Ismo

Description d'Ismo

Le mononitrate d'isosorbure est 14: 36-dianhydro-d-glutol 5-nitrate Un nitrate organique dont la formule structurelle est:

et dont le poids moléculaire est de 191,14. Les nitrates organiques sont des vasodilatateurs actifs sur les artères et les veines. Chaque comprimé ISMO contient 20 mg de mononitrate d'isosorbide. Les ingrédients inactifs de chaque comprimé sont le dioxyde de silicium colloïdal D

Utilisations pour Ismo

Les comprimés ISMO (Isosorbide mononitrate) sont indiqués pour la prévention de l'angine de poitrine en raison d'une maladie coronarienne. Le début de l'action du mononitrate d'isosorbure oral n'est pas suffisamment rapide pour que ce produit soit utile pour interrompre un épisode ponctuel aigu.

Dosage pour Ismo

(VOIR Indications et utilisation )

Amoxicilline 875 Dosage pour l'angine streptococcique

Le régime recommandé des comprimés ISMO (Isosorbide mononitrate) est de 20 mg (un comprimé) deux fois par jour avec les deux doses de 7 heures d'intervalle. Pour la plupart des patients, cela peut être accompli en prenant la première dose sur l'éveil et la deuxième dose 7 heures plus tard. Les ajustements posologiques ne sont pas nécessaires pour les patients âgés ou les patients présentant une fonction rénale ou hépatique altérée. Comme indiqué ci-dessus ( Pharmacologie clinique ) De multiples études de nitrates organiques ont montré que le maintien des taux plasmatiques continus de 24 heures entraîne une tolérance réfractaire. Le régime de dosage pour les comprimés ISMO (Isosorbide mononitrate) fournit un intervalle quotidien sans nitrate pour éviter le développement de cette tolérance. Comme indiqué sous Pharmacologie clinique Des études bien contrôlées ont montré que la tolérance aux comprimés ISMO (Isosorbide mononitrate) est évitée lors de l'utilisation du régime deux fois par jour dans lequel les deux doses sont prises à 7 heures d'intervalle. Ce régime s'est avéré avoir une efficacité antianginale commençant 1 heure après la première dose et dure au moins 5 heures après la deuxième dose. La durée (le cas échéant) de l'activité antianginale au-delà de 12 heures n'a pas été étudiée; De grandes études contrôlées avec d'autres nitrates suggèrent qu'aucun régime de dosage ne devrait fournir plus de 12 heures d'efficacité antianginale continue par jour.

Dans les essais cliniques, des comprimés ISMO (isosorbide mononitrate) ont été administrés dans une variété de régimes. Des doses uniques inférieures à 20 mg n'ont pas été suffisamment étudiées tandis que des doses uniques supérieures à 20 mg n'ont démontré pas une plus grande efficacité que les doses de 20 mg.

Comment fourni

Les comprimés ISMO (Isosorbide mononitrate) 20 mg sont disponibles en bouteilles de 100 ( NDC 67857-702-01). Chaque tablette à revêtement de film rond orange est gravée «ismo (isosorbide mononitrate) 20» d'un côté et a marqué sur le verso.

Conserver à 20 à 25 ° C (68 -77 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par USP]. Dispenser dans un récipient serré.

Fabriqué par: West-Ward Pharmaceutical Corp. Eatontown NJ 07724. Fabriqué pour: Reddy Pharmaceuticals LLC. Bridgewater NJ 08807

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Effets secondaires pour ISMO

Le tableau ci-dessous montre les fréquences des effets indésirables observés dans plus de 1% des sujets (a) dans 6 études domestiques contrôlées par placebo dans lesquelles les patients du bras de traitement actif ont reçu 20 mg de mononitrate d'isosorbure deux fois par jour et (b) dans toutes les études dans lesquelles les patients ont reçu un mononitrate d'isosorbure dans une variété de schémas. Dans les parenthèses, le même tableau montre les fréquences avec lesquelles ces effets indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement. Dans l'ensemble, 11% des patients qui ont reçu du mononitrate d'isosorbide dans les six études américaines contrôlées ont interrompu le traitement en raison des effets indésirables. La plupart d'entre eux ont été abandonnés à cause des maux de tête. Les «étourdissements» et les nausées étaient également fréquemment associés au retrait de ces études.

Les autres effets indésirables rapportés chacun par moins de 1% des patients exposés et dans de nombreux cas de relation incertaine avec le traitement médicamenteux étaient ::

Cardiovasculaire : Arythmies de l'angine pectoralis Hypotension Palpitations PALPITATIONS POSTURALES POSTURALES CONTRACTIONS VENTRICULAIRES PRÉMATIVES CONTRACTIONS VÉPRACTULAIRES Syncope de tachycardie supraventriculaire.

Dermatologique : Eaus Rash.

Gastro-intestinal : Douleur abdominale Diarrhée Dyspepsie Tencesmus Troubles dentaire Vomit.

Génito-urinaire : Fréquence urinaire de l'impuissance de l'impuissance.

Divers : Asthénie Blurred Vision Cold Sweat Dipropia œdème œdème malaise raideur du cou Rigors.

Musculo-squelettique : Arthralgia.

Neurologique : Agitation Axiey Confusion Dyscoordination Hypoesthésie Hypokinésie a augmenté les cauchemars de la nervosité de l'insomnie de l'appétit.

Respiratoire : Bronchite Pneumonia Infection des voies supérieures-respiratoires.

Des doses extrêmement rarement ordinaires de nitrates organiques ont provoqué une méthémoglobinémie chez les patients à la recherche normale; pour une discussion plus avant de son diagnostic et de son traitement, voir sous Sur-ladosage .

Interactions médicamenteuses pour Ismo

The vasodilating effects of isosorbide mononitrate may be additive with those of other vasodilators. Alcohol in particular has been found to exhibit additive effects of this variety. Marked symptomatic orthostatic hypotension has been reported when calcium channel blockers and organic nitrates were used in combination. Dose adjustments of either class of agents may be necessary.

Avertissements for Ismo

L'amplification des effets vasodilatrices de l'ISMO (mononitrate d'isosorbide) par le sildénafil peut entraîner une hypotension sévère. L'évolution du temps et la dépendance à la dose de cette interaction n'ont pas été étudiées. Les soins de soutien appropriés n'ont pas été étudiés, mais il semble raisonnable de traiter cela comme une surdose de nitrate avec une élévation des extrémités et une expansion centrale du volume.

Les avantages du mononitrate d'isosorbide chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive n'ont pas été établis. Parce que les effets du mononitrate d'isosorbide sont difficiles à mettre fin rapidement, ce médicament n'est pas recommandé dans ces contextes. Si un mononitrate d'isosorbure est utilisé dans ces conditions, une surveillance clinique ou hémo-dynamique doit être utilisée pour éviter les dangers d'hypotension et de tachycardie.

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Précautions for Ismo

Général

Une hypotension sévère, en particulier avec une posture verticale, peut se produire avec même de petites doses de mononitrate d'isosorbide. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent être épuisés en volume ou qui, pour une raison quelconque, sont déjà hypotendus. L'hypotension induite par le mononitrate d'isosorbide peut être accompagnée d'une bradycardie paradoxale et d'une augmentation de l'angine de poitrine. Le thérapie en nitrate peut aggraver la poitrine causée par une cardiomyopathie hypertrophique. Chez les travailleurs industriels qui ont eu une exposition à long terme à des doses inconnues (vraisemblablement élevées) de tolérance aux nitrates organiques se produit clairement. Douleur thoracique Infarctus du myocarde aigu et même une mort subite se sont produites lors du retrait temporaire des nitrates de ces travailleurs démontrant l'existence d'une véritable dépendance physique. L'importance de ces observations pour l'utilisation clinique de routine du mononitrate d'isosorbide oral n'est pas connue.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité:

Aucun effet cancérigène n'a été observé chez des souris exposées au mononitrate d'isosorbide oral pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour (102 x l'exposition humaine comparant la surface corporelle). Les rats traités avec 900 mg / kg / jour pendant 26 semaines (225 x l'exposition humaine comparant la surface corporelle) et 500 mg / kg / jour pour les 95 à 111 semaines restantes (hommes et femmes respectivement) n'ont montré aucune preuve de tumeurs. Aucune activité mutagène n'a été observée dans une variété de in vitro et en vain tests. Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé lorsque le mononitrate d'isosorbide a été administré à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour (125 x l'exposition humaine comparant la surface corporelle).

Catégorie de grossesse C

Il a été démontré que le mononitrate d'isosorbure est associé aux mortinaissances et à la mort néonatale chez le rat recevant 500 mg / kg / jour de mononitrate d'isosorbide (125 x l'exposition humaine comparant la surface du corps). À 250 mg / kg / jour, aucun effet indésirable sur la reproduction et le développement n'a été signalé. Chez le rat et les lapins recevant un mononitrate d'isosorbide jusqu'à 250 mg / kg / jour, aucune anomalie de développement, des anomalies fœtales ou d'autres effets sur des performances reproductives n'ont été détectées; Ces doses sont plus grandes que la dose humaine maximale recommandée par des facteurs comprises entre 70 (base de la surface du corps chez les lapins) et 310 (base du corps ou l'autre espèce). Chez les rats recevant 500 mg / kg / jour, il y a eu de petites augmentations statistiquement significatives des taux de gestation prolongée prolongée par la naissance de la naissance et de la mort néonatale; Et il y avait de petites diminutions statistiquement significatives du poids de naissance de la taille de la litière vivante et de la survie des chiots.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Le mononitrate d'isosorbure ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

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Mères qui allaitent

On ne sait pas si le mononitrate d'isosorbide est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque le mononitrate d'isosorbure est administré à une femme infirmière.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du mononitrate d'isosorbide chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de l'ISMO (mononitrate d'isosorbide) n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, bien que l'âge rénal hépatique ou le dysfonctionnement cardiaque ne semble pas avoir un effet cliniquement significatif sur la clairance de l'ISMO (mononitrate d'isosorbide) ®.

Informations sur la surdose pour ISMO

Effets hémodynamiques

Les effets néfastes de la surdose de mononitrate d'isosorbide sont généralement les résultats de la capacité du mononitrate d'isosorbide à induire la vasodilatation en pool veineuse ont réduit le débit cardiaque et l'hypotension. Ces changements hémodynamiques peuvent avoir des manifestations protéiformes, notamment une augmentation de la pression intracrânienne avec une ou une totalité de la confusion de maux de tête persistante et de la fièvre modérée; vertige; palpitations; perturbations visuelles; nausées et vomissements (peut-être avec des coliques et même une diarrhée sanglante); Syncope (en particulier dans la posture verticale); La faim aérienne et la dyspnée suivie plus tard d'un effort ventilatoire réduit; diaphorèse avec la peau rincée ou froide et moite; Bloc cardiaque et bradycardie; paralysie; coma; convulsions et mort. Les déterminations de laboratoire des taux sériques de mononitrate d'isosorbide et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles et de telles déterminations n'ont en tout cas été établie dans la gestion de la surdose de mononitrate d'isosorbide. Il n'y a pas de données suggérant quelle dose de mononitrate d'isosorbide est susceptible d'être mortelle chez l'homme. Chez le rat et les souris, il y a une létalité significative à des doses de 2000 mg / kg et 3000 mg / kg respectivement. Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manœuvres physiologiques (par exemple, des manœuvres pour changer le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination du mononitrate d'isosorbide. En particulier, la dialyse est connue pour être inefficace pour éliminer le mononitrate d'isosorbide du corps. Aucun antagoniste spécifique aux effets vasodilatateurs du mononitrate d'isosorbide n'est connu et aucune intervention n'a été soumise à une étude contrôlée en tant que thérapie de la surdose de mononitrate d'isosorbure. Étant donné que l'hypotension associée à une surdose de mononitrate d'isosorbide est le résultat de la veineuse et de l'hypovolémie artérielle, une thérapie prudente dans cette situation devrait être dirigée vers une augmentation du volume du liquide central. L'élévation passive des jambes du patient peut être suffisante mais une perfusion intraveineuse de solution saline normale ou de liquide similaire peut également être nécessaire. L'utilisation d'épinéphrine ou d'autres vasoconstricteurs artériels dans ce contexte est susceptible de faire plus de mal que de bien. Chez les patients atteints de maladie rénale ou insuffisance cardiaque congestive La thérapie entraînant une expansion du volume central n'est pas sans danger. Le traitement de la surdose de mononitrate d'isosorbide chez ces patients peut être subtile et difficile et une surveillance invasive peut être nécessaire.

Méthémoglobinémie

Méthémoglobinémie has been reported in patients receiving other organic nitrates et it probably could also occur as a side effect of isosorbide mononitrate. Certainly nitrate ions liberated during metabolism of isosorbide mononitrate can oxidize hémoglobine dans la méthémoglobine. Même chez les patients totalement sans activité de cytochrome B5 réductase, cependant et même en supposant que la fraction nitrate du mononitrate d'isosorbide est appliquée quantitativement à l'oxydation de l'hémoglobine environ 2 mg / kg de mononitrate d'isosorbide devrait être nécessaire avant que l'un de ces patients ne manifeste une phmémoglobinémie cliniquement significative (> 10%). Chez les patients présentant une fonction réductase normale, une production significative de méthemoglobine devrait nécessiter des doses encore plus importantes de mononitrate d'isosorbide. Dans une étude dans laquelle 36 patients ont reçu 2 à 4 semaines de thérapie continue de nitroglycérine à 3,1 à 4,4 mg / h (équivalent à la dose totale administrée d'ions nitrate à 7,8 à 11,1 mg de mononitrate d'isosorbure par heure) Le niveau moyen de méthémoglobine mesuré était de 0,2%; Cela était comparable à celui observé chez les patients parallèles qui ont reçu un placebo. Nonobstant ces observations, il existe des rapports de cas de méthémoglobinémie significative en association avec des surdoses modérées de nitrates organiques. Aucun des patients touchés n'avait été considéré comme inhabituellement sensible.

Les niveaux de méthémoglobine sont disponibles dans la plupart des laboratoires cliniques. Le diagnostic doit être suspecté chez les patients qui présentent des signes d'administration d'oxygène altérée malgré un débit cardiaque adéquat et un PO2 artériel adéquat. Le sang de méthémoglobinémique classique est décrit comme du brun chocolat sans changement de couleur lors de l'exposition à l'air. Lorsque la méthémoglobinémie est diagnostiquée, le traitement de choix est le bleu de méthylène de 1 à 2 mg / kg par voie intraveineuse.

Contre-indications pour Ismo

Les réactions allergiques aux nitrates organiques sont extrêmement rares mais elles se produisent. Le mononitrate d'isosorbure est contre-indiqué chez les patients allergiques.

Pharmacologie clinique for Ismo

Le mononitrate d'isosorbure est le métabolite actif majeur du dinitrate d'isosorbide (RNIS) et la majeure partie de l'activité clinique du dinitrate est attribuable au mononitrate.

L'action pharmacologique principale du mononitrate d'isosorbide en raison de son métabolite d'oxyde nitrique est la relaxation directe du muscle lisse vasculaire. Le résultat est la dilatation des artères périphériques et des veines, en particulier de ce dernier. La dilatation des veines favorise le regroupement périphérique du sang et diminue le retour veineux dans le cœur, réduisant ainsi la pression du vent-diastolique ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire (précharge). La relaxation artériolaire réduit la pression artérielle systolique de résistance vasculaire systémique et la pression artérielle moyenne (après-charge). La dilatation des artères coronaires se produit également. L'importance relative de la réduction de la réduction de la réduction de la précharge et de la dilatation coronaire reste non définie.

Pharmacodynamique

Les schémas posologiques pour la plupart des médicaments utilisés par chronique sont conçus pour fournir des concentrations plasmatiques qui sont continuellement supérieures à une concentration mini-efficace. Cette stratégie est inappropriée pour les nitrates organiques. Plusieurs essais cliniques bien contrôlés ont utilisé des tests d'exercice pour évaluer l'efficacité antianginale des nitrates livrés en continu. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs étaient indiscernables du placebo après 24 heures (ou moins) de thérapie continue. Les tentatives de surmonter la tolérance par escalade de dose même à des doses bien supérieures à celles utilisées de manière aiguë ont systématiquement échoué. Ce n'est qu'après que les nitrates ont été absents du corps depuis plusieurs heures que leur efficacité antianginale a été restaurée. L'intervalle sans médicament suffisant pour éviter la tolérance au mononitrate d'isosorbide n'a pas été complètement défini. Dans le seul régime de mononitrate d'isosorbide deux fois par jour qui a été démontré pour éviter le développement de la tolérance, les deux doses de comprimés ISMO (mononitrate d'isosorbide) sont données à 7 heures d'intervalle, il y a donc un espace de 17 heures entre la deuxième dose de chaque jour et la première dose du lendemain. Prenant compte de la demi-vie relativement longue du mononitrate d'isosorbide, ce résultat est cohérent avec ceux obtenus pour d'autres nitrates organiques. Le même régime deux fois par jour des comprimés ISMO (mononitrate d'isosorbide) a réussi à éviter des effets de rebond / retrait significatifs. L'incidence et l'ampleur de ces phénomènes sont apparues dans les études d'autres nitrates qui dépendent fortement du calendrier de l'administration des nitrates.

Pharmacocinétique

Chez l'homme, l'isosorbure mononitrate n'est pas soumis au premier métabolisme de passe dans le foie. La biodisponibilité absolue du mononitrate d'isosorbide des comprimés ISMO (isosorbide mononitrate) est de près de 100%. Les concentrations sériques maximales de mononitrate d'isosorbide sont obtenues 30 à 60 minutes après l'ingestion d'ISMO. Le volume de distribution du mononitrate d'isosorbide est d'environ 0,6 L / kg et moins de 4% est lié aux protéines plasmatiques. Il est éliminé du sérum par dénitration à l'isosorbure; glucuronidation au glucuronide mononitrate; et dénitration / hydratation au sorbitol. Aucun de ces métabolites n'est vasoactif. Moins de 1% du mononitrate d'isosorbide administré est éliminé dans l'urine. La demi-vie globale d'élimination du mononitrate d'isosorbide est d'environ 5 heures; Le taux de clairance est le même chez les jeunes adultes en bonne santé chez les patients atteints de divers degrés de dysfonctionnement hépatique ou cardiaque rénal et chez les personnes âgées. Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique du mononitrate d'isosorbide était proportionnelle à au moins 60 mg.

Essais cliniques

Des essais contrôlés de doses uniques de comprimés ISMO (isosorbide mononitrate) ont démontré que l'activité antianginale est présente environ 1 heure après le dosage avec un effet de pointe observé de 1 à 4 heures après le dosage. Dans des essais contrôlés par placebo, des comprimés de 2 à 3 semaines (mononitrate d'isosorbide) ont été administrés deux fois par jour dans des schémas asymétriques (avec des intervalles d'interdosage de 7 et 17 heures) conçus pour éviter la tolérance. Un essai a testé des doses de 10 mg et 20 mg; Un essai a testé des doses de 20 mg 40 mg et 60 mg; et trois essais n'ont testé que des doses de 20 mg. Dans chaque essai, les sujets étaient des personnes atteintes d'angine d'angine stable chronique connue et la principale mesure de l'efficacité était la tolérance à l'exercice lors d'un test de tapis roulant standardisé. Après le dosage initial et pendant au moins 3 semaines, la tolérance à l'exercice chez les patients traités par ISMO (mononitrate d'isosorbide) 20 mg de comprimés était significativement plus élevé que celui observé chez les patients traités par placebo, bien qu'il y ait eu une certaine atténuation de l'effet avec le temps. Le traitement avec les comprimés ISMO (isosorbide mononitrate) était supérieur au placebo pendant au moins 12 heures après la première dose (c'est-à-dire 5 heures après la deuxième dose) de chaque jour. Une tolérance significative et des phénomènes de rebond n'ont pas été observés. La dose de 10 mg n'était pas sans équivoque supérieure au placebo tandis que l'effet de la dose de 40 mg était similaire à celui de la dose de 20 mg. La dose de 60 mg semblait moins efficace et elle a été associée à un phénomène de rebond (aggravation tôt le matin).

Informations sur les patients pour ISMO

Patients should be told that the antianginal efficacy of Ismo (isosorbide mononitrate) tablets can be maintained by carefully following the prescribed schedule of dosing (two doses taken 7 hours apart). For most patients this can be accomplished by taking the first dose on awakening et the second dose 7 hours later. As with other nitrates daily mal de têtes sometimes accompany treatment with isosorbide mononitrate. In patients who get these mal de têtes the mal de têtes are a marker of the activity of the drug. Patients should resist the temptation to avoid mal de têtes by altering the schedule of their treatment with isosorbide mononitrate since loss of mal de tête may be associated with simultaneous loss of antianginal efficacy. Aspirin et/or acetaminophen on the other het often successfully relieve isosorbide mononitrate-induced mal de têtes with no deleterious effect on isosorbide mononitrate's antianginal efficacy. Treatment with isosorbide mononitrate may be associated with lightheadedness on steting especially just after rising from a recumbent or seated position. This effect may be more frequent in patients who have also consumed alcohol.