Livalo

Description de Livalo

Livalo (pitavastatine) est un inhibiteur de la HMG-CoA réductase. Il s'agit d'un agent synthétique d'émaissement des lipides pour l'administration orale.

Le nom chimique de la pitavastatine est () monocalcium jusqu'à {(3r 5s 6 E ) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophényl) -3-dialyl] -35dihydroxy-6-hépténoate}. La formule structurelle est:

La formule empirique de la pitavastatine est C ₅₀ H ₄₆ Caf ₂ N ₂ O ₈ et the molecular weight is 880.98. Pitavastatin is odorless et occurs as white to pale-yellow powder. It is freely soluble in pyridine chloroform dilute hydrochloric acid et tetrahydrofuran soluble in ethylene glycol sparingly soluble in octanol slightly soluble in methanol very slightly soluble in water or ethanol et practically insoluble in acetonitrile or diethyl ether. Pitavastatin is hygroscopic et slightly unstable in light.

Chaque comprimé à revêtement de film de Livalo contient 1,045 mg 2,09 mg ou 4,18 mg de calcium de pitavastatine, ce qui équivaut à 1 mg 2 mg ou 4 mg respectivement de base libre et les ingrédients inactifs suivants: Magnésium à faibles alumilinomésium à faible teneur revêtement contenant les ingrédients inactifs suivants: Hypromellose Titane dioxyde de dioxyde de triéthyle et de silice anhydre colloïdale.

Utilisations de Livalo

Livalo est indiqué comme complément du régime alimentaire pour réduire le cholestérol des lipoprotéines à faible densité (LDL-C) dans:

• Adultes souffrant d'hyperlipidémie primaire.
• Adultes et patients pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HEFH).

Posologie pour levalo

Informations sur la dose et l'administration importantes

• Prenez Livalo oralement une fois par jour avec ou sans nourriture en même temps chaque jour.
• Pour les patients qui nécessitent une statine de haute intensité ou qui ne sont pas en mesure d'atteindre leur objectif LDL-C recevant Livalo 4 mg par jour prescrivent un traitement alternatif alternatif de LDL-C.
• Évaluez le LDL-C lorsqu'il est cliniquement approprié dès 4 semaines après avoir lancé Livalo et ajustez la posologie si nécessaire.

Dosage recommandé pour les adultes et les patients pédiatriques âgés de 8 ans et plus

• La plage de livalo posologique recommandée est de 2 mg à 4 mg par jour.
• La dose maximale recommandée est Livalo 4 mg une fois par jour.

Dosage recommandé chez les patients souffrant de troubles rénaux

• La posologie de départ recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (taux de filtration glomérulaire estimé 30 € 59 ml / minute / 1,73 m² et 15 € 29 ml / minute / 1,73 m² respectivement) et les patients atteints d'une maladie rénale en phase terminale recevant une hémodialyse est livalo 1 mg une fois par jour. La dose maximale recommandée pour ces patients est Livalo 2 mg une fois par jour [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Il n'y a pas de recommandations d'ajustement posologique pour les patients souffrant de troubles rénaux légers.

Modifications posologiques dues aux interactions médicamenteuses

• Chez les patients qui prennent l'érythromycine, ne dépasse pas Livale 1 mg une fois par jour [voir Interactions médicamenteuses ].
• Chez les patients qui prennent la rifampin, ne dépasse pas Livale 2 mg une fois par jour [voir Interactions médicamenteuses ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés

• 1 mg: une tablette blanche ronde débosquait KC d'un côté et 1 de l'autre côté.
• 2 mg: une tablette blanche ronde débosquait KC d'un côté et 2 de l'autre côté.
• 4 mg: une tablette blanche ronde a dégradé KC d'un côté et 4 de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Livalo Les tablettes sont fournies comme suit:

Résistance à la tablette	Taille de l'emballage	Description de la tablette	NDC
1 mg	Bouteille de 90	Une tablette ronde en revêtement de film a débossé KC sur une face et 1 au revers	66869-104-90
2 mg	Bouteille de 90	Une tablette ronde en revêtement de film a débossé KC sur une face et 2 au revers	66869-204-90
4 mg	Bouteille de 90	Une tablette ronde en revêtement de film a débossé KC sur une face et 4 au revers	66869-404-90

Stocker à température ambiante entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voir USP ]. Protect from light.

Fabriqué pour: Kowa Company Limited Tokyo 103-8433 Japon. Fabriqué par: Patheon Inc. Cincinnati OH 45237 USA ou par Kowa Company Ltd Nagoya 462-0024 Japon commercialisé et distribué par: Kowa Pharmaceuticals America Inc. Montgomery Al 36117 USA. Révisé: mars 2024

Effets secondaires for Livalo

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Myopathie et rhabdomyolyse [voir Avertissements et précautions ]
• Myopathie nécrosante à médiation immunitaire [voir Avertissements et précautions ]
• Dysfonctionnement hépatique [voir Avertissements et précautions ]
• Augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun [voir Avertissements et précautions ].

Expérience en études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Réactions indésirables chez les adultes souffrant d'hyperlipidémie primaire

Dans 10 études cliniques contrôlées et 4 études de prolongation ouverte ultérieures 3291 patients adultes souffrant d'hyperlipidémie primaire ont été administrés au Livalo 1 mg à 4 mg par jour. L'exposition continue moyenne de pitavastatine (1 mg à 4 mg) était de 36,7 semaines (médiane 51,1 semaines). L'âge moyen des patients était de 60,9 ans (extrêmes; 18 ans - 89 ans) et 52% étaient des femmes. Environ 93% des patients étaient blancs 7% étaient asiatiques / indiens, 0,2% étaient afro-américains et 0,3% étaient hispaniques et autres.

Dans les études cliniques contrôlées et leurs extensions ouvertes de 3,9% (1 mg) 3,3% (2 mg) et 3,7% (4 mg) de patients traités par Livalo ont été interrompus en raison de réactions indésirables. Les effets indésirables les plus courants qui ont conduit à l'arrêt du traitement étaient: une augmentation de la créatine phosphokinase (NULL,6% sur 4 mg) et une myalgie (NULL,5% sur 4 mg).

Les effets indésirables rapportés chez> 2% des patients des études cliniques contrôlées et à un rythme supérieur ou égal au placebo sont présentés dans le tableau 1. Ces études avaient une durée de traitement pouvant aller jusqu'à 12 semaines.

Tableau 1: réactions indésirables (≥ 2% et ≥ placebo) chez les adultes souffrant d'hyperlipidémie primaire en études jusqu'à 12 semaines

Les autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques étaient la grippe et la nasopharyngite des maux de tête de l'arthralgie.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment des éruptions, le prurit et l'urticaire ont été signalés avec Livalo.

Les anomalies de laboratoire suivantes ont été signalées: une élevée de créatine phosphokinase transaminases alcaline phosphatase bilirubine et glucose.

Effets indésirables In Adult HIV-Infected Patients With Dyslipidemia

Dans un essai de 52 semaines contrôlé en double aveugle, 252 patients infectés par le VIH atteints de dyslipidémie ont été traités avec Livalo 4 mg une fois par jour (n = 126) ou une autre statine (n = 126). Tous les patients prenaient un traitement antirétroviral (à l'exclusion du darunavir) et avaient un ARN du VIH-1 de moins de 200 copies / ml et le nombre de CD4 supérieur à 200 cellules / μl pendant au moins 3 mois avant la randomisation. Le profil de sécurité de Livalo était généralement cohérent avec celui observé dans les essais cliniques décrits ci-dessus. Un patient (NULL,8%) traité avec Livalo avait une valeur maximale de la créatine phosphokinase dépassant 10 fois la limite supérieure de la normale (ULN) qui a résolu spontanément. Quatre patients (3%) traités avec Livalo avaient au moins une valeur ALT dépassant 3 fois mais moins de 5 fois l'uln dont aucun n'a conduit à l'arrêt du médicament. Une insuffisance virologique a été signalée pour quatre patients (3%) traités avec Livalo défini comme une mesure confirmée de l'ARN du VIH-1 dépassant 200 copies / ml qui était également plus d'une augmentation de 2 fois par rapport à la ligne de base.

Effets indésirables In Patients pédiatriques Aged 8 Years And Older With HeFH

Dans un essai contrôlé par un placebo en double aveugle de 12 semaines de Livalo 1 mg 2 mg et 4 mg une fois par jour chez 82 patients pédiatriques de 8 ans à 16 ans avec HEFH et un essai ouvert en ouvert de 52 semaines chez 85 patients pédiatriques atteints de HEFH, le profil de sécurité était similaire à celui observé dans la population adulte.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Livalo. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles gastro-intestinaux: Inconfort abdominal Dyspepsie de douleurs abdominales nausées

Troubles généraux: étourdissements de la fatigue de la fatigue de l'Asthénie

Troubles hépatobiliaires: Jauniste d'hépatite Fauche hépatique mortelle et non mortelle

Troubles du système immunitaire: Myopathie nécrosante induite par l'œdème angio

Métabolisme et troubles nutritionnels: Augmentation des taux de glucose sérique à jeun HbA1c

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: spasmes musculaires rhabdomyolyse

Troubles du système nerveux: Hypoesthésie neuropathie périphérique. Il y a eu de rares rapports de nouveaux début ou d'exacerbation de la myasthénie grave, y compris la myasthénie oculaire et des rapports de récidive lorsque la même statine ou une statine différente a été administrée. Rapports rares de troubles cognitifs (par exemple, la perte de mémoire oublier la confusion de troubles de la mémoire de l'amnésie) associée à l'utilisation des statines. La déficience cognitive était généralement non sérieuse et réversible lors de l'arrêt des statines avec des temps variables à l'apparition des symptômes (1 jour à des années) et une résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Troubles psychiatriques: Dépression d'insomnie

Système de reproduction et troubles mammaires: dysfonction érectile

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: maladie pulmonaire interstitielle

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: planus

Interactions médicamenteuses for Livalo

Le tableau 2 comprend une liste de médicaments qui augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés en concomitance avec Livalo et des instructions pour prévenir ou gérer les interactions médicamenteuses [voir Avertissements et précautions Pharmacologie clinique ].

Tableau 2: Interactions médicamenteuses qui augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse avec Livalo

Avertissements pour Livalo

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Livalo

Myopathie et rhabdomyolyse

Livalo may cause myopathy (douleur musculaire tenderness or weakness associated with elevated creatine kinase [CK]) et rhabdomyolysis. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria et rare fatalities have occurred as a result of rhabdomyolysis in patients treated with statines y compris Livalo.

Facteurs de risque de myopathie

Les facteurs de risque de myopathie comprennent l'âge de 65 ans ou plus d'hypothyroïdie incontrôlable les troubles rénaux Utilisation concomitante de certains médicaments (y compris d'autres thérapies hypolipidémiantes) et la dose de livalo plus élevée [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses et Utiliser dans des populations spécifiques ]. Dosages of Livalo greater than 4 mg once daily were associated with an increased risk for severe myopathy in premarketing clinical studies. The maximum recommended dose of Livalo is 4 mg once daily.

Étapes pour prévenir ou réduire le risque de myopathie et de rhabdomyolyse

Livalo is contraindicated in patients taking cyclosporine et not recommended in patients taking Gemfibrozil [see Contre-indications et Interactions médicamenteuses ]. There are Livalo dosage restrictions for patients taking érythromycine or rifampin [see Posologie et administration ]. Les médicaments suivants, lorsqu'ils sont utilisés concomitamment avec Livalo, peuvent également augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse: les doses de modernisation lipidique des fibrates de niacine (> 1 grammes / jour) et de la colchicine [voir Interactions médicamenteuses ].

Arrêtez Livalo si des niveaux de CK nettement élevés se produisent ou si la myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les symptômes musculaires et les élévations de CK peuvent se résoudre si Livalo est interrompu. Arrêter temporairement Livalo chez les patients souffrant d'une maladie aiguë ou grave à haut risque de développer une insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse (par exemple, la septicémie; choc ; hypovolémie sévère; chirurgie majeure; traumatisme; des troubles métaboliques endocriniens ou électrolytiques graves; ou épilepsie incontrôlée).

Informez les patients du risque de myopathie et de rhabdomyolyse lors du démarrage ou de l'augmentation du dosage de Livalo. Demandez aux patients de signaler rapidement toute sensibilité ou faiblesse de la douleur musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre.

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) Une myopathie auto-immune associée à l'utilisation de statines, y compris des rapports de récidive lorsque la même statine ou une statine différente a été administrée. L'IMNM se caractérise par une faiblesse musculaire proximale et une crétine sérique élevée qui persistent malgré l'arrêt du traitement des statines; anticorps positif anti-HMG COA réductase; Biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante; et amélioration avec des agents immunosuppresseurs. Des tests neuromusculaires et sérologiques supplémentaires peuvent être nécessaires. Un traitement avec des agents immunosuppresseurs peut être nécessaire. Arrêtez Livalo si IMNM est suspecté.

Dysfonctionnement hépatique

Des augmentations des transaminases sériques ont été signalées avec Livalo [voir Effets indésirables ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms et resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. There have been rare postmarketing reports of fatal et non-fatal hepatic failure in patients taking statines y compris Livalo.

Les patients qui consomment des quantités substantiels d'alcool et / ou ont des antécédents de maladie du foie peuvent être à risque accru de lésions hépatiques.

Considérez les tests enzymatiques hépatiques avant le début de Livalo et lorsqu'il est cliniquement indiqué par la suite. Livalo est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique aiguë ou de cirrhose décompensée [voir Contre-indications ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms et/or hyperbilirubinemia or jaunisse Se produit rapidement Livalo.

Augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun

Des augmentations de l'HbA1c et des taux sériques de glucose à jeun ont été signalés avec des statines dont Livalo. Optimiser les mesures de style de vie, y compris l'exercice régulier en maintenant un poids corporel sain et en faisant des choix alimentaires sains.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse mutag4enenesis altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 92 semaines chez la souris, la pitavastatine à la dose maximale tolérée de 75 mg / kg / jour avec des expositions maximales systémiques (AUC) 26 fois l'exposition maximale clinique à 4 mg par jour, il y avait une absence de tumeurs liées au médicament.

Dans une étude de cancérogénicité de 92 semaines chez le rat donné de la pitavastatine à 1 5 25 mg / kg / jour par gavage oral, il y a eu une augmentation significative de l'incidence des tumeurs à cellules folliculaires thyroïdiennes à 25 mg / kg / jour, ce qui représente 295 fois des expositions systémiques humaines basées sur l'AUC à 4 mg de dose humaine par jour.

Dans une étude de cancérogénicité transgénique de 26 semaines (TG RASH2) où les animaux ont reçu de la pitavastatine à 30 75 et 150 mg / kg / jour par gavage oral Aucune tumeure cliniquement significative n'a été observée.

La pitavastatine n'était pas mutagène dans le test Ames avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec et sans activation métabolique le test du micronucléus après une seule administration chez la souris et plusieurs administrations chez le rat le test de synthèse d'ADN non comprimé chez les rats et un test COMET chez la souris. Dans le test d'aberration chromosomique, la clastogénicité a été observée aux doses les plus élevées testées, ce qui a également suscité des niveaux élevés de cytotoxicité.

La pitavastatine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses orales de 10 et 30 mg / kg / jour respectivement lors d'expositions systémiques à l'exposition clinique de 56 et 354 fois à 4 mg par jour sur la base de l'ASC.

Le traitement à la pitavastatine chez les lapins a entraîné la mortalité chez les hommes et les femmes étant donné 1 mg / kg / jour (30 fois l'exposition systémique clinique à 4 mg par jour sur la base de l'ASC) et plus pendant une étude de fertilité. Bien que la cause du décès n'ait pas été déterminée que les lapins avaient des signes grossiers de toxicité rénale (blanchis par les reins) indiquant une éventuelle ischémie. Des doses plus faibles (15 fois l'exposition systémique humaine) n'ont pas montré de toxicité significative chez les hommes et les femmes adultes. Cependant, une diminution des implantations a augmenté la résorption et une diminution de la viabilité des fœtus a été observée.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Arrêtez Livalo lorsque la grossesse est reconnue. Alternativement, considérez les besoins thérapeutiques en cours du patient individuel.

Livalo decreases synthesis of cholestérol et possibly other biologically active substances derived from cholestérol; therefore Livalo may cause fetal harm when administered to pregnant patients based on the mechanism of action [see Pharmacologie clinique ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process et the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

Les données disponibles des séries de cas et des études de cohorte d'observation prospectives et rétrospectives au cours des décennies d'utilisation avec des statines chez les femmes enceintes n'ont pas identifié de risque associé au médicament de malformations congénitales majeures. Les données publiées des études de cohorte d'observation prospectives et rétrospectives avec l'utilisation des statines chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour déterminer s'il existe un risque de médicament à une fausse couche (voir Données ).

Dans les études de reproduction animale, aucune toxicité embryo-fœtale ou malformations congénitales n'a été observée chez les rats enceintes et les lapins administrés par voie orale de la pivastatine pendant la période d'organogenèse à des doses de 22 et 4 fois respectivement l'exposition humaine à la posologie humaine maximale recommandée (MRHD) de 4 mg basée sur l'AUC [voir Données ].

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Les résultats indésirables de la grossesse se produisent quelle que soit la santé de la mère ou l'utilisation de médicaments. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données humaines

Une étude de liaison de cohorte Medicaid de 1152 femmes enceintes exposées aux statines par rapport aux témoins 886996 n'a pas trouvé d'effet tératogène significatif à partir de l'utilisation maternelle des statines au cours du premier trimestre de la grossesse après ajustement pour les facteurs de confusion potentiels - y compris l'âge maternel diabète sucré hypertension obésité et alcohol et tobacco use †using propensity score-based methods. The relative risk of congenital malformations between the group with statin use et the group with no statin use in the first trimester was 1.07 (95% confidence interval 0.85 to 1.37) after controlling for confounders particularly pre-existing diabète sucré. There were also no statistically significant increases in any of the organ-specific malformations assessed after accounting for confounders. In the majority of pregnancies statin treatment was initiated prior to pregnancy et was discontinued at some point in the first trimester when pregnancy was identified. Study limitations include reliance on physician coding to define the presence of a malformation lack of control for certain confounders such as body mass index use of prescription dispensing as verification for the use of a statin et lack of information on non-live births.

Données sur les animaux

Des études de développement embryon-foetal ont été menées chez des rats enceintes administrés 3 10 30 mg / kg / jour de la pitavastatine par gavage oral pendant l'organogenèse (jours de gestation 7-17). Aucun effet indésirable n'a été observé à 3 mg / kg / jour d'expositions systémiques 22 fois l'exposition systémique humaine à 4 mg / jour sur la base de l'ASC.

Des études de développement embryon-foetal ont été menées dans des lapins enceintes administrés 0,1 0,3 1 mg / kg / jour de la pitavastatine par gavage oral pendant la période d'organogenèse fœtale (jours de gestation 6-18). La toxicité maternelle consistant en une réduction du poids corporel et un avortement a été observée à toutes les doses testées (4 fois une exposition systémique humaine à 4 mg / jour sur la base de l'ASC).

Dans les études périnatales / postnatales chez des rats enceintes recevant des doses de gavage orales de pitavastatine à 0,1 0,3 1 3 10 30 mg / kg / jour de l'organogenèse par le sevrage (jour de la gestation 17 à la lactation jour 21) (NULL,1 mg / kg / jour représente environ 1 fois une exposition systémique humaine à une dose de 4 mg / jour basée sur l'ASC).

Des études de toxicité de la reproduction ont montré que la pitavastatine traverse le placenta chez le rat et se trouve dans les tissus fœtaux à ≤36% des concentrations plasmatiques maternelles après une seule dose de 1 mg / kg / jour pendant la gestation (à la fin de l'organogenèse).

Lactation

Résumé des risques

There is no available information about the prescence of pitavastatin in human or animal milk the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. However it has been shown that another drug in this class passes into human milk. Statins including LIVALO decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol and may cause harm to the breastfed infant.

En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez un nourrisson allaité basé sur le mécanisme d'action, conseille aux patients que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement avec Livalo. [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ]

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Livalo en tant que thérapie complémentaire au régime alimentaire pour réduire le LDL-C élevé chez les patients pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de HEFH ont été établis. L'utilisation de Livalo pour cette indication est soutenue par un essai contrôlé par un placebo en double aveugle de 12 semaines chez 82 patients pédiatriques de 8 à 16 ans avec HEFH [voir Études cliniques ] et un essai ouvert de 52 semaines chez 85 patients pédiatriques atteints de HEFH.

La sécurité et l'efficacité de Livalo n'ont pas été établies chez des patients pédiatriques de moins de 8 ans avec HEFH ou chez des patients pédiatriques avec d'autres types d'hyperlipidémie (autres que la HEFH).

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques contrôlées, 1209 (43%), les patients étaient de 65 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

L'âge avancé (≥ 65 ans) est un facteur de risque de myopathie et de rhabdomyolyse associée à Livalo. La sélection de la dose pour un patient gériatrique doit être prudente en rétabli la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament et le risque plus élevé de myopathie. Surveiller les patients gériatriques recevant du livalo pour le risque accru de myopathie [voir Avertissements et précautions ].

Trouble rénal

La déficience rénale est un facteur de risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Surveillez tous les patients souffrant de troubles rénaux pour le développement de la myopathie. En raison du risque de myopathie, une modification de la dose de Livalo est recommandée pour les patients présentant une déficience rénale modérée et sévère (taux de filtration glomérulaire estimé 30 € 59 ml / min / 1,73 m² et 15 € 29 ml / mini / 1,73 m² respectivement) ainsi que pour la maladie rénale finale de 29 ml / minimat. [voir Posologie et administration Avertissements et précautions CLINIQUE PHARMACOLOGIE ].

Trouble hépatique

Livalo is contraindicated in patients with active liver failure or decompensated cirrhosis [see Contre-indications Avertissements et précautions ].

Informations sur la surdose pour Livalo

Aucun traitement spécifique pour la surdose de livalo n'est connu. Contactez le contrôle du poison (1-800-222-1222) pour les dernières recommandations. L'hémodialyse est peu susceptible d'être bénéfique en raison d'un rapport de liaison protéique élevé de Livalo.

Contre-indications pour livalo

Livalo is contraindicated in the following conditions:

• Utilisation concomitante de la cyclosporine [voir Interactions médicamenteuses ].
• Insuffisance hépatique aiguë ou cirrhose décompensée [voir Avertissements et précautions ].
• Hypersensibilité à la pitavastatine ou à tout expice de Livalo. Des réactions d'hypersensibilité, notamment le prurit éruption cutanée et l'urticaire, ont été signalés avec Livalo [voir Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Livalo

Mécanisme d'action

La pitavastatine est un inhibiteur du 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase L'enzyme qui catalyse la conversion du HMG-CoA en mévalonate une étape limitant le taux dans la voie biosynthétique pour le cholestérol. En conséquence, l'expression des récepteurs LDL suivi par l'absorption de LDL du sang au foie est accélérée, puis le plasma TC diminue. L'inhibition soutenue de la synthèse du cholestérol dans le foie diminue également les niveaux de lipoprotéines de très faible densité.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude parallèle parallèle à 4 voies contrôlé en double aveugle randomisée avec de la moxifloxacine chez 174 participants en bonne santé Livalo n'a pas été associé à une prolongation cliniquement significative de l'intervalle QTC ou à la fréquence cardiaque à des doses quotidiennes jusqu'à 16 mg (4 fois la dose maximale recommandée de 4 mg par jour).

Pharmacocinétique

Absorption

Les concentrations plasmatiques de pic de pitavastatine sont obtenues environ 1 heure après l'administration orale. CMAX et AUC0-INF ont augmenté de manière approximativement proportionnelle à la dose pour des doses de livalo uniques de 1 mg à 24 mg une fois par jour. La biodisponibilité absolue de la solution orale de pitavastatine est de 51%. Le CMAX et l'ASUC de Pitavastatin ne différaient pas le soir ou l'administration du médicament matinal. Chez des volontaires en bonne santé, recevant 4 mg de pitavastatine, le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base pour le DDL-C après le dosage du soir était légèrement supérieur à celui du dosage du matin suivant. La pitavastatine a été absorbée dans l'intestin grêle mais très peu dans le côlon.

Effet de la nourriture

L'administration de Livalo avec un repas riche en graisses (50% de teneur en matières grasses) diminue le pitavastatine CMAX de 43% mais ne réduit pas de manière significative la pitavastatine AUC.

Distribution

La pitavastatine est plus de 99% de protéines liées au plasma humain principalement à l'albumine et à la glycoprotéine alpha 1 acide et le volume moyen de distribution est d'environ 148 L.

Élimination

Métabolisme

La principale voie du métabolisme du pitavastatine est la glucuronidation via l'uridine hépatique 5'-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) avec une formation ultérieure de pitavastatine lactone. Il n'y a que du métabolisme minimal par le système Cytochrome P450. La pitavastatine est marginalement métabolisée par CYP2C9 et dans une moindre mesure par CYP2C8. Le métabolite majeur dans le plasma humain est la lactone qui se forme via un conjugué de glucuronide de pitavastatine de type ester par UGTS (UGT1A3 et UGT2B7).

Excrétion

Une moyenne de 15% de la radioactivité de la dose de pitavastatine marquée par voie orale de 32 mg 14C a été excrétée dans l'urine alors qu'une moyenne de 79% de la dose a été excrétée dans les excréments dans les 7 jours. La demi-vie d'élimination du plasma moyenne est d'environ 12 heures.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

Dans une étude pharmacocinétique qui a comparé des volontaires sains jeunes et gériatriques (≥ 65 ans), la pitavastatine CMAX et l'ASC étaient respectivement de 10 et 30% plus élevées chez les patients gériatriques [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]

Patients pédiatriques

Une étude de 12 semaines chez les patients pédiatriques de 8 à 16 ans traités avec de la pitavastatine 1 mg 2 mg et 4 mg administrés une fois par jour a montré une augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques de pitavastatine au creux (pour 2 mg et 4 mg de doses) et 1 heure après la dose. Une augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques de pitavastatine lactone a été observée à la creux et 1 heure après la dose.

Patients masculins et féminins

Dans une étude pharmacocinétique qui a comparé des volontaires mâles et féminins en bonne santé, la pitavastatine CMAX et l'AUC était respectivement de 60 et 54% plus élevée chez les femmes.

Groupes raciaux ou ethniques

Dans les études pharmacocinétiques, le Pitavastatine CMAX et l'ASC étaient 21 et 5% inférieurs respectivement chez les volontaires sains noirs ou afro-américains par rapport à ceux de volontaires sains blancs. Dans la comparaison pharmacocinétique entre les volontaires blancs et les volontaires japonais, il n'y avait aucune différence significative dans CMAX et AUC.

Patients souffrant de troubles rénaux

Chez les patients présentant une déficience rénale modérée (taux de filtration glomérulaire estimé de 30 € 59 ml / min / 1,73 m²) et une maladie rénale de stade terminal recevant l'hémodialyse Pitavastatine AUC0-INF 102% et 86% plus élevée que celles des volontaires sains respectivement tandis que le pitavastatine CMAX est 60% et 40% plus élevé que ceux de volontaires sains respectivement. Les patients ont reçu une hémodialyse immédiatement avant le dosage du pitavastatine et n'ont pas subi d'hémodialyse pendant l'étude pharmacocinétique. Les patients atteints d'hémodialyse ont une augmentation de 33% et 36% de la fraction moyenne non liée de la pitavastatine par rapport aux volontaires sains et aux patients souffrant de troubles rénaux modérés respectivement [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dans une autre étude pharmacocinétique, les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé 15 € 29 ml / min / 1,73 m²) sans hémodialyse ont été administrés une seule dose de livalo 4 mg. L'AUC0-INF et le CMAX étaient 36% et 18% plus élevés respectivement par rapport à ceux de volontaires sains. Pour les deux patients présentant une sévère trouble rénal et des volontaires sains, le pourcentage moyen de pitavastatine non obligé de protéines était d'environ 0,6% [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

L'effet d'une légère altération rénale sur l'exposition à la pitavastatine n'a pas été étudié.

Patients souffrant de déficience hépatique

La disposition de la pitavastatine a été comparée chez des volontaires sains et des patients présentant divers degrés de déficience hépatique. UN Contre-indications Avertissements et précautions ].

Études d'interaction médicamenteuse

Warfarine

La pharmacodynamique à l'état d'équilibre (rapport international normalisé [INR] et le temps de prothrombine [PT]) et la pharmacocinétique de la warfarine chez des volontaires sains n'ont pas été affectés par le co-administration de Livalo 4 mg par jour.

Le tableau 3 présente l'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique de la pitavastatine:

Tableau 3: Effet des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique de la pitavastatine

Tableau 4: Effet de la co-administration de pitavastatine sur l'exposition systémique à d'autres médicaments

Études cliniques

Hyperlipidémie primaire chez les adultes

Étude avec l'atorvastatine (étude 301)

Effets secondaires des médicaments HEP C

Livalo was compared with atorvastatin calcium tablets (referred to as atorvastatin) in a retomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 817 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period et then were retomized to a 12-week treatment with either Livalo or atorvastatin (Table 5). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of atorvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Les résultats lipidiques sont présentés dans le tableau 5. Pour le pourcentage de changement, de la ligne de base au point final dans LDL-C Livalo était non inférieur à l'atorvastatine pour les deux comparaisons par paire: Livalo 2 mg par rapport à l'atorvastatine 10 mg et livalo 4 mg contre l'atorvastatine 20 mg. Les différences moyennes de traitement (IC à 95%) étaient respectivement de 0% (-3% 3%) et 1% (-2% 4%).

Tableau 5: Réponse lipidique par dose de livalo et de l'atorvastatine chez les patients adultes souffrant d'hyperlipidémie primaire ou de dyslipidémie mixte dans l'étude 301 (% moyen de changement par rapport à la semaine 12)

Étude avec la simvastatine (étude 302)

Livalo was compared with simvastatin tablets (referred to as simvastatin) in a retomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 843 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period et then were retomized to a 12 week treatment with either Livalo or simvastatin (Table 6). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of simvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Les résultats lipidiques sont présentés dans le tableau 6. Pour le pourcentage de changement, de la ligne de base au point final dans LDL-C Livalo était non inférieur à la simvastatine pour les deux comparaisons par paire: Livalo 2 mg vs simvastatine 20 mg et livalo 4 mg vs simvastatine 40 mg. Les différences moyennes de traitement (IC à 95%) étaient respectivement de 4% (1% 7%) et 1% (-2% 4%).

Tableau 6: Réponse lipidique par dose de livalo et de simvastatine chez les patients adultes souffrant d'hyperlipidémie primaire ou de dyslipidémie mixte dans l'étude 302 (changement moyen de changement par rapport à la semaine 12)

Étude avec la pravastatine chez les patients gériatriques (étude 306)

Livalo was compared with pravastatin sodium tablets (referred to as pravastatin) in a retomized multicenter double-blind double-dummy parallel group active-controlled non-inferiority study of 942 geriatric patients (≥65 years) with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period et then were retomized to a once daily dose of Livalo or pravastatin for 12 weeks (Table 7). Non-inferiority of Livalo to a given dose of pravastatin was assumed if the lower bound of the 95% CI for the treatment difference was greater than -6% for the me n percent change in LDL-C.

Les résultats lipidiques sont présentés dans le tableau 7. Livalo a significativement réduit le LDL-C par rapport à la pravastatine comme le démontré par les comparaisons de dose par paire suivantes: Livalo 1 mg vs pravastatine 10 mg Livalo 2 mg vs pravastatine 20 mg et livalo 4 mg contre pravastatine 40 mg. Les différences moyennes de traitement (IC à 95%) étaient respectivement de 9% (6% 12%) 10% (7% 13%) et 10% (7% 13%).

Tableau 7: Réponse lipidique par dose de livalo et de pravastatine chez les patients gériatriques souffrant d'hyperlipidémie primaire ou de dyslipidémie mixte dans l'étude 306 (changement moyen de changement par rapport à la semaine 12)

Étude avec la simvastatine chez les patients présentant ≥ 2 facteurs de risque de maladie coronarienne (étude 304)

Livalo was compared with simvastatin tablets (referred to as simvastatin) in a retomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 351 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia with ≥2 risk factors for coronary heart disease. After a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period patients were retomized to a 12-week treatment with either Livalo or simvastatin (Table 8). Non-inferiority of Livalo to simvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Les résultats lipidiques sont présentés dans le tableau 8. Livalo 4 mg n'était pas inférieur à la simvastatine 40 mg pour le pourcentage de changement, de la ligne de base au point final dans LDL-C. La différence de traitement moyenne (IC à 95%) était de 0% (-2% 3%).

Tableau 8: Réponse lipidique par dose de livalo et de simvastatine chez les patients adultes souffrant d'hyperlipidémie primaire ou de dyslipidémie mixte avec ≥2 facteurs de risque de maladie coronarienne dans l'étude 304 (% moyen de changement par rapport à la semaine 12)

Étude avec l'atorvastatine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (étude 305)

Livalo was compared with atorvastatin calcium tablets (referred to as atorvastatin) in a retomized multicenter double-blind double-dummy parallel group active-controlled non-inferiority study of 410 adult patients with Diabète de type 2 Mellitus et dyslipidémie mixte. Les patients sont entrés dans une période de lavage / introduction en lavage / alimentation alimentaire de 6 à 8 semaines et ont été randomisés à une dose une fois par jour de livalo ou d'atorvastatine pendant 12 semaines. La non-infériorité de Livalo a été considérée comme démontrée si la limite inférieure de l'IC à 95% pour la différence de traitement moyenne était supérieure à -6% pour la variation moyenne en pourcentage de LDL-C.

Les résultats lipidiques sont présentés dans le tableau 9. La différence de traitement (IC à 95%) pour le pourcentage LDL-C par rapport à la ligne de base était de -2% (-6,2% 1,5%). Les deux groupes de traitement n'étaient pas statistiquement différents sur LDL-C. Cependant, la limite inférieure de l'IC était de -6,2% dépassant légèrement la limite de non-inférieure de -6%. L'étude n'a pas démontré que Livalo n'était pas significativement différent de l'atorvastatine pour abaisser le LDL-C chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de dyslipidémie mixte.

Tableau 9: Réponse des lipides par dose de livalo et de l'atorvastatine chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et de dyslipidémie mixte dans l'étude 305 (changement moyen en% par rapport à la semaine 12)

Les différences de traitement dans l'efficacité du LDL-C changent par rapport à la ligne de base entre Livalo et les contrôles actifs (c'est-à-dire l'atorvastatine simvastatine ou la pravastatine) dans les études dans les études contrôlées par actif décrites ci-dessus sont résumées dans la figure 1.

Figure 1: Différence de traitement dans le pourcentage moyen ajusté de changement de LDL-C entre Livalo et le comparateur (atorvastatine simvastatine ou pravastatine)

NL = limite de non-infériorité.

HEFH chez les patients pédiatriques

In a double-blind placebo-controlled 12-week trial 82 pediatric patients (36 boys and 46 girls) 8 to 16 years of age with genetically confirmed HeFH fasting low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ≥190 mg/dL or LDL-C ≥160 mg/dL with an additional cardiovascular risk factor (male gender a family history of premature CV disease presence of low HDL ( <45 mg/dL) or high TG (> 150 mg / dL) présence de lipoprotéines élevées (A) (> 75 nmol / L) présence de diabète sucré de type 2 ou de présence d'hypertension) ont été randomisés en livalo 1 mg 2 mg et 4 mg. LDL-C moyen à la ligne de base était de 235 mg / dL (plage de 160,5 mg / dl à 441 mg / dl). UN

Livalo significantly reduced plasma LDL-C non-HDL-C TC et Apo-b compared to placebo. The reductions in LDL-C Apo-b TC et non-HDL-C were dose dependent. There was no statistically significant improvement in Hdl-c or Tg at any Livalo dose. See the lipid results in Table 10.

Tableau 10: Réponse lipidique chez les patients pédiatriques atteints de HEFH (changement moyen de changement par rapport à la semaine 12)

Informations sur les patients pour Livalo

Myopathie et rhabdomyolyse

Conseillez les patients que Livalo peut provoquer une myopathie et une rhabdomyolyse. Informez les patients que le risque est augmenté lors de la prise de certains types de médicaments et qu'ils devraient discuter de tous les médicaments à la fois sur ordonnance et en vente libre avec leur fournisseur de soins de santé. Demandez aux patients de signaler rapidement toute sensibilité ou faiblesse de douleur musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre [voir Avertissements et précautions ].

Dysfonctionnement hépatique

Informer les patients que Livalo peut provoquer des élévations enzymatiques hépatiques et peut-être une insuffisance hépatique. Conseiller aux patients de signaler rapidement l'anorexie de la fatigue droite inconfort abdominal d'urine ou d'ictère foncé [voir [voir Avertissements et précautions ].

Augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun

Informer les patients que l'augmentation de l'HbA1c et des taux sériques de glucose à jeun peut se produire avec Livalo. Encouragez les patients à optimiser les mesures de style de vie, notamment l'exercice régulier en maintenant un poids corporel sain et en faisant des choix alimentaires sains [voir Avertissements et précautions ].

Grossesse

Conseiller les patients enceintes et les patients qui tombent enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée pour discuter si Livalo devait être interrompu [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller les patients que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement avec Livalo [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].