Xgeva

Description de xgeva

Xgeva (denosumab) est un anticorps monoclonal IgG2 humain qui se lie au RANKL humain. Le denosumab a un poids moléculaire approximatif de 147 kDa et est produit dans des cellules de mammifères génétiquement modifiées (ovaire du hamster chinois).

XGEVA est une solution sans moloïde sans collusion sans motif à jaune pâle.

Chaque dosevial ​​unique de XGEVA contient 120 mg d'acétate de dénosumab (18 mm) de polysorbate 20 (NULL,01%) de sorbitol (NULL,6%) pour l'injection (USP) et l'hydroxyde de sodium à un pH de 5,2.

Utilisations pour xgeva

Myélome multiple et métastases osseuses à partir de tumeurs solides

XGEVA est indiqué pour la prévention des événements liés au squelettique chez les patients atteints de myélome multiple et chez les patients atteints de métastases osseuses de tumeurs solides.

Tumeur à cellules géantes de l'os

XGEVA est indiqué pour le traitement des adultes et des adolescents matures squelettiques atteints de tumeur à cellules géantes de l'os qui n'est pas résécable ou où la résection chirurgicale est susceptible d'entraîner une morbidité sévère [voir Essais cliniques ].

Hypercalcémie de malignité

XGEVA est indiqué pour le traitement de l'hypercalcémie de la malignité réfractaire en thérapie bisphosphonate.

Dosage pour xgeva

Instructions d'administration importantes

XGEVA est destiné à l'itinéraire sous-cutané uniquement et ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou intradermique.

Myélome multiple et métastases osseuses à partir de tumeurs solides

La dose recommandée de XGEVA est de 120 mg administrée sous forme d'injection sous-cutanée toutes les 4 semaines dans le haut du bras supérieur ou l'abdomen.

Administrer le calcium et la vitamine D comme nécessaire pour traiter ou prévenir l'hypocalcémie [voir Avertissements et précautions ].

Tumeur à cellules géantes de l'os

La dose recommandée de XGEVA est administrée de 120 mg toutes les 4 semaines avec des doses supplémentaires de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement. Administrer par voie sous-cutanée dans le haut du bras supérieur ou l'abdomen.

Administrer le calcium et la vitamine D comme nécessaire pour traiter ou prévenir l'hypocalcémie [voir Avertissements et précautions ].

Hypercalcémie de malignité

La dose recommandée de XGEVA est administrée de 120 mg toutes les 4 semaines avec des doses supplémentaires de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement. Administrer par voie sous-cutanée dans le haut du bras supérieur ou l'abdomen.

Préparation et administration

Inspectez visuellement XGEVA pour les particules et la décoloration avant l'administration. XGEVA est une solution claire incolore à jaune pâle qui peut contenir des traces de particules protéiques translucides en protéines blanches. N'utilisez pas si la solution est décolorée ou nuageuse ou si la solution contient de nombreuses particules ou de particules étrangères.

Avant l'administration, XGEVA peut être retiré du réfrigérateur et amené à température ambiante (jusqu'à 25 ° C / 77 ° F) en se tenant dans le récipient d'origine. Cela prend généralement de 15 à 30 minutes. Ne réchauffez pas xgeva d'une autre manière [voir Comment fourni / Stockage et manipulation ].

Utilisez une aiguille de calibre 27 pour retirer et injecter tout le contenu du flacon. Ne rentrez pas dans le flacon. Jetez le flacon après une seule dose ou une entrée.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Injection: 120 mg / 1,7 ml (70 mg / ml) Solution dans un flacon à dose unique.

Stockage et manipulation

Xgeva est fourni dans un flacon à dose unique.

120 mg / 1,7 ml 1 flacon par carton NDC 55513-730-01

Conservez XGEVA dans un réfrigérateur à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) dans le carton d'origine. Ne congelez pas. Une fois retiré du réfrigérateur, XGEVA ne doit pas être exposé à des températures supérieures à 25 ° C / 77 ° F ou à la lumière directe et doit être utilisée dans les 14 jours. Jeter XGEVA s'il n'est pas utilisé dans les 14 jours. N'utilisez pas XGEVA après la date d'expiration imprimée sur l'étiquette.

Protégez XGEVA de la lumière directe et de la chaleur.

Évitez les tremblements vigoureux de Xgeva.

Fabriqué par: Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks California 91320-1799 Licence américaine n ° 1080. Révisé: février 2020

Effets secondaires pour Xgeva

Les effets indésirables suivants sont discutés ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Hypocalcémie [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ]
• Ostéonécrose de la mâchoire [voir Avertissements et précautions ]
• Fracture fémorale subtrochantérique atypique et diaphysaire [voir Avertissements et précautions ]
• Hypercalcémie après l'arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeur à cellules géantes de l'os et chez les patients atteints de squelettes en croissance [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ]
• Plusieurs fractures vertébrales (MVF) après l'arrêt du traitement [voir Avertissements et précautions ]

Essais cliniques Experience

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

La sécurité de XGEVA a été évaluée dans trois essais en double fille randomisés en double aveugle [voir Essais cliniques ] dans lequel un total de 2841 patients atteints d'os métastase D'après le cancer du sein du cancer de la prostate ou d'autres tumeurs solides ou des lésions osseuses lytiques du myélome multiple a reçu au moins une dose de XGEVA. Dans les études 20050136 20050244 et 20050103, les patients ont été randomisés pour recevoir 120 mg de XGEVA toutes les 4 semaines en tant qu'injection sous-cutanée ou 4 mg (dose ajustée pour une fonction rénale réduite) d'acide zolédronique toutes les 4 semaines par perfusion intraveineuse (IV). Les critères d'entrée comprenaient le calcium sérique (corrigé) de 8 à 11,5 mg / dL (2 à 2,9 mmol / L) et la clairance de la créatinine 30 ml / min ou plus. Les patients qui avaient reçu des bisphosphonates IV ont été exclus, tout comme les patients ayant des antécédents d'ONJ ou l'ostéomyélite de la mâchoire un état dentaire ou de mâchoire actif nécessitant une chirurgie dentaire / orale non guéris ou toute intervention dentaire prévu. Au cours de l'étude, les chimies sériques, y compris le calcium et le phosphore, ont été surveillées toutes les 4 semaines. La supplémentation en calcium et en vitamine D a été recommandée mais non requise.

La durée médiane d'exposition à XGEVA était de 12 mois (extrêmes: 0,1 à 41) et la durée médiane de l'étude était de 13 mois (extrêmes: 0,1-41). Des patients qui ont reçu du XGEVA 46% étaient des femmes. Quatre-vingt-cinq pour cent étaient blancs à 5% hispaniques / latinos 6% asiatiques et 3% noirs. L'âge médian était de 63 ans (extrêmes: 18-93). Soixante-quinze pour cent des patients qui ont reçu du XGEVA ont reçu chimiothérapie .

Les effets indésirables les plus courants chez les patients (incidence supérieure ou égale à 25%) étaient l'hypophosphatémie et les nausées de la fatigue / asthénie (voir tableau 1). La réaction indésirable grave la plus courante était la dyspnée. Les effets indésirables les plus courants entraînant l'arrêt de XGEVA étaient l'ostéonécrose et l'hypocalcémie.

Tableau 1: sélectionné ^a Réactions indésirables de toute gravité (études 20050136 20050244 et 20050103)

Anomalies minérales / électrolytes sévères

• Une hypocalcémie sévère (calcium sérique corrigé de moins de 7 mg / dL ou moins de 1,75 mmol / L) s'est produit chez 3,1% des patients traités par XGEVA et 1,3% des patients traités avec de l'acide zolédronique. Des patients qui ont subi une hypocalcémie sévère 33% ont connu 2 épisodes ou plus d'hypocalcémie sévère et 16% ont connu 3 épisodes ou plus [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Une hypophosphatémie sévère (phosphore sérique de moins de 2 mg / dL ou moins de 0,6 mmol / L) s'est produit chez 15,4% des patients traités par XGEVA et 7,4% des patients traités avec de l'acide zolédronique.

Ostéonécrose de la mâchoire (onj)

Dans les phases de traitement primaires des études 20050136 20050244 et 20050103, l'ONJ a été confirmée chez 1,8% des patients du groupe XGEVA (exposition médiane de 12,0 mois; plage: 0,1-40,5) et 1,3% des patients du groupe d'acide zolédronique. Les essais chez les patientes atteintes d'un cancer du sein (Study 20050136) ou de la prostate (étude 20050103) comprenaient une phase de traitement d'extension ouverte de XGEVA où les patients ont été proposés de XGEVA 120 mg une fois toutes les 4 semaines (exposition globale médiane de 14,9 mois; plage: 0,1-67,2). L'incidence ajustée de l'année du patient (nombre d'événements pour 100 années de patient) d'ONJ confirmée était de 1,1% au cours de la première année de traitement de 3,7% la deuxième année et de 4,6% par an par la suite. Le délai médian vers ONJ était de 20,6 mois (extrêmes: 4-53) [voir Avertissements et précautions ].

Dans un essai clinique contrôlé par placebo avec une phase de traitement d'extension évaluant XGEVA pour la prévention des métastases osseuses chez les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique (une population de patients pour laquelle le XGEVA n'est pas indiqué) avec une exposition au traitement plus longue allant jusqu'à 7 ans, l'incidence ajustée de l'année du patient (nombre d'événements par 100 ans) a été confirmé à 1% au cours de la première année de traitement 3.0%.

Fracture subtrochantérique atypique et diaphysaire

Dans le programme des essais cliniques, une fracture fémorale atypique a été signalée chez les patients traités par XGEVA et le risque a augmenté avec une durée de traitement plus longue. Des événements se sont produits pendant le traitement et après le traitement, il a été interrompu [voir Avertissements et précautions ].

Myélome multiple

La sécurité de XGEVA a été évaluée dans un essai international randomisé (1: 1) à double aveugle à double aveugle de patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué par un traitement par progression de la maladie [voir Essais cliniques ]. In this trial patients received 120 mg Xgeva every 4 weeks as a subcutaneous injection (n = 850) or 4 mg (dose adjusted for renal function) of zoledronic acid intravenously (IV) every 4 weeks by IV infusion (n = 852). Entry criteria included serum calcium (corrected) from 8 to 11.5 mg/dL (2 to 2.9 mmol/L) et creatinine clearance 30 mL/min or greater. Patients who had received IV bisphosphonates were excluded as were patients with prior history of ONJ or osteomyelitis of the jaw an active dental or jaw condition requiring oral surgery non-healed dental/oral surgery or any planned invasive dental procedure. During the study serum chemistries including calcium et phosphorus were monitored every 4 weeks. Calcium et vitamin D supplementation was recommended but not required.

La durée médiane de l'exposition à Xgeva était de 16 mois (extrêmes: 1-50) et la durée médiane de l'étude était de 17 mois (extrêmes: 0-49). Parmi les patients qui ont reçu XGEVA 46% étaient des femmes à 83% étaient blanches 13% asiatiques 3% noires ou afro-américaines et 4% hispaniques / latinos. L'âge médian des patients randomisés pour XGEVA était de 63 ans (extrêmes: 29-91) et tous les patients qui ont reçu XGEVA ont reçu une chimiothérapie anti-myélome concomitante.

The adverse reaction profile of Xgeva in patients with multiple myeloma Study 20090482 was similar to that observed in Studies 20050136 20050244 and 20050103. The most common adverse reactions (incidence ≥ 10%) were diarrhea (34%) nausea (32%) anemia (22%) back pain (21%) thrombocytopenia (19%) peripheral edema (17%) Hypocalcémie (16%) Infection des voies respiratoires supérieures (15%) éruption cutanée (14%) et maux de tête (11%). La réaction indésirable grave la plus courante (incidence ≥ 5%) était la pneumonie (8%). La réaction indésirable la plus courante entraînant l'arrêt de XGEVA (≥ 1,0%) était l'ostéonécrose de la mâchoire.

Hypocalcémie And Hypophosphichémie

Une hypocalcémie sévère (calcium sérique corrigé de moins de 7 mg / dL ou moins de 1,75 mmol / L) et une hypophosphatémie sévère (phosphore sérique inférieur à 2 mg / dL ou moins de 0,6 mmol / L) s'est produit chez 2% et 21% de patients traités avec XGEVA respectivement.

Ostéonécrose de la mâchoire (onj)

Dans la phase de traitement primaire de l'étude 20090482 ONJ a été confirmée chez 4,1% des patients du groupe XGEVA (exposition médiane de 16 mois; plage: 1-50) et 2,8% des patients du groupe d'acide zolédronique (plage médiane de 15 mois: 1-45 mois). À l'achèvement de la phase de traitement en double aveugle de l'étude 20090482, l'incidence ajustée de l'année du patient (nombre d'événements pour 100 années de patient) de l'ONJ confirmée dans le groupe XGEVA (exposition médiane de 19,4 mois; gamme 1 à 52) a été de 2,0% au cours de la première année de traitement 5,0% au cours de la deuxième année et 4,5% par année. Le délai médian à onj était de 18,7 mois (extrêmes: 1-44) [voir Avertissements et précautions ].

Tumeur à cellules géantes de l'os

La sécurité de XGEVA a été évaluée dans deux essais à bras unique (étude 20062004 et étude 20040215) [voir Essais cliniques ] Dans lequel un total de 304 adultes ou adolescents matures squelettiques atteints de tumeur à cellules géantes de l'os ont reçu au moins 1 dose de XGEVA. Les patients ont reçu 120 mg XGEVA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec des doses supplémentaires de 120 mg les jours 8 et 15 du premier mois de traitement. Les patients recevant un traitement par bisphosphonate simultané ont été exclus de l'inscription dans les deux études. Les patients présentant des antécédents d'ONJ ou de l'ostéomyélite de la mâchoire un état dentaire ou de mâchoire actif nécessitant une chirurgie orale de la chirurgie orale ont été exclues de l'inscription à l'étude 20040215. Pendant l'essai, des chimités sériques, notamment du calcium et du phosphore, ont été surveillées toutes les 4 semaines. La supplémentation en calcium et en vitamine D a été recommandée mais non requise.

Sur les 304 patients qui ont reçu XGEVA 145 patients ont été traités avec XGEVA pendant ≥ 1 an 44 patients pendant ≥ 2 ans et 15 patients pendant ≥ 3 ans. Le nombre médian de doses reçues était de 14 (extrêmes: 1 à 60 doses) et le nombre médian de mois sur l'étude était de 11 (extrêmes: 0-54 mois). Cinquante-huit pour cent des patients inscrits étaient des femmes et 80% étaient blancs. L'âge médian était de 33 ans (extrêmes: 13-83 ans); Au total, 10 patients étaient des adolescents matures squelettiques (13 à 17 ans).

Le profil de réaction indésirable de XGEVA chez les patients atteints de tumeur à cellules géants de l'os était similaire à celui rapporté dans les études 20050136 20050244 et 20050103. Les réactions indésirables les plus courantes chez les patients (incidence ≥ 10%) étaient des maux de tête de la maux de tête arthralgie de la fatigue et de la douleur à l'extrémité. Les effets indésirables graves les plus courants étaient l'ostéonécrose de la mâchoire et de l'ostéomyélite (incidence de 0,7%). Les effets indésirables les plus courants entraînant l'arrêt de XGEVA étaient l'ostéonécrose de la mâchoire (incidence de 0,7%) et l'abcès dentaire ou l'infection dentaire (incidence de 0,7%). Le profil de réaction indésirable semblait similaire chez les adolescents et les adultes matures squelettiques.

Hypocalcémie And Hypophosphichémie

• Une hypocalcémie modérée (calcium sérique corrigé de moins de 8 à 7 mg / dL ou moins de 2 à 1,75 mmol / L) s'est produit chez 2,6% des patients traités par XGEVA.
• Une hypophosphatémie sévère (phosphore sérique de moins de 2 à 1 mg / dL ou moins de 0,6 à 0,3 mmol / L) s'est produit chez 29 patients (NULL,5%).

Ostéonécrose de la mâchoire (onj)

Dans l'étude 20062004 et l'étude 20040215, l'ONJ a été confirmée chez 4 des 304 (NULL,3%) patients qui ont reçu du XGEVA. Le délai médian à ONJ était de 16 mois (extrêmes: 13-20 mois) [voir Avertissements et précautions ].

Hypercalcémie de malignité

Xgeva was evaluated in an open-label single-arm trial (Study 20070315) in which 33 patients with hypercalcemia of malignancy (with or without bone metastases) refractory to treatment with intravenous bisphosphonate therapy were enrolled [see Essais cliniques ].

Le profil de réaction indésirable de XGEVA chez les patients atteints d'hypercalcémie de tumeur maligne était similaire à celui rapporté dans les études 20050136 20050244 20050103 20062004 et 20040215. (24%) Anémie (21%) constipation (21%) et diarrhée (21%). Les effets indésirables suivants de la gravité de grade 3 ou plus liés au traitement de l'étude ont été signalés sur l'étude: fatigue (3%) et infection (6%). Les anomalies de laboratoire de grade 3 comprenaient l'hypomagnésémie (3%) d'hypokaliémie (3%) et l'hypophosphatémie (76%) des patients. Aucun décès sur l'étude n'était lié à la thérapie XGEVA.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de XGEVA. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Hypocalcémie: Severe symptomatic hypocalcemia including fatal cases [see Contre-indications et Avertissements et précautions ].
• Hypercalcémie: hypercalcémie symptomatique sévère après un arrêt de traitement peut se produire [voir Effets indésirables et Avertissements et précautions ].
• Hypersensibilité comprenant des réactions anaphylactiques [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ].
• Douleur musculo-squelettique comprenant une douleur musculo-squelettique sévère. Une repeuplement positive a été signalée.
• Éruptions de médicament lichénoïde (par exemple les réactions de type lichen plan).
• Alopécie.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, le moment de la gestion des échantillons de médicaments concomitants de collecte d'échantillons et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps avec le dénosumab dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps contre d'autres études ou d'autres produits peut être trompeur.

Utilisation d'un immunodosage de pontage électrochimiluminescent inférieur à 1% (7/2758) des patients atteints de métastases osseuses traitées avec des doses de dénosumab allant de 30 à 180 mg toutes les 4 semaines ou toutes les 12 semaines jusqu'à 3 ans testés positifs pour les anticorps de liaison. Aucun des 304 patients atteints de tumeur à cellules géantes de l'os dans l'étude 20062004 et l'étude 20040215 ne sont testés positifs pour les anticorps de liaison. Chez plusieurs patients atteints de myélome de l'étude 20090482 1 sur 199 patients avec un résultat post-bascule testé positif pour les anticorps de liaison. Aucun patient présentant des anticorps de liaison positifs n'a été testé positif pour la neutralisation des anticorps tels qu'évalués à l'aide d'un test biologique in vitro à base de cellules chimioluminescents. Il n'y avait aucune preuve d'une altération du profil de toxicité du profil pharmacocinétique ou d'une réponse clinique associée au développement des anticorps de liaison.

Interactions médicamenteuses pour xgeva

Aucune information fournie

Avertissements pour Xgeva

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Xgeva

Produits médicamenteux avec le même ingrédient actif

Xgeva includes the same active ingredient (denosumab) found in Prolia. Patients receiving Xgeva should not take Prolia.

Hypersensibilité

Une hypersensibilité cliniquement significative, y compris l'anaphylaxie, a été signalée avec l'utilisation de XGEVA. Les réactions peuvent inclure l'hypotension dyspnée de la dyspnée supérieure œdème des voies respiratoires supérieures gonflement des lèvres prurit et urticaire. Si une réaction allergique anaphylactique ou autre cliniquement significative se produit en entrée en thérapie appropriée et interrompre la thérapie XGEVA en permanence [voir Contre-indications et Effets indésirables ].

Hypocalcémie

Xgeva can cause severe symptomatic hypocalcemia et fatal cases have been reported. Correct pre-existing hypocalcemia prior to Xgeva treatment. Monitor calcium levels throughout Xgeva therapy especially in the first weeks of initiating therapy et administer calcium magnesium et vitamin D as necessary. Concomitant use of calcimimetics et other drugs that can lower calcium levels may worsen hypocalcemia risk et serum calcium should be closely monitored. Advise patients to contact a healthcare provider for symptoms of hypocalcemia [see Contre-indications Effets indésirables et Informations de conseil des patients ].

Un risque accru d'hypocalcémie a été observé dans les essais cliniques de patients présentant une dysfonction rénale croissante le plus souvent avec une dysfonction sévère (autorisation de créatinine inférieure à 30 ml / min et / ou sur dialyse) et avec une supplémentation inadéquate / pas de calcium. Surveiller les niveaux de calcium et l'apport en calcium et en vitamine D [voir Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Ostéonécrose de la mâchoire (onj)

L'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ) ​​a été signalée chez les patients recevant du XGEVA se manifestant comme une douleur de la mâchoire à l'ostéomyélite de la dent de dents ou à l'érosion gingivale de l'érosion osseuse ou de l'infection parodontale. Une douleur persistante ou une guérison lente de la bouche ou de la mâchoire après la chirurgie dentaire peut également être des manifestations de l'ONJ. Dans les essais cliniques chez les patients atteints de cancer, l'incidence de l'ONJ était plus élevée avec une plus longue durée d'exposition [voir Effets indésirables ]. Seventy-nine percent of patients with ONJ had a history of tooth extraction poor oral hygiene or use of a dental appliance as a predisposing factor. Other risk factors for the development of ONJ include immunosuppressive therapy treatment with angiogenesis inhibitors systemic corticosteroids diabetes et gingival infections. Similarly for Xgeva patients with multiple myeloma that developed ONJ 58% had a history of invasive dental procedures as a predisposing factor.

Effectuer un examen oral et une dentisterie préventive appropriée avant l'initiation de XGEVA et périodiquement pendant la thérapie XGEVA. Conseiller les patients concernant les pratiques d'hygiène buccale. Évitez les procédures dentaires invasives pendant le traitement avec XGEVA. Envisagez l'arrêt temporaire du traitement XGEVA si une procédure dentaire invasive doit être effectuée. Il n'y a pas de données disponibles pour suggérer la durée optimale de l'interruption du traitement.

Les patients soupçonnés d'avoir ou qui développent ONJ pendant que sur XGEVA devraient recevoir des soins par un dentiste ou un chirurgien oral. Chez ces patients, une chirurgie dentaire approfondie pour traiter l'ONJ peut exacerber la condition. Le jugement clinique du fournisseur de soins de santé traitant doit guider le plan de gestion de chaque patient en fonction de l'évaluation des risques / avantages individuels.

Fracture fémorale subtrochantérique atypique et diaphysaire

Une fracture fémorale atypique a été signalée avec xgeva [voir Effets indésirables ]. These fractures can occur anywhere in the femoral shaft from just below the lesser trochanter to above the supracondylar flare et are transverse or short oblique in orientation without evidence of comminution.

Les fractures fémorales atypiques se produisent le plus souvent avec un traumatisme minimal ou pas de la zone affectée. Ils peuvent être bilatéraux et de nombreux patients signalent des douleurs prodromiques dans la zone affectée qui se présentent généralement comme une douleur douloureuse terne des semaines à des mois avant une fracture complète. Un certain nombre de rapports notent que les patients recevaient également un traitement avec des glucocorticoïdes (par exemple la prednisone) au moment de la fracture.

Pendant le traitement de XGEVA, les patients doivent être invités à signaler une douleur nouvelle ou inhabituelle de la hanche ou de l'aine de la cuisse. Tout patient qui présente des douleurs à la cuisse ou à l'aine devrait être soupçonné d'avoir une fracture atypique et doit être évalué pour exclure une fracture incomplète du fémur. Le patient présentant une fracture du fémur atypique doit également être évalué pour les symptômes et les signes de fracture dans le membre controlatéral. L'interruption de la thérapie XGEVA doit être considérée comme en attendant une évaluation des risques / prestations sur une base individuelle.

Hypercalcémie après l'arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeur à cellules géantes de l'os et chez les patients atteints de squelettes en croissance

Une hypercalcémie cliniquement significative nécessitant une hospitalisation et compliquée par des lésions rénales aiguës a été signalée chez les patients traités par XGEVA atteints de tumeur à cellules géantes de l'os et des patients atteints de squelettes en croissance. Une hypercalcémie a été signalée au cours de la première année après l'arrêt du traitement. Une fois le traitement, le suivi des patients pour les patients pour les signes et les symptômes d'hypercalcémie évaluer le calcium sérique réévaluez périodiquement les exigences de complément de calcium et de vitamine D du patient et gérer les patients comme cliniquement appropriés [voir Effets indésirables et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Fractures vertébrales multiples (MVF) après l'arrêt du traitement

Plusieurs fractures vertébrales (MVF) ont été signalées après l'arrêt du traitement par le denosumab. Les patients à risque plus élevé de MVF comprennent ceux qui ont des facteurs de risque ou des antécédents d'ostéoporose ou des fractures antérieures.

Lorsque le traitement XGEVA est interrompu, évaluez le risque pour les fractures vertébrales du patient [voir Informations de conseil des patients ].

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des données des études animales et de son mécanisme d'action, XGEVA peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration de dénosumab aux singes de Cynomolgus tout au long de la grossesse à une dose de 25 fois plus élevée que la dose humaine recommandée de XGEVA en fonction du poids corporel a entraîné une augmentation des mortiers de la perte fœtale et une mortenalité postnatale et une diminution des preuves de la croissance néonatale absente des nœuds lymphatiques périphériques.

Vérifiez le statut de grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant l'initiation de XGEVA. Conseiller les femmes enceintes et les femmes de potentiel reproducteur selon lesquelles l'exposition à XGEVA pendant la grossesse ou dans les 5 mois précédant la conception peut entraîner un préjudice fœtal. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de Xgeva [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Le potentiel cancérigène du dénosumab n'a pas été évalué dans les études animales à long terme. Le potentiel génotoxique du dénosumab n'a pas été évalué.

Le dénosumab n'a eu aucun effet sur la fertilité féminine ou les organes reproducteurs mâles chez les singes à des doses qui étaient 6,5 à 25 fois plus élevées que la dose humaine recommandée de 120 mg administrée par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines en fonction du poids corporel (mg / kg).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats des animaux et de son mécanisme d'action, XGEVA peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte [voir Pharmacologie clinique ]. There are insufficient data with denosumab use in pregnant women to inform any drug associated risks for adverse developmental outcomes. In utero denosumab exposure from cynomolgus monkeys dosed monthly with denosumab throughout pregnancy at a dose 25-fold higher than the recommended human dose of Xgeva based on body weight resulted in increased fetal loss stillbirths et postnatal mortality; et absent lymph nodes abnormal bone growth et decreased neonatal growth [see Données ].

Affichez les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus.

Le taux de fond des principaux malformations congénitales et des fausses couches est inconnue pour la population indiquée. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Les effets du dénosumab sur le développement prénatal ont été étudiés à la fois chez les singes de Cynomolgus et les souris génétiquement modifiées dans lesquelles l'expression de Rank Ligand (RANKL) a été désactivée par l'élimination des gènes (une souris knockout). Chez les singes de Cynomolgus dosés par voie sous-cutanée avec du dénosumab tout au long de la grossesse à partir du jour de la gestation 20 et à une dose pharmacologiquement active 25 fois plus élevée que la dose humaine recommandée de XGEVA en fonction du poids corporel, il y a eu une perte fœtale accrue pendant les morts-morts de gestation et la mortalité postnatale. D'autres résultats de la progéniture comprenaient l'absence de ganglions lymphatiques mandibulaires et mésentériques inguinaux axillaires; Une croissance osseuse anormale a réduit la résistance osseuse a réduit l'hématopoïèse de la dysplasie dentaire et le malalignement des dents; et diminution de la croissance néonatale. À la naissance, jusqu'à un mois, les nourrissons avaient des taux sanguins mesurables de dénosumab (22-621% des niveaux maternels).

Après une période de récupération de la naissance à l'âge de 6 mois, les effets sur la qualité et la force osseux sont revenus à la normale; Il n'y a eu aucun effet indésirable sur l'éruption dentaire, bien que la dysplasie dentaire était toujours apparente; Les ganglions lymphatiques axillaires et inguinaux sont restés absents tandis que les ganglions lymphatiques mandibulaires et mésentériques étaient présents bien que petits; et une minéralisation minimale à modérée dans plusieurs tissus a été observée chez un animal de récupération. Il n'y avait aucune preuve de préjudice maternel avant le travail; Les effets maternels négatifs se sont produits rarement pendant le travail. Le développement de la glande mammaire maternelle était normal. Il n'y avait pas de NOAEL fœtal (pas de niveau d'effet indésirable observable) établi pour cette étude car une seule dose de 50 mg / kg a été évaluée. L'histopathologie des glandes mammaires à 6 mois était normale chez la progéniture féminine exposée au dénosumab in utero; Cependant, le développement et la lactation n'ont pas été entièrement évalués.

Qu'est-ce qui se passe en vente libre naproxène

Dans les souris knock-out de RANKL, l'absence de RANKL (la cible du dénosumab) a également provoqué une adénèse des ganglions lymphatiques fœtaux et a conduit à une altération postnatale de la dentition et de la croissance osseuse. Les souris knock-out enceintes de Rankl ont montré une maturation altérée de la glande mammaire maternelle conduisant à une altération de lactation [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Toxicologie non clinique ].

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de Xgeva (denosumab) dans le lait maternel les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. Le denosumab a été détecté dans le lait maternel des singes de Cynomolgus jusqu'à 1 mois après la dernière dose de dénosumab (≤ 0,5% de ratio de lait: sérum) et le développement de la glande mammaire maternelle était normal sans lactation altérée. Cependant, les souris knock-out enceintes enceintes ont montré une maturation altérée de la glande mammaire maternelle conduisant à une altération de lactation [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Toxicologie non clinique ]. Consider the developmental et health benefits of breastfeeding along with the mother’s clinical need for Xgeva treatment et any potential adverse effects on the breastfed child from Xgeva or from the underlying maternal condition.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Sur la base des résultats des animaux et de son mécanisme d'action, XGEVA peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Grossesse Testing

Vérifiez l'état de la grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant de lancer le traitement XGEVA.

Contraception

Femelles

Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de XGEVA.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de XGEVA n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques, sauf chez les adolescents matures squelettiques avec une tumeur à cellules géantes de l'os. XGEVA est recommandé uniquement pour le traitement des adolescents matures squelettiques avec une tumeur à cellules géantes de l'os [voir Indications et utilisation ]. Clinically significant hypercalcemia after treatment discontinuation has been reported in pediatric patients with growing skeletons who received denosumab for giant cell tumor of bone or for unapproved indications [see Effets indésirables et Avertissements et précautions ].

Xgeva was studied in an open-label trial that enrolled a subset of 10 adolescent patients (aged 13-17 years) with giant cell tumor of bone who had reached skeletal maturity defined by at least 1 mature long bone (e.g. closed epiphyseal growth plate of the humerus) et had a body weight ≥ 45 kg [see Indications et utilisation et Essais cliniques ]. A total of two of six (33%) evaluable adolescent patients had an objective response by retrospective independent assessment of radiographic response according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) criteria. The adverse reaction profile et efficacy results appeared to be similar in skeletally mature adolescents et adults [see Effets indésirables et Essais cliniques ].

Le traitement par XGEVA peut altérer la croissance osseuse chez les enfants présentant des plaques de croissance ouvertes et peut inhiber l'éruption de la dentition. Chez les rats néonatals, l'inhibition de RANKL (la cible de la thérapie XGEVA) avec une construction d'ostéoprotégerine liée au FC (OPG-FC) à des doses ≤ 10 mg / kg a été associée à l'inhibition de la croissance osseuse et de l'éruption dentaire. Les adolescents primates traités avec du denosumab à des doses 5 et 25 fois (10 et 50 mg / kg de dose) supérieurs à la dose humaine recommandée de 120 mg administrée une fois toutes les 4 semaines en fonction du poids corporel (mg / kg) avaient des plaques de croissance anormales considérées comme cohérentes avec l'activité pharmacologique du dénosumab.

Les singes de Cynomolgus exposés in utero au dénosumab ont présenté des anomalies osseuses réduites l'hématopoïèse du malalignement dentaire ont diminué la croissance néonatale et une absence de ganglions lymphatiques mandibulaires et mésentériques inguinaux axillaires. Certaines anomalies osseuses récupérées une fois l'exposition cessée après la naissance; Cependant, les ganglions lymphatiques axillaires et inguinaux sont restés absents 6 mois après la naissance [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients dans les études cliniques qui ont reçu XGEVA (n = 2841) dans les études 20050136 20050244 et 20050103 1271 (44%) avaient ≥ 65 ans tandis que 473 patients (17%) avaient ≥ 75 ans. Sur les 859 patients de l'étude 20090482 qui ont reçu des patients XGEVA 387 (45%) avaient ≥ 65 ans tandis que 141 patients (16%) avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes.

Trouble rénal

Deux essais cliniques ont été menés chez des patients sans cancer et avec divers degrés de fonction rénale.

Dans une étude, les patients (n = 55) avec divers degrés de fonction rénale (allant de la maladie rénale normale à la scène terminale nécessitant une dialyse) ont reçu une seule dose sous-cutanée de 60 mg de dénosumab. Dans une deuxième étude, les patients (n = 32) avec une dysfonction rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min et / ou sur la dialyse) ont reçu deux doses sous-cutanées de 120 mg de dénosumab. Dans les deux études, un plus grand risque de développer une hypocalcémie a été observé avec une augmentation des troubles rénaux et avec une supplémentation inadéquate / sans calcium. L'hypocalcémie était légère à modérée chez 96% des patients. Surveiller les niveaux de calcium et l'apport en calcium et en vitamine D [voir Avertissements et précautions Effets indésirables et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour XGEVA

Il n'y a aucune expérience avec le surdosage de Xgeva.

Contre-indications pour xgeva

Hypocalcémie

L'hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant de lancer une thérapie avec XGEVA [voir Avertissements et précautions ].

Hypersensibilité

Xgeva is contraindicated in patients with known clinically significant hypersensitivity to Xgeva [see Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Xgeva

Mécanisme d'action

Xgeva binds to RANKL a transmembrane or soluble protein essential for the formation function et survival of osteoclasts the cells responsible for bone resorption thereby modulating calcium release from bone. Increased osteoclast activity stimulated by RANKL is a mediator of bone pathology in solid tumors with osseous metastases. Similarly giant cell tumors of bone consist of stromal cells expressing RANKL et osteoclast-like giant cells expressing RANK receptor et signaling through the RANK receptor contributes to osteolysis et tumor growth. Xgeva prevents RANKL from activating its receptor RANK on the surface of osteoclasts their precursors et osteoclast-like giant cells.

Pharmacodynamique

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et des métastases osseuses, la réduction médiane de l'UNTX / Cr était de 82% dans la semaine suivant le début de XGEVA 120 mg administré par voie sous-cutanée. Dans Studies 20050136 20050244 et 20050103, la réduction médiane de l'UNTX / Cr de la ligne de base au mois 3 était d'environ 80% chez 2075 patients traités par XGEVA.

Dans une étude de phase 3 de patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ont reçu des doses SC de XGEVA 120 mg toutes les 4 semaines (Q4W), des réductions médianes de l'UNTX / CR d'environ 75% ont été observées à la semaine 5. Les réductions de rotation osseuse ont été maintenues avec des réductions médianes de 74% à 79% pour les semaines de 9 à 49 à 120 mg q4w.

Pharmacocinétique

Après l'administration sous-cutanée, la biodisponibilité était de 62%. Le denosumab a présenté une pharmacocinétique non linéaire à des doses inférieures à 60 mg mais une augmentation approximativement dose-proportionnelle de l'exposition à des doses plus élevées.

Avec plusieurs doses sous-cutanées de 120 mg une fois toutes les 4 semaines, jusqu'à 2,8 fois l'accumulation dans les concentrations sériques de dénosumab ont été observées et l'état d'équilibre a été obtenu par 6 mois. Une concentration moyenne de creux sérique à l'état d'équilibre (écart-type ± standard) de 20,5 (± 13,5) MCG / ml a été obtenue de 6 mois. La demi-vie moyenne d'élimination était de 28 jours.

Chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui a reçu 120 mg toutes les 4 semaines, les concentrations de déco-diable semblent atteindre l'état d'équilibre au cours du mois 6. Chez les patients atteints de tumeur à cellules géantes, après l'administration de doses sous-cutanées de 120 mg une fois toutes les 4 semaines avec 120 mg de doses supplémentaires les jours 8 et 15 du premier mois de la moyenne du Thérapie (± écart-type) de sérum Concentrations de sérum sur le jour 8 15 et une première épreuve (± écart-type) des sérum (± 24,1) 31,6 (± 27,3) 36,4 (± 20,6) MCG / ml respectivement. L'état d'équilibre a été obtenu dans 3 mois après le début du traitement avec une concentration de creux sérique moyenne de 23,4 (± 12,1) MCG / ml.

Populations spéciales

Poids corporel

Une analyse pharmacocinétique de la population a été réalisée pour évaluer les effets des caractéristiques démographiques. La clairance du denosumab et le volume de distribution étaient proportionnels au poids corporel. L'exposition à l'état d'équilibre après une administration sous-cutanée répétée de 120 mg toutes les 4 semaines à 45 kg et 120 kg de sujets était respectivement 48% plus élevée et 46% inférieure à l'exposition du sujet typique de 66 kg.

Âge le sexe et la race

La pharmacocinétique du denosumab n'a pas été affectée par le sexe et la race.

Pédiatrie

La pharmacocinétique du dénosumab chez les patients pédiatriques n'a pas été évaluée.

Trouble hépatique

Aucun essai clinique n'a été mené pour évaluer l'effet de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique du denosumab.

Trouble rénal

Dans les essais cliniques de 87 patients ayant divers degrés de dysfonctionnement rénal, y compris les patients sous dialyse, le degré de déficience rénale n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du dénosumab [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

Aucun essai d'interaction drogue-médicament officiel n'a été mené avec XGEVA. Il n'y avait aucune preuve que divers traitements anticancéreux affectaient l'exposition systémique du dénosumab et l'effet pharmacodynamique. Les concentrations sériques de dénosumab à 1 et 3 mois et les réductions du marqueur de renouvellement osseux UNTX / CR (télopeptide urinaire N-terminal corrigé pour la créatinine) à 3 mois étaient similaires chez les patients atteints de bisphosphonate intraveineux préalable et n'ont pas été modifiés par chimiothérapie concomitante et / ou hormonothérapie.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Le denosumab est un inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique via l'inhibition de RANKL.

Étant donné que l'activité biologique du dénosumab chez les animaux est spécifique à l'évaluation des primates non humains des souris génétiquement modifiées (knockout) ou à l'utilisation d'autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK / RANKL OPG-FC et RANK-FC a fourni des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacodynamiques du dénosumab. Les souris Knockout Rank / RANKL ont présenté l'absence de formation de ganglions lymphatiques ainsi qu'une absence de lactation due à l'inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement de la glande lobulo-alvéolaire pendant la grossesse). Les souris Knockout Rank / RANKL néonatal ont montré une croissance osseuse réduite et un manque d'éruption dentaire. Une étude corroborante chez des rats âgés de 2 semaines étant donné que l'inhibiteur de RANKL OPG-FC a également montré une réduction des plaques de croissance altérée en croissance osseuse et une éruption dentaire altérée. Ces changements ont été partiellement réversibles dans ce modèle lorsque le dosage avec les inhibiteurs de RANKL a été interrompu.

Essais cliniques

L'innocuité et l'efficacité de XGEVA pour la prévention des événements liés au squelettique chez les patients atteints de métastases osseuses à partir de tumeurs solides ont été démontrées dans trois essais de non-inférieure randomisés (1: 1) internationaux (1: 1) en double aveugle comparant à l'acide zolédronique. Dans les trois essais, les patients ont été randomisés pour recevoir 120 mg XGEVA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines ou 4 mg d'acide zolédronique par voie intraveineuse (IV) toutes les 4 semaines (dose ajustée pour une fonction rénale réduite). Les patients atteints de dégagement de créatinine inférieur à 30 ml / min ont été exclus. Dans chaque essai, la principale mesure des résultats a été la démonstration de la non-infériorité du temps pour le premier événement lié au squelettique (SRE) par rapport à l'acide zolédronique. Les mesures des résultats favorables ont été la supériorité du temps pour la première et la supériorité du temps au premier et suivant SRE; Des tests pour ces mesures de résultats se sont produits si la principale mesure des résultats était statistiquement significative. Un SRE a été défini comme l'un des éléments suivants: radiothérapie pathologique de fracture à la chirurgie osseuse en compression osseuse ou de la moelle épinière.

L'étude 20050136 (NCT00321464) a inscrit 2046 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé et des métastases osseuses. La randomisation a été stratifiée par des antécédents de réception antérieure du SRE (oui ou non) de la chimiothérapie dans les 6 semaines précédant la randomisation (oui ou non) l'utilisation antérieure du bisphosphonate oral (oui ou non) et la région (Japon ou d'autres pays). Quarante pour cent des patients avaient un SRE de 40% précédent avaient reçu une chimiothérapie dans les 6 semaines précédant la randomisation, 5% ont reçu des bisphosphonates oraux antérieurs et 7% ont été inscrits au Japon. L'âge médian était de 57 ans, 80% des patients étaient blancs et 99% des patients étaient des femmes. Le nombre médian de doses administrés était de 18 pour le denosumab et 17 pour l'acide zolédronique.

L'étude 20050244 (NCT00330759) a inscrit 1776 adultes atteints de tumeurs solides autres que le cancer de la prostate résistant au sein et aux castrates avec des métastases osseuses et un myélome multiple. La randomisation a été stratifiée par la thérapie anticancéreuse systémique SRE (oui ou non) précédente au moment de la randomisation (oui ou non) et de type tumoral (myélome du cancer du poumon non à petites cellules ou autre). Quatre-vingt-sept pour cent recevaient une thérapie anticancéreuse systémique au moment de la randomisation, 52% avaient un SRE de 64% précédent des patients que 87% étaient blancs et l'âge médian était de 60 ans. Au total, 40% des patients avaient un cancer du poumon non à petites cellules 10% avaient un myélome multiple 9% avaient un carcinome à cellules rénales et 6% avaient un cancer du poumon à petites cellules. D'autres types de tumeurs représentaient chacun moins de 5% de la population inscrite. Le nombre médian de doses administrés était de 7 pour le denosumab et l'acide zolédronique.

L'étude 20050103 (NCT00321620) a inscrit 1901 hommes atteints d'un cancer de la prostate et des métastases osseuses résistantes aux castrates. La randomisation a été stratifiée par le SRE précédent PSA Niveau (moins de 10 ng / ml ou 10 ng / ml ou plus) et réception de la chimiothérapie dans les 6 semaines précédant la randomisation (oui ou non). Vingt-six pour cent des patients avaient un SRE 15% précédent des patients avaient un PSA inférieur à 10 ng / ml et 14% ont reçu une chimiothérapie dans les 6 semaines précédant la randomisation. L'âge médian était de 71 ans et 86% des patients étaient blancs. Le nombre médian de doses administrés était de 13 pour le denosumab et 11 pour l'acide zolédronique.

Xgeva delayed the time to first SRE following retomization as compared to zoledronic acid in patients with breast or castrate-resistant prostate cancer (CRPC) with osseous metastases (Table 2). In patients with bone métastase due to other solid tumors or lytic lesions due to multiple myeloma Xgeva was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following retomization.

La survie globale et la survie sans progression étaient similaires entre les armes dans les trois essais.

Tableau 2: Résultats de l'efficacité pour XGEVA par rapport à l'acide zolédronique

Myélome multiple

L'efficacité de XGEVA pour la prévention des événements liés au squelettique chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué avec un traitement par progression de la maladie a été évalué dans l'étude 20090482 (NCT01345019) Un essai international randomisé (1: 1) en double aveugle à contrôle actif n'est-ce pas un essai de non-inférieur actif comparer XGEVA. Dans cet essai, les patients ont été randomisés pour recevoir 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines ou 4 mg d'acide zolédronique par voie intraveineuse (IV) toutes les 4 semaines (dose ajustée pour une fonction rénale réduite). Les patients atteints de dégagement de créatinine inférieur à 30 ml / min ont été exclus. Dans cet essai, la principale mesure des résultats de l'efficacité était la non-infériorité du temps pour le premier événement lié au squelettique (SRE). Des mesures supplémentaires d'efficacité des résultats étaient la supériorité du temps pour le premier temps SRE à la première et à la survie globale subséquente. Un SRE a été défini comme l'un des éléments suivants: radiothérapie pathologique de fracture à la chirurgie osseuse en compression osseuse ou de la moelle épinière.

Study 20090482 a inscrit 1718 patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqués atteints de lésions osseuses. La randomisation a été stratifiée par des antécédents de SRE antérieur (oui ou non) L'agent anti-myélome utilisé / prévu pour être utilisé dans la thérapie de première intention (de nouveaux thérapies ou non thérapeutique non thérapeutique [de nouvelles thérapies incluent le bortezomib lenalidomide ou le thalidomide]) Intention pour un scénario de pbsc autologue (oui ou non). Iii) et région du Japon (oui ou non). Lors de l'inscription de l'étude, 96% des patients recevaient ou prévoyaient de recevoir une nouvelle thérapie anti-myélome basée sur la thérapie 55% des patients destinés à subir une transplantation de PBSC autologue 61% des patients avaient un SRE 32% précédent étaient au stade ISS I 38% étaient au stade ISS II et 29% étaient au stade ISS III et 2% ont été inscrits à partir du Japon. L'âge médian était de 63 ans, 82% des patients étaient blancs et 46% des patients étaient des femmes. Le nombre médian de doses administrés était de 16 pour XGEVA et 15 pour l'acide zolédronique.

Xgeva was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following retomization (HR = 0.98 95% CI 0.85-1.14). The results for overall survival (OS) were comparable between Xgeva et zoledronic acid treatment groups with a hazard ratio of 0.90 (95% CI: 0.70 1.16).

Tableau 3: Résultats de l'efficacité pour XGEVA par rapport à l'acide zolédronique

Tumeur à cellules géantes de l'os

La sécurité et l'efficacité de XGEVA pour le traitement de la tumeur aux cellules géantes de l'os chez l'adulte ou des adolescents matures squelettiques ont été démontrés dans deux essais en libre étiquette [Study 20040215 (NCT00396279) et l'étude 20062004 (NCT00680992)] La chirurgie planifiée devait entraîner une morbidité sévère. Les patients ont reçu 120 mg XGEVA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec des doses supplémentaires les jours 8 et 15 du premier cycle de traitement.

L'étude 20040215 était un essai pharmacodynamique à un seul bras et de preuve de concept mené chez 37 patients adultes atteints de tumeur à cellules géantes non résécables ou récurrentes. Les patients devaient avoir une tumeur à cellules géantes confirmé histologiquement des preuves osseuses et radiologiques d'une maladie mesurable à partir d'une tomodensitométrie (TDM) ou d'une imagerie par résonance magnétique (IRM) obtenue dans les 28 jours précédant l'inscription des études. Les patients inscrits à l'étude 20040215 ont subi une évaluation CT ou IRM de la tumeur à cellules géantes de l'os au départ et trimestriellement pendant le traitement XGEVA.

L'étude 20062004 était une preuve de preuve de concept et de sécurité parallèle menée chez 282 patients adolescents adultes ou squelettiquement matures atteints de tumeur à cellules géantes confirmées histologiquement et de preuves d'une maladie active mesurable. L'étude 20062004 a inscrit 10 patients âgés de 13 à 17 ans [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Patients enrolled into one of three cohorts: Cohort 1 enrolled 170 patients with surgically unsalvageable disease (e.g. sacral or spinal sites of disease or pulmonary metastases); Cohort 2 enrolled 101 patients with surgically salvageable disease where the investigator determined that the planned surgery was likely to result in severe morbidity (e.g. joint resection limb amputation or hemipelvectomy); Cohort 3 enrolled 11 patients who previously participated in Study 20040215. Patients underwent imaging assessment of disease status at intervals determined by their treating physician.

Un comité d'examen indépendant a évalué la réponse objective chez 187 patients inscrits et traités à l'étude 20040215 et à l'étude 20062004 pour lesquels une évaluation radiographique de base et au moins une post-base était disponible (27 des 37 patients inscrits à l'étude 20040215 et 160 sur 270 patients inscrits dans les cohortes 1 et 2 de l'étude 20062004). La principale mesure des résultats de l'efficacité était un taux de réponse objectif en utilisant des critères d'évaluation de la réponse modifiés dans les tumeurs solides (RECIST 1.1).

Le taux de réponse objectif global (RECIST 1,1) était de 25% (IC à 95%: 19 32). Toutes les réponses étaient des réponses partielles. Le délai médian estimé à la réponse était de 3 mois. Chez les 47 patients avec une réponse objective, la durée médiane du suivi était de 20 mois (extrêmes: 2-44 mois) et 51% (24/47) avaient une durée de réponse d'une durée d'au moins 8 mois. Trois patients ont subi une progression de la maladie après une réponse objective.

Hypercalcémie de malignité

L'innocuité et l'efficacité de XGEVA ont été démontrées dans un essai à bras unique ouvert [Study 20070315 (NCT00896454)] qui a inscrit 33 patients atteints d'hypercalcémie de malignité (avec ou sans métastases osseuses) réfractaire à un traitement par une thérapie bisphosphonate intraveineuse. Les patients ont reçu du XGEVA par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines avec des doses supplémentaires de 120 mg aux jours 8 et 15 du premier mois de traitement.

Dans cet essai, l'hypercalcémie réfractaire de la malignité a été définie comme un calcium corrigé d'albumine de> 12,5 mg / dL (NULL,1 mmol / L) malgré un traitement par traitement par bisphosphonate intraveineux dans 7 à 30 jours avant le début de la thérapie XGEVA. La principale mesure des résultats était la proportion de patients atteignant une réponse définie comme du calcium sérique corrigé (CSC) ≤ 11,5 mg / dL (NULL,9 mmol / L) dans les 10 jours suivant l'administration de XGEVA. Les données d'efficacité sont résumées dans la figure 1 et le tableau 4. La chimiothérapie simultanée ne semble pas affecter la réponse à XGEVA.

Figure 1: Calcium sérique corrigé par visite chez les répondeurs (Médiane et intervalle interquartile)

N = nombre de répondants qui ont reçu ≥ 1 dose de produit d'enquête n = nombre de répondants qui n'avaient pas de données manquantes au départ et le point d'intérêt

Tableau 4: Efficacité chez les patients souffrant d'hypercalcémie de malignité réfractaire en thérapie bisphosphonate

Le délai médian de réponse (CSC ≤ 11,5 mg / dL) était de 9 jours (IC à 95%: 8 19) et la durée médiane de la réponse était de 104 jours (IC à 95%: 7 non estimable). Le temps médian pour terminer la réponse (CSC ≤ 10,8 mg / dL) était de 23 jours (IC à 95%: 9 36) et la durée médiane de la réponse complète était de 34 jours (IC à 95%: 1 134).

Informations sur les patients pour xgeva

Produits médicamenteux avec le même ingrédient actif

Conseillez les patients que le denosumab est également commercialisé comme prolia et s'ils prennent XGEVA, ils ne devraient pas recevoir de prolia [voir Avertissements et précautions ].

Hypersensibilité

Conseiller aux patients de consulter des soins médicaux rapide si des signes ou des symptômes de réactions d'hypersensibilité se produisent. Conseiller les patients qui ont eu des signes ou des symptômes de réactions d'hypersensibilité systémique selon lesquelles ils ne devraient pas recevoir de dénosumab (Xgeva ou Prolia) [voir Avertissements et précautions et Contre-indications ].

Hypocalcémie

Suppléter adéquatement les patients atteints de calcium et de vitamine D et de les instruire sur l'importance de maintenir les taux de calcium sérique tout en recevant XGEVA [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ]. Advise patients to seek prompt medical attention if they develop signs or symptoms of hypocalcemia.

Ostéonécrose de la mâchoire

Conseiller aux patients de maintenir une bonne hygiène buccale pendant le traitement par XGEVA et d'informer leur dentiste avant les procédures dentaires qu'ils reçoivent XGEVA. Les patients doivent éviter les procédures dentaires invasives pendant le traitement par XGEVA et informer leur fournisseur de soins de santé ou leur dentiste s'ils ressentent une douleur persistante et / ou une guérison lente de la bouche ou de la mâchoire après une chirurgie dentaire [voir Avertissements et précautions ].

Fracture fémorale subtrochantérique atypique et diaphysaire

Conseiller aux patients de signaler une douleur nouvelle ou inhabituelle de la hanche ou de l'aine de la cuisse [voir Avertissements et précautions ].

Hypercalcémie après l'arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeur à cellules géantes de l'os et chez les patients atteints de squelettes en croissance

Conseiller aux patients de signaler les nausées vomissements et la baisse de la vigilance après l'arrêt du traitement [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

avantages et effets secondaires de Gottu kola

Fractures vertébrales multiples (MVF) après l'arrêt du traitement

Conseiller les patients qu'après le traitement par XGEVA est arrêté, il peut y avoir un risque accru d'avoir des os cassés dans la colonne vertébrale, en particulier chez les patients qui ont eu une fracture ou qui ont subi une ostéoporose.

Conseiller aux patients de ne pas interrompre la thérapie XGEVA sans les conseils de leur médecin [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur que XGEVA peut nuire à un fœtus et informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de Xgeva [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].