Louche

Description de Lopid

Lopid® (comprimés Gemfibrozil USP) est un agent de régulation des lipides. Il est disponible sous forme de comprimés pour l'administration orale. Chaque comprimé contient 600 mg de gemfibrozil. Chaque comprimé contient également du stéarate de calcium NF; Candelle Wax FCC; NF de cellulose microcristalline; Hydroxypropyl cellulose NF; HYPROMEllose USP; Methylparaben NF; Opaspray White; polyéthylène glycol NF; polysorbate 80 nf; Propylparaben NF; Dioxyde de silicium colloïdal NF; NF d'amidon prégelatinisé. Le nom chimique est de 5- (25-diméthylphénoxy) -22-diméthylpentanoïque avec la formule structurelle suivante:

La formule empirique est C ₁₅ H ₂₂ O ₃ et le poids moléculaire est de 250,35; La solubilité dans l'eau et l'acide est de 0,0019% et en base diluée, elle est supérieure à 1%. Le point de fusion est de 58 ° à 61 ° C. Gemfibrozil est un solide blanc stable dans des conditions ordinaires.

Utilisations pour Lopid

LOPID (comprimés de gemfibrozil USP) est indiqué comme traitement complémentaire au régime pour:

1. Traitement des patients adultes avec des élévations très élevées des taux sériques de triglycérides (type IV et V hyperlipidémie) qui présentent un risque de pancréatite et qui ne répondent pas adéquatement à un effort alimentaire déterminé pour les contrôler. Les patients qui présentent un tel risque ont généralement des triglycérides sériques sur 2000 mg / dL et ont des élévations de VLDL-cholestérol ainsi que des chylomicrons à jeun (hyperlipidémie de type V). Les sujets qui ont systématiquement des triglycérides de sérum ou de plasma total inférieur à 1000 mg / dL sont peu susceptibles de présenter un risque de pancréatite. La thérapie LOPID peut être envisagée pour les sujets présentant des élévations de triglycérides entre 1000 et 2000 mg / dL qui ont des antécédents de pancréatite ou de douleurs abdominales récurrentes typiques de la pancréatite. Il est reconnu que certains patients de type IV atteints de triglycérides inférieurs à 1000 mg / dL peuvent, par l'indiscrétion alimentaire ou alcoolique, se convertissent en un modèle de type V avec des élévations de triglycérides massives accompagnant la chylomicronémie à jeun, mais l'influence de la thérapie LOPID sur le risque de pancréatite dans de telles situations n'a pas été étudiée de manière adéquate. Le traitement médicamenteux n'est pas indiqué pour les patients atteints d'hyperlipoprotéinémie de type I qui ont des élévations de chylomicrons et de triglycérides plasmatiques mais qui ont des niveaux normaux de lipoprotéines de très faible densité (VLDL). L'inspection du plasma réfrigéré pendant 14 heures est utile pour distinguer les types I IV et V hyperlipoprotéinémie.
2. Réduire le risque de développer une maladie coronarienne seulement Chez les patients de type IIB sans antécédents ou symptômes de maladie coronarienne existante qui ont eu une réponse inadéquate à l'exercice de thérapie alimentaire de la perte de poids et à d'autres agents pharmacologiques (comme les séquestrants d'acide biliaire et l'acide nicotinique connu pour réduire le LDL et augmenter le cholestérol HDL) et qui ont la triade suivante d'anomalies lipidiques: faibles niveaux de cholestérol HDL en plus de la LDL-cholestérol élevée et des triglycérides élevés (voir Avertissements PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ). Le programme national d'éducation au cholestérol a défini une valeur sérique de cholestérol HDL qui est constamment inférieure à 35 mg / dL comme constituant un facteur de risque indépendant de maladie coronarienne. Les patients atteints de triglycérides significativement élevés doivent être observés étroitement lorsqu'ils sont traités avec du gemfibrozil. Chez certains patients avec des niveaux de triglycérides élevés, le traitement avec le gemfibrozil est associé à une augmentation significative du cholestérol LDL. En raison de la toxicité potentielle telle que la tumeau de la vésicule biliaire, les douleurs abdominales conduisant à l'appendicectomie et à d'autres interventions chirurgicales abdominales, une incidence accrue de la mortalité non coronaire et de l'augmentation relative de 44% pendant la période d'essai de l'âge de la mortalité toutes causes d'âge observée avec le traitement des médicaments chimiquement et pharmacologique avec le fait que le bénéfice potentiel de la LDL a unique Peu susceptibles de l'emporter sur les risques. Le LOPID n'est pas non plus indiqué pour le traitement des patients avec un faible cholestérol HDL comme seule anomalie lipidique.

Dans une analyse de sous-groupe de patients dans l'étude cardiaque d'Helsinki avec des valeurs de cholestérol HDL supérieur-médienne au départ (supérieur à 46,4 mg / dL), l'incidence des événements coronariens graves était similaire pour les sous-groupes Gemfibrozil et placebo (voir le tableau I).

Les effets secondaires de Xolair une vue complète

Le traitement initial de la dyslipidémie est une thérapie alimentaire spécifique du type d'anomalie des lipoprotéines. Un excès de poids corporel et une consommation excessive d'alcool peuvent être des facteurs importants dans l'hypertriglycéridémie et doivent être gérés avant tout traitement médicamenteux. L'exercice physique peut être une mesure auxiliaire importante et a été associé à des augmentations de HDL-cholestérol. Les maladies contribuant à l'hyperlipidémie telles que l'hypothyroïdie ou le diabète sucré doivent être recherchées et traitées de manière adéquate. La thérapie par œstrogénique est parfois associée à des augmentations massives des triglycérides plasmatiques, en particulier chez les sujets souffrant d'hypertriglycéridémie familiale. Dans de tels cas, l'arrêt de la thérapie aux œstrogènes peut éviter la nécessité d'un traitement médicamenteux spécifique de l'hypertriglycéridémie. L'utilisation de médicaments ne doit être envisagée que lorsque des tentatives raisonnables ont été faites pour obtenir des résultats satisfaisants avec des méthodes non drogue. Si la décision est prise d'utiliser des médicaments, le patient doit être informé que cela ne réduit pas l'importance d'adhérer au régime alimentaire.

Dosage pour Lopid

La dose recommandée pour les adultes est de 1200 mg administrée en deux doses divisées 30 minutes avant les repas du matin et du soir (voir Pharmacologie clinique ).

Comment fourni

Louche (Tablet 737) Des comprimés à score à revêtement de film elliptique blanc contenant chacun 600 mg de gemfibrozil sont disponibles comme suit:

NDC 0071-0737-20: bouteilles de 60
NDC 0071-0737-30: bouteilles de 500

Conserver à température ambiante contrôlée de 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F) [voir USP]. Protéger de la lumière et de l'humidité.

Distribué par la division Parke-Davis de Pfizer Inc NY NY 10017. Révisé: déc. 2020

Effets secondaires for Lopid

Dans la phase contrôlée en double aveugle de la composante de prévention primaire de l'étude du cœur d'Helsinki 2046, les patients ont reçu du lopid pendant jusqu'à cinq ans. Dans cette étude, les effets indésirables suivants étaient statistiquement plus fréquents chez les sujets du groupe LOPID:

Chirurgie de la vésicule biliaire a été réalisée dans 0,9% du LOPID et 0,5% des sujets placebo dans la composante de prévention primaire un excès de 64% qui n'est pas statistiquement différent de l'excès de chirurgie de la vésicule biliaire observé dans le groupe Clofibrate par rapport au groupe placebo de l'étude de l'OMS. La chirurgie de la vésicule biliaire a également été réalisée plus fréquemment dans le groupe LOPID par rapport au groupe placebo (NULL,9% contre 0,3% p = 0,07) dans la composante de prévention secondaire. Une augmentation statistiquement significative de l'appendicectomie dans le groupe Gemfibrozil a également été observée dans la composante de prévention secondaire (6 sur Gemfibrozil contre 0 sur placebo p = 0,014).

Le système nerveux et les effets indésirables des sens spéciaux étaient plus courants dans le groupe LOPID. Ceux-ci comprenaient l'hypesthésie paresthésie et la perversion du goût. D'autres réactions indésirables qui étaient plus fréquentes chez les sujets du groupe de traitement LOPID, mais lorsqu'une relation causale n'a pas été établie comprend les cataractes maladie vasculaire périphérique et l'hémorragie intracérébrale.

D'après d'autres études, il semble probable que le LOPID est lié de manière causale à la survenue de symptômes musculo-squelettiques (voir Avertissements ) et aux tests de fonction hépatique anormaux et aux changements hématologiques (voir PRÉCAUTIONS ).

Les rapports d'infections virales et bactériennes (infections courantes des voies urinaires contre la toux à froid) étaient plus fréquentes chez les patients traités par Gemfibrozil dans d'autres essais cliniques contrôlés de 805 patients. Des réactions indésirables supplémentaires qui ont été signalées pour Gemfibrozil sont répertoriées ci-dessous par système. Ceux-ci sont classés en fonction de la question de savoir si une relation causale au traitement avec LOPID est probable ou non établie:

Les réactions indésirables supplémentaires qui ont été signalées comprennent la cholécystite et la cholélithiase (voir Avertissements ).

Interactions médicamenteuses for Lopid

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase

L'administration concomitante de LOPID avec la simvastatine est contre-indiquée (voir Contre-indications et Avertissements ). Avoid concomitant use of Louche with rosuvastatin. If concomitant use cannot be avoided initiate rosuvastatin at 5 mg once daily. The dose of rosuvastatin should not exceed 10 mg once daily. The risk of myopathie et rhabdomyolysis is increased with combined gemfibrozil et HMG-CoA reductase inhibitor therapy. Myopathy or rhabdomyolysis with or without acute renal failure have been reported as early as three weeks after initiation of combined therapy or after several months (voir Avertissements ). There is no assurance that periodic monitoring of creatine kinase will prevent the occurrence of severe myopathie et kidney damage.

Anticoagulants

La prudence doit être exercée lorsque la warfarine est donnée en conjonction avec LOPID. La posologie de la warfarine doit être réduite pour maintenir le temps de prothrombine au niveau souhaité pour prévenir les complications de saignement. Les déterminations fréquentes de la prothrombine sont recommandées jusqu'à ce qu'il ait certainement été déterminé que le niveau de prothrombine s'est stabilisé.

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Substrats CYP2C8

Le gemfibrozil est un fort inhibiteur du CYP2C8 et peut augmenter l'exposition des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (par exemple le dabrafenib enzalutamide loperamide montelukast paclitaxel pioglitazone rosiglitazone). Par conséquent, une réduction de dosage des médicaments qui sont principalement métabolisés par l'enzyme CYP2C8 peuvent être nécessaires lorsque le gemfibrozil est utilisé concomitante (voir Avertissements ).

Repaglinide

Chez des volontaires sains, la co-administration avec Gemfibrozil (600 mg deux fois par jour pendant 3 jours) a entraîné un ASC de repaglinide de 8,1 fois (plage de 5,5 à 15,0) et une concentration de plasma de 28,6 fois (plage de 18,5 à 80,1). Dans la même étude, gemfibrozil (600 mg deux fois par jour pendant 3 jours) itraconazole (200 mg le matin et 100 mg le soir au jour 1, puis 100 mg deux fois par jour au jour 2-3) après la dose. De plus, Gemfibrozil seul ou gemfibrozil itraconazole a prolongé les effets hypoglycémiques du repaglinide. La co-administration de gemfibrozil et de repaglinide augmente le risque d'hypoglycémie sévère et est contre-indiqué (voir Contre-indications ).

Dasabuvir

La co-administration de gemfibrozil avec le dasabuvir a augmenté le Dasabuvir AUC et le CMAX (rapports: 11,3 et 2,01 respectivement) en raison de l'inhibition du CYP2C8. L'augmentation de l'exposition au dasabuvir peut augmenter le risque de prolongation de QT, donc la co-administration de gemfibrozil avec le dasabuvir est contre-indiqué (voir Contre-indications ).

Selexipag

La co-administration de gemfibrozil avec le selexipag a doublé l'exposition au selexipag et une exposition accrue au métabolite actif d'environ 11 fois. L'administration concomitante de gemfibrozil avec le selexipag est contre-indiquée (voir Contre-indications ).

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Enzalutamide

Chez des volontaires en bonne santé, il y a une seule dose de 160 mg d'enzalutamide après Gemfibrozil 600 mg deux fois par jour, l'ASC de l'enzalutamide plus le métabolite actif (N-dés-enzalutamide) a été augmenté de 2,2 fois et le CMAX correspondant a été diminué de 16%. Une exposition accrue enzalutamide peut augmenter le risque de crises. Si la co-administration est considérée comme nécessaire, la dose d'enzalutamide doit être réduite (voir Avertissements ).

Substrats OATP1B1

Gemfibrozil is an inhibitor of OATP1B1 transporter and may increase exposure of drugs that are substrates of OATP1B1 (e.g. atrasentan atorvastatin bosentan ezetimibe fluvastatin glyburide SN-38 [active metabolite of irinotecan] rosuvastatin pitavastatin pravastatin rifampin valsartan Olmesartan). Par conséquent, des réductions de dosage des médicaments qui sont des substrats de OATP1b1 peuvent être nécessaires lorsque Gemfibrozil est utilisé concomitante (voir Avertissements ). Combination therapy of gemfibrozil with simvastatin or with repaglinide which are OATP1B1 substrates is contraindicated (voir Contre-indications ).

Études in vitro des enzymes CYP enzymes UGTA et transporteur OATP1B1

In vitro Des études ont montré que Gemfibrozil est un inhibiteur de CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 OATP1B1 et UDP-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 et 1A3 (voir Avertissements ).

Résines de liaison à l'acide biliaire

La Gemfibrozil AUC a été réduite de 30% lorsque du gemfibrozil a été donné (600 mg) simultanément avec des médicaments à la résine-canal tels que le corostipol (5 g). L'administration des médicaments à deux heures ou plus est recommandée car l'exposition aux gemfibrozil n'a pas été significativement affectée lorsqu'elle a été administrée à deux heures de Coletipol.

Colchicine

Une myopathie comprenant la rhabdomyolyse a été signalée avec l'administration chronique de colchicine à des doses thérapeutiques. L'utilisation concomitante du LOPID peut potentialiser le développement de la myopathie. Les patients atteints de dysfonctionnement rénal et de patients âgés courent un risque accru. La prudence doit être exercée lors de la prescription de LOPID avec de la colchicine, en particulier chez les patients âgés ou les patients souffrant de dysfonctionnement rénal.

Avertissements for Lopid

En raison de la taille plus limitée de l'étude cardiaque d'Helsinki, la différence de mortalité observée par rapport à toute cause entre les groupes LOPID et placebo n'est pas statistiquement significativement différente de la mortalité excessive de 29% rapportée dans le groupe Clofibrate dans l'étude séparée de l'OMS au suivi de neuf ans (voir (voir (voir le suivi (voir (voir (voir le suivi (voir (voir (voir le suivi (voir (voir (voir le suivi (voir (voir (voir le suivi (voir (voir (voir le suivi (voir (voir un suivi (voir (voir (voir le suivi (voir (voir le suivi (voir (voir le suivi (voir (voir le suivi (voir (voir le suivi (voir (voir le suivi (voir (voir le suivi de neuf ans (voir (voir (voir Pharmacologie clinique ). Noncoronary heart disease related mortality showed an excess in the group originally retomized to Louche primarily due to cancer deaths observed during the open-label extension.

Au cours de la composante de prévention primaire de cinq ans de la mortalité de l'étude cardiaque d'Helsinki, de toute cause était de 44 (NULL,2%) dans le groupe LOPID et 43 (NULL,1%) dans le groupe placebo; y compris la période de suivi de 3,5 ans depuis que l'essai a été achevé la mortalité cumulative de toute cause était de 101 (NULL,9%) dans le groupe LOPID et de 83 (NULL,1%) dans le groupe à l'origine randomisé au placebo (rapport de risque 1:20 en faveur du placebo). En raison de la taille plus limitée de l'étude cardiaque d'Helsinki, la différence de mortalité observée par rapport à toute cause entre les groupes LOPID et placebo à la 5e année ou à la 8.5 de l'année n'est pas statistiquement significativement différente de la mortalité excessive de 29% signalée dans le groupe Clofibrate dans l'étude distincte de l'OMS lors du suivi de neuf ans. La mortalité liée aux maladies cardiaques non coronaires a montré un excès dans le groupe à l'origine randomisé pour LOPID au suivi de 8,5 ans (65 LOPID contre 45 décès non coronaires placebo).

L'incidence du cancer (à l'exclusion du carcinome basal des cellules) découverte pendant l'essai et dans les 3,5 années suivant l'essai terminée était de 51 (NULL,5%) dans les deux groupes randomisés à l'origine. De plus, il y avait 16 carcinomes à cellules basales dans le groupe à l'origine randomisées en LOPID et 9 dans le groupe à l'origine randomisé en placebo (P = 0,22). Il y a eu 30 (NULL,5%) décès attribués au cancer dans le groupe à l'origine randomisé à LOPID et 18 (NULL,9%) dans le groupe à l'origine randomisé au placebo (p = 0,11). Les résultats indésirables, y compris les événements coronariens, étaient plus élevés chez les patients Gemfibrozil dans une étude correspondante chez les hommes ayant des antécédents de maladie coronarienne connue ou suspectée dans la composante de prévention secondaire de l'étude cardiaque d'Helsinki (voir (voir Pharmacologie clinique ).

A comparative carcinogenicity study was also done in rats comparing three drugs in this class: fenofibrate (10 and 60 mg/kg; 0.3 and 1.6 times the human dose respectively) clofibrate (400 mg/kg; 1.6 times the human dose) and gemfibrozil (250 mg/kg; 1.7 times the human dose). Pancreatic acinar adenomas were increased in males and females on fenofibrate; hepatocellular carcinoma and pancreatic acinar adenomas were increased in males and hepatic neoplastic nodules in females treated with clofibrate; hepatic neoplastic nodules were increased in males and females treated with clofibrate; hepatic neoplastic nodules were increased in males and females treated with gemfibrozil while testicular interstitial cell (Leydig cell) tumors were increased in males on all three drugs.

1. En raison des similitudes chimiques pharmacologiques et cliniques entre le gemfibrozil et le clofibrate, les résultats défavorables avec du clofibrate dans deux grandes études cliniques peuvent également s'appliquer à Gemfibrozil. Dans la première de ces études, le projet coronarien 1000 sujets avec infarctus du myocarde précédent a été traité pendant cinq ans avec du clofibrate. Il n'y avait pas de différence de mortalité entre les sujets traités au clofibrate et 3000 sujets traités au placebo, mais deux fois plus de sujets traités au clofibrate ont développé une cholélithiase et une cholécystite nécessitant une intervention chirurgicale. Dans l'autre étude menée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), 5000 sujets sans maladie coronarienne connue ont été traités avec du clofibrate pendant cinq ans et suivis un an au-delà. Il y avait une mortalité totale statistiquement significative (44%) plus élevée ajustée à l'âge dans le groupe traité au clofibrate que dans un groupe témoin traité par placebo comparable pendant la période d'essai. La mortalité excessive était due à une augmentation de 33% des causes non cardiovasculaires, notamment des complications de malignité post-cholécystectomie et de la pancréatite. Le risque plus élevé de sujets traités au clofibrate pour la maladie de la vésicule biliaire a été confirmé.
2. Une sous-étude de prévalence biliaire de 450 participants à l'étude cardiaque d'Helsinki a montré une tendance vers une plus grande prévalence de calculs biliaires au cours de l'étude au sein du groupe de traitement lopide (NULL,5% contre 4,9% pour le groupe placebo un excès de 55% pour le groupe Gemfibrozil). Une tendance vers une plus grande incidence de chirurgie de la vésicule biliaire a été observée pour le groupe LOPID (17 contre 11 sujets un excès de 54%). Ce résultat ne différait pas statistiquement de l'augmentation de l'incidence de la cholécystectomie observée dans l'étude de l'OMS dans le groupe traité avec du clofibrate. Le clofibrate et le gemfibrozil peuvent augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile conduisant à la cholélithiase. Si la cholélitose est suspectée de la vésicule biliaire, des études sont indiquées. La thérapie LOPID doit être interrompue si des calculs biliaires sont trouvés. Des cas de cholélithiase ont été signalés avec un traitement au gemfibrozil.
3. Étant donné qu'une réduction de la mortalité des maladies coronariennes n'a pas été démontrée et parce que les tumeurs testiculaires du foie et des cellules interstitielles ont été augmentées chez le rat, LOPID ne devrait être administré qu'aux patients décrits dans le Indications section. Si une réponse lipidique sérique significative n'est pas obtenue, le LOPID doit être interrompu.
4. Anticoagulants concomitants - La prudence doit être exercée lorsque la warfarine est donnée conjointement avec LOPID. La posologie de la warfarine doit être réduite pour maintenir le temps de prothrombine au niveau souhaité pour prévenir les complications de saignement. Les déterminations fréquentes de la prothrombine sont recommandées jusqu'à ce qu'il ait certainement été déterminé que le niveau de prothrombine s'est stabilisé.
5. L'administration concomitante de LOPID avec la simvastatine est contre-indiquée (voir Contre-indications et PRÉCAUTIONS ). Concomitant therapy with Louche et an HMG-CoA reductase inhibitor is associated with an increased risk of skeletal muscle toxicity manifested as rhabdomyolysis markedly elevated creatine kinase (CPK) levels et myoglobinuria leading in a high proportion of cases to acute renal failure et death. IN PATIENTS WHO HAVE HAD AN UNSATISFACTORY LIPID RESPONSE TO EITHER DRUG ALONE THE BENEFIT OF COMBINED THERAPY WITH Louche AND an HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR DOES NOT OUTWEIGH THE RISKS OF SEVERE MYOPATHY RHABDOMYOLYSIS AND ACUTE RENAL FAILURE (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ). The use of fibrates alone including Louche may occasionally be associated with myositis. Patients receiving Louche et complaining of muscle pain tenderness or weakness should have prompt medical evaluation for myositis including serum creatine–kinase level determination. If myositis is suspected or diagnosed Louche therapy should be withdrawn.
6. Cataractes - Des cataractes bilatérales subcapsulaires se sont produites dans 10% et unilatérale chez 6,3% des rats mâles traités avec du gemfibrozil à 10 fois la dose humaine.
7. Substrats CYP2C8 -Gemfibrozil Un fort inhibiteur du CYP2C8 peut augmenter l'exposition des substrats CYP2C8 lorsqu'il est administré concomitante (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ).
8. Substrats OATP1B1 - Gemfibrozil est un inhibiteur de la polyprotéine organique des anions-transporteur (OATP) 1B1 et peut augmenter l'exposition de médicaments qui sont des substrats de OATP1B1 (par exemple l'atrasentan atorvastatine bosentan ezetimibe plivastatine sn-38 [métabolite actif de l'irinodibe] handicapén pitavastatine pravastatine rifampin valsartan olmesartan). Par conséquent, des réductions de dosage des médicaments qui sont des substrats de OATP1b1 peuvent être nécessaires lorsque Gemfibrozil est utilisé concomitante (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ). Combination therapy of gemfibrozil with simvastatin or with repaglinide which are OATP1B1 substrates is contraindicated (voir Contre-indications ).

Précautions for Lopid

Thérapie initiale

Des études en laboratoire doivent être effectuées pour déterminer que les niveaux de lipides sont systématiquement anormaux. Avant d'instituer la thérapie LOPID, chaque tentative doit être faite pour contrôler les lipides sériques avec une perte de poids de régime alimentaire approprié chez les patients obèses et le contrôle de tout problème médical tel que le diabète sucré et l'hypothyroïdie qui contribuent aux anomalies lipidiques.

Thérapie continue

La détermination périodique des lipides sériques doit être obtenue et le médicament retiré si la réponse lipidique est inadéquate après trois mois de traitement.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études à long terme ont été menées chez le rat à 0,2 et 1,3 fois l'exposition humaine (sur la base de l'ASC). L'incidence des nodules hépatiques bénins et des carcinomes hépatiques a été significativement augmenté chez les rats mâles à forte dose. L'incidence des carcinomes du foie a également augmenté chez les mâles à faible dose, mais cette augmentation n'était pas statistiquement significative (p = 0,1). Les rats mâles avaient une augmentation de la dose et statistiquement significative des tumeurs bénignes des cellules de Leydig. Les rats femelles à dose plus élevée ont eu une augmentation significative de l'incidence combinée des néoplasmes hépatiques bénins et malins.

Des études à long terme ont été menées chez des souris à 0,1 et 0,7 fois l'exposition humaine (sur la base de l'ASC). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative par rapport aux témoins de l'incidence des tumeurs hépatiques, mais les doses testées étaient inférieures à celles qui étaient cancérigènes avec d'autres fibrates.

Electron microscopy studies have demonstrated a florid hepatic peroxisome proliferation following LOPID administration to the male rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation has not been done in humans but changes in peroxisome morphology have been observed. Peroxisome proliferation has been shown to occur in humans with either of two other drugs of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

L'administration d'environ 2 fois la dose humaine (basée sur la surface) à des rats mâles pendant 10 semaines a entraîné une diminution de la fertilité liée à la dose. Des études ultérieures ont démontré que cet effet a été inversé après une période sans médicament d'environ huit semaines et qu'elle n'a pas été transmise à la progéniture.

Prévacide 30 mg deux fois par jour

Grossesse

Louche has been shown to produce adverse effects in rats et rabbits at doses between 0.5 et 3 times the human dose (based on surface area). There are no adequate et well-controlled studies in pregnant women. Louche should be used during pregnancy seulement if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

L'administration de LOPID à des rats femelles à 2 fois la dose humaine (sur la base de la surface) avant et tout au long de la gestation a provoqué une diminution liée à la dose du taux de conception, une augmentation des morts-nés et une légère réduction du poids des chiots pendant la lactation. Il y avait également une augmentation des variations squelettiques liées à la dose. L'anophtalmie s'est produite mais rarement.

L'administration de 0,6 et 2 fois la dose humaine (sur la base de la surface) du LOPID aux rats femelles du jour 15 de la gestation par le sevrage a provoqué une diminution liée à la dose du poids à la naissance et des suppressions de la croissance des chiots pendant la lactation.

L'administration de 1 et 3 fois la dose humaine (basée sur la surface) de LOPID aux lapins femelles pendant l'organogenèse a provoqué une diminution liée à la dose de la taille de la litière et à la dose élevée, une incidence accrue de variations osseuses pariétales.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de tumorigénicité montré pour le LOPID dans les études animales, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Changements hématologiques

Une légère diminution de l'hémoglobine et des globules blancs a été observée chez les patients occasionnels après le début du traitement lopide. Cependant, ces niveaux se stabilisent pendant l'administration à long terme. Une anémie rarement grave thrombocytopénie et une hypoplasie de la moelle osseuse ont été signalées.

Par conséquent, des numéros sanguins périodiques sont recommandés au cours des 12 premiers mois de l'administration LOPID.

Fonction hépatique

Des tests de fonction hépatique anormaux ont été observés occasionnellement pendant l'administration du LOPID, y compris des élévations de bilirubine AST ALT LDH et de phosphatase alcaline. Ceux-ci sont généralement réversibles lorsque le lopid est interrompu. Par conséquent, des études de fonctions hépatiques périodiques sont recommandées et le traitement lopide doit être interrompu si des anomalies persistent.

Fonction rénale

Il y a eu des rapports d'aggravation de l'insuffisance rénale lors de l'ajout de thérapie LOPID chez les personnes atteintes de créatinine de plasma de base> 2,0 mg / dL. Chez ces patients, l'utilisation d'une thérapie alternative doit être prise en compte contre les risques et les avantages d'une dose plus faible de LOPID.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour LOPID

Il y a eu des cas de surdosage avec LOPID. Dans un cas, un enfant de 7 ans s'est rétabli après avoir ingéré jusqu'à 9 grammes de Lopid. Les symptômes signalés avec un surdosage étaient des crampes abdominales anormales de fonction hépatique des tests de diarrhée, une augmentation des nausées et des vomissements de la douleur musculaire et des vomissements. Des mesures de soutien symptomatiques doivent être prises si une surdose se produit.

Contre-indications pour Lopid

1. Dysfonction rénale hépatique ou sévère, y compris la cirrhose biliaire primaire.
2. Maladie préexistante de la vésicule biliaire (voir Avertissements ).
3. Hypersensibilité à Gemfibrozil.
4. Thérapie combinée du gemfibrozil avec la simvastatine (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ).
5. Thérapie combinée du gemfibrozil avec le repaglinide (voir PRÉCAUTIONS ).
6. Thérapie combinée du gemfibrozil avec le dasabuvir (voir PRÉCAUTIONS ).
7. Thérapie combinée de Gemfibrozil avec le selexipag (voir PRÉCAUTIONS ).

Pharmacologie clinique for Lopid

Louche is a lipide regulating agent which decreases serum triglycérides et very low density lipoprotein (VLDL) cholestérol et increases high density lipoprotein (HDL) cholestérol. While modest decreases in total et low density lipoprotein (LDL) cholestérol may be observed with Louche therapy treatment of patients with elevated triglycérides due to Type IV hyperlipoproteinemia often results in a rise in LDL-cholestérol. LDL-cholestérol levels in Type IIb patients with elevations of both serum LDL-cholestérol et triglycérides are in general minimally affected by Louche treatment; however Louche usually raises HDL-cholestérol significantly in this group. Louche increases levels of high density lipoprotein (HDL) subfractions HDL ₂ et HDL ₃ ainsi que les apolipoprotéines AI et AII. Des études épidémiologiques ont montré que le faible cholestérol HDL et le cholestérol LDL élevé sont des facteurs de risque indépendants de maladie coronarienne.

Dans la composante de prévention primaire de l'étude cardiaque d'Helsinki dans laquelle 4081 patients masculins âgés de 40 à 55 ans ont été étudiés dans une thérapie lopid de mode à deux étages en double aveugle randomisé ont été associés à des réductions significatives des triglycérides plasmatiques totaux et à une augmentation significative du cholestérol des lipoprotéines à haute densité. Des réductions modérées du cholestérol plasmatique total et du cholestérol de lipoprotéines à faible densité ont été observées pour le groupe de traitement LOPID dans son ensemble, mais la réponse lipidique était hétérogène, en particulier parmi les différents types de Fredrickson. L'étude a impliqué des sujets atteints de non-cholestérol sérique de plus de 200 mg / dL et aucun antécédent de maladie coronarienne. Au cours de la période d'étude de cinq ans, le groupe LOPID a connu une réduction absolue de 1,4% (34% relative) du taux d'événements coronariens graves (décès cardiaques soudains plus infarctus myocardiques mortels et non mortels) par rapport au placebo P = 0,04 (voir le tableau I). Il y a eu une réduction relative de 37% du taux d'infarctus du myocarde non mortel par rapport au placebo équivalent à une différence liée au traitement de 13,1 événements par mille personnes. Les décès de toute cause au cours de la partie en double aveugle de l'étude ont totalisé 44 (NULL,2%) dans le groupe de randomisation LOPID et 43 (NULL,1%) dans le groupe placebo.

Tableau I Réduction des taux de CHD (événements pour 1000 patients) par lipides de base ¹ Dans les années d'étude du cœur d'Helsinki 0 à 5 ²

Parmi les types de Fredrickson au cours de la partie en double aveugle à 5 ans de la composante de prévention primaire de l'étude cardiaque d'Helsinki, la plus grande réduction de l'incidence des événements coronariens graves s'est produite chez les patients de type IIB qui avaient des élévations à la fois du LDL-cholestérol et des triglycérides plasmatiques totaux. Ce sous-groupe de patients atteints du groupe Gemfibrozil de type IIB avait un niveau moyen de cholestérol HDL moyen au départ que le sous-groupe de type IIA qui avait des élévations de cholestérol LDL et de triglycérides plasmatiques normaux. L'augmentation moyenne du cholestérol HDL parmi les patients de type IIB dans cette étude était de 12,6% par rapport au placebo. Le changement moyen du cholestérol LDL parmi les patients de type IIB était de –4,1% avec LOPID par rapport à une augmentation de 3,9% dans le sous-groupe placebo. Les sujets de type IIB dans l'étude du cœur d'Helsinki avaient 26 événements coronariens de moins pour mille personnes sur cinq ans dans le groupe Gemfibrozil par rapport au placebo. La différence dans les événements coronaires était sensiblement plus élevée entre le LOPID et le placebo pour ce sous-groupe de patients atteints de triade de triglycérides LDL> 175 mg / dL (> 4,5 mmol)> 200 mg / dl (> 2,2 mmol) et HDL-cholestérol <35 mg/dL ( <0.90 mmol) (voir Table I).

De plus amples informations sont disponibles à partir d'un suivi de 3,5 ans (NULL,5 ans cumulatif) de tous les sujets qui avaient participé à l'étude Hearty Heart. À l'achèvement des sujets de l'étude du cœur d'Helsinki, pourraient choisir de commencer à arrêter ou continuer à recevoir LOPID; Sans connaissance de leurs propres valeurs lipidiques ou de traitement en double aveugle, 60% des patients à l'origine randomisés en placebo ont commencé un traitement avec LOPID et 60% des patients à l'origine randomisés pour les médicaments continus LOPID. Après environ 6,5 ans après la randomisation, tous les patients ont été informés de leur groupe de traitement d'origine et de leurs valeurs lipidiques au cours des cinq années de traitement en double aveugle. Après de nouveaux changements électifs dans l'état du traitement LOPID, 61% des patients du groupe à l'origine randomisés pour LOPID prenaient du médicament; Dans le groupe à l'origine randomisé pour un placebo, 65% prenaient du Lopid. Le taux d'événement par 1000 se produisant pendant la période de suivi en libre élaboration est détaillé dans le tableau II.

Tableau II Événements cardiaques et mortalité toutes causes confondues (événements pour 1000 patients) survenant au cours du suivi ouvert de 3,5 ans de l'étude Hearty Helsinki ¹

La mortalité cumulative à 8,5 ans a montré un excès relatif relatif de 20% des décès dans le groupe à l'origine randomisé à l'origine LOPID par rapport au groupe placebo randomisé à l'origine et une diminution relative de 20% des événements cardiaques dans le groupe à l'origine randomisé à LOPID par rapport au groupe placebo randomisé à l'origine (voir tableau III). Cette analyse de la population à l'origine randomisée «à traiter» néglige les effets compliqués possibles de la commutation de traitement pendant la phase ouverte. L'ajustement des ratios de risque en tenant compte du statut de traitement ouvert des années 6.5 à 8,5 pourrait modifier les ratios de risque signalés pour la mortalité envers l'unité.

Tableau III Événements cardiaques décès cardiaques décès non cardiaques et mortalité toutes causes confondues dans les années d'étude du cœur d'Helsinki 0 à 8,5 ¹

Il n'est pas clair dans la mesure où les résultats de la composante de prévention primaire de l'étude cardiaque d'Helsinki peuvent être extrapolés à d'autres segments de la population dyslipidémique non étudiée (comme les femmes plus jeunes ou plus âgées ou celles présentant des anomalies lipidiques limitées uniquement au cholesterol HDL) ou à d'autres médicaments lipidiques.

La composante de prévention secondaire de l'étude cardiaque d'Helsinki a été menée sur cinq ans en parallèle et dans les mêmes centres en Finlande dans 628 hommes d'âge moyen exclues de la composante de prévention primaire de l'étude cardiaque d'Helsinki en raison d'une histoire d'infarctus du myocarde d'angine ou de changements ECG inexpliqués. Le critère d'évaluation de l'efficacité principale de l'étude était les événements cardiaques (la somme des infarctus myocardiques mortels et non mortels et des décès cardiaques soudains). Le rapport de risque (LOPID: placebo) pour les événements cardiaques était de 1,47 (limites de confiance à 95% 0,88–2,48 p = 0,14). Sur les 35 patients du groupe LOPID qui ont connu des événements cardiaques, 12 patients ont subi des événements après l'arrêt de l'étude. Sur les 24 patients du groupe placebo avec des événements cardiaques, 4 patients ont subi des événements après l'arrêt de l'étude. Il y a eu 17 décès cardiaques dans le groupe LOPID et 8 dans le groupe placebo (rapport de risque 2,18; à 95% limites de confiance 0,94–5,05 p = 0,06). Dix de ces décès dans le groupe LOPID et 3 dans le groupe placebo se sont produits après l'arrêt de la thérapie. Dans cette étude de patients atteints d'une maladie coronarienne connue ou suspectée, aucun traitement LOPID n'a été observé dans la réduction des événements cardiaques ou des décès cardiaques. Ainsi, LOPID n'a montré des avantages que chez certains patients dyslipidémiques sans maladie coronarienne suspectée ou établie. Même chez les patients atteints de maladies coronariennes et la triade de triglycérides élevés de cholestérol LDL élevés plus faibles-cholestérol HDL, l'effet possible du LOPID sur les événements coronariens n'a pas été suffisamment étudié.

Aucune efficacité chez les patients atteints d'une maladie coronarienne établie n'a été observée pendant le projet de médicament coronarien avec le clofibrate médicamenteux chimiquement et pharmacologiquement. Le projet de médicament coronarien était une étude en double aveugle randomisée à 6 ans impliquant 1000 en clofibrate 1000 d'acide nicotinique et 3000 patients placebo atteints d'une maladie coronarienne connue. Une réduction cliniquement et statistiquement significative des infarctus du myocarde a été observée dans le groupe d'acide nicotinique simultanée par rapport au placebo; Aucune réduction n'a été observée avec du clofibrate.

amoxicilline avec de la nourriture ou l'estomac vide

Le mécanisme d'action de Gemfibrozil n'a pas été définitivement établi. Chez l'homme, il a été démontré que les lipolyse périphérique inhibent la lipolyse périphérique et diminuaient l'extraction hépatique des acides gras libres réduisant ainsi la production de triglycérides hépatiques. Le LOPID inhibe la synthèse et augmente la clairance de l'apolipoprotéine B du porte-avions VLDL entraînant une diminution de la production de VLDL.

Les études animales suggèrent que le gemfibrozil peut en plus élever le cholestérol HDL réduit l'incorporation des acides gras à chaîne longue dans des triglycérides nouvellement formés accélèrent le renouvellement et l'élimination du cholestérol du foie et augmentent l'excrétion du cholestérol dans les fèces. Le LOPID est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal après l'administration orale. Les taux plasmatiques maximaux se produisent en 1 à 2 heures avec une demi-vie plasmatique de 1,5 heure après plusieurs doses.

Le gemfibrozil est complètement absorbé après l'administration orale de comprimés LOPID atteignant les concentrations plasmatiques maximales 1 à 2 heures après la dosage. La pharmacocinétique Gemfibrozil est affectée par le moment des repas par rapport au temps de dosage. Dans une étude (réf. 4), le taux et l'étendue de l'absorption du médicament ont été significativement augmentés lorsqu'ils ont administré 0,5 heure avant les repas. L'AUC moyenne a été réduite de 14 à 44% lorsque le LOPID a été administré après les repas par rapport à 0,5 heure avant les repas. Dans un taux d'étude ultérieur de l'absorption du LOPID, il a été maximum lorsqu'il était administré 0,5 heure avant les repas avec le CMAX 50 à 60% supérieur à celui administré soit avec des repas ou du jeûne. Dans cette étude, il n'y a eu aucun effet significatif sur l'ASC du moment de la dose par rapport aux repas (voir Posologie et administration ).

Louche mainly sousgoes oxidation of a ring methyl group to successively form a hydroxymethyl et a carboxyl metabolite. Approximately seventy percent of the administered human dose is excreted in the urine mostly as the glucuronide conjugate with less than 2% excreted as unchanged gemfibrozil. Six percent of the dose is accounted for in the feces. Gemfibrozil is highly bound to plasma proteins et there is potential for displacement interactions with other drugs (voir PRÉCAUTIONS ).

Informations sur les patients pour Lopid

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et PRÉCAUTIONS sections.