Gemzar

Description de Gemzar

Gemzar (gemcitabine pour l'injection USP) est un inhibiteur métabolique nucléoside qui présente une activité antitumorale. La gemcitabine HCL est 2´-désoxy-2´2´-difluorocytidine monohydrochlorhy (β-isomère).

La formule structurelle est la suivante:

La formule empirique pour la gemcitabine HCl est C ₉ H ₁₁ F ₂ N ₃ O ₄ • HCl. Il a un poids moléculaire de 299,66.

La gemcitabine HCl est soluble dans l'eau légèrement soluble dans le méthanol et pratiquement insoluble dans l'éthanol et les solvants organiques polaires.

Gemzar est fourni sous une forme stérile pour une utilisation intraveineuse uniquement. Les flacons de gemzar contiennent soit 200 mg ou 1 g de gemcitabine HCl (exprimé en base libre) formulé avec du mannitol (200 mg ou 1 g respectivement) et de l'acétate de sodium (NULL,5 mg ou 62,5 mg respectivement) en tant que poudre lyophilisée stérile. L'acide chlorhydrique et / ou l'hydroxyde de sodium peuvent avoir été ajoutés pour l'ajustement du pH.

Utilisations pour Gemzar

Cancer de l'ovaire

La gemzar en combinaison avec le carboplatine est indiquée pour le traitement des patients atteints d'un cancer avancé de l'ovaire qui a rechuté au moins 6 mois après la fin de la thérapie à base de platine.

Cancer du sein

La gemzar en combinaison avec le paclitaxel est indiquée pour le traitement de première intention des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique après échec de l'adjuvant contenant de l'anthracycline antérieure chimiothérapie À moins que les anthracyclines n'étaient cliniquement contre-indiquées.

Cancer du poumon non à petites cellules

Gemzar est indiquée en combinaison avec le cisplatine pour le traitement de première intention des patients atteints de cancer du poumon inférieur localement avancé (stade IIIA ou IIIB) ou métastatique (stade IV).

Cancer du pancréas

Gemzar est indiqué comme un traitement de première intention pour les patients atteints d'adénocarcinome métastatique (stade IV) ou non résécable localement (non résécable) ou métastatique (stade IV) du pancréas. Gemzar est indiqué pour les patients précédemment traités avec du 5-FU.

Dosage pour Gemzar

Cancer de l'ovaire

Dose et calendrier recommandés

La dose recommandée de gemzar est de 1000 mg / m² comme une perfusion intraveineuse en plus de 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours en combinaison avec carboplatine AUC 4 intravenously after Gemzar administration on Jour 1 of each 21- day cycle. Refer to carboplatine prescribing infoumation fou additional infoumation.

Modifications de dose

Les modifications de dose de gemzar recommandées pour la myélosuppression sont décrites dans le tableau 1 et le tableau 2 [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. Se référer à Modifications de dose fou Non-Hématologique Adverse Reactions .

Tableau 1: Lignes directrices sur la réduction du dosage pour Gemzar pour la myélosuppression le jour du traitement dans le cancer de l'ovaire

Tableau 2: Modification de la dose de gemzar pour la myélosuppression dans le cycle précédent dans le cancer de l'ovaire

Cancer du sein

Dose et calendrier recommandés

La dose recommandée de Gemzar est de 1250 mg / m² par voie intraveineuse sur 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours qui comprend le paclitaxel. Le paclitaxel doit être administré à 175 mg / m² le jour 1 comme une perfusion intraveineuse de 3 heures avant l'administration de Gemzar.

Modifications de dose

Les modifications de dose recommandées pour Gemzar pour la myélosuppression sont décrites dans le tableau 3 [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. Se référer à Modifications de dose fou Non-Hématologique Adverse Reactions .

Tableau 3: Réductions de dose recommandées pour Gemzar pour la myélosuppression le jour de traitement du cancer du sein

Cancer du poumon non à petites cellules

Dose et calendrier recommandés

Chaque horaire de 4 semaines

La dose recommandée de gemzar est de 1000 mg / m² intravenously over 30 minutes on Days 1 8 et 15 in combination with cisplatin therapy. Administer cisplatin intravenously at 100 mg/m² on Jour 1 after the infusion of Gemzar.

Chaque horaire de 3 semaines

La dose recommandée de Gemzar est de 1250 mg / m² par voie intraveineuse sur 30 minutes les jours 1 et 8 en combinaison avec le traitement au cisplatin. Administrer le cisplatine par voie intraveineuse à 100 mg / m² le jour 1 après la perfusion de Gemzar.

Modifications de dose

Les modifications de dose recommandées pour la myélosuppression de Gemzar sont décrites dans le tableau 4 [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. Se référer à Modifications de dose fou Non-Hématologique Adverse Reactions .

Cancer du pancréas

Dose et calendrier recommandés

La dose recommandée de gemzar est de 1000 mg / m² over 30 minutes intravenously. The recommended treatment schedule is as follows:

Qu'est-ce que Lotrisone est utilisé pour traiter

• Semaines 1-8: Dosage hebdomadaire pour les 7 premières semaines suivis d'une semaine de repos.
• Après la semaine 8: Dosage hebdomadaire les jours 1 8 et 15 des cycles de 28 jours.

Modifications de dose

Les modifications de dose recommandées pour Gemzar pour la myélosuppression sont décrites dans le tableau 4 [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]. Se référer à Modifications de dose fou Non-Hématologique Adverse Reactions .

Les patients recevant des gemzar doivent être surveillés avant chaque dose avec un Nombre de sang complet (CBC) y compris le nombre de différentiels et de plaquettes. Si la suppression de la moelle est détectée, le traitement doit être modifié ou suspendu conformément aux directives du tableau 4.

Tableau 4: Réductions de doses recommandées pour Gemzar pour la myélosuppression dans le cancer du pancréas et le cancer du poumon non à petites cellules

Modifications de dose Fou Non-Hématologique Adverse Reactions

Interrompre en permanence Gemzar pour l'une des éléments suivants:

• Dyspnée inexpliquée ou autres preuves de toxicité pulmonaire sévère
• Toxicité hépatique sévère
• Syndrome hémolytique-urémique
• Syndrome de fuite capillaire
• Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur

Retenir Gemzar ou réduire la dose de 50% pour d'autres toxicités non hématologiques sévères (grade 3 ou 4) jusqu'à résolution. Aucune modification de dose n'est recommandée pour les nausées ou les vomissements d'alopécie.

Préparation et précautions de l'administration

Exercez la prudence et portez des gants lors de la préparation des solutions Gemzar. Lavez immédiatement la peau ou rincez la muqueuse avec de grandes quantités d'eau si Gemzar contacte la peau ou le mucus. La mort s'est produite dans les études animales dues à l'absorption cutanée. Pour plus de conseils sur la gestion de Gemzar, allez à l'OSHA dangereux

Préparation de l'administration de perfusion intraveineuse

Reconstituer les flacons avec une injection de chlorure de sodium à 0,9% sans conservateurs.

Ajouter 5 ml au flacon de 200 mg ou 25 ml au flacon 1-G. Ces dilutions donnent chacune une concentration de gemzar de 38 mg / ml. Le retrait complet du contenu du flacon fournira 200 mg ou 1 g de Gemzar. Avant l'administration, la quantité appropriée de médicament doit être diluée avec une injection de chlorure de sodium à 0,9%. Les concentrations finales peuvent être aussi faibles que 0,1 mg / ml.

Gemzar reconstitué est une solution claire incolore pour éclairer la paille. Inspectez visuellement avant l'administration et jetez les particules ou la décoloration. Les solutions Gemzar sont stables pendant 24 heures à température ambiante contrôlée de 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F). Ne vous réfrigérez pas à mesure que la cristallisation peut se produire.

Aucune incompatibilité n'a été observée avec des bouteilles de perfusion ou des sacs de chlorure de polyvinyle et des ensembles d'administration.

Comment fourni

Dosage Foums Et Strengths

Gemzar (gemcitabine pour l'injection USP) est une poudre lyophilisée blanche à blanc cassé disponible dans des flacons à usage unique stériles contenant 200 mg ou 1 g de gemcitabine.

Gemzar (Gemcitabine pour l'injection USP) est disponible dans des flacons à usage unique stériles emballés individuellement dans un carton contenant:

200 mg de poudre lyophilisée blanche à blanche dans un flacon à usage unique stérile de taille de 10 ml - NDC 0002-7501-01 (n ° 7501)

1 g de poudre lyophilisée blanche à blanche dans un flacon à usage unique stérile de taille de 50 ml - NDC 0002-7502-01 (n ° 7502)

Stockage et manipulation

Les flacons de gemzar non ouverts sont stables jusqu'à ce que la date d'expiration indique sur l'emballage lorsqu'il est stocké à température ambiante contrôlée de 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) et qui permet des excursions entre 15 ° et 30 ° C (59 ° et 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ] [voir Posologie et administration ].

Commercié par: Lilly USA LLC Indianapolis dans 46285 USA. Révisé: mai 2018

Effets secondaires pour Gemzar

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées plus en détail dans une autre section de l'étiquette

• Toxicité dépendante du calendrier [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Myélosuppression [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Toxicité pulmonaire et insuffisance respiratoire [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Syndrome urémique hémolytique [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Toxicité hépatique [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Toxicité embryofétale [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Toxicologie non clinique ]
• Exacerbation de la toxicité du rayonnement [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Syndrome de fuite capillaire [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Utilisation à agent unique

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Gemzar en tant qu'agent unique administré à des doses entre 800 mg / m² à 1250 mg / m² sur 30 minutes par voie intraveineuse une fois par semaine chez 979 patients avec une variété de tumeurs malignes. Les effets indésirables les plus courants (≥20%) de la gemzar à agent unique sont une nausée / vomissement anémie augmentée ALT augmentée de la neutropénie AST a augmenté la protéinurie alcaline de la phosphatase alcaline et l'œdème de l'hématurie éruption cutanée dyspnée et œdème. Les effets indésirables les plus courants (≥ 5%) de grade 3 ou 4 étaient les nausées / vomissements de neutropénie; Une augmentation de l'ALT augmente l'anémie alcaline phosphatase a augmenté l'AST et la thrombocytopénie. Environ 10% des 979 patients ont arrêté Gemzar en raison de réactions indésirables. Les effets indésirables entraînant l'arrêt de Gemzar chez 2% des 979 patients étaient des événements indésirables cardiovasculaires (infarctus du myocarde accident cérébral Arythmie et hypertension) et les effets indésirables entraînant l'arrêt de la gemzar chez moins de 1% des 979 patients étaient une anémie thrombocytopénie à la dysfonction hépatique dysfonctionnement dysfonctionnement Nausée / Vomiting Fever Rash Dymorragon Infection de dyspnea et de dyspnea de la dymorragie.

Le tableau 5 présente l'incidence des effets indésirables rapportés chez 979 patients atteints de diverses tumeurs malignes recevant des gemzar à agent unique dans 5 essais cliniques. Le tableau 5 comprend toutes les effets indésirables cliniques rapportés chez au moins 10% des patients. Une liste des effets indésirables cliniquement significatives est fournie après le tableau.

Tableau 5: Incidence par patient sélectionnée des événements indésirables chez les patients recevant des gemzar à agent unique ^a

• Exigences de transfusion - Transfusions des globules rouges (19%); transfusions plaquettaires ( <1%)
• Fièvre - Fièvre occurred in the absence of clinical infection et frequently in combination with other flu-like symptoms.
• Pulmonaire - dyspnée sans rapport avec la maladie sous-jacente et parfois accompagnée de bronchospasme.
• Œdème - œdème (13%) œdème périphérique (20%) et œdème généralisé ( <1%); <1% of patients. discontinued Gemzar due to edema.
• Symptômes pseudo-grippaux - caractérisés par la fièvre de la fièvre anorexie maux de tête Cough Chills Myalgia Asthenia insomnia Rhinite transpirant et / ou malaise (19%); <1% of patients discontinued Gemzar due to flu-like symptoms
• Infection - Sepsis ( <1%)
• Extravasation - réactions du site d'injection (4%)
• Allergique - bronchospasme ( <2%); anaphylactoid reactions [see Contre-indications ].

Cancer du poumon non à petites cellules

Le tableau 6 présente l'incidence des réactions indésirables sélectionnées survenant chez ≥10% des patients traités à Gemzar et à une incidence plus élevée dans le bras Gemzar plus cisplatine signalé dans un essai randomisé de Gemzar plus Cisplatine (n = 262) administré dans des cycles de 28 jours par rapport à un traitement local pour les non-scelaires de Cisplatine dans les non-scelaires en premier plan local pour les non-scel Cancer du poumon (CNPPC) [voir Études cliniques ].

Les patients randomisés pour Gemzar Plus cisplatine ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement et ceux randomisés en cisplatine ont reçu une médiane de 2 cycles de traitement. Dans cet essai, l'exigence d'ajustement de la dose (> 90% contre 16%) l'arrêt du traitement pour les effets indésirables (15% contre 8%) et la proportion de patients hospitalisés (36% contre 23%) étaient tous plus élevés pour les patients recevant Gemzar plus le bras de cisplatine par rapport à ceux qui recevaient du cisplatine seul. L'incidence de la neutropénie fébrile (9/262 contre 2/260) septicémie (4% contre 1%) dysrhythmies cardiaques de grade 3 (3% contre <1%) were all higher in the Gemzar plus cisplatin arm compared to the cisplatin alone arm. The two-drug combination was moue myelosuppressive with 4 (1.5%) possibly treatment-related deaths including 3 resulting from myelosuppression with infection et one case of renal failure associated with pancytopenia et infection. No deaths due to treatment were repouted on the cisplatin arm.

Tableau 6: Incidence par patient des réactions indésirables sélectionnées de l'essai randomisé de Gemzar plus cisplatine par rapport au cisplatine à agent unique chez les patients atteints de NSCLC se produisant à une incidence plus élevée chez les patients traités par Gemzar [entre la différence du bras ≥5% (tous les gradations) ou ≥2% (gradations 3-4)] ^a

Table 7 presents the incidence of selected adverse reactions occurring in ≥10% of Gemzar-treated patients and at a higher incidence in the Gemzar plus cisplatin arm reported in a randomized trial of Gemzar plus cisplatin (n=69) administered in 21-day cycles as compared to etoposide plus cisplatin alone (n=66) in patients receiving first-line treatment for locally advanced or metastatic Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) [voir Études cliniques ]. A listing of clinically significant adverse reactions is provided following the table.

Les patients du bras Gemzar Cisplatine (GC) ont reçu une médiane de 5 cycles et celles du bras étoposide / cisplatine (EC) ont reçu une médiane de 4 cycles. La majorité des patients recevant plus d'un cycle de traitement ont nécessité des ajustements de dose; 81% dans le bras (GC) et 68% dans le bras (EC). L'incidence des hospitalisations pour les événements indésirables liés au traitement était de 22% (GC) et de 27% dans le bras (EC). La proportion d'arrêt du traitement pour les effets indésirables liées au traitement était plus élevée pour les patients du bras (GC) (14% contre 8%). La proportion de patients hospitalisés pour la neutropénie fébrile était plus faible dans le bras (GC) (7% contre 12%). Un décès a été attribué au traitement d'un patient atteint de neutropénie fébrile et d'insuffisance rénale qui s'est produite dans le bras Gemzar / cisplatine.

Tableau 7: Incidence par patient des réactions indésirables sélectionnées dans l'essai randomisé de Gemzar plus cisplatine versus étoposide plus cisplatine chez les patients atteints de NSCLC ^a

Cancer du sein

Le tableau 8 présente l'incidence des réactions indésirables sélectionnées survenant chez ≥10% des patients traités à Gemzar et à une incidence plus élevée dans le bras Gemzar plus Paclitaxel signalé dans un essai randomisé de Gemzar plus Paclitaxel (n = 262) par rapport à Paclitaxel (n = 259) pour le traitement de la chimiothérapie métastatique (MBC dans le cadre adjuvant / néo-adjuvant ou pour qui les anthracyclines ont été contre-indiquées [voir Études cliniques ].

L'exigence de réduction de la dose du paclitaxel était plus élevée pour les patients du bras Gemzar / Paclitaxel (5% contre 2%). Le nombre de doses de paclitaxel omis ( <1%) the propoution of patients discontinuing treatment fou treatmentrelated adverse reactions (7% versus 5%) et the number of treatment-related deaths (1 patient in each arm) were similar between the two arms.

Tableau 8: Incidence par patient des réactions indésirables sélectionnées de l'essai comparatif de Gemzar plus paclitaxel versus paclitaxel à agent unique dans le cancer du sein ^a Se produisant à une incidence plus élevée chez les patients traités par Gemzar [entre la différence de bras ≥ 5% (tous les grades) ou ≥ 2% (grades 3-4)]

Une dyspnée cliniquement pertinente de grade 3 ou 4 s'est produite avec une incidence plus élevée dans le bras Gemzar Plus Paclitaxel par rapport au bras Paclitaxel (NULL,9% contre 0).

Cancer de l'ovaire

Table 9 presents the incidence of selected adverse reactions occurring in ≥10% of gemcitabine-treated patients and at a higher incidence in the Gemzar plus carboplatin arm reported in a randomized trial of Gemzar plus carboplatin (n=175) compared to carboplatin alone (n=174) for the second-line treatment of ovarian cancer in women with disease that had relapsed more than 6 months following first-line chimiothérapie à base de platine [voir Études cliniques ]. Additional clinically significant adverse reactions occurring in less than 10% of patients are provided following Table 9.

La proportion de patients présentant des ajustements de dose pour les doses de carboplatine (NULL,8% contre 3,8%) de carboplatine omises (NULL,2% contre 0) et d'arrêt du traitement pour les effets indésirables liés au traitement (NULL,9% contre 9,8%) étaient similaires entre les bras. L'ajustement de la dose pour Gemzar s'est produit chez 10,4% des patients et la dose de gemzar a été omise chez 13,7% des patients du bras Gemzar / carboplatine.

Tableau 9: Incidence par patient des effets indésirables dans l'essai randomisé de Gemzar plus carboplatine versus carboplatine dans le cancer de l'ovaire ^a Se produisant à une incidence plus élevée chez les patients traités par Gemzar [entre la différence de bras ≥ 5% (tous les grades) ou ≥ 2% (grades 3-4)]

Les facteurs de croissance hématopoïétiques ont été administrés plus fréquemment dans le bras contenant Gemzar: facteurs de croissance des granulocytes (NULL,6% et 10,1%) et des agents érythropoïétiques (NULL,3% et 3,9%).

Les effets indésirables suivants de grade 3 et 4 cliniquement pertinents se sont produits plus fréquemment dans le bras Gemzar plus de carboplatine: dyspnée (NULL,4% contre 2,9%) neutropénie fébrile (NULL,1% contre 0) événement hémorragique (NULL,3% 1,1%) Motor-neuropathie (NULL,1% versus.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Gemzar. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Cardiovasculaire - Insuffisance cardiaque congestive Infarctus du myocarde Arythmies arythmies supraventriculaires

indométhacine pour quoi est-il utilisé

Troubles vasculaires - Vascularite périphérique gangrène et syndrome de fuite capillaire [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Peau - La cellulite pseudocélullite réactions cutanées sévères, y compris la desquamation et les éruptions de peau bulle

Hépatique - Hépatique failure hepatic veno-occlusive disease

Pulmonaire - Pneumonite interstitielle Fibrose pulmonaire œdème pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire adulte (SDRA)

Système nerveux - Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES) [see Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Interactions médicamenteuses pour Gemzar

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée.

Avertissements pour Gemzar

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Gemzar

Toxicité dépendante du calendrier

Dans les essais cliniques évaluant la dose maximale tolérée de prolongation de gemzar du temps de perfusion au-delà de 60 minutes ou plus fréquente que le dosage hebdomadaire a entraîné une incidence accrue de l'hypotension cliniquement significative des symptômes grave de la grippe myélosuppression et de l'Asthénie. La demi-vie de Gemzar est influencée par la longueur de la perfusion [voir Pharmacologie clinique ].

Myélosuppression

Myélosuppression manifested by neutropenia thrombocytopenia et anemia occurs with Gemzar as a single agent et the risks are increased when Gemzar is combined with other cytotoxic drugs. In clinical trials 3e année-4 neutropenia anemia et thrombocytopenia occurred in 25% 8% et 5% respectively of patients receiving single-agent Gemzar. The frequencies of 3e année-4 neutropenia anemia et thrombocytopenia varied from 48% to 71% 8 to 28% et 5 to 55% respectively in patients receiving Gemzar in combination with another drug.

Toxicité pulmonaire et insuffisance respiratoire

La toxicité pulmonaire, y compris la pneumonite interstitielle, l'œdème pulmonaire pulmonaire pulmonaire et le syndrome de détresse respiratoire adulte (SDRA) ont été signalés. Dans certains cas, ces événements pulmonaires peuvent entraîner une insuffisance respiratoire mortelle malgré l'arrêt du traitement. Le début des symptômes pulmonaires peut se produire jusqu'à 2 semaines après la dernière dose de Gemzar. Arrêter la gemzar chez les patients qui développent une dyspnée inexpliquée avec ou sans bronchospasme ou qui ont des signes de toxicité pulmonaire [voir Effets indésirables ].

Syndrome urémique hémolytique

Le syndrome hémolytique urémique, y compris les décès de l'insuffisance rénale, ou l'exigence de dialyse peut survenir chez les patients traités par Gemzar. Dans les essais cliniques, HUS a été signalé chez 6 des 2429 patients (NULL,25%). La plupart des cas mortels d'insuffisance rénale étaient dus à HU [voir Effets indésirables ]. Assess renal function priou to initiation of Gemzar et periodically during treatment. Consider the diagnosis of HUS in patients who develops anemia with evidence of microangiopathic hemolysis elevation of bilirubin ou LDH ou reticulocytosis; severe thrombocytopenia; ou evidence of renal failure (elevation of serum creatinine ou BIEN) [see Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ]. Permanently discontinue Gemzar in patients with HUS ou severe renal impairment. Rénal failure may not be reversible even with discontinuation of therapy.

Hépatique Toxicity

Des lésions hépatiques induites par les médicaments, y compris une insuffisance hépatique et une mort, ont été signalées chez les patients recevant des gemzar seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques [voir Effets indésirables ]. Administration of Gemzar in patients with concurrent liver metastases ou a pre-existing medical histouy ou hepatitis alcoholism ou liver cirrhosis can lead to exacerbation of the underlying hepatic insufficiency [see Utiliser dans des populations spécifiques ]. Assess hepatic function priou to initiation of Gemzar et periodically during treatment. Discontinue Gemzar in patients that develop severe liver injury.

Toxicité embryofétale

Gemzar peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte en fonction de son mécanisme d'action. La gemcitabine était embryotoxique tératogène et fétotoxique chez les souris et les lapins. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une femme tombe enceinte en prenant Gemzar, le patient doit être informé du danger potentiel d'un fœtus [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Exacerbation de la toxicité de la radiothérapie

Gemzar n'est pas indiqué pour une utilisation en combinaison avec la radiothérapie.

Concurrent (donné ensemble ou ≤ 7 jours d'intervalle)

La mucite potentiellement mortelle, en particulier l'œsophagite et la pneumonite, se sont produites dans un essai dans lequel Gemzar a été administré à une dose de 1000 mg / m² aux patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules pendant jusqu'à 6 semaines consécutives en même temps que le rayonnement thoracique.

Non-concurrent (donné> 7 jours d'intervalle)

Une toxicité excessive n'a pas été observée lorsque Gemzar est administré plus de 7 jours avant ou après le rayonnement. Un rappel de radiation a été signalé chez les patients qui reçoivent Gemzar après un rayonnement antérieur.

Syndrome de fuite capillaire

Syndrome de fuite capillaire (CLS) with severe consequences has been repouted in patients receiving Gemzar as a single agent ou in combination with other chemotherapeutic agents. Discontinue Gemzar if CLS develops during therapy.

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES) has been repouted in patients receiving Gemzar as a single agent ou in combination with other chemotherapeutic agents. PRES can present with mal de tête seizure lethargy hypertension confusion blindness et other visual et neurologic disturbances. Confirm the diagnosis of PRES with magnetic resonance imaging (MRI) et discontinue Gemzar if PRES develops during therapy.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études animales à long terme pour évaluer le potentiel cancérigène de Gemzar n'ont pas été menées. La gemcitabine était mutagène dans un test de lymphome de souris in vitro (L5178Y) et était clastogène dans un test de micronucléus de souris in vivo. Les doses IP de gemcitabine de 0,5 mg / kg / jour (environ 1/700 la dose humaine sur une base de mg / m²) chez les souris mâles ont eu un effet sur la fertilité avec une hypospermatogenèse modérée à sévère ont diminué la fertilité et une diminution des implantations. Chez les femelles, la fertilité n'a pas été affectée, mais les toxicités maternelles ont été observées à 1,5 mg / kg / jour administrées par voie intraveineuse (environ 1/200 la dose humaine sur une base de mg / m²) et la fétotoxicité ou l'embryolethalité a été observée à 0,25 mg / kg / jour administré par voie intraveue (environ 1/1300 le dose humain sur un mg / m²).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Categouy D. [See Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Résumé des risques

Gemzar peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Sur la base de son mécanisme d'action, Gemzar devrait entraîner des effets reproductifs défavorables. La gemcitabine était embryotoxique tératogène et fétotoxique chez les souris et les lapins. Si Gemzar est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte tout en prenant Gemzar, le patient doit être informé du danger potentiel d'un fœtus.

Données sur les animaux

La gemcitabine est embryotoxique provoquant des malformations fœtales (fente palatine incomplète) à des doses de 1,5 mg / kg / jour chez la souris (environ 0,005 fois la dose humaine recommandée sur une base de mg / m²). La gemcitabine est fetotoxique provoquant des malformations fœtales (absence de l'artère pulmonaire fusionnée de vésicule biliaire) à des doses de 0,1 mg / kg / jour chez le lapin (environ 0,002 fois la dose humaine recommandée sur une base de mg / m²). L'embryotoxicité a été caractérisée par une diminution de la viabilité fœtale réduite des tailles de litière et des retards de développement. [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons infirmiers de Gemzar, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Gemzar n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. La sécurité et la pharmacocinétique de la gemcitabine ont été évaluées dans un essai chez des patients pédiatriques atteints de leucémie réfractaire. La dose maximale tolérée était de 10 mg / m² / min pendant 360 minutes par semaine pendant trois semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. La sécurité et l'activité de Gemzar ont été évaluées dans un essai de patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë en rechute (22 patients) et de leucémie myélogénique aiguë (10 patients) à une dose de 10 mg / m² / min administrée sur 360 minutes par semaine pendant trois semaines suivis d'une période de repos d'une semaine. Les patients atteints de moelle osseuse M1 ou M2 le jour 28 qui n'ont pas eu de toxicité inacceptable étaient éligibles pour recevoir un maximum d'un cours supplémentaire de quatre semaines. Les toxicités observées comprenaient la suppression de la moelle osseuse Élévation de neutropénie fébrile des transaminases sériques nausées et éruption cutanée / desquamation. Aucune activité clinique significative n'a été observée dans cet essai.

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques de Gemzar, inscrivant 979 patients atteints de divers cancers qui ont reçu Gemzar en tant qu'agent unique, aucune différence globale de sécurité n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes à l'exception d'un taux plus élevé de thrombocytopénie de grade 3-4 chez les patients plus âgés par rapport aux patients plus jeunes. Dans un essai randomisé chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire, 175 femmes ont reçu Gemzar plus carboplatine dont 29% avaient 65 ans ou plus. Une efficacité similaire a été observée entre les femmes plus âgées et les jeunes. Il y avait une neutropénie significativement plus élevée de grade 3/4 chez les femmes de 65 ans ou plus. La clairance de Gemzar est affectée par l'âge, mais il n'y a pas d'ajustements de dose recommandés basés sur l'âge des patients [voir Pharmacologie clinique ].

Rénal Impairment

Aucune étude clinique n'a été menée avec la gemcitabine chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale.

les meilleures choses à faire à Nashville

Hépatique Impairment

Aucune étude clinique n'a été menée avec la gemcitabine chez les patients présentant une diminution de la fonction hépatique.

Genre

L'autorisation de Gemzar est affectée par le sexe [voir Pharmacologie clinique ]. In single-agent studies of Gemzar women especially older women were moue likely not to proceed to a subsequent cycle et to experience 3e année/4 neutropenia et thrombocytopenia.

Informations sur la surdose pour Gemzar

Myélosuppression paresthesias et severe rash were the principal toxicities seen when a single dose as high as 5700 mg/m² was administered by intravenous infusion over 30 minutes every 2 weeks to several patients in a doseescalation study.

Contre-indications pour Gemzar

Gemzar est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la gemcitabine.

Pharmacologie clinique fou Gemzar

Mécanisme d'action

La gemcitabine tue des cellules subissant une synthèse de l'ADN et bloque la progression des cellules à travers la limite de la phase G1 / S. La gemcitabine est métabolisée par les nucléosides kinases en diphosphate (DFDCDP) et aux nucléosides triphosphate (DFDCTP). La gemcitabine diphosphate inhibe la ribonucléotide réductase Une enzyme responsable du catalyse des réactions qui génèrent des triphosphates de désoxynucléoside pour la synthèse de l'ADN entraînant des réductions des concentrations de désoxynucléotide, y compris le DCTP. La gemcitabine triphosphate rivalise avec le DCTP pour l'incorporation dans l'ADN. La réduction de la concentration intracellulaire de DCTP par l'action du diphosphate améliore l'incorporation de la gémcitabine triphosphate dans l'ADN (auto-potentiation). Une fois que le nucléotide gemcitabine a été incorporé dans l'ADN, un seul nucléotide supplémentaire est ajouté aux brins d'ADN croissants qui entraînent finalement l'initiation de la mort cellulaire apoptotique.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été examinée chez 353 patients atteints de diverses tumeurs solides. Les paramètres pharmacocinétiques ont été dérivés en utilisant des données de patients traités pour des durées de thérapie variables données chaque semaine avec des semaines de repos périodiques et en utilisant les deux perfusions courtes ( <70 minutes) et long infusions (70 to 285 minutes). The total Gemzar dose varied from 500 to 3600 mg/m².

Le volume de distribution a été augmenté avec la longueur de la perfusion. Le volume de distribution de la gemcitabine était de 50 L / m² après des perfusions durables <70 minutes. Fou long infusions the volume of distribution rose to 370 L/m².

La pharmacocinétique de la gemcitabine est linéaire et est décrite par un modèle à 2 compartiments. Les analyses pharmacocinétiques de la population d'études combinées à dose unique et multiple ont montré que le volume de distribution de la gemcitabine était significativement influencé par la durée de la perfusion et du sexe. La liaison aux protéines du plasma de gemcitabine est négligeable.

Métabolisme

La disposition de la gemcitabine a été étudiée chez 5 patients qui ont reçu une seule perfusion de 1000 mg / m² / 30 minutes de médicament radiomarqué. Dans une (1) semaine 92% à 98% de la dose a été récupérée presque entièrement dans l'urine. Gemcitabine ( <10%) et the inactive uracil metabolite 2´-deoxy-2´2´-difluououridine (dFdU) accounted fou 99% of the excreted dose. The metabolite dFdU is also found in plasma.

La gémcitabine métabolite active triphosphate peut être extraite des cellules mononucléaires sanguinaires périphériques. La demi-vie de la phase terminale pour la gemcitabine triphosphate des cellules mononucléaires varie de 1,7 à 19,4 heures.

Élimination

L'autorisation de la gemcitabine a été affectée par l'âge et le sexe. La clairance plus faible chez les femmes et les personnes âgées entraîne des concentrations plus élevées de gemcitabine pour une dose donnée. Les différences de dégagement ou de volume de distribution basées sur les caractéristiques du patient ou la durée de la perfusion entraînent des changements dans les concentrations de demi-vie et plasmatiques. Le tableau 10 montre la clairance du plasma et la demi-vie de la gemcitabine après de courtes perfusions pour les patients typiques par âge et sexe.

Tableau 10: Autorisation de la gemcitabine et demi-vie pour le patient typique

La demi-vie de la gemcitabine pour les perfusions courtes variait de 42 à 94 minutes et la valeur des perfusions longues variait de 245 à 638 minutes selon l'âge et le sexe reflétant un volume de distribution considérablement accru avec des perfusions plus longues.

Interactions médicamenteuses

Lorsque Gemzar (1250 mg / m² les jours 1 et 8) et le cisplatine (75 mg / m² le jour 1) ont été administrés chez les patients NSCLC, la clairance de la gemcitabine au jour 1 était de 128 L / h / m² et le jour 8 était de 107 L / h / m². L'analyse des données de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique montre qu'en moyenne, Gemzar a peu ou pas d'effet sur la pharmacocinétique (autorisation et demi-vie) du paclitaxel et du paclitaxel a peu ou pas d'effet sur la pharmacocinétique de la gemcitabine. Les données des patients NSCLC démontrent que la gemzar et la carboplatine données en combinaison ne modifient pas la pharmacocinétique de la gemcitabine ou de la carboplatine par rapport à l'administration d'un seul agent. Cependant, en raison de grands intervalles de confiance et de la variabilité interpatient de petite taille de l'échantillon peut être observée.

Études cliniques

Cancer de l'ovaire

L'innocuité et l'efficacité de Gemzar ont été étudiées dans un essai randomisé de 356 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé qui avait rechuté au moins 6 mois après le traitement à base de platine de première ligne. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Gemzar 1000 mg / m² aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours et de la carboplatine AUC 4 administrée après la perfusion de gemzar au jour 1 de chaque cycle (n = 178) ou à la carboplatine AUC 5 administrée le jour 1 de chaque cycle de 21 jours (n = 178). La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie sans progression (PFS).

Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau 11. L'ajout de gemzar à la carboplatine a entraîné des améliorations statistiquement significatives de la PFS et du taux de réponse global, comme le montre le tableau 12 et la figure 1. Environ 75% des patients dans chaque bras ont reçu une chimiothérapie supplémentaire pour la progression de la maladie; 13 des 120 patients dans le bras seul du carboplatine ont reçu Gemzar pour le traitement de la progression de la maladie. Il n'y avait pas de différence significative dans la survie globale entre les bras de traitement.

Tableau 11: Essai randomisé de Gemzar plus carboplatine versus carboplatine dans le cancer de l'ovaire - démographie de base et caractéristiques cliniques

Tableau 12: Essai randomisé de Gemzar plus carboplatine versus carboplatine dans le cancer de l'ovaire - Résultats de l'efficacité

Figure 1: Courbe Kaplan-Meier de la survie sans progression dans Gemzar plus carboplatine par rapport à la carboplatine dans le cancer de l'ovaire (n = 356).

Cancer du sein

L'innocuité et l'efficacité de Gemzar ont été évaluées dans un essai en ouvert randomisé multinational mené chez les femmes recevant un traitement initial pour le cancer du sein métastatique chez les femmes qui ont reçu une chimiothérapie antérieure adjuvante / néoadjuvante de l'anthracycline à moins que cliniquement contre-indiqué. Les patients ont été randomisés pour recevoir Gemzar 1250 mg / m² aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours et du paclitaxel 175 mg / m² administré avant Gemzar le jour 1 de chaque cycle (n = 267) ou pour recevoir Paclitaxel 175 mg / m² a été administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours (n = 262). La principale mesure des résultats de l'efficacité était le temps de documenter la progression de la maladie.

Au total, 529 patients ont été inscrits; 267 ont été randomisés pour Gemzar et Paclitaxel et 262 au paclitaxel seul. Les caractéristiques démographiques et de référence étaient similaires entre les bras de traitement (voir tableau 13). Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 13 et la figure 2. L'ajout de gemzar au paclitaxel a entraîné une amélioration statistiquement significative de la progression de la maladie documentée et un taux de réponse global par rapport au paclitaxel seul. Il n'y avait pas de différence significative dans la survie globale.

Tableau 13: Essai randomisé de Gemzar plus Paclitaxel contre Paclitaxel dans le cancer du sein

Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier à la progression de la maladie documentée dans l'étude du cancer du sein Gemzar plus Paclitaxel contre Paclitaxel (n = 529).

Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)

L'innocuité et l'efficacité de Gemzar ont été évaluées dans deux essais multicentriques randomisés.

Calendrier de 28 jours

Un essai randomisé multinational a comparé Gemzar plus le cisplatine au cisplatine seul dans le traitement des patients atteints de NSCLC de stade IIIA ou IV inopérable qui n'avait pas reçu de chimiothérapie antérieure. Les patients ont été randomisés pour recevoir Gemzar 1000 mg / m² aux jours 1 8 et 15 d'un cycle de 28 jours avec du cisplatine 100 mg / m² administré le jour 1 de chaque cycle ou pour recevoir du cisplatine 100 mg / m² le jour 1 de chaque cycle de 28 jours. La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie globale. Au total, 522 patients ont été inscrits dans des centres cliniques en Europe aux États-Unis et au Canada. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de référence (présentées dans le tableau 14) étaient similaires entre les bras à l'exception du sous-type histologique de NSCLC avec 48% des patients sur le bras cisplatine et 37% des patients sur le bras Gemzar plus du cisplatine ayant un adénocarcinome. Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 14 et la figure 3 pour la survie globale.

Calendrier de 21 jours

Un essai multicentrique randomisé (1: 1) a été mené chez 135 patients atteints de NSCLC de stade IIIB ou IV. Les patients ont été randomisés pour recevoir Gemzar 1250 mg / m² les jours 1 et 8 et le cisplatine 100 mg / m² le jour 1 d'un cycle de 21 jours ou pour recevoir l'étoposide 100 mg / m² par voie intraveineuse les jours 1 2 et 3 et le cisplatine 100 mg / m² au jour 1 d'un cycle de 21 jours.

Il n'y avait pas de différence significative de survie entre les deux bras de traitement (rang log p = 0,18 deux côtés voir le tableau 14). La survie médiane était de 8,7 mois pour le bras Gemzar plus Cisplatine contre 7,0 mois pour le bras Etoposide plus cisplatine. Le délai médian de la progression de la maladie pour le bras Gemzar plus Cisplatine était de 5,0 mois par rapport à 4,1 mois sur le bras étoposide plus cisplatine (rang log p = 0,015 à deux faces). Le taux de réponse objectif pour le bras Gemzar plus Cisplatine était de 33% contre 14% sur le bras Etoposide plus cisplatine (Fisher de Fisher P = 0,01 à deux côtés).

Figure 3: Courbe de survie de Kaplan-Meier dans Gemzar plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints d'étude NSCLC (n = 522).

Tableau 14: Essais randomisés de Gemzar plus cisplatine chez les patients atteints de NSCLC

Cancer du pancréas

L'innocuité et l'efficacité de Gemzar ont été évaluées dans deux essais un essai active-contrôlé à deux bras randomisé mené chez des patients atteints d'un cancer pancréatique avancé localement avancé ou métastatique qui n'avait reçu aucune chimiothérapie antérieure et dans un essai multicentrique ouvert à bras ouvert unique avec des patients avec un cancer pancréatique avancé local ou un autre-consentant. Le premier essai randomisé randomisé pour recevoir Gemzar 1000 mg / m² par voie intraveineuse sur 30 minutes une fois par semaine pendant 7 semaines, suivis d'un repos d'une semaine, puis une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives tous les 28 jours dans les cycles suivants (n = 63) ou à 5-fluorouracil (5-fu) 600 mg / m² par voie intraveineuse sur 30 minutes une fois par semaine (n = 63). Dans le deuxième essai, tous les patients ont reçu Gemzar 1000 mg / m² par voie intraveineuse sur 30 minutes une fois par semaine pendant 7 semaines, suivis d'un repos d'une semaine, puis une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives tous les 28 jours dans les cycles suivants.

La principale mesure des résultats de l'efficacité dans les deux essais a été la réponse à la prestation clinique. Un patient a été considéré comme ayant eu une réponse de bénéfice clinique si l'un des éléments suivants se produisait:

Qu'est-ce que le lamictal 25 mg utilisé pour

• Le patient a obtenu une réduction de ≥50% de l'intensité de la douleur (carte d'évaluation de la douleur commémorative) ou de la consommation d'analgésiques ou une amélioration de 20 points ou plus du statut de performance (statut de performance de Karnofsky) pendant une période d'au moins 4 semaines consécutives sans montrer une aggravation soutenue dans l'un des autres paramètres. L'aggravation soutenue a été définie comme 4 semaines consécutives avec une augmentation de l'intensité de la douleur ou de la consommation analgésique, soit une diminution de 20 points du statut de performance se produisant au cours des 12 premières semaines de traitement.
  OU
• Le patient était stable sur tous les paramètres susmentionnés et a montré une prise de poids soutenue marquée (augmentation ≥ 7% maintenue pendant ≥4 semaines) et non en raison de l'accumulation de liquide.

L'essai randomisé a inscrit 126 patients sur 17 sites aux États-Unis et au Canada. Les caractéristiques démographiques et d'entrée étaient similaires entre les bras (tableau 15). Les résultats des résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 15 et pour la survie globale de la figure 4. Les patients traités par Gemzar ont eu des augmentations statistiquement significatives de la survie de la réponse aux avantages cliniques et du temps à la progression de la maladie par rapport à ceux randomisés pour recevoir du 5-FU. Aucune réponse tumorale objective confirmée n'a été observée dans l'un ou l'autre bras de traitement.

Tableau 15: essai randomisé de Gemzar contre 5-fluorouracile dans le cancer du pancréas

Figure 4: Courbe de survie de Kaplan-Meier.

Informations sur les patients pour Gemzar

• Conseiller les patients sur les risques de faible nombre de cellules sanguines et le besoin potentiel de transfusions sanguines et une sensibilité accrue aux infections. Demandez aux patients de contacter immédiatement leurs soins de santé fournis pour le développement de signes ou de symptômes de fièvre d'infection Avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• Conseiller les patients sur les risques de toxicité pulmonaire, y compris l'insuffisance respiratoire et la mort. Demandez aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour le développement d'un essoufflement sifflement ou de toux [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• Conseiller les patients sur les risques du syndrome hémolytique-urémique et de l'insuffisance rénale associée. Demandez aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour des changements dans la couleur ou le volume de la production d'urine ou pour une augmentation des ecchymoses ou des saignements [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• Conseillez les patients sur les risques de toxicité hépatique, y compris l'insuffisance hépatique et la mort. Demandez aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour des signes de jaunisse ou pour la douleur / sensibilité dans le quadrant abdominal supérieur droit [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].