Welchol

Description de Welchol

Welchol (chlorhydrate Colesevelam) est un agent d'abandon et de glucosélateur polymère non absorbé destiné à l'administration orale. Le chlorhydrate Colesevelam est une grande capacité même molécule de liaison à l'acide.

Le chlorhydrate Colesevelam est le poly (chlorhydrate d'allylamine) réticulé avec de l'épichlorhydrine et alkylé avec du 1-bromodécane et (6-bromohexyle)-triméthylammonium bromure. Le nom chimique (IUPAC) de la chlorhydrate de Colesevelam est le polymère d'allylamine avec 1-chloro-23-époxypropane [6- (Allylamino) -Hexyl] chlorure triméthylammonium et le chlorhydrate de N-cylalcylamine. La structure chimique de la chlorhydrate de Colesevelam est représentée par la formule suivante:

où (a) représente des unités monomères d'allyl amine qui n'ont été alkylées par aucun des agents alkylants 1-bromodécane ou (6-bromohexyle)-triméthylammonium ou liés par l'épichlorhydrine; (b) représente les unités d'allyl amine qui ont subi une réticulation avec l'épichlorhydrine; (c) représente les unités d'allyl amine qui ont été alkylées avec un groupe décylace; (d) représente les unités d'allyl amine qui ont été alkylées avec un groupe hexyle (6-triméthylammonium) et M représente un nombre ≥ 100 pour indiquer un réseau polymère étendu. Une petite quantité d'amines est dialkylée et ne sont pas représentées dans la formule ci-dessus. Aucun ordre régulier des groupes n'est impliqué par la structure; La réticulation et l'alkylation devraient se produire au hasard le long des chaînes polymères. Une grande quantité d'amines sont protonées. Le polymère est représenté sous la forme du chlorhydrate; Une petite quantité des halogénures sont du bromure. Le chlorhydrate Colesevelam est hydrophile et insoluble dans l'eau.

Les comprimés Welchol sont un comprimé solide à revêtement de film ovale blanc cassé contenant 625 mg de chlorhydrate de coresevelam. De plus, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: stéarate de magnésium microcristallin de cellulose en silicium dioxyde HPMC (hydroxypropyl méthylcellulose) et monoglycéride acétylé. Les comprimés sont imprimés à l'aide d'une encre noire soluble dans l'eau.

Le welchol pour la suspension orale est un blanc à la poudre jaune pâle à saveur d'agrumes contenant des granules jaunes emballés dans des paquets à dose unique contenant 1,875 gramme ou 3,75 grammes de chlorhydrate de colènes. De plus, chaque paquet contient les ingrédients inactifs suivants: Flavour du citron Flavour orange Propylène glycol alginate siméthconcone Aspartame Citric Acid Challe Moyenne Chaîne et Trissium Trissirium.

Phénylkétonurique

Le welchol pour la suspension orale contient 13,5 mg de phénylalanine par dose de 1,875 gramme et 27 mg de phénylalanine par dose de 3,75 grammes.

Utilisations pour Welchol

Hyperlipidémie primaire

Le welchol est indiqué comme un complément du régime alimentaire et de l'exercice pour réduire le cholestérol des lipoprotéines à faible densité élevées (LDL-C) chez les adultes souffrant d'hyperlipidémie primaire.

Welchol est indiqué comme pour réduire les niveaux de LDL-C chez les garçons et les filles ménarchales de 10 à 17 ans avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HEFH) qui ne sont pas en mesure d'atteindre les niveaux cibles LDL-C malgré un essai adéquat de thérapie alimentaire et de modération de style de vie.

Diabète sucré de type 2

Welchol est indiqué comme un complément du régime et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

Limitations d'utilisation

• Le welchol ne doit pas être utilisé pour le traitement du diabète de type 1 ou pour le traitement de la cétoacidose diabétique.
• Welchol n'a pas été étudié dans les dyslipidémies Fredrickson Type I III IV et V.

Dosage pour Welchol

Test avant le début de Welchol

Obtenez des paramètres lipidiques, y compris les niveaux de triglycérides (TG) avant de commencer Welchol. Welchol est contre-indiqué chez les patients avec des niveaux de TG> 500 mg / dL [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ].

Dosage recommandé dans l'hyperlipidémie primaire et le diabète sucré de type 2

La dose recommandée de Welchol pour les adultes et pour les garçons et les filles ménarchales âgées de 10 à 17 ans avec une hyperlipidémie primaire est de 3,75 grammes par jour. La dose recommandée de welchol pour les adultes atteints de diabète sucré de type 2 est de 3,75 grammes par jour. Welchol doit être pris comme suit:

Comprimés

Prenez 6 comprimés une fois par jour ou 3 comprimés deux fois par jour. En raison de la taille du comprimé, le welchol pour la suspension orale est recommandé pour une utilisation dans la population pédiatrique.

Pour la suspension orale

Prenez un paquet une fois par jour.

Informations de dosage importantes pour l'hyperlipidémie primaire

Welchol peut être dosé en même temps qu'une statine ou un welchol et la statine peut être dosée. Surveillez les niveaux de lipides dans les 4 à 6 semaines après le début de Welchol.

Instructions d'administration

Comprimés

Prenez des comprimés Welchol avec un repas et un liquide. Pour les patients atteints de difficultés à avaler des comprimés, utilisez Welchol pour une suspension buccale [voir Avertissements et précautions ].

Pour la suspension orale

Pour préparer, videz tout le contenu d'un paquet dans un verre ou une tasse. Ajouter 1 tasse (8 onces) de jus de fruits d'eau ou de boissons gazeuses. Bien mélanger et boire. Prenez la suspension orale Welchol avec les repas. Ne prenez pas la suspension orale de Welchol sous sa forme sèche. En raison de la taille du comprimé, le welchol pour la suspension orale est recommandé pour une utilisation dans la population pédiatrique.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés

625 mg comprimés sont enduits de film ovales blancs et imprimés avec Sankyo et C01 d'un côté.

Pour la suspension orale

Paquet de 3,75 grammes contenant une poudre jaune blanc à pâle avec des granules jaunes.

Stockage et manipulation

Welchol 625 mg Les tablettes sont fournies sous forme de comprimés solides blancs imprimés avec le mot Sankyo et C01 d'un côté et sont disponibles comme suit:

• Bouteilles de 180 - NDC 0713-0879-81

Welchol 3,75 grammes Les paquets de suspension orale contiennent une poudre jaune blanc à pâle contenant des granules jaunes et sont disponibles comme suit:

• Cartons de 30 paquets - NDC 0713-0880-30

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Quel est le générique pour Wellbutrin

Protéger de l'humidité. Une brève exposition à 40 ° C (104 ° F) n'affecte pas négativement les comprimés Welchol.

Commercialisé par: Cosette Pharmaceuticals Inc. South Plainfield NJ 07080. Révisé: février 2022

Effets secondaires fou Welchol

Les réactions indésirables importantes suivantes sont décrites ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Hypertriglycéridémie et pancréatite [voir Avertissements et précautions ]
• Obstruction gastro-intestinale [voir Avertissements et précautions ]
• Vitamine K ou décidences de vitamines solubles en matières grasses [voir Avertissements et précautions ]

Expérience en études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux de réaction indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Hyperlipidémie primaire

Dans 7 essais cliniques contrôlés par placebo en double aveugle, 807 patients atteints d'hyperlipidémie primaire (tranche d'âge de 18 à 86 ans 50% Femmes 90% Caucasiens 7% Noirs 2% Hispaniques 1% Asiatiques) et un LDL-C élevé ont été traités avec Welchol 1,5 g / jour à 4,5 g / jour de 4 à 24 semaines (exposition totale 199 Patient-Ages).

Tableau 1 Études cliniques du welchol pour l'hyperlipidémie primaire: réactions indésirables rapportées chez ≥ 2% des patients et plus souvent que dans le placebo

Patients pédiatriques de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle de 8 semaines contrôlée par placebo, les garçons et les filles post-ménarchales de 10 à 17 ans avec HEFH (n = 194) ont été traités avec des comprimés Welchol (NULL,9-3,8 g par jour) ou des comprimés de placebo.

Tableau 2 Étude clinique de Welchol pour l'hyperlipidémie primaire chez les patients pédiatriques de la HEFH: réactions indésirables rapportées chez ≥ 2% des patients et plus fréquemment que dans le placebo

Les effets indésirables signalés au cours de la période de traitement ouverte supplémentaire supplémentaire de 18 semaines avec Welchol 3,8 g par jour étaient similaires à ceux de la période en double aveugle et comprenaient des maux de tête (NULL,6%) de la nasopharyngite (NULL,4%) infection des voies respiratoires supérieures (NULL,9%) de la grippe (NULL,8%) et des nausées (NULL,8%).

Diabète sucré de type 2

Dans 5 combinaisons complémentaires et 1 monothérapie en double aveugle de 12 à 26 semaines, des essais cliniques contrôlés par un placebo chez les patients atteints de diabète sucré 1022 de type 2 ont été traités par welchol. La durée moyenne de l'exposition était de 20 semaines (exposition totale 393 ans-années). Les patients devaient recevoir 3,8 grammes de welchol par jour. L'âge moyen des patients était de 55,7 ans, 52,8% de la population était des hommes et 61,9% étaient de 4,8% de Caucasien et 15,9% étaient noirs ou afro-américains. Au départ, la population avait une hémoglobine A1C moyenne (HbA1c) de 8,2% et 26% avait des antécédents médicaux évolutifs suggérant des complications microvasculaires du diabète.

Le tableau 3 montre les effets indésirables associés à l'utilisation de welchol chez les patients atteints de diabète de type 2. Ces effets indésirables n'étaient pas présents au départ se sont produits plus couramment sur Welchol que sur le placebo et se sont produits chez au moins 2% des patients traités par welchol.

Tableau 3 Études cliniques de Welchol pour le diabète de type 2: réactions indésirables rapportées chez ≥ 2% des patients et plus souvent que dans le placebo

Au total, 5,3% des patients traités par Welchol et 3,6% des patients traités par placebo ont été interrompus par rapport aux essais de diabète en raison de réactions indésirables. Cette différence était principalement entraînée par des effets indésirables gastro-intestinaux tels que les douleurs abdominales et la constipation.

Un patient de l'addition complémentaire à l'essai de sulfonylurée a été interrompu en raison d'une éruption cutanée et d'une boursouette bouche qui s'est produite le premier jour de dosage de welchol qui peut représenter une réaction d'hypersensibilité à Welchol.

Hypertriglycéridémie

Les patients avec des taux de TG sériques à jeun supérieurs à 500 mg / dL ont été exclus des essais cliniques du diabète. Dans les essais de diabète 1292 (NULL,7%), les patients avaient des taux de TG sériques à jeûne de base inférieurs à 200 mg / dL 426 (NULL,3%) avaient des niveaux de TG sériques à jeûne de base entre 200 et moins de 300 mg / dl 175 (NULL,2%) ont eu des niveaux de sérum à jeûne à bascule entre 300 et 500 mg / dL et 16 (NULL,8%) 500 mg / dl. La concentration médiane de TG à jeun de référence pour la population étudiée était de 160 mg / dL; Le TG à jeun post-traitement médian était de 180 mg / dL dans le groupe Welchol et 162 mg / dl dans le groupe placebo. La thérapie de welchol a entraîné une augmentation médiane du placebo du placebo du TG sérique de 9,7% (p = 0,03) dans l'étude de monothérapie et de 5% (p = 0,22) 11% (P <0.001) 18% (p <0.001) et 22% (p <0.001) when added to metfoumin pioglitazone sulfonylureas et insulin respectively. In comparison Welchol resulted in a median increase in serum Tg of 5% compared to placebo (p=0.42) in a 24-week monotherapy lipide-lowering trial.

Des concentrations de TG à jeun ≥ 500 mg / dL se sont produites chez 0,9% des patients traités par Welchol, contre 0,7% des patients traités par placebo dans les essais de diabète. Parmi ces patients, les concentrations de TG avec Welchol (médiane 606 mg / dL; plage interquartile 570-794 mg / dL) étaient similaires à celles observées avec un placebo (médiane 663 mg / dL; plage interquartile 542-984 mg / dl). Cinq patients (NULL,6%) sur Welchol et 3 (NULL,3%) patients sur placebo ont développé des élévations de TG ≥1000 mg / dL.

Effets indésirables cardiovasculaires

Au cours des essais sur le diabète, l'incidence des patients présentant des effets indésirables graves impliquant le système cardiovasculaire était de 2,2% (22/1022) dans le groupe Welchol et 1% (10/1010) dans le groupe placebo. Ces taux globaux comprenaient des événements disparates (par exemple, une sténose aortique d'infarctus du myocarde et une bradycardie); Par conséquent, la signification de ce déséquilibre est inconnue.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Welchol. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Réactions indésirables résultant des interactions médicamenteuses [voir les interactions médicamenteuses]

Une activité de crise accrue ou une diminution des niveaux de phénytoine chez les patients recevant un rapport normalisé international réduit de phénytoïne (INR) chez les patients recevant un traitement par la warfarine et une hormone stimulante (TSH) élevée (TSH) chez les patients recevant une thérapie de remplacement de l'hormone thyroïdienne

Gastro-intestinal: Obstruction intestinale (chez les patients ayant des antécédents d'obstruction ou de résection intestinale) de dysphagie ou d'obstruction œsophagienne (nécessitant occasionnellement une intervention médicale) impaction fécale pancréatite abdominale exacerbation des hémorroïdes et des transaminases accrues

Anomalies de laboratoire: Hypertriglycéridémie

Interactions médicamenteuses fou Welchol

Welchol Interactions médicamenteuses That Decrease The Exposure Of The Concomitant Medication

Le tableau 4 comprend une liste de médicaments qui diminuent l'exposition des médicaments concomitants lorsqu'ils sont administrés concomitamment avec Welchol et les instructions pour les prévenir ou les gérer.

Tableau 4 Interactions médicamenteuses de Welchol qui diminuent l'exposition du médicament concomitant

Welchol Interactions médicamenteuses That Increase The Exposure Of The Concomitant Medication

Tableau 5 Interactions médicamenteuses de Welchol qui augmentent l'exposition du médicament concomitant

Avertissements pour Welchol

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Welchol

Hypertriglycéridémie And Pancreatitis

Welchol like other même acid sequestrants can increase serum Tg concentrations. Hypertriglycéridémie can cause acute pancreatitis .

Welchol had effects on serum Tg (median increase 5% compared to placebo) in trials of patients with primary hyperlipidémie.

Dans des essais chez les patients avec Diabète de type 2 Des augmentations plus élevées des niveaux de TG se sont produites lorsque le welchol a été utilisé comme monothérapie (augmentation médiane de 9,7% par rapport au placebo) et lorsque le welchol a été utilisé en combinaison avec la pioglitazone (augmentation médiane de 11% par rapport au placebo en combinaison avec la pioglitazone) sulfonylures (augmentation médiane 18% comparée à la combinaison avec le sulfonylireas) et l'insuline (médiane (médian augmente le placebo en combinaison avec du sulfonylureas) et l'insuline (médian (médian augmente à la combinaison avec le sulfonylureas) et l'insuline (médiane (médian augmente 2% à la combinaison avec le sulfonylureas) et l'insuline (Insuline (médian augmente 2% à la combinaison avec le sulfonylureas) et l'insuline (Insulin insuline) [voir Effets indésirables ].

Obtenez des paramètres lipidiques, y compris les niveaux de TG avant de démarrer Welchol et périodiquement par la suite. Welchol est contre-indiqué chez les patients avec des niveaux de TG> 500 mg / dL ou les patients avec des antécédents de pancréatite induite Contre-indications ]. Patients with Tg levels greater than 300 mg/dL could have greater increases in serum Tg levels with Welchol et may require additional Tg monitouing. Instruct patients to discontinue Welchol et seek prompt medical attention if the symptoms of acute pancreatitis occur (e.g. severe abdominal pain with ou without nausée et vomissement). Discontinue Welchol if Tg levels exceed 500 mg/dL [see Effets indésirables ].

Obstruction gastro-intestinale

Les cas d'obstruction post-intestin se sont produits avec Welchol [voir Effets indésirables ]. Because of its constipating effects Welchol is not recommended in patients with gaztroparesis other gaztrointestinal motility disouders et in those who have had majou gaztrointestinal tract surgery et who may be at risk fou bowel obstruction. Welchol is contraindicated in patients with a histouy of bowel obstruction [see Contre-indications ]. Instruct patients to promptly discontinue Welchol et seek medical attention if severe abdominal pain ou constipation sévère occurs.

En raison de la taille des comprimés, les comprimés Welchol peuvent provoquer une dysphagie ou une obstruction œsophagienne. Pour les patients avec des comprimés à avaler de difficulté, utilisez Welchol pour une suspension orale.

Vitamine K ou descises de vitamines solubles en matières grasses

Welchol may decrease the absouption of fat-soluble vitamins A D E et K. Patients with a susceptibility to deciencies of vitamine K (par exemple, les patients sous des patients de warfarine atteints de syndromes de malabsorption) ou d'autres vitamines fatsolubles peuvent être à risque accrues lors de la prise de welchol.

Les patients sous supplémentation en vitamines oraux doivent prendre leurs vitamines au moins 4 heures avant Welchol [voir Interactions médicamenteuses ].

Interactions médicamenteuses

Welchol reduces gaztrointestinal absouption of some drugs. Administer drugs with a known interaction at least 4 hours priou to Welchol [see Interactions médicamenteuses ].

En raison du potentiel de diminution de l'absorption d'autres médicaments qui n'ont pas été testés pour l'interaction, en particulier ceux avec un indice thérapeutique étroit, envisagez d'administrer au moins 4 heures avant Welchol [voir Pharmacologie clinique ].

Qu'est-ce que la vitamine B50 est bonne pour

Risques chez les patients atteints de phénylcétonurie (PKU)

La phénylalanine peut être nocive pour les patients atteints de PKU. Welchol pour la suspension orale contient de la phénylalanine une composante de l'aspartame. Chaque paquet de 3,75 grammes contient 27 mg de phénylalanine. Avant de prescrire Welchol pour une suspension buccale à un patient avec PKU, considérez la quantité quotidienne combinée de phénylalanine de toutes les sources, y compris le welchol pour la suspension orale.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Une étude de cancérogénicité de 104 semaines avec du chlorhydrate de Colesevelam a été menée chez des souris CD-1 à des doses alimentaires orales allant jusqu'à 3 g / kg / jour. Cette dose était d'environ 50 fois la dose humaine maximale recommandée de 4,5 g / jour en fonction du poids corporel Mg / kg. Il n'y avait pas de résultats tumoraux induits par le médicament chez les souris mâles ou femelles. Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines avec du chlorhydrate de Colesevelam chez les rats de Harlan Sprague-Dawley, une augmentation statistiquement significative de l'incidence de l'adénome des cellules acinaires pancréatiques a été observée chez les rats mâles à des doses> 1,2 g / kg / jour (environ 20 fois la dose humaine maximale basée sur le poids corporel Mg / kg) (test de tendance). Une augmentation statistiquement significative de l'adénome thyroïdien C a été observée chez les rats femelles à 2,4 g / kg / jour (environ 40 fois la dose humaine maximale en fonction du poids corporel Mg / kg).

Mutagenèse

Le chlorhydrate de Colesevelam et 4 dégradants présents dans la substance médicamenteuse ont été évalués pour la mutagénicité dans le test Ames et un test d'aberration chromosomique des mammifères. Les 4 dégradants et l'extrait du composé parent ne présentaient pas de toxicité génétique dans un in vitro Dosage de mutagenèse bactérienne chez S. typhimurium et E. coli (test Ames) avec ou sans activation métabolique du foie de rat. Un extrait du composé parent était positif dans le test d'aberration chromosomique cellulaire du hamster chinois (CHO) en présence d'activation métabolique et négatif en l'absence d'activation métabolique. Les résultats du test d'aberration chromosomique des cellules CHO avec 2 des 4 dégradants décylamine HCl et aminohexyltriméthyl ammonium HCL étaient équivoques en l'absence d'activation métabolique et négative en présence d'une activation métabolique. Les 2 autres dégradants HCl dicylamine et le chlorure de 6-décylamino-hexyltriméthyl ammonium HCL étaient négatifs en présence et en l'absence d'activation métabolique.

Altération de la fertilité

Le chlorhydrate de Colesevelam n'a pas altéré la fertilité chez le rat à des doses allant jusqu'à 3 g / kg / jour (environ 50 fois la dose humaine maximale en fonction du poids corporel Mg / kg).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Welchol is not absoubed systemically following oual administration et maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug. Limited available data on the use of Welchol are insufficient to determine a drug-associated risk of majou congenital malfoumations ou miscarriage. In animal reproduction studies no evidence of either maternal ou fetal toxicity was found in rats ou rabbits exposed to colesevelam hydrochlouide during the period of fetal ouganogenesis at 8 et 5 times respectively the maximum 2 recommended human dose (MRHD) of 3.75 g/day based on body surface area (mg/m ² ). Aucun effet négatif sur la survie et le développement de la progéniture n'a été observé chez le rat administré 5 fois le MRHD (voir Données ). Welchol peut diminuer l'absorption des vitamines solubles en graisse [voir Avertissements et précautions ]. There are no data available on the effect of colesevelam hydrochlouide on the absouption of fat-soluble vitamins in pregnant women. If the patient becomes pregnant while taking Welchol the patient should be advised of the lack of known clinical benefit with continued use during pregnancy.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données humaines

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation du chlorhydrate de Colesevelam chez les femmes enceintes. Dans le cadre du marché postal, il y a eu des rapports peu fréquents de grossesse avec l'utilisation de Welchol et une association causale avec des anomalies congénitales n'a pas été établie.

Données sur les animaux

Chez les rats enceintes, les doses alimentaires de 0,3 1,0 3,0 g / kg / jour de chlorhydrate de coresevelam des jours 7 à 17 à 17 à 17 effets tératogènes n'ont été observés. Les expositions à 3,0 g / kg / jour étaient 8 fois l'exposition humaine 2 à 3,75 g / jour MRHD en fonction de la surface du corps (mg / m ² ).

Chez les lapins enceintes, les doses de gavage orales de 0,1 0,5 1,0 g / kg / jour de chlorhydrate de corevelam des jours 6 à 18 à 18 ans n'ont pas été observées. Les expositions à 1,0 g / kg / jour étaient 5 fois 2 l'exposition humaine à 3,75 g / jour MRHD en fonction de la surface du corps (mg / m ² ).

Chez les rats enceintes, les doses de gavage orales de 0,1 0,3 1,0 g / kg / jour de chlorhydrate de coresevelam du jour 6 de la gestation au jour de la lactation 21 (sevrage) Aucun effet indésirable sur la survie et le développement n'a été observé. Les expositions à 1,0 g / kg / jour étaient 5 fois l'exposition humaine à 3,75 g / jour MRHD en fonction de la surface corporelle 2 surface (mg / m / m ² ).

Lactation

Résumé des risques

Welchol is not absoubed systemically by the mother following oual administration et breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Welchol.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

L'utilisation de welchol peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux. Conseiller aux patients de prendre des contraceptifs oraux au moins 4 heures avant de prendre Welchol [voir Interactions médicamenteuses ].

Usage pédiatrique

Hyperlipidémie primaire

La sécurité et l'efficacité de Welchol pour réduire les niveaux de LDL-C chez les garçons et les filles ménarchales de 10 à 17 ans avec la HEFH qui ne sont pas en mesure d'atteindre les niveaux cibles LDL-C malgré un essai adéquat de thérapie alimentaire et de modification du mode de vie ont été établies. L'utilisation de welchol pour cette indication est soutenue par une étude dans 129 patients pédiatriques traités à Welchol âgés de 10 à 17 ans avec HEFH [voir Études cliniques ]. Adverse reactions commonly observed in pediatric patients compared to placebo but not in adults included mal de tête (NULL,9%) creatine phosphokinase increase (NULL,3%) et vomissement (NULL,3%) [see Effets indésirables ]. There were no significant effects on fat-soluble vitamin levels ou clotting factous in the adolescent boys ou girls relative to placebo. Due to Welchol tablet size Welchol fou oual suspension is recommended fou use in the pediatric population [see Posologie et administration ]. The safety et effectiveness of Welchol in pediatric patients with HeFH less than 10 years of age ou in premenarchal females have not been established.

Diabète sucré de type 2

La sécurité et l'efficacité de Welchol pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients pédiatriques atteints de type 2 diabète sucré n'ont pas été établis. L'efficacité n'a pas été démontrée dans une étude adéquate et bien contrôlée de 6 mois menée chez 141 patients pédiatriques traités au welchol âgés de 10 à 17 ans avec du diabète sucré de type 2.

Utilisation gériatrique

Hyperlipidémie primaire

Sur les 1350 patients inscrits aux études cliniques d'hyperlipidémie 349 (26%) avaient ≥ 65 ans et 58 (4%) avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Diabète sucré de type 2

Sur les 2048 patients inscrits dans les six études sur le diabète, 397 (19%) avaient ≥ 65 ans et 36 (2%) avaient ≥ 75 ans. Dans ces essais, Welchol 3,8 g / jour ou un placebo a été ajouté à une thérapie anti-diabétique de fond. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Trouble rénal

Diabète sucré de type 2

Sur les 2048 patients inscrits dans les six études sur le diabète 807 (39%) avaient une légère insuffisance rénale (clairance de la créatinine [CRCL] 50- <80 mL/min) 61 (3%) had moderate renal insufficiency (CrCl 30- <50 mL/min) et none had severe renal insufficiency (CrCl <30 mL/min) as estimated from baseline serum creatinine using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation. No overall differences in safety ou effectiveness were observed between patients with CrCl <50 mL/min (n=53) et those with a CrCl ≥50 mL/min (n=1075) in the add-on to metfoumin sulfonylureas et insulin diabetes études. In the monotherapy study et add-on to pioglitazone study only 3 et 5 patients respectively had moderate renal insufficiency.

Informations sur la surdose pour Welchol

Welchol is not absoubed et the risk of systemic toxicity is low. Excessive doses of Welchol may cause moue severe local gaztrointestinal effects (e.g. constipation).

Contre-indications pour welchol

Welchol is contraindicated in patients with:

• Concentrations de TG sériques> 500 mg / dl [voir Avertissements et précautions ]
• Antécédents de pancréatite induite par l'hypertriglycéridémie [voir Avertissements et précautions ]
• Une histoire d'obstruction intestinale [voir Avertissements et précautions ]

Pharmacologie clinique fou Welchol

Mécanisme d'action

Hyperlipidémie primaire

Hydrochloride Colesevelam L'ingrédient pharmaceutique actif de Welchol est un polymère hypotesté par les lipides non absorbés qui lie les acides biliaires dans l'intestin empêchant leur réabsorption. À mesure que la piscine d'acide biliaire s'épuise, le cholestérol enzymatique hépatique 7-α-hydroxylase est régulé à la hausse, ce qui augmente la conversion du cholestérol en acides biliaires. Cela provoque une demande accrue de cholestérol dans les cellules hépatiques entraînant l'effet double de l'augmentation de la transcription et de l'activité de l'enzyme biosynthétique du cholestérol HMG-CoA réductase et augmentant le nombre de récepteurs LDL hépatiques. Ces effets compensatoires entraînent une clairance accrue de LDL-C du sang entraînant une diminution des taux sériques de LDL-C.

Les taux de TG sériques peuvent augmenter ou rester inchangés.

Diabète sucré de type 2

Le mécanisme par lequel Welchol améliore le contrôle glycémique est inconnu.

Pharmacodynamique

Une réponse thérapeutique maximale aux effets hypolipidémiants de Welchol a été obtenue dans les 2 semaines et a été maintenue pendant le traitement à long terme. Dans le diabète, les études cliniques, une réponse thérapeutique à Welchol, comme le reflète une réduction de l'HbA1c, a été initialement notée après 4 à 6 semaines de traitement et a atteint un effet maximal ou presque maximal après 12 à 18 semaines de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption

Le chlorhydrate Colesevelam est un polymère hydrophile insoluble dans l'eau qui n'est pas hydrolysé par les enzymes digestives et n'est pas absorbée.

Distribution

Le chlorhydrate de Colesevelam n'est pas absorbé et donc sa distribution est limitée au tractus gastro-intestinal.

Élimination

Métabolisme

Le chlorhydrate de Colesevelam n'est pas métabolisé systémiquement et n'interfère pas avec les enzymes systémiques de la métabolisation des médicaments tels que le cytochrome P450.

Excrétion

Chez 16 volontaires sains, une moyenne de 0,05% de la radioactivité administrée à partir d'une seule dose de chlorhydrate de Colesevelam marquée en C a été excrétée dans l'urine.

Études d'interaction médicamenteuse

Les interactions médicamenteuses entre Colesevelam et les médicaments administrés par concomitation ont été dépistés par le biais in vitro études et confirmé dans en vain études. In vitro Des études ont démontré que la métformine de la céphalexine et la ciprofloxacine avaient une liaison négligeable à du chlorhydrate de coresevelam. Par conséquent un en vain Il est peu probable que l'interaction pharmacocinétique de Welchol avec ces médicaments. Le welchol n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de l'aspirine aténolol digoxine éalapril fenofibrate lovastatine métoprolol phénytoïne pioglitazone quinidine rosiglitazone sitagliptine valproïque et la guerre. Les résultats de supplémentaires en vain Les interactions médicamenteuses de Welchol sont présentées dans le tableau 6.

Tableau 6 Changement moyen de l'exposition au médicament (AUC et C) lorsqu'il est administré avec Welchol (NULL,75 g) * 0-

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Études de toxicologie reproductive

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et les lapins à des doses allant jusqu'à 3 g / kg / jour et 1 g / kg / jour respectivement (environ 50 et 17 fois la dose humaine maximale basée sur le poids corporel Mg / kg) et n'ont révélé aucun signe de préjudice au fœtus dû à la chlorhyloride Colesevelam.

choses à faire à Gérone

Études cliniques

Hyperlipidémie primaire

Welchol reduces total cholestérol (TC) LDL-C apolipoprotein B (Apo b) et non-high-density lipoprotein cholestérol (non-Hdl-c) when administered alone ou in combination with a statin in patients with primary hyperlipidémie.

Environ 1600 patients ont été étudiés dans 9 essais cliniques avec des durées de traitement allant de 4 à 50 semaines. À l'exception d'une étude d'extension à long terme incontrôlée ouverte, toutes les études ont été contrôlées en double aveugle randomisées multicentriques et contrôlées par placebo. Une réponse thérapeutique maximale à Welchol a été obtenue dans les 2 semaines et a été maintenue pendant le traitement à long terme.

Monothérapie

Dans une étude chez les patients atteints de LDL-C entre 130 mg / dL et 220 mg / dL (moyenne 158 mg / dL), du welchol a été donné pendant 24 semaines en doses divisées avec les repas du matin et du soir.

Comme le montre le tableau 7, les réductions moyennes de LDL-C étaient de 15% et 18% aux doses de 3,8 g et 4,5 g. Les réductions moyennes de TC respectives étaient de 7% et 10%. Les réductions moyennes de l'apo B étaient de 12% dans les deux groupes de traitement. Welchol aux deux doses a augmenté le HDL-C de 3%. Des augmentations de TG de 9 à 10% ont été observées aux deux doses de welchol, mais les changements n'étaient pas statistiquement différents du placebo.

Tableau 7 Réponse à la monothérapie Welchol dans un essai de 24 semaines - pour cent des paramètres lipidiques à partir de la ligne de base

Dans une étude de 98 patients atteints de LDL-C entre 145 mg / dL et 250 mg / dL (moyenne 169 mg / dL), Welchol 3,8 g a été administré pendant 6 semaines en tant que dose unique avec petit-déjeuner en tant que dose unique avec dîner ou comme doses divisées avec petit-déjeuner et dîner. Les réductions moyennes LDL-C étaient respectivement de 18% 15% et 18% pour les 3 schémas posologiques. Les réductions avec ces 3 régimes n'étaient pas statistiquement différentes les unes des autres.

Thérapie combinée

La co-administration de welchol et une statine (atorvastatine lovastatine ou simvastatine) dans 3 études cliniques a démontré une réduction additive de LDL-C. Le LDL-C de base moyen était de 184 mg / dL dans l'étude de l'atorvastatine (plage de 156-236 mg / dl) 171 mg / dl dans l'étude de la lovastatine (plage 115-247 mg / dl) et 188 mg / dL dans l'étude simvastatine (plage 148-352 mg / dL). Comme le montre le tableau 8, les doses de welchol de 2,3 g à 3,8 g ont entraîné une réduction supplémentaire de 8% à 16% du LDL-C ci-dessus celle observée avec la statine seule.

Tableau 8 Réponse à Welchol en combinaison avec l'atorvastatine simvastatine ou lovastatine - pourcentage de changement des paramètres lipidiques

Dans les 3 études, la réduction LDL-C obtenue avec la combinaison de Welchol et toute dose donnée de statine était statistiquement supérieure à celle obtenue avec Welchol ou cette dose de statine seule. La réduction du LDL-C avec l'atorvastatine 80 mg n'était pas statistiquement significativement différente de la combinaison de Welchol 3,8 g et de l'atorvastatine 10 mg.

Thérapie pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Welchol chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans une étude parallèle à un groupe parallèle contrôlé par le placebo à double aveugle de 8 semaines suivie d'une phase ouverte en 194 garçons et des filles ménarchales de 10 à 17 ans (âgés de 14,1 ans) avec le HEFH prenant une dose stable de FDA-NAMIN à la thérapie hypolipidémiante (avec LDL-C> 160 mg / dL). Cette étude avait 3 périodes: une période de stabilisation du placebo en un seul aveugle; une période de traitement à un groupe parallèle en double blindage randomisé de 8 semaines; et une période de traitement en libre-échange de 18 semaines. Quarante-sept (24%) patients prenaient des statines et 147 (76%) patients étaient naïfs de statine au dépistage. Le LDL-C de base moyen au jour 1 était d'environ 199 mg / dL.

Pendant la période de traitement en double aveugle, les patients ont été affectés au hasard au traitement: Welchol 3,8 g / jour (n = 64) Welchol 1,9 g / jour (n = 65) ou placebo (n = 65). Au total, 186 patients ont terminé la période de traitement en double aveugle. Après 8 semaines de traitement, le welchol 3,8 g / jour a considérablement diminué les taux plasmatiques de LDL-C non-HDL-C TC et APO B et a augmenté de manière significative le HDL-C. Une augmentation modérée non statistiquement significative de la TG a été observée par rapport au placebo (tableau 9).

Tableau 9 Réponse à Welchol 3,8 g par rapport au placebo chez les patients pédiatriques 10-17 ans - pourcentage moyen de changement des paramètres lipidiques de la ligne de base à la semaine 8

Pendant la période de traitement à l'ouverture ouverte, les patients ont été traités avec Welchol 3,8 g / jour. Au total, 173 (89%) patients ont terminé 26 semaines de traitement. Les résultats à la semaine 26 étaient conformes à ceux de la semaine 8.

Diabète sucré de type 2

Welchol has been studied as monotherapy et in combination with metfoumin pioglitazone sulfonylureas et insulin. In these studies Welchol et placebo were administered either as 3 tablets twice daily with lunch et dinner ou as 6 tablets with dinner alone.

Monothérapie

L'efficacité de Welchol 3,8 g / jour en tant que monothérapie anti-diabète a été évaluée dans un essai randomisé à double aveugle contrôlé par placebo impliquant 357 patients (176 Welchol et 181 placebo) avec un diabète sucré de type 2 qui était au traitement ou n'avait pas reçu de médication antihyperglycémique au cours de 3 mois avant le début de l'étude. L'utilisation de statines au départ a été signalée chez 13% des patients traités à Welchol et 16% des patients traités par placebo.

Welchol resulted in a statistically significant reduction in HbA1c of 0.27% compared to placebo (Table 10).

Le LDL-C de base moyen était de 121 mg / dL dans l'essai de monothérapie. Le traitement à Welchol a entraîné une réduction de 11% corrigée de placebo de LDL-C. Le traitement à Welchol a également réduit l'apoB sérique et non-HDL-C (tableau 11). Le changement moyen du poids corporel était de -0,6 kg pour Welchol et -0,7 kg pour les groupes de traitement placebo.

Tableau 10 Paramètres glycémiques dans une étude contrôlée par un placebo de 24 semaines de la monothérapie Welchol chez les patients atteints de diabète de type 2

Tableau 11% Changement des paramètres lipidiques dans une étude contrôlée par un placebo de 24 semaines de la monothérapie Welchol chez les patients atteints de diabète de type 2

Thérapie combinée complémentaire

L'efficacité de Welchol 3,8 g / jour chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 a été évaluée dans 5 essais de thérapie complémentaire contrôlés par placebo en double aveugle impliquant un total de 1691 patients atteints d'HbA1c de base 7,5 à 9,5%. Les patients ont été inscrits et maintenus sur leur régime anti-diabétique stable préexistant. L'utilisation de statines au départ a été signalée chez 41% des patients traités par Welchol et 48% des patients traités par placebo.

Dans 3 essais de thérapie combinée complémentaire (la metformine sulfonylurée et l'insuline) avec Welchol a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c de 0,5% par rapport au placebo. Des réductions similaires corrigées par placebo de l'HbA1c se sont produites chez les patients qui ont reçu du welchol en combinaison avec la metformine sulfonylurée ou la monothérapie d'insuline ou des combinaisons de ces thérapies avec d'autres agents anti-diabétiques. Dans l'essai de pioglitazone, le traitement avec Welchol a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c de 0,32% par rapport au placebo. Dans les essais de metformine pioglitazone et sulfonylurée, le traitement avec Welchol a également entraîné des réductions statistiquement significatives du FPG d'au moins 14 mg / dL par rapport au placebo.

Welchol had consistent effects on HbA1c across subgroups of age gender race body mass index et baseline HbA1c. Welchol's effects on HbA1c were also similar fou the two dosing regimens (3 tablets with lunch et with dinner ou 6 tablets with dinner alone).

Le LDL-C de base moyen était de 104 mg / dL dans l'étude de la metformine (plage de 32-214 mg / dl) 107 mg / dl dans l'étude de pioglitazone (plage 48-263 mg / dl) 106 mg / dl dans l'étude de sulfonylurea (plage 41-264 mg / dL) 102 mg / dl dans l'étude d'insulline (plage 35-204) 102 mg / dl dans l'étude d'insulon (plage 35-204) 102 mg / dl dans l'étude Insuline (plage 35-204) 102 mg / dl dans l'étude Insuline (plage 35-204) 102 mg / dL dans l'étude Insuline (plage 35. mg / dl). Dans ces essais, le traitement Welchol était associé à une réduction de 12% à 16% des niveaux de LDL-C. Le pourcentage des diminutions du LDL-C était d'une ampleur similaire à ceux observés chez les patients souffrant d'hyperlipidémie primaire. Le traitement à Welchol a été associé à une augmentation statistiquement significative des niveaux de TG dans les études de patients sous insuline sur une sulfonylurée et des patients sous pioglitazone mais pas dans l'étude des patients sous metformine. La signification clinique de ces augmentations est inconnue. Welchol est contre-indiqué chez les patients avec des niveaux de TG> 500 mg / dL [voir Contre-indications ] et la surveillance périodique des paramètres lipidiques, y compris TG, est recommandé [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Le poids corporel n'a pas augmenté de manière significative par rapport à la référence avec le traitement de Welchol par rapport au placebo dans l'une des études de diabète combinée complémentaire.

Thérapie combinée complémentaire avec la metformine

Welchol 3,8 g / jour ou placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 26-week trial of 316 patients already receiving treatment with metfoumin alone (N=159) ou metfoumin in combination with other oual agents (N=157). A total of 60% of these patients were receiving ≥1500 mg/day of metfoumin. In combination with metfoumin Welchol resulted in statistically significant placebo-courected reductions in HbA1c et FPG (Table 12). Welchol also reduced TC LDL-C Apo b et non-Hdl-c (Table 13). The mean percent change in serum LDL-C levels with Welchol compared to placebo was -16% among statin users et statin non-users; the median percent change in serum Tg levels with Welchol compared to placebo was -2% among statin users et 10% among statin non-users. The mean change in body weight was -0.5 kg fou Welchol et -0.3 kg fou placebo.

Tableau 12 Paramètres glycémiques dans une étude contrôlée par un placebo de 26 semaines de welchol en combinaison avec la metformine chez les patients atteints de diabète de type 2

Tableau de 13% des paramètres lipidiques dans une étude contrôlée par un placebo de 26 semaines de welchol en combinaison avec la metformine chez les patients atteints de diabète de type 2

Thérapie combinée complémentaire avec pioglitazone

Welchol 3,8 g / jour ou placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 24-week trial of 562 patients already receiving treatment with pioglitazone alone (N=51) ou pioglitazone in combination with other oual agents (N=511). Of these most were on dual therapy with metfoumin (N=298) ou triple therapy with metfoumin et a sulfonylurea (N=139). In combination with pioglitazone-based therapy Welchol resulted in statistically significant reductions in HbA1c et FPG compared to placebo (Table 14). Welchol also reduced TC LDL-C Apo b et non-Hdl-c but increased serum Tg (Table 15). The mean change in body weight was 0.8 kg fou Welchol et 0.4 kg fou placebo.

Tableau 14 Paramètres glycémiques dans une étude contrôlée par un placebo de 24 semaines de Welchol en combinaison avec une thérapie à base de pioglitazone chez les patients atteints de diabète de type 2

Tableau de 15% des paramètres lipidiques dans une étude contrôlée par un placebo de 24 semaines de Welchol en combinaison avec une thérapie à base de pioglitazone chez les patients atteints de diabète de type 2

Thérapie combinée complémentaire avec sulfonylurée

Welchol 3,8 g / jour ou placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 26-week trial of 460 patients already treated with sulfonylurea alone (N=156) ou sulfonylurea in combination with other oual agents (N=304). A total of 72% of these patients were receiving at least half-maximal doses of sulfonylurea therapy. In combination with a sulfonylurea Welchol resulted in statistically significant placebo-courected reductions in HbA1c et FPG (Table 16). Welchol also reduced TC LDL-C Apo b et non-Hdl-c but increased serum Tg (Table 17). The mean percent change in serum LDL-C levels with Welchol compared to placebo was -18% among statin users et -15% among statin non-users; the median percent increase in serum Tg with Welchol compared to placebo was 29% among statin users et 9% among statin nonusers. The mean change in body weight was 0.0 kg fou Welchol et -0.4 kg fou placebo.

Tableau 16 Paramètres glycémiques dans une étude contrôlée par un placebo de 26 semaines de Welchol en combinaison avec la sulfonylurée chez les patients atteints de diabète de type 2

Tableau 17% Changement des paramètres lipidiques dans une étude contrôlée par placebo de 26 semaines de welchol en combinaison avec la sulfonylurée chez les patients atteints de diabète de type 2

Thérapie combinée complémentaire avec l'insuline

Welchol 3,8 g / jour ou placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 16-week trial of 287 patients already treated with insulin alone (N=116) ou insulin in combination with oual agents (N=171). At baseline the median daily insulin dose was 70 units in the Welchol group et 65 units in the placebo group. In combination with insulin Welchol resulted in a statistically significant placebo-courected reduction in HbA1c (Table 18). Welchol also reduced LDL-C et Apo b but increased serum Tg (Table 19). The mean percent change in serum LDL-C levels with Welchol compared to placebo was -13% among statin users et statin non-users; the median percent increase in serum Tg levels with Welchol compared to placebo was 24% among statin users et 17% among statin non-users. The mean change in body weight was 0.6 kg fou Welchol et 0.2 kg fou placebo.

Tableau 18 Paramètres glycémiques dans une étude contrôlée par un placebo de 16 semaines de Welchol en combinaison avec l'insuline chez les patients atteints de diabète de type 2

Tableau 19% Changement des paramètres lipidiques dans une étude contrôlée par un placebo de 16 semaines de welchol en combinaison avec l'insuline chez les patients atteints de diabète de type 2

Informations sur les patients pour Welchol

Hypertriglycéridémie And Pancreatitis

Informer les patients que Welchol peut augmenter leur sérum triglycérides ce qui peut entraîner une hypertriglycéridemie et une pancréatite. Demandez aux patients d'arrêter Welchol et de consulter un médecin rapide si les symptômes de la pancréatite aiguë se produisent (par exemple, des douleurs abdominales sévères avec ou sans nausées et vomissements) [voir Avertissements et précautions ].

antibiotiques glycopeptides

Gastro-intestinal

Informer les patients que Welchol peut provoquer une obstruction intestinale. Demandez aux patients de cesser rapidement Welchol et de consulter un médecin si des douleurs abdominales sévères ou une constipation sévère se produisent [voir Avertissements et précautions ].

Médicament And Vitamin Interactions

Conseillez les patients que Welchol a des interactions médicamenteuses et que Welchol peut diminuer l'absorption des vitamines graisseuses A D E et K. Demandez aux patients de prendre des vitamines orales au moins 4 heures avant Welchol. Demandez aux patients d'informer leur médecin de tous les médicaments et vitamines qui sont prescrits ou de prendre le dessus sur le comptoir [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Hypertriglycéridémie And Cardiovascular Disease

Informer les patients que Welchol peut augmenter les triglycérides sériques et que l'effet à long terme de l'hypertriglycéridémie sur le risque de maladie coronarienne est incertain [voir Avertissements et précautions ].

Administration [voir Posologie et administration ]::

Comprimés

Conseiller aux patients de prendre des comprimés Welchol avec un repas et un liquide. Informez les patients que les comprimés Welchol peuvent être pris comme 6 comprimés une fois par jour ou 3 comprimés deux fois par jour.

Pour la suspension orale

Demandez aux patients de vider tout le contenu d'un paquet dans un verre ou une tasse et ajouter 1 tasse (8 onces) de jus de fruits d'eau ou de boissons gazeuses. Bien mélanger et boire. Conseiller aux patients de prendre la suspension orale de Welchol avec des repas. Conseiller au patient de ne pas prendre la suspension orale de Welchol sous sa forme sèche.

Femelles de potentiel reproducteur

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur selon lesquelles Welchol peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux et prendre des contraceptifs oraux au moins 4 heures avant de prendre Welchol [voir Interactions médicamenteuses et Utiliser dans des populations spécifiques ].