Amaryl

Description des tablettes amaryl

L'amaryl est une sulfonylurée orale qui contient le glimepiride d'ingrédient actif. Le glimepiride chimiquement est identifié comme 1 - [[p- [2- (3-éthyl-4-méthyl-2-oxo-3-pyrroline-1-carboxamido) éthyl] phényl] sulfonyl] -3- (trans-4-méthylcyclohexyl) urée (C ₂₄ H ₃₄ N ₄ O ₅ S) avec un poids moléculaire de 490,62. Le glimepiride est une inodore cristalline blanc à jaunâtre blanc à une poudre pratiquement inodore et est pratiquement insoluble dans l'eau. La formule structurelle est:

Les comprimés d'amaryl contiennent le glimepiride d'ingrédients actifs et les ingrédients inactifs suivants: lactose (hydraute) Glycolate de sodium glycolate povidone microcristalline cellulose et stéarate de magnésium. De plus

Utilisations pour les tablettes amaryl

L'amaryl est indiqué comme un complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 [voir Études cliniques ].

Limites importantes de l'utilisation

L'amaryl ne doit pas être utilisé pour le traitement du diabète sucré de type 1 ou de la cétoacidose diabétique car il ne serait pas efficace dans ces contextes.

Dosage pour amaryl Tablets

Dosage recommandé

L'amaryl doit être administré avec le petit déjeuner ou le premier repas principal de la journée.

La dose de départ recommandée de l'amaryl est de 1 mg ou 2 mg une fois par jour. Les patients à risque accru d'hypoglycémie (par exemple les personnes âgées ou les patients souffrant de troubles rénaux) doivent être démarrés sur 1 mg une fois par jour [voir par jour [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Après avoir atteint une dose quotidienne de 2 mg, d'autres augmentations de dose peuvent être effectuées par incréments de 1 mg ou 2 mg en fonction de la réponse glycémique du patient. La hausse ne doit pas se produire plus fréquemment que toutes les 1 à 2 semaines. Un schéma de titrage conservateur est recommandé pour les patients à risque accru d'hypoglycémie [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

La dose maximale recommandée est de 8 mg une fois par jour.

Les patients transférés dans l'amaryl à partir de sulfonyluares plus longues (par exemple le chlorpropamide) peuvent avoir un effet de médicament qui se chevauchent pendant 1 à 2 semaines et devrait être surveillé de manière appropriée pour l'hypoglycémie.

Lorsque Colesevelam est co-administré avec une concentration plasmatique maximale de glimepiride et que l'exposition totale au glimepiride est réduite. Par conséquent, l'amaryl doit être administré au moins 4 heures avant Colesevelam.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

L'amaryl est formulé comme des tablettes de:

• 1 mg (oblong au visage plat rose avec des côtés entaillés à double bissect imprimé avec ama ryl d'un côté)
• 2 mg (oblong au visage plat vert avec des côtés entaillés à double bissect imprimé avec ama ryl d'un côté)
• 4 mg (oblong au visage plat bleu avec des côtés entaillés à double bissecte imprimé avec AMA Ryl d'un côté)

Stockage et manipulation

Amaryl Les tablettes sont disponibles dans les forces et tailles de colis suivantes:

1 mg (oblong au visage plat rose avec des côtés en grève à double bissecte imprimé avec ama ryl d'un côté) en bouteilles de 100 ( NDC 0039-0221-10)

2 mg (oblong à face plate vert avec des côtés entaillés à double bissectation imprimés avec AMA Ryl d'un côté) en bouteilles de 100 ( NDC 0039-0222-10)

4 mg (oblong à face plate bleu avec des côtés entaillés à double bissectation imprimés avec AMA Ryl d'un côté) en bouteilles de 100 ( NDC 0039-0223-10)

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 20 - 25 ° C (68 - 77 ° F) (voir Température ambiante contrôlée par l'USP ).

Dispenser dans des conteneurs bien fermés avec des fermetures de sécurité.

Sanofi-aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 Une société Sanofi. Révisé décembre 2016

Effets secondaires for Amaryl Tablets

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées plus en détail ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Hypoglycémie [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Anémie hémolytique [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus courants avec l'amaryl ont été les étourdissements de l'hypoglycémie asthénie et les nausées.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Environ 2800 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités avec de l'amaryl dans les essais cliniques contrôlés. Dans ces essais, environ 1700 patients ont été traités avec de l'amaryl pendant au moins 1 an.

Le tableau 1 résume les événements indésirables autres que l'hypoglycémie qui ont été signalés dans 11 essais de placebocat regroupés, qu'ils soient considérés comme éventuellement ou probablement liés au médicament de l'étude. La durée du traitement variait de 13 semaines à 12 mois. Les termes signalés représentent ceux qui se sont produits à une incidence ≥ 5% chez les patients traités par amaryl et plus souvent que chez les patients qui ont reçu un placebo.

Tableau 1: Onze essais contrôlés par placebo allant de 13 semaines à 12 mois: événements indésirables (à l'exclusion de l'hypoglycémie) se produisant chez ≥ 5% des patients traités à l'amaryl et à une incidence plus élevée qu'avec un placebo *

Hypoglycémie

Dans un essai de monothérapie randomisé en double aveugle contrôlé par placebo d'une durée de 14 semaines déjà sous traitement sulfonylurée a subi une période de lavage de 3 semaines, alors a été randomisé en amaryl 1 mg 4 mg 8 mg ou placebo. Les patients randomisés en amaryl 4 mg ou 8 mg ont subi une titration forcée d'une dose initiale de 1 mg à ces doses finales comme toléré [voir Études cliniques ]. The overall incidence of possible hypoglycémie (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycémie; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for Amaryl 1 mg 17% for Amaryl 4 mg 16% for Amaryl 8 mg et 0% for placebo. All of these events were self-treated.

Dans un essai de monothérapie randomisé en double aveugle contrôlé par placebo d'une durée de 22 semaines, les patients ont reçu une dose de départ de 1 mg d'amaryl ou de placebo quotidiennement. La dose d'amaryl a été titrée à un glucose plasmatique à jeun cible de 90 à 150 mg / dl. Les doses quotidiennes finales d'amaryl étaient 1 2 3 4 6 ou 8 mg [voir Études cliniques ]. The overall incidence of possible hypoglycémie (as defined above for the 14-week trial) for Amaryl vs. placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were selftreated.

Prise de poids : Amaryl like all sulfonylurées can cause weight gain [see Études cliniques ].

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Réactions allergiques : Dans les essais cliniques, des réactions allergiques telles que le prurit érythème urticaire et les éruptions morbilliformes ou maculopapulaires se sont produites chez moins de 1% des patients traités à l'amaryl. Ceux-ci peuvent se résoudre malgré un traitement continu avec l'amaryl. Il existe des rapports post-commercialisation de réactions allergiques plus graves (par exemple, choc d'hypotension de la dyspnée) [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Tests de laboratoire

Ainotransférase sérique élevée (ALT) : Dans 11 essais contrôlés par placebo, 1,9% des patients traités par amaryl et 0,8% des patients traités par placebo ont développé un sérum alt supérieur à 2 fois la limite supérieure de la plage de référence.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'amaryl. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Réactions d'hypersensibilité graves, y compris l'anapio-œdème de l'angio-œdème et le syndrome de Stevens-Johnson [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Anémie hémolytique chez les patients avec et sans carence en G6PD [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Altération de la fonction hépatique (par exemple avec la cholestase et l'ictère) ainsi que l'hépatite qui peuvent progresser vers une insuffisance hépatique.
• Porphyria Cutanea Tarda Reactions de photosensibilité et vascularite allergique
• Leukopénie agranulocytose anémie aplasique et pancytopénie
• Thrombocytopénie (y compris les cas graves avec nombre de plaquettes inférieur à 10000 / μl) et purpura thrombocytopénique
• Réactions hépatiques de porphyrie et réactions de type disulfiram
• Hyponatrémie et syndrome de la sécrétion d'hormone antidiurétique inappropriée (SIADH) le plus souvent chez les patients sous d'autres médicaments ou qui ont des conditions médicales connues pour provoquer une hyponatrémie ou augmenter la libération d'hormones antidiurétiques
• Dysgeusie
• Alopécie

Interactions médicamenteuses for Amaryl Tablets

Médicaments affectant le métabolisme du glucose

Un certain nombre de médicaments affectent le métabolisme du glucose et peuvent nécessiter un ajustement de la dose d'amaryl et une surveillance particulièrement étroite pour l'hypoglycémie ou l'aggravation du contrôle glycémique.

Voici des exemples de médicaments qui peuvent augmenter l'effet anti-glucose des sulfonylurées, notamment l'amaryl augmentant la sensibilité et / ou l'intensité de l'hypoglycémie: les médicaments anti-diabétiques oraux pramlide acétate Insuline angiotensine Converting Enzyme (ACE) inhabitores analogues stéroïdes anaboliques et androgènes cyclophosphamide phényramidol guanéthidine fluconazole sulfinpyrazone tétracyclines clarithromromycine disopyraramide quinolones et médicaments fortement liés aux protéines, tels que la fluoxétine anti-chlorampe non-inflammatoire et les salicylate Inhibiteurs de la monoamine oxydase. Lorsque ces médicaments sont administrés à un patient recevant de l'amaryl, surveillez de près le patient pour l'hypoglycémie. Lorsque ces médicaments sont retirés d'un patient recevant de l'amaryl, surveillez de près le patient pour l'aggravation du contrôle glycémique.

Voici des exemples de médicaments qui peuvent réduire l'effet alphabétisant du glucose des sulfonylurées, y compris l'amaryl, l'aggravation du contrôle glycémique: Danazol Glucagon Somatropin Protéase inhibiteurs des médicaments antipsychotiques atypiques (par exemple les thizapines et les autres diazosides diazoxyde et autres diazosides diazoxyde rifampin thiazides et autres diazo-areuroïdes diazoxyde rifampin thizides et autres diazo-areuroïdes diazoxyd Phénothiazines hormones thyroïdiennes œstrogènes contraceptifs oraux phénytoïne sympathomimétique d'acide nicotinique (par exemple épinéphrine albuterol terbutaline) et l'isoniazide. Lorsque ces médicaments sont administrés à un patient recevant de l'amaryl, surveillez étroitement le patient pour l'aggravation du contrôle glycémique. Lorsque ces médicaments sont retirés d'un patient recevant de l'amaryl, surveillez de près le patient pour l'hypoglycémie.

Les bêta-bloquants clonidine et la reserpine peuvent entraîner une potentialisation ou un affaiblissement de l'effet hyparticuleux de l'amaryl.

La consommation aiguë et chronique d'alcool peut potentialiser ou affaiblir l'action de l'amaryle déguisée en glucose de manière imprévisible.

Les signes d'hypoglycémie peuvent être réduits ou absents chez les patients prenant des médicaments sympatholytiques tels que les bêta-bloquants clonidine guanéthidine et la réserpine.

Miconazole

Une interaction potentielle entre le miconazole oral et les sulfonyluares conduisant à une hypoglycémie sévère a été signalée. On ne sait pas si cette interaction se produit avec d'autres formes posologiques de miconazole.

Interactions Cytochrome P450 2C9

Il peut y avoir une interaction entre le glimepiride et les inhibiteurs (par exemple le fluconazole) et les inducteurs (par exemple la rifampine) du cytochrome P450 2C9. Le fluconazole peut inhiber le métabolisme du glimepiride provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques de glimepiride qui peuvent entraîner une hypoglycémie. La rifampine peut induire le métabolisme du glimepiride provoquant une diminution des concentrations plasmatiques de glimepiride, ce qui peut entraîner une aggravation du contrôle glycémique.

Administration concomitante de Colesevelam

Colesevelam peut réduire la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale du glimepiride lorsque les deux sont co-administrés. Cependant, l'absorption n'est pas réduite lorsque le glimepiride est administré 4 heures avant Colesevelam. Par conséquent, l'amaryl doit être administré au moins 4 heures avant Colesevelam.

Avertissements pour les tablettes amaryl

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour les tablettes amaryl

Hypoglycémie

Tous les sulfonylureas, y compris l'amaryl, peuvent provoquer une hypoglycémie sévère [voir Effets indésirables ]. The patient's ability to concentrate et react may be impaired as a result of hypoglycémie. These impairments may present a risk in situations where these abilities are especially important such as driving or operating other machinery. Severe hypoglycémie can lead to unconsciousness or convulsions et may result in temporary or permanent impairment of brain function or death.

Les patients doivent être éduqués pour reconnaître et gérer l'hypoglycémie. Faire preuve de prudence lors de l'initiation et de l'augmentation des doses d'amaryl chez les patients qui peuvent être prédisposés à l'hypoglycémie (par exemple, les patients âgés atteints de patients atteints de troubles rénaux sur d'autres médicaments anti-diabétiques). Les patients affaiblis ou mal nourri et ceux qui ont une déficience hypophysaire ou hépatique surrénalienne sont particulièrement sensibles à l'action hypoglycémique des médicaments hypotesqueux. L'hypoglycémie est également plus susceptible de se produire lorsque l'apport calorique est déficient après un exercice grave ou prolongé ou lorsque l'alcool est ingéré.

Les symptômes d'alerte précoce de l'hypoglycémie peuvent être différents ou moins prononcés chez les patients atteints de neuropathie autonome, les personnes âgées et chez les patients qui prennent des médicaments de blocage bêta-adrénergique ou d'autres agents sympatholytiques. Ces situations peuvent entraîner une hypoglycémie sévère avant que le patient ne soit conscient de l'hypoglycémie.

Réactions d'hypersensibilité

Il y a eu des rapports post-commercialisation de réactions d'hypersensibilité chez les patients traités avec de l'amaryl, y compris des réactions graves telles que l'anapio-œdème de l'anapolaxie et le syndrome de Stevens-Johnson. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêtez rapidement l'amaryl, évaluez les autres causes potentielles de la réaction et instituent un traitement alternatif pour le diabète.

Anémie hémolytique

Les sulfonyluares peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients présentant une carence en glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Parce que l'amaryl est une sulfonylurée à la prudence chez les patients présentant une carence en G6PD et envisagez l'utilisation d'une alternative non-sulfonylurée. Il existe également des rapports post-commercialisation d'anémie hémolytique chez les patients recevant de l'amaryl qui n'avait pas connu une carence en G6PD [voir Effets indésirables ].

Risque accru de mortalité cardiovasculaire avec des sulfonylures

The administration of oral hypoglycemic drugs has been reported to be associated with increased cardiovascular mortality as compared to treatment with diet alone or diet plus insulin. This warning is based on the study conducted by the University Group Diabetes Program (UGDP) a long-term prospective clinical trial designed to evaluate the effectiveness of glucose-lowering drugs in preventing or delaying vascular complications in patients with non-insulin-dependent diabetes. The study involved 823 patients who were randomly assigned to one of four treatment groups UGDP reported that patients treated for 5 to 8 years with diet plus a fixed dose of tolbutamide (1.5 grams per day) had a rate of cardiovascular mortality approximately 2-½ times that of patients treated with diet alone. A significant increase in total mortality was not observed but the use of tolbutamide was discontinued based on the increase in cardiovascular mortality thus limiting the opportunity for the study to show an increase in overall mortality. Despite controversy regarding the interpretation of these results the findings of the UGDP study provide an adequate basis for this warning. The patient should be informed of the potential risks and advantages of AMARYL and of alternative modes of therapy. Although only one drug in the sulfonylurea class (tolbutamide) was included in this study it is prudent from a safety standpoint to consider that this warning may also apply to other oral hypoglycemic drugs in this class in view of their close similarities in mode of action and chemical structure.

Résultats macrovasculaires

Aucune études cliniques n'a été établi de preuves concluantes de la réduction du risque macrovasculaire avec l'amaryl ou tout autre médicament antidiabétique.

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Des études chez le rat à des doses allant jusqu'à 5000 parties par million (ppm) en alimentation complète (environ 340 fois la dose humaine maximale recommandée basée sur la surface) pendant 30 mois n'ont montré aucune preuve de cancérogenèse. Chez les souris, l'administration de glimepiride pendant 24 mois a entraîné une augmentation de la formation bénigne d'adénome pancréatique qui a été liée à la dose et était considérée comme le résultat d'une stimulation pancréatique chronique. Aucune formation d'adénome chez la souris n'a été observée à une dose de 320 ppm en alimentation complète ou 46-54 mg / kg de poids corporel / jour. Cela représente environ 35 fois la dose maximale recommandée par l'homme de 8 mg une fois par jour en fonction de la surface.

Glimepiride était non-mutagénique dans une batterie de in vitro et en vain Études de mutagénicité (Test d'Ames Mutation des cellules somatiques Mutation Aberration chromosomique Aberration Not Prochadiled ADN Synthesis and Mouse Micronucleus Test).

Qu'est-ce que les médicaments Eliques sont utilisés pour

Il n'y a eu aucun effet de glimepiride sur la fertilité mâle de la souris chez les animaux exposés jusqu'à 2500 mg / kg de poids corporel (> 1700 fois la dose humaine maximale recommandée à base de surface). Le glimepiride n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles administrés jusqu'à 4000 mg / kg de poids corporel (environ 4000 fois la dose humaine maximale recommandée basée sur la surface).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'amaryl chez les femmes enceintes. Dans les études animales, il n'y a pas eu d'augmentation des anomalies congénitales, mais une augmentation des décès fœtales s'est produite chez les rats et les lapins à des doses de glimepiride 50 fois (rats) et 0,1 fois (lapins), la dose humaine maximale recommandée (basée sur la surface corporelle). Cette fétotoxicité observée uniquement à des doses induisant une hypoglycémie maternelle est censée être directement liée à l'action pharmacologique (hypoglycémique) du glimepiride et a été notée de manière similaire avec d'autres sulfonylures. L'amaryl ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Parce que les données suggèrent que la glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une incidence plus élevée d'anomalies congénitales le traitement du diabète pendant la grossesse devrait maintenir la glycémie aussi près de la normale que possible.

Effets non teratogènes

Une hypoglycémie sévère prolongée (4 à 10 jours) a été signalée chez des nouveau-nés nés de mères recevant une sulfonylurée au moment de l'accouchement.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si l'amaryl est excrété dans le lait maternel. Au cours des études pré et postnatales chez des rats, des concentrations importantes de glimepiride étaient présentes dans le lait maternel et le sérum des chiots. La progéniture de rats exposés à des niveaux élevés de glimepiride pendant la grossesse et la lactation a développé des déformations squelettiques constituées d'un raccourcissement d'épaississement et de flexion de l'humérus pendant la période postnatale. Ces déformations squelettiques ont été déterminées comme étant le résultat des soins infirmiers de mères exposées à un glimepiride. Sur la base de ces données sur les animaux et du potentiel d'hypoglycémie chez un nourrisson infirmier, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter l'amaryl en tenant compte de l'importance de l'amaryl pour la mère.

Usage pédiatrique

L'efficacité et l'innocuité de la pharmacocinétique de l'amaryl ont été évaluées chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 comme décrit ci-dessous. L'amaryl n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques en raison de ses effets indésirables sur le poids corporel et l'hypoglycémie.

La pharmacocinétique d'une dose unique d'amaryl de 1 mg a été évaluée chez 30 patients atteints de diabète de type 2 (mâle = 7; femme = 23) entre 10 et 17 ans. La moyenne (± SD) AUC (339 ± 203 ng · hr / ml) CMAX (102 ± 48 ng / ml) et T½ (NULL,1 ± 1,7 heures) pour le glimepiride étaient comparables aux données historiques de l'adulte (Auc (0-Last) 315 ± 96 ng · hr / ml cmax 103 ± 34 ng / ml et t. 5,3 ± 4,1 heures).

L'innocuité et l'efficacité de l'amaryl chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans un essai en un seul coup de 24 semaines qui a randomisé 272 patients (8-17 ans) avec un diabète de type 2 à l'amaryl (n = 135) ou à la metformine (n = 137). Les deux patients naïfs de traitement (ceux traités avec un régime alimentaire et l'exercice pendant au moins 2 semaines avant la randomisation) et les patients traités précédemment (ceux précédemment traités ou actuellement traités avec d'autres médicaments antidiabétiques oraux pendant au moins 3 mois) étaient éligibles pour participer. Les patients qui recevaient des agents antidiabétiques oraux au moment de la saisie de l'étude ont interrompu ces médicaments avant randomisation sans période de lavage. L'amaryl a été initié à 1 mg, puis titré jusqu'à 2 4 ou 8 mg (dernière dose moyenne 4 mg) à la semaine 12 ciblant une glycémie à jeûne à jeûne auto-surmontée <126 mg/dL. Metformine was initiated at 500 mg twice daily et titrated at Week 12 up to 1000 mg twice daily (mean last dose 1365 mg).

Après 24 semaines, la différence de traitement moyenne globale dans l'HbA1c entre l'amaryl et la metformine était de 0,2% favorisant la metformine (intervalle de confiance à 95% -0,3% à 0,6%). Sur la base de ces résultats, l'essai n'a pas atteint son objectif principal de montrer une réduction similaire de l'HbA1c avec l'amaryl par rapport à la metformine.

Tableau 2: Changement de la ligne de base en HBA et poids corporel chez les patients pédiatriques prenant de l'amaryl ou de la metformine

Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques traités par amaryl était similaire à celui observé chez les adultes [voir Effets indésirables ].

Événements hypoglycémiques documentés par les valeurs de glycémie <36 mg/dL were observed in 4% of pediatric patients treated with Amaryl et in 1% of pediatric patients treated with metformin. One patient in each treatment group experienced a severe hypoglycemic episode (severity was determined by the investigator based on observed signs et symptoms).

Utilisation gériatrique

Dans les essais cliniques d'amaryl 1053 sur 3491 patients (30%) étaient âgés de> 65 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Il n'y avait aucune différence significative dans la pharmacocinétique de glimepiride entre les patients atteints de diabète de type 2 ≤ 65 ans (n ​​= 49) et ceux> 65 ans (n ​​= 42) [voir Pharmacologie clinique ].

Le glimepiride est considérablement excrété par le rein. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir des troubles rénaux. De plus, l'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées [voir Posologie et administration et Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. Use caution when initiating Amaryl et increasing the dose of Amaryl in this patient population.

Trouble rénal

Pour minimiser le risque d'hypoglycémie, la dose de départ recommandée de l'amaryl est de 1 mg par jour pour tous les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale [voir Posologie et administration et Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Une étude de titrage à dose multiples a été menée chez 16 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale en utilisant des doses allant de 1 mg à 8 mg par jour pendant 3 mois. La clairance de la créatinine de base variait de 10 à 60 ml / min. La pharmacocinétique de l'amaryl a été évaluée dans l'étude de titration à dose multiple et les résultats étaient cohérents avec ceux observés chez les patients inscrits dans une étude à dose unique. Dans les deux études, la clairance totale relative de l'amaryl a augmenté lorsque la fonction rénale a été altérée. Les deux études ont également démontré que l'élimination des deux métabolites majeurs avait été réduite chez les patients atteints de troubles rénaux [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour les tablettes amaryl

Un surdosage d'amaryl comme d'autres sulfonyluares peut produire une hypoglycémie sévère. Des épisodes légers d'hypoglycémie peuvent être traités avec du glucose oral. Les réactions hypoglycémiques sévères constituent des urgences médicales nécessitant un traitement immédiat. Une hypoglycémie sévère avec une crise de coma ou une déficience neurologique peut être traitée avec du glucagon ou du glucose intraveineux. L'observation continue et l'apport supplémentaire en glucides peuvent être nécessaires car l'hypoglycémie peut se reproduire après une récupération clinique apparente [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Contre-indications pour les comprimés d'amaryl

Amaryl is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to:

• Glimepiride ou l'un des ingrédients du produit [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Dérivés de sulfonamide: les patients qui ont développé une réaction allergique aux dérivés de sulfonamide peuvent développer une réaction allergique à l'amaryl. N'utilisez pas d'amaryl chez les patients qui ont des antécédents de réaction allergique aux dérivés de sulfonamide.

Les réactions d'hypersensibilité signalées comprennent des éruptions cutanées avec ou sans prurit ainsi que des réactions plus graves (par exemple, anaphylaxie angio-œdème Stevens-Johnson dyspnée) [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Amaryl Tablets

Mécanisme d'action

Le glimepiride abaisse principalement la glycémie en stimulant la libération d'insuline à partir de cellules bêta pancréatiques. Les sulfonylures se lient au récepteur de sulfonylurée dans la membrane plasmique pancréatique des cellules bêta conduisant à la fermeture du canal potassium sensible à l'ATP, stimulant ainsi la libération d'insuline.

Pharmacodynamique

Chez les sujets sains, le temps pour atteindre un effet maximal (concentrations de glycémie minimale) était d'environ 2 à 3 heures après des doses orales uniques d'amaryl. Les effets de l'amaryl sur le glucose plasmatique à jeun HbA1c et le glucose post-prandial ont été évalués dans les essais cliniques [voir Études cliniques ].

Pharmacocinétique

Absorption

Des études avec des doses orales uniques de glimepiride chez des sujets sains et avec de multiples doses orales chez les patients atteints de diabète de type 2 ont montré des concentrations maximales de médicament (CMAX) 2 à 3 heures après la dose. Lorsque le glimepiride a été donné avec des repas, le CMAX et l'ASC moyens (zone sous la courbe) ont été diminués respectivement de 8% et 9%.

Le glimepiride ne s'accumule pas dans le sérum après un dosage multiple. La pharmacocinétique du glimepiride ne diffère pas entre les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. Le dégagement du glimepiride après l'administration orale ne change pas sur la plage de dose de 1 mg à 8 mg indiquant la pharmacocinétique linéaire.

Chez des sujets sains, les variabilités intra et inter-individuelles des paramètres pharmacocinétiques de Glimepiride étaient respectivement de 15 à 23% et 24 à 29%.

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Distribution

Après un dosage intraveineux chez des sujets sains, le volume de distribution (VD) était de 8,8 L (113 ml / kg) et la dégagement total du corps (CL) était de 47,8 ml / min. La liaison aux protéines était supérieure à 99,5%.

Métabolisme

Le glimepiride est complètement métabolisé par la biotransformation oxydative après une dose intraveineuse ou orale. Les principaux métabolites sont le dérivé méthyle de cyclohexyl hydroxy (M1) et le dérivé carboxyle (M2). Le cytochrome P450 2C9 est impliqué dans la biotransformation du glimepiride à M1. M1 est en outre métabolisé à M2 par une ou plusieurs enzymes cytosoliques. M2 est inactif. Chez les animaux, M1 possède environ un tiers de l'activité pharmacologique du glimepiride, mais il n'est pas clair si M1 entraîne des effets cliniquement significatifs sur la glycémie chez l'homme.

Excrétion

Quand ¹⁴ Le c-glimypiride a été donné par voie orale à 3 sujets masculins en bonne santé, environ 60% de la radioactivité totale a été récupérée dans l'urine en 7 jours. M1 et M2 ont représenté 80 à 90% de la radioactivité récupérée dans l'urine. Le rapport de M1 à M2 dans l'urine était d'environ 3: 2 chez deux sujets et 4: 1 dans un sujet. Environ 40% de la radioactivité totale a été récupérée dans les excréments. M1 et M2 représentaient environ 70% (le rapport de M1 à M2 était de 1: 3) de la radioactivité récupérée dans les matières fécales. Aucun médicament parent n'a été récupéré dans l'urine ou les excréments. Après un dosage intraveineux chez les patients, aucune excrétion biliaire significative de glimepiride ou de son métabolite M1 n'a été observée.

Patients gériatriques

Une comparaison de la pharmacocinétique de glimepiride chez les patients atteints de diabète de type 2 ≤ 65 ans et ceux> 65 ans a été évalué dans une étude à dose multiple utilisant l'amaryl 6 mg par jour. Il n'y avait aucune différence significative dans la pharmacocinétique de glimepiride entre les deux groupes d'âge. L'AUC moyen à l'état stationnaire pour les patients plus âgés était environ 13% inférieure à celle des patients plus jeunes; L'éclairage moyen ajusté en poids pour les patients plus âgés était environ 11% plus élevé que celui des patients plus jeunes.

Genre

Il n'y avait aucune différence entre les hommes et les femmes dans la pharmacocinétique du glimepiride lorsque l'ajustement a été fait pour des différences de poids corporel.

Course

Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets de la race sur la pharmacocinétique de glimepiride, mais dans les essais contrôlés par placebo sur l'amaryl chez les patients atteints de diabète de type 2, la réduction de l'HBA était comparable en Caucasiens (n ​​= 536) Noirs (n = 63) et hispaniques (n = 63).

Trouble rénal

Une étude ouverte à dose à dose, l'amaryl 3 mg a été administrée à des patients présentant une légère altération rénale modérée et grave légère comme estimé par la clairance de la créatinine (CLCR): le groupe I était composé de 5 patients présentant une déficience rénale légère (CLCR> 50 ml / min) Le groupe II était composé de 3 patients atteints d'une insuffisance rénale (CLCR> 50-50 ml / mine) et du groupe III conformément à 7 patients avec une rénovation (CLCr = CLC (CLC (CLC <20 mL/min). Although glimepiride serum concentrations decreased with decreasing renal function Group III had a 2.3-fold higher mean AUC for M1 et an 8.6-fold higher mean AUC for M2 compared to corresponding mean AUCs in Group I. The apparent terminal half-life (T½) for glimepiride did not change while the half-lives for M1 et M2 increased as renal function decreased. Mean urinary excretion of M1 plus M2 as a percentage of dose decreased from 44.4% for Group I to 21.9% for Group II et 9.3% for Group III.

Trouble hépatique

On ne sait pas s'il existe un effet de déficience hépatique sur la pharmacocinétique de l'amaryl car la pharmacocinétique de l'amaryl n'a pas été correctement évaluée chez les patients souffrant de troubles hépatiques.

Patients obèses

La pharmacocinétique du glimepiride et de ses métabolites a été mesurée dans une étude en simple impliquant 28 patients atteints de diabète de type 2 qui avaient soit un poids corporel normal ou étaient obèses morbides. Alors que la clairance Tmax et le volume de la distribution du glimepiride chez les patients obèses morbides étaient similaires à ceux du groupe de poids normal, l'obésité morbide avait un CMAX et un AUC inférieurs à ceux du poids corporel normal. Les valeurs moyennes CMAX AUC0-24 AUC0-∞ du glimepiride chez les patients normaux vs obèses morbides étaient de 547 ± 218 ng / ml contre 410 ± 124 ng / ml 3210 ± 1030 heures · ng / ml vs 2820 ± 1110 heures · ng / ml et 4000 ± 1320 heures · ng / ml heures · ng / ml respectivement.

Interactions médicamenteuses

Aspirine : Dans une étude croisée randomisée en double aveugle à deux périodes, des sujets sains ont reçu un placebo ou de l'aspirine 1 gramme trois fois par jour pendant une période de traitement totale de 5 jours. Le jour 4 de chaque période d'étude, une seule dose d'amaryl de 1 mg a été administrée. Les doses d'amaryl ont été séparées par une période de lavage de 14 jours. La co-administration de l'aspirine et de l'amaryl a entraîné une diminution de 34% de l'ASC moyen Glimepiride et une diminution de 4% du glimepiride CMAX moyen.

Colesevelam : L'administration concomitante de Colesevelam et de Glimepiride a entraîné des réductions de Glimepiride AUC0-∞ et CMAX de 18% et 8% respectivement. Lorsque le glimepiride a été administré 4 heures avant Colesevelam, il n'y a pas eu de changement significatif dans le glimepiride AUC0-∞ et Cmax -6% et 3% respectivement [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

Cimétidine et ranitidine : Dans une étude de croisement à 3 voies randomisée, des sujets sains ont reçu une seule dose de 4 mg d'amaryl seul amaryl avec de la ranitidine (150 mg deux fois par jour pendant 4 jours; l'amaryl a été administré le jour 3) ou l'amaryl avec de la cimétidine (800 mg par jour pendant 4 jours; l'amaryl a été administré au jour 3). La co-administration de cimétidine ou de ranitidine avec une seule dose orale de 4 mg d'amaryl n'a pas modifié de manière significative l'absorption et la disposition du glimepiride.

Propranolol : Dans une étude croisée randomisée en double aveugle à deux périodes, des sujets sains ont reçu du placebo ou du propranolol 40 mg trois fois par jour pendant une période de traitement totale de 5 jours. Le jour 4 ou chaque période d'étude, une seule dose d'amaryl de 2 mg a été administrée. Les doses d'amaryl ont été séparées par une période de lavage de 14 jours. L'administration concomitante de propranolol et d'amaryl a augmenté de manière significative le glimepiride CMAX AUC et T½ de 23% 22% et 15% respectivement et a diminué le glimepiride Cl / F de 18%. La récupération de M1 et M2 à partir de l'urine n'a pas été modifiée.

Warfarine : Dans une étude croisée bidirectionnelle en plein essor, des sujets sains ont reçu 4 mg d'amaryl par jour pendant 10 jours. Des doses simples de 25 mg de warfarine ont été administrées 6 jours avant de commencer l'amaryl et le jour 4 de l'administration Amaryl. L'administration concomitante de l'amaryl n'a pas modifié la pharmacocinétique des énantiomères R et S-warfarine. Aucun changement n'a été observé dans la liaison des protéines plasmatiques de warfarine. L'amaryl a entraîné une diminution statistiquement significative de la réponse pharmacodynamique à la warfarine. Les réductions de la zone moyenne sous la courbe du temps de prothrombine (PT) et les valeurs maximales de PT pendant le traitement à l'amaryl étaient respectivement de 3,3% et 9,9% et sont peu susceptibles d'être cliniquement pertinentes.

Études cliniques

Monothérapie

Au total, 304 patients atteints de diabète de type 2 déjà traités par une thérapie sulfonylurée ont participé à un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 14 semaines à 14 semaines évaluant la sécurité et l'efficacité de la monothérapie d'amaryl. Les patients ont interrompu leur traitement de sulfonylurée, puis sont entrés dans une période de lavage du placebo de 3 semaines, suivi de la randomisation en 1 des 4 groupes de traitement: placebo (n = 74) amaryl 1 mg (n = 78) amaryl 4 mg (n = 76) et amaryl 8 mg (n = 76). Tous les patients randomisés en amaryl ont commencé 1 mg par jour. Les patients randomisés en amaryl 4 mg ou 8 mg avaient aveuglé le titrage forcé de la dose d'amaryl à des intervalles hebdomadaires d'abord à 4 mg, puis à 8 mg tant que la dose a été tolérée jusqu'à ce que la dose randomisée soit atteinte. Patients randomized to the 4 mg dose reached the assigned dose at Week 2. Patients randomized to the 8 mg dose reached the assigned dose at Week 3. Once the randomized dose level was reached patients were to be maintained at that dose until Week 14. Approximately 66% of the placebo-treated patients completed the trial compared to 81% of patients treated with glimepiride 1 mg and 92% of patients treated with glimepiride 4 mg ou 8 mg. Par rapport au traitement placebo avec de l'amaryl 1 mg 4 mg et 8 mg par jour, a fourni des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo (tableau 3).

Tableau 3: essai de monothérapie de 14 semaines comparant l'amaryl au placebo chez les patients précédemment traités avec une thérapie sulfonylurée *

Au total, 249 patients qui étaient naïfs de traitement ou qui avaient reçu un traitement limité avec un traitement antidiabétique dans le passé ont été randomisés pour recevoir 22 semaines de traitement avec de l'amaryl (n = 123) ou du placebo (n = 126) dans un essai de dose-ajustement contrôlé par placebo à double aveugle multicentrique. La dose de départ de l'amaryl était de 1 mg par jour et a été titrée vers le haut ou vers le bas à des intervalles de 2 semaines à un FPG de but de 90-150 mg / dl. Les taux de glycémie pour le FPG et le PPG ont été analysés en laboratoire. Après 10 semaines d'ajustement de dose, les patients ont été maintenus à leur dose optimale (1 2 3 4 6 ou 8 mg) pour les 12 semaines restantes de l'essai. Le traitement avec l'amaryl a fourni des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et du FPG par rapport au placebo (tableau 4).

Tableau 4: essai de monothérapie de 22 semaines comparant l'amaryl au placebo chez les patients naïfs de traitement ou qui n'avaient pas de traitement récent avec une thérapie antidiabétique *

Informations sur les patients pour les comprimés d'amaryl

Informer les patients de l'importance de l'adhésion aux instructions alimentaires d'un programme d'exercice régulier et des tests réguliers de la glycémie.

Informer les patients des effets secondaires potentiels de l'amaryl hypoglycémie et weight gain.

Expliquez les symptômes et le traitement de l'hypoglycémie ainsi que des conditions qui prédisposent à l'hypoglycémie. Les patients doivent être informés que la capacité de se concentrer et de réagir peut être altérée en raison de l'hypoglycémie. Cela peut présenter un risque dans les situations où ces capacités sont particulièrement importantes, telles que la conduite ou l'exploitation d'autres machines.

Les patients atteints de diabète doivent être invités à informer leur fournisseur de soins de santé s'ils sont enceintes d'envisager l'allaitement maternel de la grossesse ou de contempler l'allaitement.