Glucovance

Description de la glucovance

Les comprimés GLUCOVANCE® (Glyburide et metformine HCl) contiennent 2 médicaments antihyperglycémiques oraux utilisés dans la gestion du chlorhydrate de glybérir et de metformine du diabète de type 2.

Glyburide is an oral antihyperglycemic drug of the sulfonylurea class. The chemical name for glyburide is 1-[[p-[2-(5-chloro-o-anisamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-cyclo-hexylurea. Glyburide is a white to off-white crystalline compound with a molecular formula of C ₂₃ H ₂₈ CLN ₃ O ₅ S et un poids moléculaire de 494,01. Le glyburide utilisé dans le glucovance a une distribution de taille de particules de 25%

Le chlorhydrate de metformine est un médicament antihyperglycémique oral utilisé dans la gestion du diabète de type 2. Le chlorhydrate de la metformine (NN-diméthylimidodidodimididique diamide monohydrochlory) n'est pas lié chimiquement ou pharmacologiquement aux sulfonylueas thiazolidinediones ou inhibiteurs de l'α-glucosidase. C'est un composé cristallin blanc à blanc cassé avec une formule moléculaire de C ₄ H ₁₂ CLN ₅ (monohydrochloride) et un poids moléculaire de 165,63. Le chlorhydrate de metformine est librement soluble dans l'eau et est pratiquement insoluble dans l'éther d'acétone et le chloroforme. Le PKA de la metformine est de 12,4. Le pH d'une solution aqueuse à 1% de chlorhydrate de metformine est de 6,68. La formule structurelle est comme indiqué:

La glucovance est disponible pour l'administration orale dans des comprimés contenant 1,25 mg de glyburide avec 250 mg de chlorhydrate de metformine 2,5 mg de glyburide avec 500 mg de chlorhydrate de metformine et 5 mg de glybusée avec 500 mg de chlorhydrate de médformine. De plus, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: la cellulose microcristalline povidone croscarmellose sodium et le magnésium stéarate. Les tablettes sont enduites de film qui fournissent une différenciation des couleurs.

Utilisations pour Glucovance

Les comprimés de glucovance (glyburide et metformine HCl) sont indiqués comme un complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

Dose pour le glucovance

Considérations générales

La dose de glucovance doit être individualisée sur la base de l'efficacité et de la tolérance tout en ne dépassant pas le maximum de dossage quotidien recommandé de 20 mg de glyburide / 2000 mg de metformine. Le glucovance doit être administré avec les repas et doit être initié à une faible dose avec une escalade de dose progressive comme décrit ci-dessous afin d'éviter l'hypoglycémie (en grande partie due au glyburide) réduisent les effets secondaires gastro-intestinaux (en grande partie en raison de la metformine) et permettent la détermination de la dose efficace minimale pour un contrôle adéquat de la glycémie individuelle.

Avec le traitement initial et pendant la dose, la surveillance appropriée de la glycémie doit être utilisée pour déterminer la réponse thérapeutique à la glucovance et pour identifier la dose efficace minimale pour le patient. Par la suite, l'HbA1c doit être mesuré à des intervalles d'environ 3 mois pour évaluer l'efficacité de la thérapie. L'objectif thérapeutique chez tous les patients atteints de diabète de type 2 est de diminuer le FPG PPG et l'HbA1c à la normale ou aussi presque que possible. Idéalement, la réponse à la thérapie doit être évaluée à l'aide de HBA (hémoglobine glycosylée) qui est un meilleur indicateur du contrôle glycémique à long terme que le FPG seul.

Aucune étude n'a été réalisée spécifiquement en examinant l'innocuité et l'efficacité de la passage à la thérapie de glucovance chez les patients prenant du glyburide concomitant (ou d'autres sulfonylurea) plus de la metformine. Des changements dans le contrôle glycémique peuvent survenir chez ces patients atteints d'hyperglycémie ou d'hypoglycémie possible. Tout changement de thérapie du diabète de type 2 doit être entrepris avec soin et surveillance appropriée.

Glucovance chez les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sur l'alimentation et l'exercice

Dose de départ recommandée: 1,25 mg / 250 mg une ou deux fois par jour avec des repas.

Pour les patients atteints de diabète de type 2 dont l'hyperglycémie ne peut pas être gérée de manière satisfaisante avec l'alimentation et l'exercice seul, la dose de départ recommandée de glucovance est de 1,25 mg / 250 mg une fois par jour avec un repas. En tant que thérapie initiale chez les patients atteints d'HbA1c de base> 9% ou un FPG> 200 mg / dL, une dose de départ de glucovance 1,25 mg / 250 mg deux fois par jour avec les repas du matin et du soir peut être utilisé. Les augmentations de posologie doivent être effectuées par incréments de 1,25 mg / 250 mg par jour toutes les 2 semaines jusqu'à la dose efficace minimale nécessaire pour obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. Dans les essais cliniques de glucovance comme traitement initial, il n'y avait aucune expérience avec les doses quotidiennes totales> 10 mg / 2000 mg par jour. Le glucovance 5 mg / 500 mg ne doit pas être utilisé comme traitement initial en raison d'un risque accru d'hypoglycémie.

Utilisation de la glucovance chez les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sur une sulfonylurée et / ou la metformine

Dose de départ recommandée: 2,5 mg / 500 mg ou 5 mg / 500 mg deux fois par jour avec des repas.

Pour les patients non contrôlés de manière adéquate sur le glyburide (ou une autre sulfonylurée) ou la metformine seule, la dose de départ recommandée de glucovance est de 2,5 mg / 500 mg ou 5 mg / 500 mg deux fois par jour avec les repas du matin et du soir. Afin d'éviter l'hypoglycémie, la dose de départ de glucovance ne doit pas dépasser les doses quotidiennes de glyburide ou de metformine déjà prises. La dose quotidienne doit être titrée par incréments de pas plus de 5 mg / 500 mg jusqu'à la dose efficace minimale pour obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ou à une dose maximale de 20 mg / 2000 mg par jour.

Pour les patients précédemment traités avec une thérapie combinée de glyburide (ou une autre sulfonylurée) plus la metformine si elle est passée à Glucovance, la dose de départ ne doit pas dépasser la dose quotidienne de glyburide (ou une dose équivalente d'une autre sulfonylurée) et de la metformine déjà pris. Les patients doivent être surveillés de près pour les signes et symptômes d'hypoglycémie après un tel commutateur et la dose de glucovance doit être titrée comme décrit ci-dessus pour obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

Ajout de thiazolidinediones à la thérapie de glucovance

Pour les patients non contrôlés de manière adéquate sur le glucovance, un thiazolidinedione peut être ajouté au traitement de la glucovance. Lorsqu'une thiazolidinedione est ajoutée à la thérapie de glucovance, la dose actuelle de glucovance peut être continue et le thiazolidinedione initié à sa dose de départ recommandée. Pour les patients ayant besoin d'un contrôle glycémique supplémentaire, la dose de la thiazolidinedione peut être augmentée en fonction de son calendrier de titrage recommandé. L'augmentation du contrôle glycémique réalisable avec le glucovance plus une thiazolidinedione peut augmenter le potentiel d'hypoglycémie à tout moment de la journée. Chez les patients qui développent une hypoglycémie lors de la réception de glucovance et une considération de thiazolidinedione doit être accordée à la réduction de la dose de la composante glyburide du glucovance. Comme l'ajustement cliniquement justifié des doses des autres composants du régime antidiabétique doit également être pris en compte.

Patients recevant du corevelam

Lorsque Colesevelam est co-administré avec une concentration plasmatique maximale de glyburide et que l'exposition totale au glyburide est réduite. Par conséquent, le glucovance doit être administré au moins 4 heures avant Colesevelam.

Populations de patients spécifiques

Le glucovance n'est pas recommandé pour une utilisation pendant la grossesse. Le dosage initial et d'entretien de la glucovance devrait être conservateur chez les patients atteints d'âge avancé en raison du potentiel de diminution de la fonction rénale dans cette population. Tout ajustement posologique nécessite une évaluation minutieuse de la fonction rénale. Généralement, les patients atteints de personnes âgées et mal nourri ne doivent pas être titrés à la dose maximale de glucovance pour éviter le risque d'hypoglycémie. La surveillance de la fonction rénale est nécessaire pour aider à la prévention de l'acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les personnes âgées. (Voir Avertissements .)

Comment fourni

Comprimés Glucovance® (Glyburide et metformine HCl)

Glucovance 1,25 mg / 250 mg La tablette est une tablette à revêtement biconvexe à bord biconvexe à bord de capsule pâle avec Bms dégivré d'un côté et 6072 débossé de l'autre côté.

Glucovance 2,5 mg / 500 mg La tablette est une tablette de film biconvexe à bicévrée à bord de biseau à bord de capsule pâle avec Bms dégivré d'un côté et 6073 débossé de l'autre côté.

Glucovance 5 mg / 500 mg La tablette est une tablette enduites de films biconvexes en forme de capsule jaune avec Bms dégivré d'un côté et 6074 débossé de l'autre côté.

Stockage

Conserver à des températures jusqu'à 25 ° C (77 ° F). [Voir Température ambiante contrôlée par l'USP .]

Dispenser dans des conteneurs résistants à la lumière.

Distribué par: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA 1158884A7. Rev oct 2013

Effets secondaires for Glucovance

Glucovance

Dans les essais cliniques en double aveugle impliquant le glucovance en tant que traitement initial ou en tant que traitement de deuxième intention, un total de 642 patients ont reçu le glucovance 312 a reçu le traitement de la metformine 324 a reçu un traitement par glyburide et 161 ont reçu un placebo. Le pourcentage de patients signalant des événements et des types d'événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de glucovance (toutes les forces) comme traitement initial et thérapie de deuxième ligne sont répertoriés dans le tableau 6.

Tableau 6: Événements indésirables cliniques les plus courants (> 5%) dans les études cliniques en double aveugle sur le glucovance utilisées comme traitement initial ou de deuxième ligne

Dans un essai clinique contrôlé de rosiglitazone par rapport au placebo chez les patients traités par glucovance (n = 365) 181 patients ont reçu du glucovance avec de la rosiglitazone et 184 ont reçu du glucovance avec un placebo.

Un œdème a été signalé dans 7,7% (14/181) des patients traités par rosiglitazone, contre 2,2% (4/184) des patients traités par placebo. Un gain de poids moyen de 3 kg a été observé chez les patients traités au rosiglitazone.

Les réactions de type disulfiram ont été très rarement rapportées chez les patients traités avec des comprimés de glyburide.

Hypoglycémie

Dans les essais cliniques contrôlés de glucovance, il n'y a eu aucun épisodes hypoglycémiques nécessitant une intervention médicale et / ou un traitement pharmacologique; Tous les événements ont été gérés par les patients. L'incidence des symptômes signalés d'hypoglycémie (comme les étourdissements qui transpiraient et la faim) dans l'essai initial de thérapie de la glucovance sont résumés dans le tableau 7. La fréquence des symptômes hypoglycémiques chez les patients traités par Glucovance 1,25 mg / 250 mg était élevé chez les patients présentant un hba1c <7% lower in those with a baseline HbA1c of between 7% and 8% and was comparable to placebo and metformin in those with a baseline HbA1c> 8%. Pour les patients avec un HbA1c de base entre 8% et 11% traité avec du glucovance 2,5 mg / 500 mg comme traitement initial, la fréquence des symptômes hypoglycémiques était de 30% à 35%. Comme la thérapie de deuxième intention chez les patients contrôlées insuffisamment sur la sulfonylurée à elle seule, environ 6,8% de tous les patients traités par du glucovance ont présenté des symptômes hypoglycémiques. Lorsque la rosiglitazone a été ajoutée à la thérapie de glucovance, 22% des patients ont signalé 1 ou plus de mesures de glucose de doigt ≤ 50 mg / dL contre 3,3% des patients traités par placebo. Tous les événements hypoglycémiques ont été gérés par les patients et un seul patient interrompu pour l'hypoglycémie. (Voir PRÉCAUTIONS : Général : Ajout de thiazolidinediones à la thérapie de glucovance .)

Réactions gastro-intestinales

L'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux (GI) (diarrhée nausée / vomissements et douleurs abdominales) dans l'essai de thérapie initial est résumé dans le tableau 7. Dans tous les essais de glucovance, les symptômes gastro-intestinaux étaient les événements indésirables les plus courants avec le glucovance et étaient plus fréquents à des niveaux de dose plus élevés.

Dans les essais contrôlés <2% of patients discontinued Glucovance therapy due to GI adverse events.

Tableau 7: Traitement Symptômes émergents d'hypoglycémie ou d'événements indésirables gastro-intestinaux dans un essai de glucovance à contrôleur contrôlé par placebo et actif comme thérapie initiale

Dans les rapports post-commercialisation, la jaunisse cholestatique et l'hépatite peuvent se produire rarement, ce qui peut progresser vers une insuffisance hépatique; Le glucovance doit être interrompu si cela se produit.

Interactions médicamenteuses for Glucovance

Glucovance

Certains médicaments ont tendance à produire une hyperglycémie et peuvent entraîner une perte de contrôle de la glycémie. Ces médicaments comprennent des thiazides et autres corticostéroïdes diurétiques phénothiazines produits thyroïdiens œstrogènes contraceptifs oraux phénytoïne sympathomimétique de blocs de canaux calciques et isonazide. Lorsque de tels médicaments sont administrés à un patient recevant du glucovance, le patient doit être étroitement observé pour la perte de contrôle de la glycémie. Lorsque de tels médicaments sont retirés d'un patient recevant du glucovance, le patient doit être observé de près pour l'hypoglycémie. La metformine est négligeablement liée aux protéines plasmatiques et est donc moins susceptible d'interagir avec des médicaments hautement liés aux protéines tels que les salicylates sulfonamides chloramphénicol et probénécide par rapport aux sulfonylures qui sont largement liés aux protéines sériques.

Glyburide

L'action hypoglycémique des sulfonyluries peut être potentialisée par certains médicaments, y compris des agents anti-inflammatoires non-inflammatoires et d'autres médicaments qui sont fortement liés aux protéines, les salicylates sulfonamides chloramphénicol probénecides de la coumarines monoamine oxydase inhibiteurs et les agents de blocage bêta-adrénergiques. Lorsque de tels médicaments sont administrés à un patient recevant du glucovance, le patient doit être observé de près pour l'hypoglycémie. Lorsque de tels médicaments sont retirés d'un patient recevant du glucovance, le patient doit être observé de près pour la perte de contrôle de la glycémie.

Un risque accru d'élévation des enzymes hépatiques a été observé chez les patients recevant des glyburides en même temps que le bosentan. Par conséquent, l'administration concomitante de glucovance et de bosentan est contre-indiquée.

Une interaction possible entre le glyburide et la ciprofloxacine un antibiotique fluoroquinolone a été signalée, ce qui a entraîné une potentialisation de l'action hypoglycémique du glyburide. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.

Une interaction potentielle entre le miconazole oral et les agents hypoglycémiques oraux conduisant à une hypoglycémie sévère a été signalée. On ne sait pas si cette interaction se produit également avec les préparations topiques ou vaginales intraveineuses du miconazole.

Colesevelam: L'administration concomitante de Colesevelam et de Glyburide a entraîné des réductions de Glyburide AUC et CMAX de 32% et 47% respectivement. Les réductions de Glyburide AUC et CMAX étaient respectivement de 20% et 15% lorsqu'ils sont administrés 1 heure avant et n'ont pas changé de manière significative (-7% et 4% respectivement) lorsqu'ils sont administrés 4 heures avant ColesevelaM.

Metformine Hydrochloride

Furosémide

Une étude sur l'interaction médicamenteuse à dose-dose-dose-furosémide chez des sujets sains a démontré que les paramètres pharmacocinétiques des deux composés étaient affectés par la co-administration. Le furosémide a augmenté le plasma de la metformine et le CMAX sanguin de 22% et l'ASC sanguin de 15% sans changement significatif dans la clairance rénale de la metformine. Lorsqu'il est administré avec de la metformine, le CMAX et l'ASUC du furosémide étaient de 31% et 12% plus petits respectivement que lorsqu'ils sont administrés seuls et la demi-vie terminale a été diminuée de 32% sans aucun changement significatif dans la clairance rénale du furosémide. Aucune information n'est disponible sur l'interaction de la metformine et du furosémide lors de la co-administration de façon chronique.

Nifédipine

Une étude de médicament à la métformine à dose à dose unique dans des volontaires sains normaux a démontré que la co-administration de nifédipine augmentait respectivement la metformine plasmatique de la metformine et de l'ASC de 20% et 9% et a augmenté la quantité excrétée dans l'urine. Tmax et Half-Life n'ont pas été affectés. La nifédipine semble améliorer l'absorption de la metformine. La metformine a eu des effets minimaux sur la nifédipine.

Drogues cationiques

Les médicaments cationiques (par exemple l'amiloride digoxine morphine procainamide quinidine quinine ranitidine triamterène trimétrale ou vancomycine) qui sont éliminés par la sécrétion tubulaire rénale théoriquement ont le potentiel d'interaction avec la metformine par la concurrence pour des systèmes de transport tubulaire rénaux communs. Une telle interaction entre la metformine et la cimétidine orale a été observée chez des volontaires sains normaux dans des études d'interaction médicamenteuse à la metformine à dose à une et à dose multiple et à dose multiple avec une augmentation de 60% du plasma maximal de la metformine et des concentrations de sang total et une augmentation de 40% du plasma et de la metformine du sang total. Il n'y a eu aucun changement dans la demi-vie d'élimination dans l'étude à dose unique. La metformine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de cimétidine. Bien que de telles interactions restent théoriques (à l'exception de la cimétidine), une surveillance prudente des patients et un ajustement de la dose de la glucovance et / ou du médicament interférant sont recommandés chez les patients qui prennent des médicaments cationiques excrétés via le système sécrétoire tubulaire rénal proximal.

Autre

Chez des volontaires sains, la pharmacocinétique de la metformine et du propranolol et de la metformine et de l'ibuprofène n'a pas été affectée lorsqu'ils sont co-administrés dans des études d'interaction à dose unique.

Avertissements for Glucovance

Metformine Hydrochloride

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave qui peut se produire en raison de l'accumulation de metformine pendant le traitement avec des comprimés de glucovance (glyburide et metformine HCl); Lorsqu'il se produit, il est mortel dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut également se produire en association avec un certain nombre de conditions physiopathologiques, notamment le diabète sucré et chaque fois qu'il y a une hypoperfusion et une hypoxémie tissulaires importantes. L'acidose lactique est caractérisée par des taux élevés de lactate de sang (> 5 mmol / L) diminuant les perturbations des électrolytes du pH sanguin avec un écart d'anion accru et une augmentation du rapport lactate / pyruvate. Lorsque la metformine est impliquée car la cause de l'acidose lactique des taux plasmatiques de metformine> 5 μg / ml est généralement trouvée.

L'incidence signalée de l'acidose lactique chez les patients recevant du chlorhydrate de metformine est très faible (environ 0,03 cas / 1000-années avec environ 0,015 cas mortels / 1000 années-années). Dans plus de 20000 expositions aux années de patient à la metformine dans les essais cliniques, il n'y avait aucun rapport d'acidose lactique. Les cas signalés se sont produits principalement chez les patients diabétiques présentant une insuffisance rénale significative, notamment à la fois une maladie rénale intrinsèque et une hypoperfusion rénale souvent dans le cadre de multiples problèmes médicaux / chirurgicaux concomitants et de multiples médicaments concomitants. Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive nécessitant une prise en charge pharmacologique en particulier les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque congestive instable ou aiguë qui sont à risque d'hypoperfusion et d'hypoxémie courent un risque accru d'acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Le risque d'acidose lactique peut donc être considérablement diminué par la surveillance régulière de la fonction rénale chez les patients prenant de la metformine et par l'utilisation de la dose minimale efficace de metformine. En particulier, le traitement des personnes âgées doit être accompagné d'une surveillance minutieuse de la fonction rénale. Le traitement au glucovance ne doit pas être initié chez des patients ≥ 80 ans à moins que la mesure de la clairance de la créatinine ne montre que la fonction rénale n'est pas réduite car ces patients sont plus susceptibles de développer une acidose lactique. De plus, la glucovance doit être rapidement retenue en présence de toute condition associée à la déshydratation ou à la septicémie d'hypoxémie. Étant donné que la fonction hépatique altérée peut limiter considérablement la capacité de nettoyer le glucovance de lactate doit généralement être évitée chez les patients présentant des preuves cliniques ou en laboratoire de maladie hépatique. Les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive d'alcool aigu ou chronique lors de la prise de glucovance, car l'alcool potentialise les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. De plus, la glucovance doit être temporairement interrompue avant toute étude de radioconsie intravasculaire et pour toute procédure chirurgicale (voir également les précautions).

L'apparition de l'acidose lactique est souvent subtile et accompagnée uniquement de symptômes non spécifiques tels que la détresse respiratoire des myalgies de malaise augmentant la somnolence et la détresse abdominale non spécifique. Il peut y avoir une hypotension d'hypothermie associée et des bradyarythmies résistantes avec une acidose plus marquée. Le patient et le médecin du patient doivent être conscients de l'importance possible de ces symptômes et le patient doit être invité à informer immédiatement le médecin s'il se produit (voir également des précautions). Le glucovance doit être retiré jusqu'à ce que la situation soit clarifiée. Les électrolytes sériques de la glycémie cétones et si les taux de lactate de pH sanguins indiqués et même les taux de metformine sanguine peuvent être utiles. Une fois qu'un patient est stabilisé sur un niveau de dos de glucovance des symptômes gastro-intestinaux qui sont courants lors du début du traitement par la metformine sont peu susceptibles d'être liés au médicament. La présence ultérieure de symptômes gastro-intestinaux pourrait être due à une acidose lactique ou à d'autres maladies graves.

Les niveaux de lactate plasmatique veineux à jeun au-dessus de la limite supérieure de la normale mais moins de 5 mmol / L chez les patients prenant du glucovance n'indiquent pas nécessairement une acidose lactique imminente et peuvent être explicables par d'autres mécanismes tels que le diabète mal contrôlé ou l'obésité vigoureuse ou les problèmes techniques ou les problèmes techniques dans l'ampleur. (Voir aussi les précautions.)

L'acidose lactique doit être suspectée chez tout patient diabétique atteint d'acidose métabolique dépourvu de preuves de cétoacidose (kétonurie et cétonémie).

L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée en milieu hospitalier. Chez un patient atteint d'acidose lactique qui prend du glucovance, le médicament doit être interrompu immédiatement et les mesures de soutien générales sont rapidement instituées. Étant donné que le chlorhydrate de la metformine est dialysable (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse provide est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée. Une telle gestion entraîne souvent une inversion rapide des symptômes et de la récupération. (Voir aussi Contre-indications et précautions.)

Avertissement spécial sur un risque accru de mortalité cardiovasculaire

Il a été rapporté que l'administration de médicaments hypoglycémiques orales serait associée à une mortalité cardiovasculaire accrue par rapport au traitement avec un régime alimentaire ou un régime alimentaire plus de l'insuline. Cet avertissement est basé sur l'étude menée par le Programme du diabète du groupe universitaire (UGDP) Un essai clinique prospectif à long terme conçu pour évaluer l'efficacité des médicaments glucosélateurs dans la prévention ou le retard des complications vasculaires chez les patients atteints de diabète non insulant. L'étude a impliqué 823 patients qui ont été assignés au hasard à 1 des 4 groupes de traitement (Diabetes 19 (Suppl. 2): 747-830 1970).

L'UGDP a rapporté que les patients traités pendant 5 à 8 ans avec un régime alimentaire plus une dose fixe de tolbutamide (NULL,5 g par jour) avaient un taux de mortalité cardiovasculaire environ 2½ fois celle des patients traités avec un régime seul. Une augmentation significative de la mortalité totale n'a pas été observée, mais l'utilisation du tolbutamide a été interrompue en fonction de l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire, limitant ainsi la possibilité pour l'étude de montrer une augmentation de la mortalité globale. Malgré la controverse concernant l'interprétation de ces résultats, les résultats de l'étude UGDP fournissent un BAS adéquat pour cet avertissement. Le patient doit être informé des risques et des avantages potentiels du glyburide et des modes de thérapie alternatifs.

Although only 1 drug in the sulfonylurea class (tolbutamide) was included in this study it is prudent from a safety standpoint to consider that this warning may also apply to other hypoglycemic drugs in this class in view of their close similarities in mode of action and chemical structure.

Précautions for Glucovance

Général

Résultats macrovasculaires

Aucune études cliniques n'a été établi de preuves concluantes de la réduction du risque macrovasculaire avec le glucovance ou tout autre médicament antidiabétique.

Glucovance

Hypoglycémie

Glucovance is capable of producing hypoglycemia or hypoglycemic symptoms therefore proper patient selection dosing et instructions are important to avoid potential hypoglycemic episodes. The risk of hypoglycemia is increased when caloric intake is deficient when strenuous exercise is not compensated by caloric supplementation or during concomitant use with other glucose-lowering agents or ethanol. Renal or hepatic insufficiency may cause elevated drug levels of both glyburide et metformin hydrochloride et the hepatic insufficiency may also diminish gluconeogenic capacity both of which increase the risk of hypoglycemic reactions. Âgé debilitated or malnourished patients et those with adrenal or pituitary insufficiency or alcohol intoxication are particularly susceptible to hypoglycemic effects. Hypoglycémie may be difficult to recognize in the elderly et people who are taking beta-adrenergic blocking drugs.

Glyburide

Anémie hémolytique

Treatment of patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency with sulfonylurea agents can lead to hemolytic anemia. Because GLUCOVANCE belongs to the class of sulfonylurea agents caution should be used in patients with G6PD deficiency and a non-sulfonylurea alternative should be considered. In postmarketing reports hemolytic anemia has also been reported in patients who did not have known G6PD deficiency.

Metformine Hydrochloride

Surveillance de la fonction rénale

Metformine is known to be substantially excreted by the kidney et the risk of metformin accumulation et lactic acidosis increases with the degree of impairment of renal function. Thus patients with serum creatinine levels above the upper limit of normal for their age should not receive Glucovance. In patients with advanced age Glucovance should be carefully titrated to establish the minimum dose for adequate glycemic effect because aging is associated with reduced renal function. In elderly patients particularly those ≥ 80 years of age renal function should be monitored regularly et generally Glucovance should not be titrated to the maximum dose (see Avertissements et Posologie et administration ). Avant le début de la thérapie de glucovance et au moins une fois par la suite, la fonction rénale doit être évaluée et vérifiée comme normale. Chez les patients chez qui le développement d'une dysfonction rénale est prévu que la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment et le glucovance a été interrompu si des preuves de troubles rénales sont présentes.

Utilisation de médicaments concomitants qui peuvent affecter la fonction rénale ou la disposition de la metformine

Des médicaments concomitants qui peuvent affecter la fonction rénale ou entraîner un changement hémodynamique significatif ou peuvent interférer avec la disposition de la metformine telle que les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale (voir (voir Interactions médicamenteuses ) doit être utilisé avec prudence.

Des études radiologiques impliquant l'utilisation de matériaux de contraste iodonnés intravasculaires (par exemple l'angiographie intraveineuse de la cholangiographie et la tomodensitométrie (CT) avec des matériaux de contraste intravasculaire)

Les études de contraste intravasculaire avec des matériaux iodées peuvent conduire à une altération aiguë de la fonction rénale et ont été associées à une acidose lactique chez les patients recevant de la metformine (voir Contre-indications ). Par conséquent, chez les patients chez qui une telle étude est prévue, le glucovance doit être temporairement interrompu au moment de la procédure ou avant la procédure et retenu pendant 48 heures après la procédure et réintégré uniquement après la réévaluation et la fonction réévaluée.

États hypoxiques

L'effondrement cardiovasculaire (choc) de toute autre provoquer une insuffisance cardiaque congestive aiguë infarctus du myocarde aigu et d'autres conditions caractérisées par une hypoxémie ont été associées à l'acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements se produisent chez les patients sous traitement au glucovance, le médicament doit être rapidement interrompu.

Procédures chirurgicales

Glucovance therapy should be temporarily suspended for any surgical procedure (except minor procedures not associated with restricted intake of food et fluids) et should not be restarted until the patient's oral intake has resumed et renal function has been evaluated as normal.

Consommation d'alcool

L'alcool est connu pour potentialiser l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent donc être avertis contre la consommation excessive d'alcool aiguë ou chronique tout en recevant du glucovance. En raison de son effet sur la capacité gluconéogène de l'alcool hépatique peut également augmenter le risque d'hypoglycémie.

Fonction hépatique altérée

Étant donné que la fonction hépatique altérée a été associée à certains cas d'acidose lactique, la glucovance doit généralement être évitée chez les patients présentant des preuves cliniques ou en laboratoire de maladie hépatique.

Niveaux de vitamine B12

Dans des essais cliniques contrôlés avec de la metformine de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux de vitamine B12 sérique précédemment normale sans manifestations cliniques a été observée chez environ 7% des patients. Une telle diminution peut-être en raison de l'interférence avec l'absorption de B12 du complexe de facteurs-intrinsèques B12 est cependant très rarement associée à l'anémie et semble être rapidement réversible avec l'arrêt de la metformine ou de la supplémentation en vitamine B. La mesure des paramètres hématologiques sur une base annuelle est recommandée chez les patients sur la metformine et toute anomalie apparente doit être étudiée et gérée de manière appropriée (voir PRÉCAUTIONS : Tests de laboratoire ).

Certains individus (ceux qui ont une vitamine B12 inadéquat ou une apport ou une absorption de calcium) semblent prédisposés à développer des niveaux de vitamine B12 sous-normale. Chez ces patients, des mesures de vitamine B12 de routine de routine à des intervalles de 2 à 3 ans peuvent être utiles.

Changement de l'état clinique des patients atteints de diabète de type 2 précédemment contrôlé

Un patient atteint de diabète de type 2 auparavant bien contrôlé sur la metformine qui développe des anomalies de laboratoire ou des maladies cliniques (en particulier des maladies vagues et mal définies) doit être évaluée rapidement pour des preuves de cétoacidose ou d'acidose lactique. L'évaluation doit inclure des électrolytes sériques et de la glycémie de cétones et si les niveaux de pyruvate de lactate de pH sanguin et de metformine sont indiqués. Si l'acidose de l'une ou l'autre forme se produit le glucovance doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées initiées (voir également Avertissements ).

Ajout de thiazolidinediones à la thérapie de glucovance

Hypoglycémie

Les patients recevant du glucovance en combinaison avec un thiazolidinedione peuvent être à risque d'hypoglycémie.

Prise de poids

Une prise de poids a été observée avec l'ajout de rosiglitazone à la glucovance similaire à celle rapportée pour la thérapie thiazolidinedione seule.

Effets hépatiques

Lorsqu'une thiazolidinedione est utilisée en combinaison avec la surveillance périodique de la glucovance des tests de fonction hépatique doit être effectuée conformément aux recommandations marquées pour le thiazolidinedione.

Informations pour les patients

Glucovance

Les patients doivent être informés des risques et des avantages potentiels de la glucovance et des modes de thérapie alternatifs. Ils devraient également être informés de l'importance de l'adhésion aux instructions alimentaires; un programme d'exercice régulier; et des tests réguliers de la glycémie glycosylée à la fonction rénale de l'hémoglobine et des paramètres hématologiques.

Les risques d'acidose lactique associés au traitement de la metformine Ses symptômes et conditions qui prédisposent à son développement comme indiqué dans les sections d'avertissement et de précautions devraient être expliquées aux patients. Les patients doivent être invités à interrompre le glucovance immédiatement et à informer rapidement leur praticien de la santé en cas d'hyperventilation inexpliquée Myalgie malaise somnolence inhabituelle ou d'autres symptômes non spécifiques. Une fois qu'un patient est stabilisé sur un niveau de dose de glucovance Les symptômes gastro-intestinaux qui sont courants lors de l'initiation du traitement par la metformine sont peu susceptibles d'être liés au médicament. La présence ultérieure de symptômes gastro-intestinaux pourrait être due à une acidose lactique ou à d'autres maladies graves.

Les risques d'hypoglycémie de ses symptômes et de son traitement et des conditions qui prédisposent à son développement devraient être expliqués aux patients et aux membres de la famille responsables.

Adderall xr 30 mg Perte de poids

Les patients doivent être conseillés contre une consommation excessive d'alcool aigu ou chronique tout en recevant du glucovance. (Voir Informations sur les patients imprimé ci-dessous.)

Tests de laboratoire

La glycémie à jeûne périodique (FBG) et les mesures HbA1c doivent être effectuées pour surveiller la réponse thérapeutique.

La surveillance initiale et périodique des paramètres hématologiques (par exemple l'hémoglobine / hématocrite et les indices de globules rouges) et la fonction rénale (créatinine sérique) doivent être effectuées au moins sur une base annuelle. Bien que l'anémie mégaloblastique ait rarement été observée avec le traitement par la metformine si cette carence en vitamine B12 suspectée doit être exclue.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude animale n'a été menée avec les produits combinés en glucovance. Les données suivantes sont basées sur les résultats des études réalisées avec les produits individuels.

Glyburide

Des études chez le rat atteint de glyburide seul à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour (environ 145 fois la dose maximale recommandée quotidienne humaine [MRHD] de 20 mg pour la composante de glyburide de la glucovement basée sur les comparaisons de surface corporelle) pendant 18 mois n'a révélé aucun effet cancérigène. Dans une étude d'oncogénicité de 2 ans du glyburide chez la souris, il n'y avait aucune preuve de tumeurs liées au traitement.

Il n'y avait aucune preuve de potentiel mutagène du glyburide seul dans ce qui suit in vitro Tests: Salmonelle Test de microsomes (test Ames) et dans le dosage des dommages à l'ADN / élution alcaline.

Metformine Hydrochloride

Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées avec de la metformine seule chez le rat (durée de dosage de 104 semaines) et des souris (durée de dosage de 91 semaines) à des doses jusqu'à 900 mg / kg / jour et 1500 mg / kg / jour respectivement. Ces doses sont toutes deux environ 4 fois la dose de MRHD de 2000 mg de la composante de la metformine de la glucovance en fonction des comparaisons de surface corporelle. Aucune preuve de cancérogénicité avec la metformine seule n'a été trouvée chez des souris mâles ou femelles. De même, aucun potentiel tumorigène n'a été observé avec la metformine seul chez les rats mâles. Il y avait cependant une incidence accrue de polypes utérins stromaux bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg / jour de metformine seul.

Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de la metformine seul dans ce qui suit in vitro Tests: Ames test ( S. typhimurium ) Test de mutation des gènes (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Entraîne le en vain Le test de micronucléus de souris était également négatif.

La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine seule lorsqu'elle est administrée à des doses jusqu'à 600 mg / kg / jour, ce qui représente environ 3 fois la dose MRHD de la composante de metformine de la glucovement en fonction des comparaisons de surface corporelle.

Grossesse

Effets tératogènes

Grossesse Category B

Des informations récentes suggèrent fortement que les taux de glycémie anormaux pendant la grossesse sont associés à une incidence plus élevée d'anomalies congénitales. La plupart des experts recommandent que l'insuline soit utilisée pendant la grossesse pour maintenir la glycémie aussi près de la normale que possible. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, le glucovance ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si nécessaire. (Voir ci-dessous.)

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes atteintes de glucovance ou ses composantes individuelles. Aucune étude animale n'a été menée avec les produits combinés en glucovance. Les données suivantes sont basées sur les résultats des études réalisées avec les produits individuels.

Glyburide

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et les lapins à des doses allant jusqu'à 500 fois la dose de MRHD de 20 mg de la composante glyburide du glucovance en fonction des comparaisons de surface corporelle et n'ont révélé aucune preuve de fertilité ou de préjudice altéré ou de mal au fœtus dû au glybure.

Metformine Hydrochloride

Metformine alone was not teratogenic in rats or rabbits at doses up to 600 mg/kg/day. This represents an exposure of about 2 et 6 times the MRHD dose of 2000 mg of the metformin component of Glucovance based on body surface area comparisons for rats et rabbits respectively. Determination of fetal concentrations demonstrated a partial placental barrier to metformin.

Effets non teratogènes

Une hypoglycémie sévère prolongée (4-10 jours) a été signalée chez des nouveau-nés nés de mères qui recevaient une drogue de sulfonylurée au moment de l'accouchement. Cela a été signalé plus fréquemment avec l'utilisation d'agents avec des demi-vies prolongées. Il n'est pas recommandé d'utiliser la glucovance pendant la grossesse. Cependant, s'il est utilisé, le glucovance doit être interrompu au moins 2 semaines avant la date de livraison prévue. (Voir Grossesse : Effets tératogènes : Grossesse Category B .)

Mères qui allaitent

Bien qu'on ne sache pas si le glyburide est excrété dans le lait maternel, certains médicaments sulfonylurés sont connus pour être excrétés dans le lait maternel. Des études sur des rats allaitantes montrent que la metformine est excrétée dans le lait et atteint des niveaux comparables à ceux du plasma. Des études similaires n'ont pas été menées chez les mères en soins infirmiers. Étant donné que le potentiel d'hypoglycémie chez les nourrissons infirmiers peut exister, il convient de prendre une décision de ne pas interrompre les soins infirmiers ou d'arrêter le glucovance en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Si le glucovance est interrompu et si le régime alimentaire seul est inadéquat pour contrôler la glycémie dans la glycémie, il faut prendre en considération.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de la glucovance ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle à commande active de 26 semaines impliquant un total de 167 patients pédiatriques (âgés de 9 à 16 ans) avec diabète de type 2. Le glucovance n'a pas été montré statistiquement comme supérieur à la metformine ou au glyburide en ce qui concerne la réduction de l'HbA1c de la ligne de base (voir tableau 5). Aucun résultat de sécurité inattendu n'a été associé à la glucovance dans cet essai.

Tableau 5: Changement d'HbA1c (pour cent) par rapport à la ligne de base à 26 semaines: étude pédiatrique

Utilisation gériatrique

Sur les 642 patients qui ont reçu du glucovance dans des études cliniques en double aveugle, 23,8% étaient de 65 ans et plus tandis que 2,8% étaient 75 et plus. Sur les 1302 patients qui ont reçu du glucovance dans les études cliniques en plein élaboration, 20,7% étaient de 65 ans et plus tandis que 2,5% étaient 75 et plus. Aucune différence globale d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'a pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Metformine hydrochloride is known to be substantially excreted by the kidney et because the risk of serious adverse reactions to the drug is greater in patients with impaired renal function Glucovance should only be used in patients with normal renal function (see Contre-indications Avertissements et Pharmacologie clinique : Pharmacocinétique ). Because aging is associated with reduced renal function Glucovance should be used with caution as age increases. Care should be taken in dose selection et should be based on careful et regular monitoring of renal function. Générally elderly patients should not be titrated to the maximum dose of Glucovance (see also Avertissements et Posologie et administration ).

Surdosage Information for Glucovance

Glyburide

Le surdosage des sulfonyluares, y compris les comprimés de glyburide, peut produire une hypoglycémie. Des symptômes hypoglycémiques légers sans perte de conscience ou des résultats neurologiques doivent être traités de manière agressive avec du glucose oral et des ajustements de la dose de médicament et / ou des modèles de repas. Une surveillance étroite doit se poursuivre jusqu'à ce que le médecin soit assuré que le patient est hors de danger. Des réactions hypoglycémiques graves avec la crise du coma ou d'autres troubles neurologiques se produisent rarement mais constituent des urgences médicales nécessitant une hospitalisation immédiate. Si le coma hypoglycémique est diagnostiqué ou suspecté, le patient doit recevoir une injection intraveineuse rapide de solution de glucose concentrée (50%). Cela doit être suivi d'une perfusion continue d'une solution de glucose plus diluée (10%) à un rythme qui maintiendra la glycémie à un niveau supérieur à 100 mg / dL. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant au moins 24 à 48 heures, car l'hypoglycémie peut se reproduire après une récupération clinique apparente.

Metformine Hydrochloride

Une surdose de chlorhydrate de metformine s'est produite, y compris l'ingestion de quantités> 50 g. Une hypoglycémie a été signalée dans environ 10% des cas, mais aucune association causale avec le chlorhydrate de metformine n'a été établie. L'acidose lactique a été signalée dans environ 32% des cas de surdose de metformine (voir Avertissements ). Metformine is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Contre-indications for Glucovance

Glucovance is contraindicated in patients with:

1. Maladie rénale ou dysfonctionnement rénal (par exemple, comme suggéré par des taux sériques de créatinine ≥ 1,5 mg / dL [mâles] ≥ 1,4 mg / dL [femmes] ou une clairance anormale de la créatinine) qui peuvent également résulter de conditions telles que l'effondrement cardiovasculaire (choc) l'infarcalisation du myocardise et les septicimes (voir les septicimes (voir cardiovasculaire (choc) Myocardial infarctus et septicimie (voir les septicimes (voir l'effondrement cardiovasculaire (choc) Myocardial Infarcure et septicimie (voir l'effondrement cardiovasculaire (choc) Myocardial Infarcure et septicimie (voir les septicimes (voir l'effondrement cardiovasculaire (choc) Myocardiale AUT Avertissements et PRÉCAUTIONS ).
2. Hypersensibilité connue à l'hydrochloride de la metformine ou au glyburide.
3. L'acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris la cétoacidose diabétique avec ou sans coma. La cétoacidose diabétique doit être traitée avec de l'insuline.
4. Administration concomitante de Bosentan.

Glucovance should be temporarily discontinued in patients undergoing radiologic studies involving intravascular administration of iodinated contrast materials because use of such products may result in acute alteration of renal function. (See also PRÉCAUTIONS .)

Pharmacologie clinique for Glucovance

Mécanisme d'action

Glucovance combines glyburide et metformin hydrochloride 2 antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes.

Glyburide appears to lower blood glucose acutely by stimulating the release of insulin from the pancreas an effect dependent upon functioning beta cells in the pancreatic islets. The mechanism by which glyburide lowers blood glucose during long-term administration has not been clearly established. With chronic administration in patients with type 2 diabetes the blood glucose-lowering effect persists despite a gradual decline in the insulin secretory response to the drug. Extrapancreatic effects may be involved in the mechanism of action of oral sulfonylurea hypoglycemic drugs.

Metformine hydrochloride is an antihyperglycemic agent that improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes lowering both basal et postpretial plasma glucose. Metformine hydrochloride decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose et improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake et utilization.

Pharmacocinétique

Absorption et biodisponibilité

Glucovance

Dans les études de biodisponibilité sur le glucovance 2,5 mg / 500 mg et 5 mg / 500 mg, la zone moyenne sous la concentration plasmatique par rapport à la courbe temporelle (AUC) pour le composant de glyburide était respectivement de 18% et 7% plus grande que celle de la marque Micronase® de Glyburide Coadminerred avec la metformine. Le composant Glyburide de Glucovance n'est donc pas bioéquivalent à Micronase®. La composante de la metformine de la glucovance est bioéquivalente à la metformine coadistique avec du glyburide.

Après l'administration d'un seul glucovance de 5 mg / 500 mg de comprimé avec une solution de glucose à 20% ou une solution de glucose à 20% avec des aliments, il n'y avait aucun effet de nourriture sur le CMAX et un effet relativement faible de la nourriture sur l'ASC de la composante glybudée. Le TMAX pour le composant Glyburide a été raccourci de 7,5 heures à 2,75 heures avec des aliments par rapport à la même résistance au comprimé administré avec une solution de glucose de 20%. La signification clinique d'un TMAX antérieur pour le glyburide après la nourriture n'est pas connue. L'effet des aliments sur la pharmacocinétique de la composante de la metformine était indéterminé.

Glyburide

Les études à dose unique avec des comprimés Micronase® chez des sujets normaux démontrent une absorption significative de glyburide dans les niveaux de médicament de pointe d'une heure à environ 4 heures et des niveaux faibles mais détectables à 24 heures. Les taux sériques moyens de glyburide, comme le reflètent les zones de la courbe de concentration sérique, augmentent la proportion des augmentations correspondantes de la dose. La bioéquivalence n'a pas été établie entre les produits de glucovance et de glyburide à ingrédients uniques.

Metformine Hydrochloride

La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg donné dans des conditions de jeûne est d'environ 50% à 60%. Des études utilisant des doses orales uniques de comprimés de metformine de 500 mg et 1500 mg et 850 mg à 2550 mg indiquent qu'il existe un manque de proportionnalité de dose avec des doses croissantes qui est due à une diminution de l'absorption plutôt qu'à une altération de l'élimination. Les aliments diminuent l'étendue et retarde légèrement l'absorption de la metformine, comme le montrent une concentration de pic d'environ 40% plus faible et un ASC inférieur de 25% dans le plasma et une prolongation de 35 minutes de temps pour une concentration plasmatique de pointe suivant l'administration d'un seul comprimé de 850 mg de metformine avec des aliments par rapport à la même résistance au comptoir administré. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnue.

Distribution

Glyburide

Les médicaments de sulfonylurée sont largement liés aux protéines sériques. Le déplacement des sites de liaison aux protéines par d'autres médicaments peut entraîner une action hypoglycémique accrue. In vitro La liaison protéique présentée par le glyburide est principalement non ionique tandis que celle des autres sulfonyluares (chlorpropamide tolbutamide tolazamide) est principalement ionique. Les médicaments acides tels que la phénylbutazone warfarine et les salicylates déplacent le sulfonylurée de liaison ionique des protéines sériques dans une bien plus grande mesure que le glyburide de liaison non ionique. Il n'a pas été démontré que cette différence de liaison des protéines entraîne moins d'interactions médicamenteuses avec les comprimés de glyburide à usage clinique.

Metformine Hydrochloride

Le volume apparent de distribution (v / f) de la metformine après des doses orales uniques de 850 mg en moyenne 654 ± 358 L. La metformine est négligeablement liée aux protéines plasmatiques. Les partitions de metformine en érythrocytes sont probablement en fonction du temps. Aux doses cliniques habituelles et les programmes de dosage de la metformine, les concentrations plasmatiques de la metformine sont atteintes dans les 24 à 48 heures et sont généralement <1 μg/mL. During controlled clinical trials maximum metformin plasma levels did not exceed 5 μg/mL even at maximum doses.

Métabolisme et élimination

Glyburide

La diminution du glyburide dans le sérum d'individus en bonne santé normale est biphasique; La demi-vie terminale dure environ 10 heures. Le métabolite majeur du glyburide est le dérivé des 4 trans-hydroxy. Un deuxième métabolite Le dérivé 3-cis-hydroxy se produit également. Ces métabolites ne contribuent probablement pas à aucune action hypoglycémique significative chez l'homme car elles ne sont que faiblement actives (1/400 et 1/40 aussi actives respectivement comme glyburide) chez le lapin. Le glyburide est excrété sous forme de métabolites dans le même et urine approximately 50% by each route. This dual excretory pathway is qualitatively different from that of other sulfonylureas which are excreted primarily in the urine.

Metformine Hydrochloride

Des études intraveineuses à dose unique sur des sujets normaux démontrent que la metformine est excrétée inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ni l'excrétion biliaire. Le dégagement rénal (voir le tableau 1) est environ 3,5 fois supérieur à la dégagement de la créatinine qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après l'administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures avec une demi-vie d'élimination du plasma d'environ 6,2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures suggérant que la masse érythrocytaire peut être un compartiment de distribution.

Populations spéciales

Patients atteints de diabète de type 2

Des études à dose multiple avec du glyburide chez les patients atteints de diabète de type 2 démontrent des courbes de temps de concentration au niveau du médicament similaires à des études à dose unique indiquant aucune accumulation de médicament dans les dépôts tissulaires.

En présence d'une fonction rénale normale, il n'y a pas de différences entre la pharmacocinétique à dose unique ou multiple de la metformine entre les patients atteints de diabète de type 2 et de sujets normaux (voir tableau 1) et il n'y a pas d'accumulation de metformine dans l'un ou l'autre groupe à des doses cliniques habituelles.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique pour le glyburide ou la metformine.

Insuffisance rénale

Aucune information n'est disponible sur la pharmacocinétique du glyburide chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (basée sur la clairance de la créatinine), la demi-vie du plasma et du sang de la metformine est prolongée et la clairance rénale est diminuée proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine (voir le tableau 1; voir également Avertissements ).

Gériatrie

Il n'y a aucune information sur la pharmacocinétique du glyburide chez les patients âgés.

Des données limitées d'études pharmacocinétiques contrôlées de la metformine chez des sujets âgés en bonne santé suggèrent que la clairance du plasma total est diminué, la demi-vie est prolongée et que le CMAX augmente par rapport aux jeunes sujets sains. À partir de ces données, il apparaît que le changement de pharmacocinétique de la metformine avec vieillissement est principalement pris en compte par un changement de fonction rénale (voir tableau 1). Le traitement à la metformine ne doit pas être initié chez des patients ≥ 80 ans, sauf si la mesure de la clairance de la créatinine démontre que la fonction rénale n'est pas réduite.

Tableau 1: Sélectionnez des paramètres pharmacocinétiques de la metformine moyenne après des doses orales uniques de metformine

Pédiatrie

Après l'administration d'un seul glucophage oral (chlorhydrate de metformine), 500 mg de comprimé avec une géométrique alimentaire moyenne Metformine CMAX et AUC différaient <5% between pediatric type 2 diabetic patients (12-16 years of age) et gender- et weight-matched healthy adults (20-45 years of age) all with normal renal function.

Après l'administration d'un seul comprimé de glucovance oral avec des glyburides moyens géométriques de la dose alimentaire C et l'ASC chez les patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 (11-16 ans n = 28 Le poids corporel moyen de 97 kg) différait <6% from historical values in healthy adults.

Genre

Il n'y a aucune information sur l'effet du genre sur la pharmacocinétique du glyburide.

Metformine pharmacokinetic parameters did not differ significantly in subjects with or without type 2 diabetes when analyzed according to gender (males=19 females=16). Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males et females.

Course

Aucune information n'est disponible sur les différences de course dans la pharmacocinétique du glyburide.

Aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race n'a été réalisée. Dans les études cliniques contrôlées de la metformine chez les patients atteints de diabète de type 2, l'effet antihyperglycémique était comparable chez les blancs (n = 249) (n = 51) et les Hispaniques (n = 24).

Études cliniques

Les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sur l'alimentation et l'exercice seul

Dans un essai clinique multicentrique en double aveugle de 20 semaines, un total de 806 patients naïfs de médicaments atteints de diabète de type 2 dont l'hyperglycémie n'était pas correctement contrôlée avec un régime alimentaire et de l'exercice seul (le glucose plasmatique à jeun [FPG] de base de base [FPG] <240 mg/dL baseline hemoglobin A1c [HbA1c] between 7% et 11%) were retomized to receive initial therapy with placebo 2.5 mg glyburide 500 mg metformin Glucovance 1,25 mg / 250 mg or Glucovance 2,5 mg / 500 mg. After 4 weeks the dose was progressively increased (up to the 8-week visit) to a maximum of 4 tablets daily as needed to reach a target FPG of 126 mg/dL. Trial data at 20 weeks are summarized in Table 2.

Tableau 2: Essai de glucovance à contrôlé par placebo et actif chez les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sur le régime alimentaire et l'exercice: Résumé des données d'essai à 20 semaines

Le traitement par la glucovance a entraîné une réduction significativement plus élevée de la HBA et du glucose plasmatique postprandial (PPG) par rapport à la glyburide metformine ou au placebo. La thérapie de glucovance a également entraîné une plus grande réduction du FPG par rapport à la metformine ou au placebo du glyburide, mais les différences entre le glyburide et la metformine n'ont pas atteint une signification statistique.

Les changements dans le profil lipidique associés au traitement des glucovances étaient similaires à ceux observés avec la metformine de glyburide et le placebo.

L'essai contrôlé par placebo en double aveugle décrit ci-dessus l'inscription restreinte aux patients atteints d'HbA1c <11% or FPG < 240 mg/dL. Screened patients ineligible for the first trial because of HbA1c et/or FPG exceeding these limits were treated directly with Glucovance 2,5 mg / 500 mg in an open-label uncontrolled protocol. In this study 3 out of 173 patients (1.7%) discontinued because of inadequate therapeutic response. Across the group of 144 patients who completed 26 weeks of treatment mean HbA1c was reduced from a baseline of 10.6% to 7.1%. The mean baseline FPG was 283 mg/dL et reduced to 164 et 161 mg/dL after 2 et 26 weeks respectively. The mean final titrated dose of Glucovance was 7.85 mg/1569 mg (equivalent to approximately 3 Glucovance 2,5 mg / 500 mg tablets per day).

Les patients avec un contrôle glycémique inadéquat sur la sulfonylurée seul

Dans un essai clinique américain à contrôle actif en double aveugle de 16 semaines, un total de 639 patients atteints de diabète de type 2 non contrôlés adéquatement (HbA1c de base moyen 9,5% FPG de base 213 mg / dl) tout en étant traité avec au moins une mi-migot dose 20 mg) metformine (500 mg) glucovance 2,5 mg / 500 mg ou glucovance 5 mg / 500 mg. Les doses de metformine et de glucovance ont été titrées à un maximum de 4 comprimés par jour au besoin pour atteindre FPG <140 mg/dL. Trial data at 16 weeks are summarized in Table 3.

Tableau 3: Glucovance chez les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sur la sulfonylurée seule: Résumé des données des essais à 16 semaines

Après 16 semaines, il n'y a eu aucun changement significatif dans la HBA moyenne chez les patients randomisés en glyburide ou en thérapie par la metformine. Le traitement avec du glucovance à des doses allant jusqu'à 20 mg / 2000 mg par jour a entraîné une baisse significative de HBA FPG et de PPG à partir de la ligne de base par rapport au glyburide ou à la metformine seule.

Ajout de thiazolidinediones à la thérapie de glucovance

Dans un essai clinique multicentrique en double aveugle de 24 semaines, les patients atteints d'essai cliniques américains atteints de diabète de type 2 non adéquatement contrôlé sur le traitement antihyperglycémique oral actuel (monothérapie ou combinaison) ont d'abord été commutés pour ouvrir un label de glucovance 2,5 mg / 500 mg de comprimés et titré à une dose quotidienne maximale de 10 mg / 2000 mg. Au total, 365 patients insuffisamment contrôlés (HbA1c> 7,0% et ≤ 10%) après 10 à 12 semaines d'une dose quotidienne de glucovance d'au moins 7,5 mg / 1500 mg ont été randomisés pour recevoir un traitement addon avec la rosiglitazone 4 mg ou un placebo une fois par jour. Après 8 semaines, la dose de rosiglitazone a été augmentée à un maximum de 8 mg par jour au besoin pour atteindre un glucose quotidien moyen cible de 126 mg / dL ou HbA1c <7%. Trial data at 24 weeks or the last prior visit are summarized in Table 4.

Tableau 4: Effets de l'ajout de rosiglitazone ou de placebo chez les patients traités par glucovance dans un essai de 24 semaines

Pour les patients qui n'ont pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sur le glucovance, l'ajout de rosiglitazone par rapport au placebo a entraîné une baisse significative de l'HBA et du FPG.

Informations sur les patients pour Glucovance

Glucovance®
(Glyburide et Metformine HCL) Tablettes

AVERTISSEMENT: Un petit nombre de personnes qui ont pris du chlorhydrate de metformine ont développé une maladie grave appelée acidose lactique. Des reins correctement fonctionnels sont nécessaires pour aider à prévenir l'acidose lactique. La plupart des personnes ayant des problèmes rénaux ne devraient pas prendre de glucovance. (Voir question nos 9-13.)

Q1. Pourquoi dois-je prendre du glucovance?

Votre médecin a prescrit le glucovance pour traiter votre diabète de type 2. Ceci est également connu sous le nom de non-insuline diabète sucré .

Q2. Qu'est-ce que le diabète de type 2?

Les personnes atteintes de diabète ne sont pas en mesure de fabriquer suffisamment d'insuline et / ou de répondre normalement à l'insuline que fait leur corps. Lorsque cela se produit, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang. Cela peut entraîner de graves problèmes médicaux, notamment les amputations des dommages rénaux et la cécité. Le diabète est également étroitement lié aux maladies cardiaques. L'objectif principal du traitement du diabète est de réduire votre glycémie à un niveau normal.

Q3. Pourquoi est-il important de contrôler le diabète de type 2?

L'objectif principal du traitement du diabète est de réduire votre glycémie à un niveau normal. Des études ont montré qu'un bon contrôle de la glycémie peut prévenir ou retarder les complications telles que les maladies rénales ou la cécité.

Q4. Comment le diabète de type 2 est-il généralement contrôlé?

La glycémie élevée peut être abaissée par le régime alimentaire et exercer un certain nombre de médicaments oraux et des injections d'insuline. Avant de prendre du glucovance, vous devez d'abord essayer de contrôler votre diabète par exercice et perte de poids. Même si vous prenez du glucovance, vous devez toujours faire de l'exercice et suivre le régime recommandé pour votre diabète.

Q5. Le glucovance fonctionne-t-il différemment des autres médicaments contre le glucose?

Oui c'est le cas. Le glucovance combine 2 médicaments extrascolaires en glucose glyburide et metformine. Ces 2 médicaments fonctionnent ensemble pour améliorer les différents défauts métaboliques trouvés dans le diabète de type 2. Le glyburide abaisse la glycémie principalement en provoquant la libération de davantage d'insuline du corps et la metformine abaisse en partie la glycémie en aidant votre corps à utiliser votre propre insuline plus efficacement. Ensemble, ils sont efficaces pour vous aider à obtenir un meilleur contrôle du glucose.

Q6. Que se passe-t-il si ma glycémie est encore trop élevée?

Lorsque la glycémie ne peut pas être suffisamment abaissée par le glucovance, votre médecin peut prescrire de l'insuline injectable ou prendre d'autres mesures pour contrôler votre diabète.

Q7. Le glucovance peut-il provoquer des effets secondaires?

Glucovance like all blood sugar-lowering medications can cause side effects in some patients. Most of these side effects are minor. However there are also serious but rare side effects related to Glucovance (see Q9-Q13).

Q8. Quels sont les effets secondaires les plus courants de la glucovance?

Les effets secondaires les plus courants de la glucovance sont normalement des nausées de diarrhée et des maux d'estomac. Si ces effets secondaires se produisent, ils se produisent généralement au cours des premières semaines de traitement. Prendre votre glucovance avec des repas peut aider à réduire ces effets secondaires.

Des symptômes moins fréquemment d'hypoglycémie (basse glycémie) tels que les étourdissements étourdissements des étourdissements ou la faim peuvent se produire. Le risque de symptômes hypoglycémiques augmente lorsque les repas sont sautés trop d'alcool est consommé ou que l'exercice intense se produit sans suffisamment de nourriture. Suivre les conseils de votre médecin peut vous aider à éviter ces symptômes.

Q9. Y a-t-il des effets secondaires graves que le glucovance peut provoquer?

Les personnes qui ont une condition connue sous le nom de carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) et qui prennent du glucovance peuvent développer une anémie hémolytique (dégradation rapide des globules rouges). La carence en G6PD fonctionne généralement dans les familles. Dites à votre médecin si vous ou des membres de votre famille avez reçu un diagnostic de carence en G6PD avant de commencer à prendre du glucove.

Glucovance rarely causes serious side effects. The most serious side effect that Glucovance can cause is called lactic acidosis.

Q10. Qu'est-ce que l'acide lactique est et peut-il m'arriver?

L'acidose lactique est causée par une accumulation d'acide lactique dans le sang. L'acidose lactique associée à la metformine est rare et s'est produite principalement chez des personnes dont les reins ne fonctionnaient pas normalement. L'acidose lactique a été signalée chez environ 1 patients sur 33000 prenant de la metformine au cours d'une année. Bien que rare si l'acidose lactique se produit, elle peut être mortelle dans jusqu'à la moitié des cas.

Il est également important que votre foie fonctionne normalement lorsque vous prenez du glucovance. Votre foie aide à éliminer l'acide lactique de votre circulation sanguine.

Votre médecin surveillera votre diabète et peut effectuer des tests sanguins sur vous de temps en temps pour vous assurer que vos reins et votre foie fonctionnent normalement.

Il n'y a aucune preuve que le glucovance nuise aux reins ou au foie.

Q11. Y a-t-il d'autres facteurs de risque d'acidose lactique?

augmentation pour l'infection de l'oreille chez les adultes

Votre risque de développer une acidose lactique en prenant du glucovance est très faible tant que vos reins et votre foie sont en bonne santé. Cependant, certains facteurs peuvent augmenter votre risque car ils peuvent affecter la fonction des reins et du foie. Vous devriez discuter de vos risques avec votre médecin.

Vous ne devriez pas prendre de glucovance si:

• Vous avez des problèmes de rein ou de foie chroniques
• Tu as insuffisance cardiaque congestive qui est traité avec des médicaments par exemple la digoxine (lanoxine®) ou le furosémide (Lasix®)
• Vous buvez de l'alcool excessivement (tout le temps ou la consommation excessive d'alcool)
• Vous êtes sérieusement déshydraté (avez perdu une grande quantité de liquides corporels)
• Vous allez avoir certaines procédures de rayons X avec des agents de contraste injectable
• Tu vas subir une intervention chirurgicale
• Vous développez une maladie grave comme une infection grave ou une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral
• Vous avez ≥ 80 ans et n'avez pas fait tester votre fonction rénale

Q12. Quels sont les symptômes de l'acidose lactique?

Certains des symptômes comprennent: se sentir très faible fatigué ou inconfortable; douleur musculaire inhabituelle; difficulté à respirer; Inconfort d'estomac inhabituel ou inattendu; se sentir froid; se sentir étourdi ou étourdi; ou développer soudainement un rythme cardiaque lent ou irrégulier.

Si vous remarquez ces symptômes ou si votre état de santé a soudainement changé, arrêtez de prendre des comprimés de glucovance et appelez votre médecin immédiatement. L'acidose lactique est une urgence médicale qui

Q13. Que doit savoir mon médecin pour diminuer mon risque d'acidose lactique?

Dites à votre médecin si vous souffrez d'une maladie qui entraîne une diarrhée et / ou de la fièvre graves ou si votre consommation de liquides est considérablement réduite. Ces situations peuvent entraîner une déshydratation sévère et il peut être nécessaire d'arrêter de prendre des glucovances temporairement.

Vous devriez faire savoir à votre médecin si vous allez subir une intervention chirurgicale ou des procédures de rayons X spécialisées qui nécessitent une injection d'agents de contraste. La thérapie de glucovance devra être arrêtée temporairement dans de tels cas.

Q14. Puis-je prendre du glucovance avec d'autres médicaments?

Rappelez à votre médecin que vous prenez du glucovance lorsqu'un nouveau médicament est prescrit ou qu'un changement est apporté dans la façon dont vous prenez un médicament déjà prescrit. Le glucovance peut interférer avec le fonctionnement de certains médicaments et certains médicaments peuvent interférer avec l'action de la glucovance.

Ne prenez pas de glucovance si vous prenez du bosentan utilisé pour l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) qui est une pression artérielle élevée dans les vaisseaux des poumons.

Q15. Et si je tombais enceinte en prenant du glucovance?

Dites à votre médecin si vous prévoyez de devenir enceinte ou si vous êtes enceinte. Comme pour les autres médicaments oraux de glucosétrol, vous ne devez pas prendre de glucovance pendant la grossesse.

Habituellement, votre médecin vous prescrira de l'insuline pendant que vous êtes enceinte. Comme pour tous les médicaments, vous et votre médecin devriez discuter de l'utilisation de la glucovance si vous allaitez un enfant.

Q16. Comment prendre le glucove?

Votre médecin vous dira combien de comprimés de glucovance et à quelle fréquence. Cela devrait également être imprimé sur l'étiquette de votre ordonnance. Vous serez probablement démarré à faible dose de glucovance et votre dosage sera augmentée progressivement jusqu'à ce que votre glycémie soit contrôlée.

Q17. Où puis-je obtenir plus d'informations sur Glucovance?

Cette brochure est un résumé des informations les plus importantes sur le glucovance. Si vous avez des questions ou des problèmes, vous devez parler à votre médecin ou à un autre fournisseur de soins de santé au sujet du diabète de type 2 ainsi que du glucovance et de ses effets secondaires. Il y a aussi un dépliant (insert de paquet) écrit pour les professionnels de la santé que votre pharmacien peut vous laisser lire.