comparables à celles des patients à la dose recommandée de 800 mg (voir (voir AUC) Données ). Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de développement embryo-fœtal chez des souris, des animaux enceintes ont été administrés par des doses orales d'ombralisib à 100 200 et 400 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. Des malformations ont été observées à des doses de 200 mg / kg / jour (fente palatine) et 400 mg / kg / jour (fente palatine et fistule nasopharyngée). Des résultats supplémentaires se sont produits à partir de la dose de 100 mg / kg / jour et inclus plié rétine L'ossification retardée des Sternebrae et des vertèbres a augmenté les résorption et augmenté la perte post-implantation. L'exposition (AUC) à une dose de 100 mg / kg / jour chez la souris est approximativement équivalente à l'exposition humaine à la dose recommandée de 800 mg.

Dans une étude de développement embryo-fœtal chez les lapins, les animaux enceintes ont été administrés par des doses orales d'ombralisib à 30 100 et 300 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse. L'administration à 300 mg / kg / jour a entraîné une toxicité maternelle (diminution de la consommation alimentaire et du poids corporel) et réduit les poids fœtaux. L'exposition (AUC) à 300 mg / kg / jour chez les lapins est d'environ 0,03 fois l'exposition chez les patients humains à la dose recommandée de 800 mg.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de l'ombralisib dans le lait maternel ou les effets sur la production d'enfants allaités ou de lait. En raison du potentiel de réactions indésirables graves de l'ombralisib chez l'enfant allaité conseille aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Ukoniq et pendant un mois après la dernière dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Ukoniq may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [voir Grossesse ].

Grossesse Testing

Vérifiez le statut de grossesse chez les femmes de potentiel reproducteur avant de lancer Ukoniq.

Contraception

Femelles

Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Ukoniq et pendant un mois après la dernière dose.

Hommes

Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Ukoniq et pendant un mois après la dernière dose.

Infertilité

Hommes

Sur la base des résultats de la souris et des chiens ukoniq peuvent nuire à la fertilité masculine [voir Toxicologie non clinique ]. Trend for reversibility was noted in dogs 30 days after the last dose.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Ukoniq n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Sur les 221 patients atteints de MZL ou FL qui ont reçu UKONIQ dans des études cliniques, 56% des patients étaient âgés de 65 ans et plus tandis que 19% avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale d'efficacité ou de pharmacocinétique n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Chez les patients, 65 ans et plus, 23% ont connu des effets indésirables graves, contre 12% chez les patients de moins de 65 ans. Il y avait une incidence plus élevée de réactions indésirables graves infectieuses chez les patients de 65 ans ou plus (13%) par rapport aux patients de moins de 65 ans (4%).

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (autorisation de créatinine [CLCR] 30 à 89 ml / min estimée par l'équation de Cockcroft-Gault) [voir Pharmacologie clinique ]. Ukoniq has not been studied in patients with severe renal impairment ([CLcr] <30 mL/min).

Trouble hépatique

Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour les patients présentant une déficience hépatique légère (bilirubine totale ≤ Limite supérieure de la normale [uln] et AST> uln ou bilirubine totale> 1 à 1,5 × uln et tout AST) [voir Pharmacologie clinique ]. Ukoniq n'a pas été étudié chez des patients atteints de bilirubine modérée (bilirubine totale> 1,5 à 3 × ULN et n'importe quel AST) ou une déficience hépatique sévère (bilirubine totale> 3 × ULN et tout AST).

Interactions médicamenteuses pour ukoniq

Aucune information fournie

Contre-indications pour ukoniq

Aucun.

Pharmacologie clinique for Ukoniq

Mécanisme d'action

L'Umbralisib inhibe plusieurs kinases. Dans biochimique et les tests à base de cellules Umbralisib ont inhibé Pi3Kδ et la caséine kinase CK1ε. PI3Kδ est exprimé dans les cellules B normales et malignes; CK1ε a été impliqué dans la pathogenèse des cellules cancéreuses, y compris les tumeurs malignes lymphoïdes. Umbrasib a également inhibé une forme mutée d'Abl1 dans les tests biochimiques. L'ombralisib a inhibé l'adhésion cellulaire médiée par la prolifération des cellules CXCL1 et la migration cellulaire médiée par CCL19 dans les lignées cellulaires de lymphome dans les études menées in vitro .

Pharmacodynamique

Exposition

Relations de réponse

Une relation d'exposition-réponse entre l'ombralisib et le taux de réponse global a été observée chez les patients atteints de FL. L'évolution temporelle de la réponse pharmacodynamique est inconnue.

Une relation entre des expositions à l'état d'équilibre ombralisib plus élevé et une incidence plus élevée des effets indésirables, y compris la diarrhée (n'importe quelle qualité) et l'AST / ALT élevé (n'importe quel grade et grade ≥ 3) a été observé.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet d'Ukoniq sur l'intervalle QT n'a pas été entièrement caractérisé.

Pharmacocinétique

Les expositions ombralisib ont augmenté proportionnellement sur une plage de dose de 200 mg à 1000 mg une fois par jour (NULL,25 à 1,25 fois le dosage recommandé). Une accumulation de 6,4 et 3,8 fois d'ASC et de CMAX de l'ombralisib respectivement a été observée à la dose recommandée.

L'AUC à l'état d'équilibre moyen (% CV) et CMAX étaient respectivement de 141 μg * h / ml (46%) et 7,3 μg / ml (39%) à la dose recommandée.

Absorption

Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (TMAX) est d'environ 4 heures.

Effet de la nourriture

Administration of a single dose of Ukoniq with a high-fat high calorie meal (approximately 917 calories with 171 calories from protein 232 calories from carbohydrate and 502 calories from fat) in healthy subjects increased AUC and Cmax of umbralisib by 61% and 115% respectively relative to fasting conditions.

Distribution

Le volume central apparent moyen (CV%) de distribution de l'ombralisib est de 312 (185%) L.

La liaison à la protéine plasmatique est ≥99,7% et était indépendante de la concentration entre 2 et 5 μm. Le rapport sanguin / plasma moyen est de 0,6.

Élimination

La moyenne (CV%) apparente de la clairance de l'ombralisib est de 15,5 (52%) L / H avec une demi-vie efficace de 91 (42%) heures.

Métabolisme

Umbrasib est métabolisé par CYP2C9 CYP3A4 et CYP1A2 in vitro .

Excrétion

Environ 81% de la dose a été récupérée dans les excréments (17% inchangés) et 3% dans l'urine (NULL,02% inchangé) après une seule dose radiomarquée d'ombralisib 800 mg à des sujets sains.

Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'ombralisib n'a été observée sur la base de l'âge (18 à 87 ans) de race sexuelle (blanc et noir) poids corporel (44 à 165 kg) une déficience hépatique légère (bilirubine totale ≤ uln et AST> uln ou bilirubine totale> 1 à 1,5 × uln et tout AST) ou min estimé par l'équation de Cockcroft-Gault). L'effet d'autres insuffisances rénales sévères raciales / ethniques (CLCR 15 à 29 ml / min) et la dialyse ou une déficience hépatique modérée à sévère (bilirubine totale ≤ uln et ast> uln ou bilirubine totale> uln et tout ast) sur la pharmacocinétique Umbralisib ou un AST.

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique ombralisib n'a été observée lorsqu'elle est utilisée en concomitance avec l'inhibiteur de l'oméprazole A Proton.

La co-administration d'Ukoniq avec de forts inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 ou inducteurs et inducteurs modérés du CYP2C9 n'a pas été étudié.

La co-administration d'Ukoniq avec des substrats sensibles de CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 et CYP2C19 ou P-GP n'a pas été entièrement caractérisée.

Études in vitro

Enzymes du cytochrome P450 (CYP)

Umbrasib est un substrat de CYP1A2 CYP2C9 et CYP3A4 mais n'est pas un substrat de CYP2B6 CYP2C8 CYP2C19 CYP2D6 et UGT1A1.

Umbrasib inhibe le CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 et CYP3A4 mais n'inhibe pas CYP1A2 CYP2B6 et CYP2D6. Umbrasib induit le CYP3A4.

Systèmes de transporteur

L'Umbrasib n'est pas un substrat de P-gp BCRP OAT1 OAT3 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 et MATE2-K.

L'Umbrasib inhibe la P-gp.

Études cliniques

Lymphome de zone marginale

L'efficacité de Ukoniq a été évaluée dans une cohorte d'étude UTX-TGR-205 (NCT02793583) un essai multi-cohorte multi-concentration en plein étiquette. Les patients atteints de MZL devaient avoir reçu au moins une thérapie antérieure, y compris un régime contenant de l'anti-CD20. L'essai a exclu les patients présentant une exposition préalable à un inhibiteur de PI3K. Les patients ont reçu un ukoniq 800 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Un total de 69 patients atteints de MZL [extranodal (n = 38) nodal (n = 20) et splénique (n = 11)] ont été inscrits à cette cohorte. L'âge médian était de 67 ans (extrêmes: 34 à 88 ans) 52% étaient des femmes 83% étaient blancs 7% étaient noirs 3% étaient asiatiques 7% étaient autres et 97% avaient un statut de performance ECOG de base de 0 ou 1. Les patients avaient un nombre médian de lignes de thérapie antérieure de 2 (plage: 1 à 6), 26% étant réfractaire à leur dernière thérapie.

L'efficacité était basée sur le taux de réponse global évalué par un comité d'examen indépendant (IRC) en utilisant les critères adoptés à partir des critères internationaux du groupe de travail pour le lymphome malin. Le temps de suivi médian était de 20,3 mois (extrêmes: 15,0 à 28,7 mois). Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5: L'efficacité entraîne des patients atteints de MZL (étude 205)

Le délai médian de réponse était de 2,8 mois (extrêmes: 1,8 à 21,2 mois). Les taux de réponse globaux étaient de 44,7% 60,0% et 45,5% pour les sous-types de 3 MZL (respectivement nodal et splénique extranodal).

Lymphome folliculaire

L'efficacité de Ukoniq a été évaluée dans une cohorte d'étude à un seul bras UTX-TGR-205 Un essai multi-concentration multicentrique ouvert (NCT02793583). Les patients atteints de FL en rechute ou réfractaire devaient avoir reçu au moins deux thérapies systémiques antérieures, y compris un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent alkylante. L'essai a exclu les patients atteints de transformation de grande cellule de grade 3B FL antérieure à la transplantation allogénique antérieure du lymphome du SNC et une exposition antérieure à un inhibiteur de PI3K. Les patients ont reçu un ukoniq 800 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Au total, 117 patients atteints de FL ont été inscrits dans cette cohorte. L'âge médian était de 65 ans (extrêmes: 29 à 87 ans) 38% étaient des femmes 80% étaient blancs 4% étaient noirs 73% avaient une maladie de stade IIIIV 38% avaient une maladie volumineuse et 97% avaient un statut de performance ECOG de base de 0 à 1. Les patients avaient une médiane de 3 lignes de thérapie antérieures (plage: 1 à 10) avec 36% de réfrortations à leur dernier thérapie.

L'efficacité était basée sur le taux de réponse global évalué par un comité d'examen indépendant (IRC) en utilisant les critères adoptés à partir des critères internationaux du groupe de travail pour le lymphome malin. Le temps de suivi médian était de 20,1 mois (extrêmes: 13,5 à 29,6 mois). Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: L'efficacité entraîne des patients atteints de FL en rechute ou réfractaire (étude 205)

Le délai médian de réponse était de 4,4 mois (extrêmes: 2,2 à 15,5 mois).

Informations sur les patients pour ukoniq

Ukoniq™
(Vous-kon-i)
(Umbrasib) comprimés

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur ukoniq?

Ukoniq can cause serious side effects including:

• Infections. Ukoniq can cause serious infections that may lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have fièvre chills weakness flu-like symptoms or any other signs of infection during treatment with Ukoniq.
• Nombre de globules blancs faible (neutropénie). Neutropénie is common with Ukoniq treatment and can sometimes be serious. Your healthcare provider will check your blood counts regularly during treatment with Ukoniq. Tell your healthcare provider right away if you have a fièvre or any signs of infection during treatment with Ukoniq.
• Diarrhée or inflammation of your intestine (colitis). Diarrhée is common during Ukoniq treatment and can sometimes be serious. Tell your healthcare provider right away if you have diarrhée that does not go away or worsening diarrhée stool with mucus or blood or if you have severe stomach area (abdominal) pain during treatment with Ukoniq. Drink plenty of fluids during treatment with Ukoniq to help prevent dehydration from diarrhée.
• Problèmes hépatiques. Les résultats anormaux des tests sanguins de fonction hépatique sont courants et peuvent parfois être graves. Votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins avant et pendant votre traitement avec Ukoniq pour vérifier les problèmes hépatiques.

  Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous présentez l'un des symptômes suivants de problèmes hépatiques:

  • jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux (jaunisse)
  • Urine foncée ou brune (couleur thé)
  • Douleur en haut à droite de votre estomac (abdomen)
  • saignement ou ecchymoses plus facilement que la normale
• Grave skin reactions. Éruption cutanéees and other skin reactions are common with Ukoniq treatment and can sometimes be severe and may lead to death. Tell your healthcare provider right away if you get a new or worsening skin éruption cutanée or other signs of a severe skin reaction during treatment with Ukoniq including:
  • Des plaies ou des ulcères douloureux sur les lèvres de votre peau ou dans votre bouche
  • éruption cutanée with blisters or peeling skin
  • éruption cutanée with itching
  • éruption cutanée with fièvre

Si vous avez l'un des effets secondaires graves ci-dessus pendant le traitement avec Ukoniq, votre médecin peut complètement arrêter votre traitement, arrêtez votre traitement pendant un certain temps ou modifiez votre dose d'Ukoniq.

Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Ukoniq? Pour plus d'informations sur les effets secondaires.

Qu'est-ce que UKONIQ?

Ukoniq is a prescription medicine used to treat adults with:

• Lymphome de zone marginale (MZL) lorsque la maladie est revenue ou n'a pas répondu au traitement et qui a reçu au moins un certain type de traitement antérieur.
• Lymphome folliculaire (FL) lorsque la maladie est revenue ou n'a pas répondu au traitement et qui a reçu au moins trois traitements antérieurs.

On ne sait pas si ukoniq est sûr et efficace chez les enfants.

Avant de prendre Ukoniq, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir une infection
• avoir des problèmes abdominaux ou intestinaux
• avoir des problèmes de foie
• sont allergiques à la FD allergie à l'aspirine.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Ukoniq peut nuire à votre bébé à naître. Si vous êtes en mesure de devenir enceinte, votre fournisseur de soins de santé effectuera un test de grossesse avant de commencer le traitement avec Ukoniq.
  • Femelles qui sont capables de devenir enceintes devraient utiliser un contrôle des naissances efficace (contraception) pendant le traitement avec ukoniq et pendant 1 mois après la dernière dose d'Ukoniq. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des méthodes de contraception qui peuvent vous convenir. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous devenez enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte pendant le traitement par Ukoniq.
  • Hommes Les partenaires féminines qui sont capables de devenir enceintes devraient utiliser un contrôle des naissances efficace (contraception) pendant le traitement avec Ukoniq et pendant 1 mois après la dernière dose d'Ukoniq.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si ukoniq passe dans votre lait maternel. Ne pas allaiter pendant le traitement avec Ukoniq et pendant 1 mois après la dernière dose d'Ukoniq.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

Comment devrais-je prendre ukoniq?

• Prenez ukoniq exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous le dit.
• Votre fournisseur de soins de santé peut vous dire de réduire votre dose, arrêtez temporairement ou arrêtez complètement de prendre Ukoniq si vous développez des effets secondaires. Ne changez pas votre dose ou n'arrêtez pas de prendre Ukoniq sans parler d'abord à votre fournisseur de soins de santé.
• Prenez des comprimés ukoniq 1 fois chaque jour avec de la nourriture à peu près au même moment chaque jour.
• Swallow Ukoniq Tablets entiers. N'écrasez pas la rupture de la rupture ou mâchez les comprimés.
• Si vous vomissez après avoir pris une dose d'Ukoniq, ne prenez pas une autre dose ce jour-là. Prenez votre prochaine dose à votre heure habituelle.
• Si vous manquez une dose d'Ukoniq, prenez-le dès que vous vous en souvenez le même jour. Si cela a été plus de 12 heures, sautez la dose manquée et prenez votre prochaine dose le lendemain à votre heure habituelle.

Quels sont les effets secondaires possibles de Ukoniq?

Ukoniq can cause serious side effects. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur ukoniq?

Les effets secondaires les plus courants de Ukoniq comprennent:

• Changements dans certains tests de sang de fonction rénale
• fatigue
• nausée
• douleur musculaire ou osseuse
• faible nombre de globules rouges (anémie)
• Nombre de plaquettes faible
• infection des voies respiratoires supérieures
• vomissement
• douleurs abdominales
• diminution de l'appétit

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Ukoniq.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker UKONIQ?

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• Stockez les comprimés ukoniq à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Gardez ukoniq et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Ukoniq.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas ukoniq pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas ukoniq à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien d'information sur Ukoniq qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients à Ukoniq?

Ingrédient actif: tosylate ombralisib

Ingrédients inactifs: croscarmellose sodium hydroxypropyl betadex hydroxypropyl-cellulose de stéarate de magnésium et cellulose microcristalline. Le film de revêtement de tablette se compose de FD

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.