Baraclure

AVERTISSEMENT

Des exacerbations aiguës sévères des patients atteints d'hépatite B sont co-infectées par le VIH et le VHB et l'acidose lactique et l'hépatomégalie

Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B ont été signalées chez des patients qui ont interrompu le traitement anti-hépatite B, y compris l'Étécavir. La fonction hépatique doit être surveillée étroitement avec le suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois chez les patients qui interrompent le traitement antihépatite B. Si l'initiation appropriée de la thérapie anti-hépatite B peut être justifiée [voir avertissements et précautions].

Une expérience clinique limitée suggère qu'il existe un potentiel pour le développement de la résistance aux inhibiteurs du VIH (virus de l'immunodéficience humaine) inhibiteurs de transcriptase inverse si Baraclude est utilisé pour traiter l'infection chronique du virus de l'hépatite B (VHB) chez les patients infectés par le VIH qui ne sont pas traités. La thérapie avec BaraClude n'est pas recommandée pour les patients co-infectés par le VIH / HBV qui ne reçoivent pas également un traitement antirétroviral très actif (HAART) [voir avertissements et précautions].

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'inhibiteurs analogiques nucléosidiques seuls ou en combinaison avec des antirétroviraux [voir avertissements et précautions].

Description de Baraclude

Baraclude® est le nom de Traden pour entécavir un analogue nucléosidique de guanosine avec une activité sélective contre le VHB. Le nom chimique de l'Étécavir est le 2-amino-19-dihydro-9 - [(1S3R4S) -4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl) -2- méthylènecyclopentyl] -6H-purin-6-one monohydraté. Sa formule moléculaire est C ₁₂ H ₁₅ N ₅ O ₃ • H. ₂ O qui correspond à un poids moléculaire de 295,3. Entecavir a la formule structurelle suivante:

Entecavir est une poudre blanche à blanc cassé. Il est légèrement soluble dans l'eau (NULL,4 mg / ml) et le pH de la solution saturée dans l'eau est de 7,9 à 25 ° C ± 0,5 ° C.

Des comprimés en revêtement de film Baraclul sont disponibles pour l'administration orale dans des points forts de 0,5 mg et 1 mg d'Entecavir. BaraClude 0,5 mg et 1 mg de comprimés enrobés de film contiennent les ingrédients inactifs suivants: monohydrate de lactose monohydrate de cellulose crospovidone povidone et stéarate de magnésium. Le revêtement de comprimé contient du dioxyde de titane hypromellose polyéthylène glycol 400 polysorbate 80 (NULL,5 mg comprimé uniquement) et du rouge à l'oxyde de fer (1 mg de comprimé uniquement). La solution orale de Baraclude est disponible pour l'administration orale en tant que solution prête à l'emploi contenant 0,05 mg d'Entecavir par millilitre. La solution orale de Baraclude contient les ingrédients inactifs suivants: maltitol sodium citrate acide citrique méthylparaben propylparaben et saveur d'orange.

Combien de dhée devriez-vous prendre

Utilisations pour baraclude

Le baraclude (entécavir) est indiqué pour le traitement de l'infection chronique du virus de l'hépatite B chez les adultes et les patients pédiatriques de 2 ans et plus avec des preuves de réplication virale active et soit des preuves d'altitude persistante dans les aminotransférases sériques (ALT ou AST) ou une maladie histologiquement active.

Dosage pour baraclude

Timing de l'administration

Baraclude doit être administré à jeun (au moins 2 heures après un repas et 2 heures avant le prochain repas).

Dosage recommandé chez les adultes

Maladie du foie compensée

La dose recommandée de baraclude pour l'infection chronique du virus de l'hépatite B chez les adultes et les adolescents de nucléosides - Naã¯ve adultes de 16 ans et plus est de 0,5 mg une fois par jour.

La dose recommandée de baraclude chez les adultes et les adolescents (au moins 16 ans) avec des antécédents de virémie de l'hépatite B tout en recevant la lamivudine ou la lamivudine ou les substitutions de résistance à la télbivudine connue RTM204I / V avec ou sans RTL180M RTL80I / V ou RTV173L est 1 mg une fois par jour.

Maladie du foie décompensée

La dose recommandée de baraclude pour l'infection chronique du virus de l'hépatite B chez les adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée est de 1 mg une fois par jour.

Dosage recommandé chez les patients pédiatriques

Le tableau 1 décrit la dose recommandée de baraclude pour les patients pédiatriques de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg. La solution orale doit être utilisée pour les patients atteints de poids corporel jusqu'à 30 kg.

Tableau 1: Planification de dosage pour les patients pédiatriques

Trouble rénal

Chez les sujets adultes ayant une déficience rénale, la clairance orale apparente de l'Entécavir a diminué à mesure que la clairance de la créatinine diminuait [voir Pharmacologie clinique ]. L'ajustement posologique est recommandé pour les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min, y compris les patients sous hémodialyse ou la dialyse péritonéale ambulatoire continue (CAPD) comme le montre le tableau 2. Les schémas posologiques une fois par jour sont préférés.

Tableau 2: Dosage recommandé de baraclude chez les patients adultes souffrant de troubles rénaux

Bien qu'il n'y ait des données insuffisantes pour recommander un ajustement de dose spécifique de BaraClude chez les patients pédiatriques présentant une déficience rénale, une réduction de la dose ou une augmentation de l'intervalle de dosage similaire aux ajustements pour les adultes doit être envisagée.

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients souffrant de troubles hépatiques.

Durée de la thérapie

La durée optimale du traitement par BaraClude pour les patients atteints d'infection chronique du virus de l'hépatite B et la relation entre le traitement et les résultats à long terme tels que la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire sont inconnus.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

• Les comprimés de Baraclude 0,5 mg enduits de film sont blancs à une forme triangulaire blanc cassé et débossés avec du BMS d'un côté et 1611 de l'autre côté.
• Baraclude 1 mg de comprimés enrobés de film sont en forme de triangulaire rose et débossés avec du BMS d'un côté et 1612 de l'autre côté.
• BaraClude Solution orale 0,05 mg / ml est une solution aqueuse claire à l'orange à l'orange prêt à l'emploi. Dix millilitres de la solution orale fournissent une dose de 0,5 mg et 20 ml fournit une dose de 1 mg d'entécavir.

Stockage et manipulation

Les comprimés Baraclude® (ENTECAVIR) et la solution orale sont disponibles dans les forces et configurations suivantes des bouteilles en plastique avec des fermetures résistantes aux enfants:

La solution orale de Baraclude est un produit prêt à l'emploi; La dilution ou le mélange avec de l'eau ou tout autre solvant ou produit liquide n'est pas recommandé. Chaque bouteille de la solution orale est accompagnée d'une cuillère à dosage qui est calibrée par incréments de 0,5 ml jusqu'à 10 ml.

Stockage

Les comprimés de baraclude doivent être stockés dans un récipient étroitement fermé à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Conservez dans le carton extérieur pour protéger de la lumière.

La solution orale de baraclude doit être stockée dans le carton externe à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Protéger de la lumière. Après l'ouverture, la solution orale peut être utilisée jusqu'à la date d'expiration de la bouteille. La bouteille et son contenu doivent être rejetés après la date d'expiration.

Distribué par: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA. Révisé: novembre 2019

Effets secondaires pour Baraclude

Les effets indésirables suivants sont discutés dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Exacerbations de l'hépatite après l'arrêt du traitement [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Expérience d'essai clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience d'essai clinique In Adults

Maladie du foie compensée

L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études (AI463014 AI463022 AI463026 et AI463027) dans lesquelles 1720 sujets atteints d'infection chronique au virus de l'hépatite B et d'une maladie hépatique compensée ont reçu un traitement à doubleblind avec BaraClude 0,5 mg / jour (n = 679) Baraclude 1 Mg / jour (n = 183) ou lamvide (n = 858) pour une hausse / jour (n = 183) ou la lamvide (n = 858) pour une hausse de Mg / Jour 2 ans. La durée médiane du traitement était de 69 semaines pour les sujets traités par Baraclude et 63 semaines pour les sujets traités à la lamivudine dans les études AI463022 et AI463027 et 73 semaines pour les sujets Baracluteated et 51 semaines pour les sujets traités en lamivudine dans les études AI463026 et AI463014. Les profils de sécurité de Baraclude et de la lamivudine étaient comparables dans ces études.

Les effets indésirables les plus courants de toute gravité (≥3%) avec au moins une relation possible avec le médicament d'étude pour les sujets traités au baraclude étaient les étourdissements de la fatigue des maux de tête et les nausées. Les effets indésirables les plus courants chez les sujets traités par la lamivudine étaient la fatigue des maux de tête et les étourdissements. Un pour cent des sujets traités par Baraclude dans ces quatre études, contre 4% des sujets traités à la lamivudine interrompus pour des événements indésirables ou des résultats anormaux de tests de laboratoire.

Les effets indésirables cliniques de l'intensité sévère modérée et considérés au moins peut-être liés au traitement se produisant pendant le traitement dans quatre études cliniques dans lesquelles le baraclude a été comparé à la lamivudine est présenté dans le tableau 3.

Tableau 3: Réactions indésirables cliniques L'AA de l'intensité modérée-sévère (grades 2-4) rapportées dans quatre essais cliniques entécavir pendant 2 ans

Anomalies de laboratoire

Les fréquences des anomalies de laboratoire émergentes sélectionnées sélectionnées signalées pendant le traitement dans quatre essais cliniques de baraclude par rapport à la lamivudine sont répertoriées dans le tableau 4.

Tableau 4: Anomalies de laboratoire émergentes sélectionnées sélectionnées signalées dans quatre essais cliniques entécir pendant 2 ans

Parmi les sujets traités à Baraclude dans ces études sur le traitement, des élévations ALT supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et supérieure à 2 fois la ligne de base généralement résolue avec un traitement continu. Une majorité de ces exacerbations ont été associées à un journal ≥2 ₁₀ / Réduction ml de la charge virale qui a précédé ou coïncidé avec l'élévation de l'ALT. Une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement.

Exacerbations de l'hépatite après l'arrêt du traitement

Une exacerbation de l'hépatite ou de la poussée d'ALT a été définie comme une alt supérieure à 10 fois uln et supérieure à 2 fois le niveau de référence du sujet (minimum de la ligne de base ou de la dernière mesure à la fin du dosage). Pour tous les sujets qui ont interrompu le traitement (quelle que soit la raison), le tableau 5 présente la proportion de sujets dans chaque étude qui ont connu des éruptions ALT post-traitement. Dans ces études, un sous-ensemble de sujets a été autorisé à interrompre le traitement à ou après 52 semaines s'ils ont obtenu une réponse définie par le protocole au traitement. Si le baraclude est interrompu sans égard à la réponse au traitement, le taux de fusées post-traitement pourrait être plus élevé. [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Tableau 5: Exacerbations de l'hépatite pendant les sujets de suivi hors traitement dans les études AI463022 AI463027 et AI463026

Maladie du foie décompensée

L'étude AI463048 était une étude en ouverture randomisée de Baraclude 1 mg une fois par jour versus adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour donné pendant jusqu'à 48 semaines chez des sujets adultes atteints d'une infection chronique du VHB et des preuves de décompensation hépatique définie [voir comme un score d'enfant-turcotte-Pugh (CTP) de 7 ou plus [voir [voir plus Études cliniques ]. Among the 102 subjects receiving Baraclure the most common treatment-emergent adverse events of any severity regardless of causality occurring through Week 48 were peripheral edema (16%) ascites (15%) pyrexia (14%) hepatic encephalopathy (10%) et upper respiratory infection (10%). Clinical adverse reactions not listed in Table 3 that were observed through Week 48 include blood bicarbonate decreased (2%) et renal failure ( <1%).

Dix-huit des 102 (18%) sujets traités par baraclude et 18/89 (20%) sujets traités avec de l'adéfovir dipivoxil sont morts au cours des 48 premières semaines de traitement. La majorité des décès (11 dans le groupe Baraclude et 16 dans le groupe Adefovir DiPivoxil) étaient dus à des causes liées au foie telles que le syndrome hépatorin hépatique de défaillance hépatique et l'hémorragie gastro-intestinale supérieure. Le taux de carcinome hépatocellulaire (HCC) à la semaine 48 était de 6% (6/102) pour les sujets traités par baraclude et 8% (7/89) pour les sujets traités par adéfovir dipivoxil. Cinq pour cent des sujets de l'un ou l'autre bras de traitement ont interrompu la thérapie en raison d'un événement indésirable à la semaine 48.

Aucun sujet dans l'un ou l'autre bras de traitement n'a connu une fusée hépatique sur le traitement (Alt> 2 X de référence et> 10 x ULN) à la semaine 48. Onze des 102 (11%) sujets traités avec Baraclude et 11/89 (13%) sujets traités avec l'adéfovir dipivoxil ont été confirmées par une augmentation confirmée de la création de sérum de 0,5 mg / DL pendant la semaine 48.

VIH / HBV co-infecté

Le profil de sécurité de Baraclude 1 mg (n = 51) chez les sujets co-infectés par le VIH / HBV inscrits à l'étude AI463038 était similaire à celui du placebo (n = 17) à 24 semaines de traitement en aveugle et similaire à celui observé chez les sujets infectés par le VIH [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réciplantes de transplantation du foie

Parmi 65 sujets recevant BaraClude dans un essai de transplantation post-foie en plein essor [voir Utiliser dans des populations spécifiques ] La fréquence et la nature des événements indésirables étaient conformes à celles attendues chez les patients qui ont reçu une transplantation hépatique et le profil de sécurité connu de Baraclude.

Expérience d'essai clinique In Pediatric Subjects

La sécurité de Baraclude chez les sujets pédiatriques 2 à moins de 18 ans est basée sur deux essais cliniques chez des sujets présentant une infection chronique au VHB (un essai pharmacocinétique de phase 2 [AI463028] et un essai de phase 3 [AI463189]). Ces essais ont fourni de l'expérience dans 168 sujets HBEAG positifs traités par baraclude pour une durée médiane de 72 semaines. Les effets indésirables observés chez les sujets pédiatriques qui ont reçu un traitement avec BaraClude étaient cohérents avec ceux observés dans les essais cliniques de baraclude chez l'adulte. Les effets indésirables des médicaments rapportés chez plus de 1% des sujets pédiatriques comprenaient des éruptions cutanées de douleurs abdominales pauvres (goût du produit anormal) Diarrhée et vomissements.

Expérience de commercialisation de la poste

Données d'une étude d'observation à long terme

L'étude AI463080 était une étude globale d'observation globale randomisée de la phase 4 pour évaluer les risques et les avantages à long terme du traitement Baraclude (NULL,5 mg / jour ou 1 mg / jour) par rapport à d'autres analogues IDE de nucléos (T) de norcleos (T) de norme de service standard.

Un total de 12378 patients ont été traités avec BaraClude (n = 6216) ou d'autres nucléos HBV (T) IDE Traitement [non-entecavir (ETV)] (n = 6162). Les patients ont été évalués au départ et par la suite tous les 6 mois jusqu'à 10 ans. Les principaux événements des résultats cliniques évalués au cours de l'étude étaient les néoplasmes malins globaux néoplasmes liés au foie Progression de la maladie HCC HCC Néoplasmes et décès. L'étude a montré que BaraClude n'était pas significativement associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport à d'autres nucléos du VHB (T) standard, comme évalué soit par le critère d'évaluation composite des néoplasmes malins globaux, soit le critère d'évaluation individuel des néoplasmes malins non HCC. La tumeur maligne la plus couramment signalée dans les groupes Baraclude et non ETV était le CHC suivi de tumeurs malignes gastro-intestinales. Les données ont également montré que l'utilisation à long terme de baracluls n'était pas associée à une occurrence plus faible de la progression de la maladie du VHB ou à un taux de décès plus faible par rapport à d'autres nucléos du VHB (T). Les principales évaluations des événements cliniques cliniques sont présentées dans le tableau 6.

Tableau 6: Analyses principales du temps aux événements jugés - Sujets traités randomisés

Les limites de l'étude comprenaient les changements de population au cours de la période de suivi à long terme et les changements de traitement post-randomisation plus fréquents dans le groupe non ETV. De plus, l'étude a été sous-alimentée pour démontrer une différence dans le taux de malignité non HCC en raison du taux de fond inférieur que prévu.

Réactions indésirables des rapports spontanés post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de l'utilisation post-commercialisation de Baraclude. Étant donné que ces réactions ont été signalées volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition à baracluer.

Troubles du système immunitaire: Réaction anaphylactoïde.

Métabolisme et troubles nutritionnels: Acidose lactique.

Troubles hépatobiliaires: Augmentation des transaminases.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Éruption cutanée d'alopécie.

Albuterol-ipratropium (Duoneb)

Interactions médicamenteuses pour Baraclude

Puisque l'Entécavir est principalement éliminé par les reins [voir Pharmacologie clinique ] La co-administration de baraclude avec des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou rivalisent pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques d'Entecavir ou du médicament coadistique. La co-administration de l'Étécavir avec l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas entraîné d'interactions médicamenteuses significatives. Les effets de la co-administration de baraclude par d'autres médicaments qui sont éliminés par le fait ou sont connus pour affecter la fonction rénale n'ont pas été évalués et les patients doivent être surveillés de près pour les événements indésirables lorsque le baraclude est co-administré avec de tels médicaments.

Avertissements pour Baraclude

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Baraclude

Exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B

Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B ont été signalées chez des patients qui ont interrompu le traitement anti-hépatite B Effets indésirables ]. Hepatic function should be monitored closely with both clinical et laboratory follow-up for at least several months in patients who discontinue anti-hepatitis B therapy. If appropriate initiation of anti-hepatitis B therapy may be warranted.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

Baraclure has not been evaluated in HIV/HBV co-infected patients who were not simultaneously receiving effective HIV treatment. Limited clinical experience suggests there is a potential for the development of resistance to HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors if Baraclure is used to treat chronic hepatitis Virus b infection in patients with HIV infection that is not being treated [see Microbiologie ]. Therefore therapy with Baraclure is not recommended for HIV/HBV co-infected patients who are not also receiving HAART. Before initiating Baraclure therapy HIV antibody testing should be offered to all patients. Baraclure has not been studied as a treatment for HIV infection et is not recommended for this use.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'inhibiteurs analogiques nucléosidiques, y compris le baraclude seul ou en combinaison avec des antirétroviraux. La majorité de ces cas ont été chez les femmes. L'obésité et l'exposition prolongée sur les inhibiteurs nucléosidiques peuvent être des facteurs de risque. Une prudence particulière doit être exercée lors de l'administration d'inhibiteurs analogiques nucléosidiques à tout patient présentant des facteurs de risque connus de maladie du foie; Cependant, des cas ont également été signalés chez les patients sans facteurs de risque connus.

L'acidose lactique avec l'utilisation de baraclude a été souvent signalée en association avec la décompensation hépatique d'autres conditions médicales graves ou des expositions de médicaments. Les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée peuvent être plus à risque d'acidose lactique. Le traitement par baraclude doit être suspendu chez tout patient qui développe des résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée (qui peut inclure une hépatomégalie et une stéatose même en l'absence d'éléments de transaminase marqués).

Informations de conseil des patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (informations sur les patients).

Exacerbation aiguë sévère de l'hépatite après l'arrêt du traitement

Informer les patients que l'arrêt du traitement anti-hépatite B, y compris le baraclude, peut entraîner de graves exacerbations aiguës de l'hépatite B. Conseiller au patient de ne pas interrompre le baraclude sans d'abord informer son fournisseur de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Risque de développement de la résistance au VIH-1 chez les patients atteints de co-infection du VIH-1

Informer les patients que s'ils ont ou développer une infection à VIH et ne reçoivent pas de traitement efficace contre le VIH, Baraclude peut augmenter le risque de développement de la résistance aux médicaments contre le VIH [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Acidose lactique et hépatomégalie sévère

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation de médicaments similaires à BaraClude. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé et d'arrêter Baraclude s'ils développent des symptômes cliniques suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dose manquée

Informez les patients qu'il est important de prendre Baraclude sur un calendrier de dosage régulier sur un estomac vide (au moins 2 heures après un repas et 2 heures avant le prochain repas) et d'éviter les doses manquantes car cela peut entraîner le développement de la résistance [voir Posologie et administration ].

Durée du traitement

Informez les patients que dans le traitement de l'hépatite chronique B, la durée optimale du traitement est inconnue. La relation entre la réponse et la prévention à long terme des résultats tels que le carcinome hépatocellulaire n'est pas connue.

Instructions pour une utilisation

Informez les patients utilisant la solution orale pour maintenir la cuillère à dosage dans une position verticale et la remplir progressivement à la marque correspondant à la dose prescrite. Le rinçage de la cuillère à dosage avec de l'eau est recommandé après chaque dose quotidienne. Certains patients peuvent avoir du mal à mesurer avec précision la dose prescrite à l'aide de la cuillère à dosage fournie; Par conséquent, les patients / soignants doivent se référer aux étapes de la section des informations du patient qui démontrent la bonne technique d'utilisation de la cuillère dose fournie pour mesurer la dose de baraclude prescrite.

Registre de grossesse

Conseiller les patients qu'il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à Baraclude pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études à long terme de la cancérogénicité orale de l'Étécavir chez la souris et les rats ont été effectuées à des expositions jusqu'à environ 42 fois (souris) et 35 fois (rats) celles observées chez l'homme à la dose recommandée la plus élevée de 1 mg / jour. Dans les études de souris et de rats, l'Entecavir était positif pour les résultats cancérigènes. On ne sait pas à quel point les résultats des études de cancérogénicité des rongeurs peuvent être prédictifs pour l'homme [voir Effets indésirables ].

Chez la souris, les adénomes pulmonaires ont augmenté chez les hommes et les femmes à des expositions 3 et 40 fois celles chez l'homme. Les carcinomes pulmonaires chez les souris mâles et femelles ont augmenté à des expositions 40 fois celles chez l'homme. Les adénomes et les carcinomes poumon combinés ont augmenté chez les souris mâles à des expositions 3 fois et chez des souris femelles à l'exposition 40 fois celles de l'homme. Le développement tumoral a été précédé de la prolifération des pneumocytes dans le poumon qui n'a pas été observé chez les chiens de rats ou les singes administrés en entécavir soutenant la conclusion que les tumeurs pulmonaires chez la souris peuvent être un événement spécifique à l'espèce. Les carcinomes hépatocellulaires ont augmenté chez les hommes et les adénomes hépatiques combinés et les carcinomes ont également augmenté à des expositions 42 fois celles de l'homme. Les tumeurs vasculaires chez les souris femelles (hémangiomes des ovaires et de l'utérus et des hémangiosarcomes de la rate) ont augmenté à des expositions 40 fois celles de l'homme. Chez le rat, les adénomes hépatocellulaires ont augmenté chez les femmes à des expositions 24 fois celles chez l'homme; Les adénomes et les carcinomes combinés ont également été augmentés chez les femmes à des expositions 24 fois chez l'homme. Les gliomes cérébraux ont été induits chez les hommes et les femmes aux expositions 35 et 24 fois celles chez l'homme. Les fibromes cutanés ont été induits chez les femelles à des expositions 4 fois celles chez l'homme.

Mutagenèse

L'encavir était classique aux cultures de lymphocytes humains. L'encavir n'était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne AMES en utilisant S. typhimurium et E. coli souches en présence ou en l'absence d'activation métabolique un test de mutation du gène des cellules mammifères et un test de transformation avec des cellules d'embryons de hamster syrien. L'entecavir était également négatif dans une étude de micronucléus orale et une étude de réparation de l'ADN orale chez le rat.

Altération de la fertilité

Dans des études de toxicologie reproductrices dans lesquelles les animaux ont été administrés entécavir jusqu'à 30 mg / kg jusqu'à 4 semaines, aucune preuve de fertilité altérée n'a été observée chez des rats mâles ou femelles à des expositions systémiques supérieures à 90 fois celles obtenues chez l'homme à la dose recommandée la plus élevée de 1 mg / jour. Dans les études de toxicologie des rongeurs et des chiens, une dégénérescence tubulaire séminifère a été observée à des expositions 35 fois ou plus que celles obtenues chez l'homme. Aucun changement testiculaire n'était évident chez les singes.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées au baraclude pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patients en appelant le registre antirétroviral de la grossesse (APR) au 1-800-258-4263.

Résumé des risques

Les données prospectives de la grossesse de l'APR ne sont pas suffisantes pour évaluer adéquatement le risque de malformations congénitales pour une fausse couche ou des résultats maternels ou fœtaux négatifs. L'utilisation d'Entecavir pendant la grossesse a été évaluée chez un nombre limité d'individus signalés à l'APR et le nombre d'expositions à l'Entecavir est insuffisant pour effectuer une évaluation des risques par rapport à une population de référence. Le taux de fond estimé pour les principaux malformations congénitales est de 2,7% dans la population de référence américaine du programme métropolitain des défauts congénitaux d'Atlanta (MACDP). Le taux de fausse couche n'est pas signalé dans l'APR. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnu est de 15%.

Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé avec l'Écavir à des expositions cliniquement pertinentes. Aucune toxicité de développement n'a été observée aux expositions systémiques (ASC) environ 25 (rats) et 200 (lapins) fois l'exposition à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 1 mg / jour (voir Données ).

Données

Données sur les animaux

L'entecavir a été administré par voie orale à des rats enceintes (à 2 20 et 200 mg par kg par jour) et des lapins (à 1 4 et 16 mg par kg par jour) pendant l'organogenèse (les jours de gestation 6 à 15 [rat] et 6 à 18 [lapin]). Chez le rat, une toxicité embryofétale, y compris des variations squelettiques de résorption de résorption de la queue et de vertébrales, notamment une ossification réduite (vertébrés sternèbres et phalanges) et des vertébres lombaires supplémentaires et des vertébrés de poids corporel fœtal ont été observés lors d'expositions systémiques (UC) 3100 fois chez les humains à la MRHD. Une toxicité maternelle a également été observée à ce niveau de dose. Chez les lapins, la toxicité embryofétale, y compris les résorption de perte post-implantation et les variations squelettiques, notamment une ossification réduite (hyoïde) et une incidence accrue de 13 RIB ont été observées lors d'expositions systémiques (AUC) 883 fois celles chez l'homme au MRHD. Il n'y a eu aucun signe de toxicité embryofétale lorsque les animaux enceintes ont reçu de l'entécavir oral à 28 (rat) et 212 (lapin), l'exposition humaine (AUC) à la MRHD. Dans une étude de développement pré / postnatal, entécavir a été administré par voie orale à des rats enceintes à 0,3 3 et 30 mg par kg par jour du jour 6 de la gestation à la lactation / après le jour 20.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si le baraclude est présent dans le lait maternel humain affecte la production de lait maternel ou a des effets sur le nourrisson allaité. Lorsqu'il est administré à des rats allaitants, de l'Entecavir était présent dans le lait (voir Données ). The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Baraclure et any potential adverse effects on the breastfed infant from Baraclure or from the underlying maternal condition.

Données

L'entecavir a été excrété dans le lait de rats allaitants après une seule dose orale de 10 mg par kg le jour de lactation 7. L'entecavir dans le lait était d'environ 25% dans le plasma maternel (basé sur l'AUC).

Usage pédiatrique

Baraclure was evaluated in two clinical trials of pediatric subjects 2 years of age et older with HBeAgpositive chronic HBV infection et compensated liver disease. The exposure of Baraclure in nucleoside-inhibitor- treatment-naïve et lamivudine-experienced pediatric subjects 2 years of age et older with Hbeag positif chronic HBV infection et compensated liver disease receiving 0.015 mg/kg (up to 0,5 mg une fois par jour) or 0.03 mg/kg (up to 1 mg une fois par jour) respectively was evaluated in Study AI463028. Safety et efficacy of the selected dose in treatment-naïve pediatric subjects were confirmed in Study AI463189 a retomized placebo-controlled treatment trial [see Indications et utilisation Posologie et administration Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Il existe des données limitées disponibles sur l'utilisation de Baraclude chez les patients pédiatriques expérimentés par la lamivudine; Baraclude ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour l'enfant. Étant donné que certains patients pédiatriques peuvent nécessiter une prise en charge à long terme, voire à vie de la considération chronique active de l'hépatite B Microbiologie ].

L'efficacité et l'innocuité de Baraclude n'ont pas été établies chez les patients de moins de 2 ans. L'utilisation de baraclude dans ce groupe d'âge n'a pas été évaluée car le traitement du VHB dans ce groupe d'âge est rarement nécessaire.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Baraclude n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. L'entecavir est considérablement excrété par le rein et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevée chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Parce que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution des soins de la fonction rénale devraient être pris dans la sélection de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale [voir Posologie et administration ].

Groupes raciaux / ethniques

Il n'y a pas de différences raciales significatives dans la pharmacocinétique entécavir. L'innocuité et l'efficacité de BaraClude 0,5 mg une fois par jour ont été évaluées dans un essai ouvert à bras unique de HBEAG positif ou - négatif nucléoside-inhibiteur-naã¯ve noir / afro-américain (n = 40) et hispaniques (n = 6) avec infection chronique au VRB. Dans cet essai, 76% des sujets étaient masculins, l'âge moyen était de 42 ans, 57% étaient positifs à l'habit ₁₀ UI / ML et l'ALT de base moyen était de 162 U / L. À la semaine 48 du traitement, 32 sur 46 (70%) des sujets avaient l'ADN du VHB <50 IU/mL (approximately 300 Copies / ml) 31 of 46 (67%) subjects had ALT normalization (≤1 × ULN) et 12 of 26 (46%) Hbeag positif subjects had HBe seroconversion. Safety data were similar to those observed in the larger controlled clinical trials.

En raison de la faible sécurité des inscriptions et de l'efficacité n'a pas été établie dans la population hispanique américaine.

Trouble rénal

L'ajustement posologique de BaraClude est recommandé pour les patients atteints de dégagement de créatinine inférieur à 50 ml / min, y compris les patients sous hémodialyse ou CAPD [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Réciplantes de transplantation du foie

L'innocuité et l'efficacité de Baraclude ont été évaluées dans un essai ouvert à bras unique chez 65 sujets qui ont reçu une greffe du foie pour les complications de l'infection chronique au VHB. Les sujets éligibles qui avaient l'ADN du VHB inférieur à 172 UI / ml (environ 1000 exemplaires / ml) au moment de la transplantation ont été traités avec Baraclude 1 mg une fois par jour en plus de la gestion post-transplantation habituelle, y compris l'immuno-globuline de l'hépatite B. La population d'essai était de 82% des hommes à 39% de race blanche et 37% asiatique avec un âge moyen de 49 ans; 89% des sujets avaient une maladie négative HBEAG au moment de la transplantation.

Quatre des 65 sujets ont reçu 4 semaines ou moins de baraclude (2 décès 1 ré-transplantation et 1 violation du protocole) et n'ont pas été considérés comme évaluables. Sur les 61 sujets qui ont reçu plus de 4 semaines de baraclude 60 ont reçu l'immuno-globuline de l'hépatite B après la transplantation. Cinquante-trois sujets (82% des 65 sujets traités) ont terminé l'essai et ont subi des mesures d'ADN du VHB à 72 semaines de traitement après la transplantation. Les 53 sujets avaient l'ADN du VHB <50 IU/mL (approximately 300 Copies / ml). Eight evaluable subjects did not have HBV DN / A data available at 72 weeks including 3 subjects who died prior to study completion. No subjects had HBV DN / A values ≥50 IU/mL while receiving Baraclure (plus hepatitis B immune globulin). All 61 evaluable subjects lost HBsAg post-transplant; 2 of these subjects experienced recurrence of measurable HBsAg without recurrence of HBV viremia. This trial was not designed to determine whether addition of Baraclure to hepatitis B immune globulin decreased the proportion of subjects with measurable HBV DN / A post-transplant compared to hepatitis B immune globulin alone.

Si le traitement à baraclude est déterminé comme nécessaire pour un receveur de transplantation hépatique qui a reçu ou reçoit un immunosuppresseur qui peut affecter la fonction rénale telle que la cyclosporine ou la fonction rénale du tacrolimus doit être soigneusement surveillée à la fois avant et pendant le traitement par baraclude [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour baraclude

Il existe une expérience limitée de surdosage de l'Entécavir signalé chez les patients. Les sujets sains qui ont reçu des doses d'entécavir uniques allant jusqu'à 40 mg ou plusieurs doses allant jusqu'à 20 mg / jour pendant jusqu'à 14 jours n'ont eu aucune augmentation ou des événements indésirables inattendus. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé pour des preuves de toxicité et de traitement de soutien standard appliqué si nécessaire.

À la suite d'une seule dose de 1 mg d'Entécavir, une séance d'hémodialyse de 4 heures a supprimé environ 13% de la dose d'Entecavir.

Contre-indications pour Baraclude

Aucun.

Pharmacologie clinique for Baraclude

Mécanisme d'action

Entecavir est un médicament antiviral contre le virus de l'hépatite B [voir Microbiologie ].

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique à dose unique et multiple de l'Entecavir a été évaluée chez des sujets sains et des sujets présentant une infection chronique au virus de l'hépatite B.

Absorption

Après l'administration orale chez des sujets sains, des concentrations plasmatiques de pics de pic se sont produites entre 0,5 et 1,5 heure. Après plusieurs doses quotidiennes allant de 0,1 à 1 mg de CMAX et de zone sous la courbe de concentration (AUC) à l'état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose. L'état d'équilibre a été atteint après 6 à 10 jours d'administration une fois par jour avec une accumulation d'environ 2 fois. Pour une dose buccale de 0,5 mg, le CMAX à l'état d'équilibre était de 4,2 ng / ml et la concentration plasmatique auge (ctrough) était de 0,3 ng / ml. Pour une dose orale de 1 mg, le CMAX était de 8,2 ng / ml et le ctrough était de 0,5 ng / ml.

Chez les sujets sains, la biodisponibilité du comprimé était 100% par rapport à la solution orale. La solution orale et le comprimé peuvent être utilisées de manière interchangeable.

Effets des aliments sur l'absorption orale

L'administration orale de 0,5 mg d'Entecavir avec un repas à haute teneur en matières grasses standard (945 kcal 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 kcal 8,2 g) a entraîné un retard d'absorption (NULL,0 - 1,5 heure félicité contre 0,75 heures à jeûner) une diminution de la CMAX de 44% »et une diminution de 44% et une diminution et une diminution de l'AUC de 18%. Posologie et administration ].

Distribution

Sur la base du profil pharmacocinétique de l'Entécavir après le dosage oral, le volume apparent estimé de distribution est supérieur à l'eau corporelle totale, ce qui suggère que l'Entécavir est largement distribué dans les tissus. La liaison de l'Étécavir aux protéines sériques humaines in vitro était d'environ 13%.

Métabolisme et élimination

Suivant l'administration de ¹⁴ C-centavir chez l'homme et les rats Aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé. Des quantités mineures de métabolites de phase II (conjugués de glucuronide et de sulfate) ont été observées. L'entecavir n'est pas un inhibiteur de substrat ou un inducteur du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP450). Voir Interactions médicamenteuses ci-dessous.

Après avoir atteint la concentration maximale, les concentrations plasmatiques d'entécavir ont diminué de manière bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 128 heures. L'indice d'accumulation de médicament observé est d'environ 2 fois avec une dosage une fois par jour suggérant une demi-vie accumulée efficace d'environ 24 heures.

L'entecavir est principalement éliminé par le rein avec une récupération urinaire d'un médicament inchangé à l'état d'équilibre allant de 62% à 73% de la dose administrée. La clairance rénale est indépendante de la dose et varie de 360 ​​à 471 ml / min, ce qui suggère que l'Entecavir subit à la fois la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire nette [voir Interactions médicamenteuses ].

Populations spéciales

Genre

Il n'y a pas de différences significatives entre les sexes dans la pharmacocinétique entécavir.

Course

Il n'y a pas de différences raciales significatives dans la pharmacocinétique entécavir.

Âgé

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'Entecavir a été évalué après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg chez des volontaires jeunes et âgés en bonne santé. L'AUC entécavir était 29,3% plus élevée chez les sujets âgés par rapport aux jeunes sujets. La disparité de l'exposition entre les personnes âgées et les jeunes sujets était probablement attribuable aux différences de fonction rénale. L'ajustement posologique de Baraclude doit être basé sur la fonction rénale du patient plutôt que sur l'âge [voir Posologie et administration ].

Pédiatrie

La pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'Entecavir a été évaluée chez des sujets pédiatriques HBeAg positifs à l'hibiteur nucléoside-inhibiteur et à l'âge de moins de 18 ans avec une maladie hépatique compensée. Les résultats sont présentés dans le tableau 7. L'exposition à l'Étécavir chez les sujets nucléosidiques-inhibiteurs-naïfs était similaire à l'exposition obtenue chez les adultes recevant des doses une fois par jour de 0,5 mg. L'exposition à l'Étécavir chez les sujets expérimentées par la lamivudine était similaire à l'exposition obtenue chez les adultes recevant des doses une fois par jour de 1 mg.

Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques chez les sujets pédiatriques

Trouble rénal

La pharmacocinétique de l'Étécavir après une seule dose de 1 mg a été étudiée chez des sujets (sans infection chronique par le virus de l'hépatite B) avec des degrés sélectionnés de troubles rénaux, y compris des sujets dont la déficience rénale a été gérée par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ambulatoire continue (CAPD). Les résultats sont présentés dans le tableau 8 [voir Posologie et administration ].

Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques chez les sujets avec des degrés sélectionnés de fonction rénale

Après une seule dose de 1 mg d'Entecavir administré 2 heures avant l'hémodialyse de session d'hémodialyse en a supprimé environ 13% de la dose d'Entecavir sur 4 heures. CAPD a supprimé environ 0,3% de la dose sur 7 jours [voir Posologie et administration ].

Trouble hépatique

La pharmacocinétique de l'Étécavir après une seule dose de 1 mg a été étudiée chez des sujets adultes (sans infection chronique du virus de l'hépatite B) avec une déficience hépatique modérée ou sévère (Child-Turcotte-Pugh classe B ou C). La pharmacocinétique de l'Entécavir était similaire entre les sujets témoins souffrant de troubles hépatique et sain; Par conséquent, aucun ajustement posologique de BaraClude n'est recommandé pour les patients souffrant de troubles hépatiques. La pharmacocinétique d'Entecavir n'a pas été étudiée chez des sujets pédiatriques souffrant de troubles hépatiques.

Greffe de post-foie

Des données limitées sont disponibles sur l'innocuité et l'efficacité de Baraclude chez les receveurs de transplantation hépatique. Dans une petite étude pilote de l'utilisation d'Entecavir chez des transplantés hépatiques infectés par le VHB sur une dose stable de cyclosporine A (n = 5) ou de tacrolimus (n = 4), l'exposition à l'Étécavir était environ 2 fois l'exposition chez des sujets sains avec une fonction rénale normale. L'altération de la fonction rénale a contribué à l'augmentation de l'exposition à l'Étécavir chez ces sujets. Le potentiel d'interactions pharmacocinétiques entre l'Étécavir et la cyclosporine A ou le tacrolimus n'a pas été officiellement évaluée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

Le métabolisme de l'Entécavir a été évalué dans des études in vitro et in vivo. L'entecavir n'est pas un inhibiteur de substrat ou un inducteur du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP450). Aux concentrations jusqu'à environ 10000 fois plus élevées que celles obtenues chez l'homme en yetecavir n'inhibère aucune des principales enzymes humaines CYP450 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4 2B6 et 2E1. Aux concentrations jusqu'à environ 340 fois plus élevées que celles observées chez l'homme en yetecavir n'a pas induit les enzymes humaines CYP450 1A2 2C9 2C19 3A4 3A5 et 2B6. Il est peu probable que la pharmacocinétique d'Entécavir soit affectée par la co-administration avec des agents qui sont soit métabolisés par inhibition ou induisent le système CYP450. De même, la pharmacocinétique des substrats CYP connue est peu susceptible d'être affectée par la co-administration de l'Entecavir.

La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du médicament entécavir et co-administrateur n'a pas été modifiée dans les études d'interaction de l'Étécavir avec le fumarate de la lamivudine adéfovir et du ténofovir disoproxil [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Microbiologie

Mécanisme d'action

L'Antécavir un analogue nucléoside désoxyguanosine avec activité contre la transcriptase inverse du VHB (RT) est efficacement phosphorylé à la forme du triphosphate actif qui a une demi-vie intracellulaire de 15 heures. En rivalisant avec le substrat naturel, la déoxyguanosine triphosphate entécavir triphosphate inhibe fonctionnellement les trois activités de la transcriptase inverse du VHB: (1) l'amorçage de base (2) la transcription inverse du brin négatif de l'ARN messager prégénomique et (3) la synthèse du brin positif de l'ADN HBV. L'entecavir triphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α β et δ et de l'ADN polymérase mitochondriale γ avec des valeurs Ki allant de 18 à> 160 μm.

Activité antivirale

L'entecavir a inhibé la synthèse de l'ADN du VHB (réduction de 50% EC50) à une concentration de 0,004 μM dans les cellules HEPG2 humaines transfectées avec le VHB de type sauvage. La valeur médiane EC50 de l'Étécavir contre le VHB résistant à la lamivudine (RTL180M RTM204V) était de 0,026 μm (plage de 0,010 0,059 μm).

La co-administration des inhibiteurs de transcriptase inverse nucléoside / nucléotide (NRTI) avec BaraClude est peu susceptible de réduire le antiviral Efficacité de Baraclude contre le VHB ou de l'un de ces agents contre le VIH. Dans les tests de combinaison du VHB dans la culture cellulaire, l'abacavir didanosine lamivudine stavudine ténofovir ou zidovudine n'étaient pas antagonistes à l'activité anti-HBV de l'Entecavir sur un large éventail de concentrations. Dans les tests antiviraux du VIH, l'Entecavir n'était pas antagoniste à l'activité anti-VIH de la culture cellulaire de ces six NRTI ou de l'emtricitabine à des concentrations supérieures à 100 fois le CMAX d'Entécavir en utilisant la dose de 1 mg.

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Activité antivirale Against HIV

Une analyse complète de l'activité inhibitrice de l'Entécavir contre un panel d'isolats de laboratoire et clinique de type 1 (VIH-1) en utilisant une variété de cellules et de conditions de dosage a donné des valeurs EC50 allant de 0,026 à> 10 μm; Les valeurs EC50 inférieures ont été observées lorsque des niveaux de virus diminués ont été utilisés dans le test. Dans la culture cellulaire, un entécavir sélectionné pour une substitution M184I dans la transcriptase inverse du VIH à des concentrations micromolaires confirmant la pression inhibitrice à des concentrations élevées d'entécavir. Les variantes du VIH contenant la substitution M184V ont montré une perte de sensibilité à l'Entecavir.

Résistance

Dans la culture cellulaire

Dans des tests à base de cellules, des réductions de 8 à 30 fois de la sensibilité phénotypique entécavir ont été observées pour les souches résistantes à la lamivudine. Des réductions supplémentaires (> 70 fois) dans la sensibilité phénotypique entécavir ont nécessité la présence de substitutions d'acides aminés RTM204I / V avec ou sans RTL180M ainsi que des substitutions supplémentaires aux résidus RTT184 RTS202 ou RTM250 ou une combinaison de ces substitutions par ou sans substitution RTI169 dans la transcripture HBV. Des souches résistantes à la lamivudine hébergeant RTL180M plus RTM204V en combinaison avec la substitution des acides aminés RTA181C conféraient des réductions de 16 à 122 fois de la sensibilité phénotypique entécavir.

Études cliniques

Nucléoside-inhibiteur-naïf Subjects

Des évaluations génotypiques ont été effectuées sur des échantillons évaluables (> 300 copies / ml d'ADN sérique de VHB) de 562 sujets qui ont été traités avec Baraclude pendant jusqu'à 96 semaines dans des études nucléosidiques-inhibiteurs-naïves (AI463022 AI463027 et Rollover Study AI463901). À la semaine 96, des preuves de la substitution émergente des acides aminés RTS202G par des substitutions RTL180M et RTM204V ont été détectées dans le VHB de 2 sujets (2/562 = <1%) et 1 of them experienced virologic rebound (≥1 log ₁₀ augmenter au-dessus de Nadir).

En outre, des substitutions émergentes en acides aminés à RTM204I / V et RTL80I RTV173L ou RTL180M qui ont conféré une diminution de la sensibilité phénotypique à l'Étécavir en l'absence de changements RTT184 RTS202 ou RTM250 ont été détectés dans le HBV de 3 sujets (3/562 = RTM250. <1%) who experienced virologic rebound. For subjects who continued treatment beyond 48 weeks 75% (202/269) had HBV DN / A <300 copies/mL at end of dosing (up to 96 weeks).

Les sujets naïfs de traitement positifs (n = 243) et-négatifs (n = 39) qui n'ont pas réussi à réaliser la réponse complète définie par l'étude de 96 semaines ont été offerts de traitement en entécavir continu dans une étude de roulement. La réponse complète pour Hbeag-positive était <0.7 MEq/mL (approximately 7 × 10 ⁵ copies / ml) ADN sérique du VHB et perte de HBeag et pour HBeag-négatif était <0.7 MEq/mL HBV DN / A et ALT normalization. Subjects received 1 mg entecavir once daily for up to an additional 144 weeks. Of these 282 subjects 141 Hbeag positif et 8 HBEAG-négatif subjects entered the long-term follow-up rollover study et were evaluated for entecavir resistance. Of the 149 subjects entering the rollover study 88% (131/149) 92% (137/149) et 92% (137/149) attained serum HBV DN / A <300 copies/mL by Weeks 144 192 et 240 (including end of dosing) respectively. No novel entecavir resistance-associated substitutions were identified in a comparison of the genotypes of evaluable isolates with their respective baseline isolates. The cumulative probability of developing rtT184 rtS202 or rtM250 entecavir resistance-associated substitutions (in the presence of rtL180M et rtM204V substitutions) at Weeks 48 96 144 192 et 240 was 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% et 1.2% respectively.

Lamivudine Subjects

Des évaluations génotypiques ont été effectuées sur des échantillons évaluables de 190 sujets traités par baraclude pendant jusqu'à 96 semaines dans des études sur le VHB réfractaire de la lamivudine (AI463026 AI463014 AI463015 et Rollover Study AI463901). À la semaine 96, des substitutions d'acides aminés associées à la résistance à RTT184 RTS202 ou RTM250 par ou sans modifications RTI169 en présence de substitutions d'acides aminés RTM204I / V avec OR sans RTL80V RTV173L / M ou RTL180M ont émergé dans le VHV de 22 sujets (22/190 = 12%) qui ont émergé dans le VHV de 22 sujets (22/190 = 12%) dont Virologic (≥1 journal ₁₀ augmenter au-dessus de Nadir) et dont 4 n'ont jamais été supprimés <300 copies/mL. The HBV from 4 of these subjects had entecavir resistance substitutions at baseline et acquired further changes on entecavir treatment. In addition to the 22 subjects 3 subjects experienced virologic rebound with the emergence of rtM204I/V et rtL80V rtV173L/M or rtL180M. For isolates from subjects who experienced virologic rebound with the emergence of resistance-associated substitutions (n = 19) the median fold-change in entecavir EC50 values from reference was 19-fold at baseline et 106-fold at the time of virologic rebound. For subjects who continued treatment beyond 48 weeks 40% (31/77) had HBV DN / A <300 copies/mL at end of dosing (up to 96 weeks).

Lamivudine-refractory subjects (n=157) who failed to achieve the study-defined complete response by Week 96 were offered continued entecavir treatment. Subjects received 1 mg entecavir once daily for up to an additional 144 weeks. Of these subjects 80 subjects entered the long-term follow-up study et were evaluated for entecavir resistance. By Weeks 144 192 et 240 (including end of dosing) 34% (27/80) 35% (28/80) et 36% (29/80) respectively attained HBV DN / A <300 copies/mL. The cumulative probability of developing rtT184 rtS202 or rtM250 entecavir resistance-associated substitutions (in the presence of rtM204I/V with or without rtL180M substitutions) at Weeks 48 96 144 192 et 240 was 6.2% 15% 36.3% 46.6% et 51.5% respectively. The HBV of 6 subjects developed rtA181C/G/S/T amino acid substitutions while receiving entecavir et of these 4 developed entecavir resistance-associated substitutions at rtT184 rtS202 or rtM250 et 1 had an rtT184S substitution at baseline. Of 7 subjects whose HBV had an rtA181 substitution at baseline 2 also had substitutions at rtT184 rtS202 or rtM250 at baseline et another 2 developed them while on treatment with entecavir.

Dans une analyse intégrée post-approbation des données de résistance à l'Entecavir à partir de 17 essais cliniques de phase 2 et 3, une substitution émergente de la résistance à la résistance à l'Entecavir RTA181C a été détectée chez 5 des 1461 sujets (NULL,3%) pendant le traitement par l'Entecavir. Cette substitution a été détectée uniquement en présence de substitutions de résistance à la lamivudine, RTL180M plus RTM204V.

Résistance croisée

Une résistance croisée a été observée parmi les inhibiteurs analogiques des nucléosides du VHB. Dans les tests à base de cellules, l'Entecavir avait 8 à 30 fois moins d'inhibition de la synthèse de l'ADN du VHB pour les substitutions associées à la lamivudine et de la télbivudine RTM204I / V avec ou sans RTL180M que pour le VHB de type sauvage. Les substitutions RTM204I / V avec ou sans RTL80I / V RTV173L ou RTL180M qui sont associées à la résistance à la lamivudine et à la télbivudine conférent également une diminution de la sensibilité phénotypique à l'entécavir. L'efficacité de l'Entecavir contre le VHB hébergeant des substitutions associées à la résistance aux adéfovir n'a pas été établie dans les essais cliniques. Les isolats du VHB de sujets réfractaires de la lamivudine échouant au traitement entécavir étaient sensibles à la culture cellulaire à l'adéfovir mais sont restés résistants à la lamivudine. Les génomes recombinants du VHB codant pour les substitutions associées à la résistance des adéfovires à RTA181V ou RTN236T ont eu respectivement 1,1 ou 0,3 fois dans la sensibilité à l'Étécavir dans la culture cellulaire.

Études cliniques

Résultats chez les adultes

À 48 semaines

L'innocuité et l'efficacité des baracludes chez les adultes ont été évaluées dans les essais à trois phases 3 contrôlés par actif. Ces études ont inclus 1633 sujets âgés de 16 ans ou plus atteints d'une infection chronique du virus de l'hépatite B (sérum HBSAG positif pendant au moins 6 mois) accompagnée de preuves de réplication virale (ADN sérique détectable du VHB tel que mesuré par l'hybridation par BDNA ou le test de PCR). Les sujets avaient constamment élevé des niveaux d'ALT au moins 1,3 fois uln et une inflammation chronique sur la biopsie hépatique compatible avec un diagnostic d'hépatite virale chronique. L'innocuité et l'efficacité de Baraclude ont également été évaluées dans une étude de 191 sujets infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et dans une étude de 68 sujets co-infectés par le VHB et le VIH.

Nucléoside-inhibiteur-naïf Subjects With Maladie du foie compensée

Hbeag positif

L'étude AI463022 était une étude multinationale en double aveugle randomisée de baraclude 0,5 mg une fois par jour contre la lamivudine 100 mg une fois par jour pendant un minimum de 52 semaines chez 709 (sur 715 sujets randomisés randomisés) inhibiteurs-inhibiteurs avec une infection indemne de l'infection par le virus chronique et un HBEAG détectable. L'âge moyen des sujets était de 35 ans 75% étaient des hommes, 57% étaient asiatiques 40% étaient du Caucasien et 13% avaient déjà reçu l'interféron-α. Au niveau de base, les sujets avaient un score nécroinflammatoire de Kodell moyen de 7,8 ADN moyen du VHB sérique mesuré par le test PCR Roche Cobas Amplicor était de 9,66 logarithmique ₁₀ Les copies / ml et le taux de sérum moyen moyen étaient de 143 U / L. Des échantillons de biopsie hépatique adéquats appariés étaient disponibles pour 89% des sujets.

HBEAG-négatif (anti-HBe-positive/HBV DN / A-positive)

L'étude AI463027 était une étude multinationale en double aveugle randomisée de Baraclude 0,5 mg une fois par jour contre la lamivudine 100 mg une fois par jour pendant un minimum de 52 semaines dans 638 (sur 648 randomisés randomisés) des sujets naïfs de nucléosides avec une infection chronique de l'hépatite Brustite de l'hépatite et de la rémunération de l'hépatite de l'hépatite et de la rémunération de l'hépatite BRIEBOSITIVE (HBEAAABOSIET). L'âge moyen des sujets était de 44 ans 76% étaient des hommes 39% étaient asiatiques 58% étaient du race blanche et 13% avaient déjà reçu l'interféron-α. Au niveau de base, les sujets avaient un score nécroinflammatoire de Kodell moyen de 7,8 ADN moyen du VHB sérique mesuré par le test PCR Roche Cobas Amplicor était de 7,58 logarithmique ₁₀ Les copies / ml et le taux de sérum moyen moyen étaient de 142 U / L. Des échantillons de biopsie hépatique adéquats appariés étaient disponibles pour 88% des sujets.

Dans les études, le baraclude AI463022 et AI463027 était supérieur à la lamivudine sur l'efficacité primaire de l'amélioration histologique définie comme une réduction de 2 points ou plus du score nécroinflammatoire de KNODELL sans aucune aggravation de la charge virale de Knodell à la semaine 48 et sur les mesures d'efficacité secondaire de la réduction de la charge virale et de la normalisation de l'ALT. L'amélioration histologique et le changement du score de fibrose Ishak sont présentés dans le tableau 9. Virologique sélectionné biochimique et serologic outcome measures are shown in Table 10.

Tableau 9: Amélioration et changement histologiques du score de la fibrose Ishak à la semaine 48 Sujets inhibiteurs nucléosidiques dans les études AI463022 et AI463027

Tableau 10: Cpoint de terminaison biochimique et sérologique virologique sélectionné à la semaine 48 Sujets inhibiteurs nucléosidiques dans les études AI463022 et AI463027

L'amélioration histologique était indépendante des niveaux de base de l'ADN du VHB ou de l'ALT.

Lamivudine-refractory Subjects With Maladie du foie compensée

L'étude AI463026 était une étude multinationale en double aveugle randomisée de BaraClude chez 286 (sur 293 sujets randomisés) atteints d'une infection chronique à l'hépatite B chronique de la lamivudine et d'une maladie hépatique compensée. Les sujets recevant la lamivudine à l'entrée de l'étude sont passés à Baraclude 1 mg une fois par jour (sans lavage ni période de chevauchement) ou poursuivre la lamivudine 100 mg pendant un minimum de 52 semaines. L'âge moyen des sujets était de 39 ans 76% étaient des hommes 37% étaient asiatiques 62% étaient du race blanche et 52% avaient déjà reçu l'interféron-α. La durée moyenne du traitement antérieur de la lamivudine était de 2,7 ans et 85% avaient des substitutions de résistance à la lamivudine au départ par un test de sonde de ligne d'enquête. Au niveau de base, les sujets avaient un score nécroinflammatoire de Kodell moyen de 6,5 ADN de VHB sérique moyen mesuré par le test de PCR Roche Cobas Amplicor était de 9,36 logarithmique ₁₀ Les copies / ml et le taux de sérum moyen moyen étaient de 128 U / L. Des échantillons de biopsie hépatique adéquats appariés étaient disponibles pour 87% des sujets.

Baraclure was superior to lamivudine on a primary endpoint of Histologic Amélioration (using the Knodell Score at Week 48). These results et change in Score de fibrose Ishak are shown in Table 11. Table 12 shows selected virologic biochimique et serologic endpoints.

Tableau 11: Amélioration histologique et changement du score de la fibrose Ishak à la semaine 48 Sujets réfractaires lamivudine dans l'étude AI463026

Tableau 12: Points de terminaison biochimiques et sérologiques virologiques sélectionnés à la semaine 48 Sujets réfractaires lamivudine dans l'étude AI463026

L'amélioration histologique était indépendante des niveaux de base de l'ADN du VHB ou de l'ALT.

Sujets atteints d'une maladie hépatique décompensée

L'étude AI463048 était une étude ouverte randomisée de Baraclude 1 mg une fois par jour versus adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour dans 191 (sur 195 sujets adultes randomisés) avec une infection chronique chronique et des preuves chroniques d'HBEAG-positif ou un score de décompensation chronique (CTP) définie comme un score de 7 ou plus. Les sujets étaient naïfs de traitement du VHB ou précédemment traités principalement avec la lamivudine ou l'interféron-α.

Dans l'étude AI463048, 100 sujets ont été randomisés en traitement avec BaraClude et 91 sujets à un traitement par adéfovir dipivoxil. Deux sujets randomisés en traitement par l'adéfovir dipivoxil ont en fait reçu un traitement avec BaraClude pendant la durée de l'étude. L'âge moyen des sujets était de 52 ans 74% étaient des hommes, 54% étaient asiatiques 33% étaient du race blanche et 5% étaient noirs / afro-américains. Au niveau de base, les sujets avaient un ADN du VHB sérique moyen par PCR de 7,83 journal ₁₀ copies / ml et niveau ALT moyen de 100 U / L; 54% des sujets étaient positifs à HBEAG; 35% avaient des preuves génotypiques de résistance à la lamivudine. Le score CTP moyen de base était de 8,6. Les résultats des critères d'évaluation sélectionnés à la semaine 48 sont présentés dans le tableau 13.

Tableau 13: Points de terminaison sélectionnés à la semaine 48 Sujets avec étude de maladie du foie décompensée AI463048

Sujets co-infectés avec le VIH et le VHB

L'étude AI463038 était une étude randomisée à double aveugle contrôlée par placebo de Baraclude contre placebo chez 68 sujets co-infectés par le VIH et le VHB qui ont connu une récidive de virémie HBV tout en recevant un régime antirétroviral hautement actif contenant de la lamivudine (HBOART). Les sujets ont poursuivi leur schéma HAART contenant la lamivudine (dose de lamivudine 300 mg / jour) et ont été affectés pour ajouter soit un baraclude 1 mg une fois par jour (51 sujets) ou un placebo (17 sujets) pendant 24 semaines, suivis d'une phase ouverte pendant 24 semaines supplémentaires où tous les sujets ont reçu un baraclude. Au niveau de base, les sujets avaient un taux d'ADN du VHB sérique moyen par PCR de 9.13 Log ₁₀ Copies / ml. Quatre-vingt-dix-neuf pour cent des sujets étaient positifs à HBEAG au départ avec un niveau d'ALT de base moyen de 71,5 U / L. Le niveau médian de l'ARN du VIH est resté stable à environ 2 journaux ₁₀ Copies / ml à 24 semaines de thérapie en aveugle. Les critères d'évaluation virologiques et biochimiques à la semaine 24 sont présentés dans le tableau 14. Il n'y a pas de données chez les patients atteints de co-infection du VIH / HBV qui n'ont pas reçu de lamivudine antérieure. Baraclude n'a pas été évalué chez les patients co-infectés par le VIH / HBV qui ne recevaient pas simultanément un traitement efficace contre le VIH [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

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Tableau 14: Points de terminaison virologiques et biochimiques à la semaine 24 Étude AI463038

Pour les sujets initialement affectés à Baraclude à la fin de la phase ouverte (semaine 48), 8% des sujets avaient l'ADN du VHB <300 copies/mL by PCR the mean change from baseline HBV DN / A by PCR was -4.20 log ₁₀ Des copies / ml et 37% des sujets atteints d'Alt anormal au départ avaient une normalisation de l'ALT (≤1 ã— uln).

Au-delà de 48 semaines

La durée optimale de la thérapie avec BaraClude est inconnue. Selon des critères d'accès au protocole dans les essais cliniques de phase 3, les sujets ont interrompu le traitement de baraclude ou de lamivudine après 52 semaines selon une définition de la réponse basée sur la suppression virologique du VHB ( <0.7 MEq/mL by bDN / A assay) et loss of HBeAg (in Hbeag positif subjects) or ALT <1.25 × ULN (in HBEAG-négatif subjects) at Week 48.

Les sujets qui ont obtenu une suppression virologique mais qui n'ont pas eu de réponse sérologique (HBeAg positif) ou n'ont pas atteint l'alt <1.25 × ULN (HBEAG-négatif) continued blinded dosing through 96 weeks or until the response criteria were met. These protocol-specified subject management guidelines are not intended as guidance for clinical practice.

Sujets nucléosidiques-inhibiteurs

Parmi les sujets HBeAg positifs naïfs de nucléoside-inhibiteur (étude AI463022) 243 (69%) des sujets traités au baraclude et 164 (46%) sujets traités à la lamivudine ont continué un traitement en aveugle pendant jusqu'à 96 semaines. Parmi ceux qui continuent un traitement aveugle au cours de l'année 2 180 (74%) Baraclude sujets et 60 (37%) sujets lamivudine ont atteint l'ADN du VHB <300 copies/mL by PCR at the end of dosing (up to 96 weeks). 193 (79%) Baraclure subjects achieved ALT ≤1 × ULN compared to 112 (68%) lamivudine subjects et Séroconversion HBEAG occurred in 26 (11%) Baraclure subjects et 20 (12%) lamivudine subjects.

Parmi les sujets HBEAG positifs naïfs de nucléoside-inhibiteur 74 (21%) des sujets baracludes et 67 (19%) sujets lamivudine ont respecté la définition de la réponse à la semaine 48 des médicaments d'étude ont interrompu et ont été suivis pendant 24 semaines. Parmi les répondeurs de Baraclude 26 (35%) sujets avaient l'ADN du VHB <300 copies/mL 55 (74%) subjects had ALT ≤1 × ULN et 56 (76%) subjects sustained Séroconversion HBEAG at the end of follow-up. Among lamivudine responders 20 (30%) subjects had HBV DN / A <300 copies/mL 41 (61%) subjects had ALT ≤1 × ULN et 47 (70%) subjects sustained Séroconversion HBEAG at the end of follow-up.

Parmi les sujets naïfs de naïf naïfs de naïf naïfs (étude AI463027) 26 (8%) des sujets traités au baraclude et 28 (9%) sujets traités à la lamivudine ont continué un traitement en aveugle pendant jusqu'à 96 semaines. Dans cette petite cohorte, un traitement continu au cours de l'année 2 22 Baraclude et 16 sujets lamivudine avaient l'ADN du VHB <300 copies/mL by PCR et 7 et 6 subjects respectively had ALT ≤1 × ULN at the end of dosing (up to 96 weeks).

Parmi les sujets naïfs de naïf-inhibiteurs nucléosidiques 275 (85%) des sujets BaraClude et 245 (78%) sujets lamivudine ont respecté la définition de la réponse à la semaine 48 des médicaments d'étude interrompus et ont été suivis pendant 24 semaines. Dans cette cohorte, très peu de sujets de chaque bras de traitement avaient l'ADN du VHB <300 copies/mL by PCR at the end of follow-up. At the end of follow-up 126 (46%) Baraclure subjects et 84 (34%) lamivudine subjects had ALT ≤1 × ULN.

Lamivudine Subjects

Parmi les sujets réfractaires de la lamivudine (étude AI463026) 77 (55%) des sujets traités au baraclude et 3 (2%) sujets lamivudine ont continué un traitement en aveugle pendant 96 semaines. Dans cette cohorte de sujets de baraclude, 31 (40%) ont atteint l'ADN du VHB <300 copies/mL 62 (81%) subjects had ALT ≤1 × ULN et 8 (10%) subjects demonstrated Séroconversion HBEAG at the end of dosing.

Résultats dans les sujets pédiatriques

La sécurité pharmacocinétique et l'activité antivirale de Baraclude chez les sujets pédiatriques ont été initialement évaluées dans l'étude AI463028. Vingt-quatre traitements naïfs de traitement et 19 sujets pédiatriques HBEAG-positifs expérimentés 2 à moins de 18 ans avec une infection chronique compensée par le virus de l'hépatite B et un ALT élevé ont été traités avec Baraclude 0,015 mg / kg (jusqu'à 0,5 mg) ou 0,03 mg / kg (jusqu'à 1 mg) une fois par jour. Cinquante-huit pour cent (14/24) des sujets naïfs de traitement et 47% (9/19) des sujets expérimentés en lamivudine ont atteint l'ADN du VHB <50 IU/mL at Week 48 et ALT normalized in 83% (20/24) of treatment-naive et 95% (18/19) of lamivudine-experienced subjects.

La sécurité et l'efficacité antivirale ont été confirmées dans l'étude AI463189 Une étude de BaraClude parmi 180 sujets pédiatriques naïfs de 180 nucléosides 2 à moins de 18 ans avec une infection hépatite chronique chronique HBEAG-positive a compensé les maladies hépatiques et un ALT élevé. Les sujets ont été randomisés 2: 1 pour recevoir un traitement en aveugle avec BaraClude 0,015 mg / kg jusqu'à 0,5 mg / jour (n = 120) ou un placebo (n = 60). La randomisation a été stratifiée par un groupe d'âge (2 à 6 ans;> 6 à 12 ans; et> 12 à <18 years). Baseline demographics et HBV disease characteristics were comparable between the 2 treatment arms et across age cohorts. At study entry the mean HBV DN / A was 8.1 log ₁₀ UI / ML et Alt moyen était de 103 U / L. Le critère d'évaluation de l'efficacité principale était un composite de la séroconversion HBEAG et de l'ADN sérique du VHB <50 IU/mL at Week 48 assessed in the first 123 subjects reaching 48 weeks of blinded treatment. Twenty-four percent (20/82) of subjects in the Baraclure-treated group et 2% (1/41) of subjects in the placebo-treated group met the primary endpoint. Forty-six percent (38/82) of Baraclure-treated subjects et 2% (1/41) of placebo-treated subjects achieved HBV DN / A <50 IU/mL at Week 48. ALT normalization occurred in 67% (55/82) of Baraclure-treated subjects et 22% (9/41) of placebo-treated subjects; 24% (20/82) of Baraclure-treated subjects et 12% (5/41) of placebo-treated subjects had Séroconversion HBEAG.

Informations sur les patients pour Baraclude

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(Ours ah comprimés maladroits) (entecavior)

Baraclure®
UN

Lisez ces informations sur les patients avant de commencer à prendre Baraclude et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Baraclude?

1. Votre infection par le virus de l'hépatite B (HBV) peut empirer si vous cessez de prendre Baraclude. Cela se produit généralement dans les 6 mois après l'arrêt de Baraclude.

• Prenez Baraclude exactement comme prescrit.
• Ne manquez pas de baraclude.
• N'arrêtez pas Baraclude sans parler à votre fournisseur de soins de santé.
• Votre professionnel de la santé doit surveiller votre santé et faire des tests sanguins réguliers pour vérifier votre foie si vous cessez de prendre Baraclude.

2. Si vous avez ou obtenez le VIH qui n'est pas traité avec des médicaments lors de la prise de baraclude, le virus du VIH peut développer une résistance à certains médicaments contre le VIH et devenir plus difficiles à traiter. Vous devriez passer un test de VIH avant de commencer à prendre Baraclude et à tout moment après cela, lorsqu'il y a une chance que vous ayez été exposé au VIH.

Baraclure can cause serious side effects including:

Acidose lactique (accumulation d'acide dans le sang). Certaines personnes qui ont pris des baraclules ou des médicaments comme Baraclude (un analogue nucléosidique) ont développé une maladie grave appelée acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale grave qui peut entraîner la mort. L'acidose lactique doit être traitée à l'hôpital. Les rapports d'acidose lactique avec BaraClude impliquaient généralement des patients gravement malades en raison de leur maladie du foie ou d'une autre condition médicale.

Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous obtenez l'un des signes ou symptômes suivants de l'acidose lactique:

• Vous vous sentez très faible ou fatigué.
• Vous avez une douleur musculaire inhabituelle (pas normale).
• Vous avez du mal à respirer.
• Vous avez des douleurs à l'estomac avec des nausées et des vomissements.
• Vous vous sentez froid surtout dans vos bras et vos jambes.
• Vous vous sentez étourdi ou à la lumière.
• Vous avez un rythme cardiaque rapide ou irrégulier.

4. Problèmes hépatiques graves. Certaines personnes qui ont pris des médicaments comme Baraclude ont développé de graves problèmes hépatiques appelés hépatotoxicité avec l'élargissement du foie (hépatomégalie) et la graisse dans le foie (stéatose). L'hépatomégalie avec stéatose est une grave urgence médicale qui peut entraîner la mort.

Appelez immédiatement votre professionnel de la santé si vous obtenez l'un des signes ou symptômes suivants de problèmes de foie:

• Votre peau ou la partie blanche de vos yeux devient jaune (jaunisse).
• Votre urine devient sombre.
• Vos selles (selles) deviennent légères en couleur.
• Vous n'avez pas envie de manger de la nourriture pendant plusieurs jours ou plus.
• Vous vous sentez malade à votre estomac (nausée).
• Vous avez des douleurs inférieures à l'estomac.

Vous pouvez être plus susceptible d'obtenir une acidose lactique ou de graves problèmes hépatiques si vous êtes très en surpoids ou si vous prenez des médicaments analogiques nucléosidiques comme Baraclude depuis longtemps.

Qu'est-ce que Baraclude?

Baraclure is a prescription medicine used to treat chronic hepatitis Virus b (HBV) in adults et children 2 years of age et older who have active liver disease.

• Baraclure will not cure HBV.
• Baraclure may lower the amount of HBV in the body.
• Baraclure may lower the ability of HBV to multiply et infect new liver cells.
• Baraclure may improve the condition of your liver.
• On ne sait pas si Baraclude réduira vos chances d'obtenir un cancer du foie ou des lésions hépatiques (cirrhose) qui peuvent être causées par une infection chronique au VHB.
• On ne sait pas si Baraclude est sûr et efficace pour une utilisation chez les enfants de moins de 2 ans.

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre Baraclude?

Avant de prendre Baraclude, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous:

• avoir des problèmes rénaux. Votre dose ou votre calendrier de baraclude peut devoir être modifié.
• ont déjà reçu des médicaments pour le VHB. Certaines personnes, en particulier celles qui ont déjà été traitées avec certains autres médicaments pour l'infection par le VHB, peuvent développer une résistance au baraclude. Ces personnes peuvent bénéficier moins du traitement par Baraclude et peuvent avoir une aggravation de l'hépatite après un virus résistant apparaît. Votre fournisseur de soins de santé testera régulièrement le niveau du virus de l'hépatite B dans votre sang.
• avoir d'autres conditions médicales.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Baraclude nuira à votre bébé à naître. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si vous êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte. Registre de grossesse antirétroviral. Si vous prenez Baraclude pendant que vous êtes enceinte, parlez à votre fournisseur de soins de santé de la façon dont vous pouvez participer au registre de grossesse antirétroviral Baraclude. Le but du registre de grossesse est de collecter des informations sur la santé de vous et de votre bébé.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si le baraclude peut passer dans votre lait maternel. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez décider si vous prenez Baraclude ou l'allaitement.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. Surtout, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez pris un médicament pour traiter le VHB dans le passé.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste de vos médicaments avec vous pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment devrais-je prendre Baraclude?

• Prenez BaraClude exactement comme votre professionnel de la santé vous le dit.
• Votre fournisseur de soins de santé vous dira combien Baraclude à prendre.
• Votre fournisseur de soins de santé vous dira quand et à quelle fréquence prendront Baraclude.
• Prendre le baraclude à jeun Au moins 2 heures après un repas et au moins 2 heures avant le prochain repas.
• Si vous prenez BaraClude Solution orale ou si vous le donnez à votre enfant, mesurez soigneusement la dose avec la cuillère à dosage fournie comme suit:
• Tenez la cuillère à dosage dans une position verticale (verticale) et remplissez-la lentement sur la ligne de mesure sur la cuillère dosage qui est la même que la dose prescrite. Apportez la cuillère à dosage au niveau des yeux pour vous assurer que le niveau de la solution orale BaraClude est à la ligne de mesure correcte (voir figure 1).

Figure 1

• Avec la cuillère à dosage au niveau des yeux, la maintenant avec les lignes de mesure face à votre vérification qu'elle a été remplie de la bonne ligne de mesure. Le haut de la solution orale Baraclude dans la cuillère à dosage ne semblera pas incurvé. Mesurez la dose de solution orale de baraclude au bas de la courbe. Votre dose de solution orale de baraclude est mesurée correctement lorsque le bas de la courbe est aligné avec la ligne de mesure de la dose prescrite. Par exemple, la figure 2 montre la bonne façon de mesurer une dose de 5 ml de baraclude (voir figure 2).

Figure 2

• • Baraclure Oral Solution should be swallowed directly from the dosing spoon.
  • Baraclure Oral Solution should not be mixed with water or any other liquid.
  • Après chaque utilisation, rincez la cuillère à dosage avec de l'eau et laissez-la sécher à l'air.
  • Si vous perdez la cuillère à dosage, appelez votre pharmacien ou votre fournisseur de soins de santé pour des instructions.
• Ne changez pas votre dose et n'arrêtez pas de prendre BaraClude sans parler à votre fournisseur de soins de santé.
• Si vous manquez une dose de baraclude Prenez-le dès que vous vous en souvenez, puis prenez votre prochaine dose à son heure régulière. S'il est presque temps pour votre prochaine dose, sautez la dose manquée. Ne prenez pas deux doses en même temps. Appelez votre fournisseur de soins de santé ou votre pharmacien si vous ne savez pas quoi faire.
• Lorsque votre approvisionnement en baraclude commence à fonctionner à faible appel, votre fournisseur de soins de santé ou votre pharmacie pour une recharge. Ne manquez pas de baraclude.
• Si vous prenez trop de baraclude Appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences les plus proches.

Quels sont les effets secondaires possibles de Baraclude?

Baraclure may cause serious side effects. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Baraclude?

Les effets secondaires les plus courants de Baraclude comprennent:

• mal de tête
• fatigue
• vertiges
• nausée

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Baraclude. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Baraclude?

• Stockez les comprimés de baraclude ou la solution orale à température ambiante entre 68 ° F et 77 ° F (20 ° C et 25 ° C).
• Gardez les comprimés BaraClude dans un récipient étroitement fermé.
• Stockez les comprimés de baraclude ou BaraCluser une solution orale dans le carton d'origine et gardez le carton hors de la lumière.
• Jetez en toute sécurité Baraclude qui est obsolète ou qui n'est plus nécessaire. Effacer des médicaments inutilisés par le biais de programmes d'élimination de reprise communautaire lorsqu'ils sont disponibles ou placer des baracludes dans un conteneur fermé méconnaissable dans les déchets domestiques.

Gardez le baraclude et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Général information about the safe et effective use of Baraclure

Baraclure does not stop you from spreading the hepatitis Virus b (HBV) to others by sex sharing needles or being exposed to your blood. Talk with your healthcare provider about safe sexual practices that protect your partner. Never share needles. Do not share personal items that can have blood or body fluids on them like toothbrushes or razor blades. A shot (vaccine) is available to protect people at risk from becoming infected with HBV.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Baraclude pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Baraclude à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce dépliant d'information du patient résume les informations les plus importantes sur Baraclude. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur Baraclude qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, rendez-vous sur www.baraclude.com ou appelez le 1-800-321-1335.

Quels sont les ingrédients de Baraclude?

Ingrédient actif: entécavir

Ingrédients inactifs dans les comprimés de baraclude: monohydrate de lactose monohydraté microcristallin de cellulose crospovidone povidone magnésium stéarate.

Comprimé de film de comprimé: dioxyde de titane hypromellose polyéthylène glycol 400 polysorbate 80 (NULL,5 mg comprimé uniquement) et le rouge à l'oxyde de fer (1 mg comprimé uniquement).

Ingrédients inactifs dans la solution orale de baraclude: maltitol sodium citrate acide citrique méthylparaben propylparaben et saveur d'orange.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.