Lupkynis

AVERTISSEMENT

Ménignes et infections graves

Risque accru de développer des tumeurs malignes et des infections graves avec des lupkynis ou d'autres immunosuppresseurs qui peuvent entraîner une hospitalisation ou la mort [voir avertissements et précautions].

Description de Lupkynis

Capsules de lupkynis (voclosporine) Un immunosuppresseur-inhibiteur de calcineurine est disponible pour l'administration sous forme de capsules de gélatine molle contenant 7,9 mg de voclosporine par capsule. Les ingrédients inactifs comprennent l'alcool de vitamine E polyéthylène glycol succinate (NF) Polysorbate 40 (NF)-chaîne moyenne triglycérides (NF) Gélatine sorbitol glycérine oxyde de fer oxyde de fer jaune dioxyde de titane rouge et eau.

La voclosporine (90 à 95% d'isomère trans-isomère) est l'ingrédient actif de Lupkynis. Le voclosporine chimiquement est nommé: Cyclo {{(6e) - (2S3R4R) -3-hydroxy-4-méthyl-2- (méthylamino) -68-nonienoyl} -l-2-aminobutyryl-n-méthyl-glycyl-n-met Hyl-L-leucyl-L-Valyl-N-méthyl-L-leucyl-L-Alanyl-D-Alanyl-N-méthyl-L-leucyl-N-méthyl-L-leucyl-n-méthyl-L-VaLyl}. La structure chimique de la voclosporine est:

La voclosporine a une formule empirique de C63H111N11O12 et un poids moléculaire de 1214,6 g / mole. Il apparaît comme un blanc solide blanc à blanc cassé. À température ambiante, la voclosporine est librement soluble dans l'acétone de l'éthanol et le méthanol d'acétone et pratiquement insolubles dans les heptanes (USP). La voclosporine est pratiquement insoluble (moins de 0,1 g / L à 20 ° C) dans l'eau et fondait au-dessus de 144 ° C avec décomposition.

Utilisations pour lupkynis

Lupkynis est indiqué en combinaison avec un régime de thérapie immunosuppressive de fond [voir Études cliniques ] pour le traitement des patients adultes atteints de néphrite de lupus active (LN).

Limitations d'utilisation

L'innocuité et l'efficacité des lupkynis n'ont pas été établies en combinaison avec le cyclophosphamide. L'utilisation de lupkynis n'est pas recommandée dans cette situation.

Dosage pour lupkynis

Instructions d'administration importantes

• Les capsules de lupkynis doivent être avalées entières et ne doivent pas être ouvertes écrasées ou divisées.
• Lupkynis doit être pris sur un jet d'estomade vide de manière cohérente aussi près d'un horaire de 12 heures que possible et avec un minimum de 8 heures entre les doses.
• Si une dose est manquée, demandez au patient de le prendre dès que possible dans les 4 heures après avoir raté la dose. Au-delà du délai de 4 heures, demandez au patient d'attendre l'heure prévue habituelle pour prendre la prochaine dose ordinaire. Demandez au patient de ne pas doubler la dose suivante.
• Demandez aux patients d'éviter de manger du pamplemousse ou de boire du jus de pamplemousse tout en prenant des lupkynis [voir Interactions médicamenteuses ].

Avant de lancer la thérapie Lupkynis

Établir un taux de filtration glomérulaire estimé à la ligne de base précise (EGFR). L'utilisation de lupkynis n'est pas recommandée chez les patients avec un EGFR de base ≤45 ml / min / 1,73 m ² Sauf si l'avantage dépasse le risque; Ces patients peuvent courir un risque accru de néphrotoxicité aiguë et / ou chronique [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Vérifiez la pression artérielle (BP) au départ. N'initiez pas Lupkynis chez les patients atteints de PA> 165/105 MMHG ou d'urgence hypertensive [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Recommandations posologiques

La dose de départ recommandée de Lupkynis est de 23,7 mg deux fois par jour.

Utilisez des lupkynis en combinaison avec le mycophénolate mofetil (MMF) et les corticostéroïdes [voir Études cliniques ].

L'innocuité et l'efficacité des lupkynis n'ont pas été établies en combinaison avec le cyclophosphamide.

L'utilisation de lupkynis n'est pas recommandée dans cette situation.

• Évaluez EGFR toutes les deux semaines pendant le premier mois toutes les quatre semaines au cours de la première année et trimestriellement par la suite.

La dose de lupkynis est basée sur le DEGF du patient. Modifier le dosage de Lupkynis basé sur EGFR [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]::

• Si EGFR <60 mL/min/1.73 m ² et réduit de la ligne de base de> 20% et <30% reduce the dose by 7.9 mg twice a day. Re-assess eGFR within two weeks; if eGFR is still reduced from baseline by> 20% réduisent à nouveau la dose de 7,9 mg deux fois par jour.
• Si EGFR <60 mL/min/1.73 m ² et reduced from baseline by ≥30% discontinue Lupkynis. Re-aSSeSS eGFR within two weeks; consider re-initiating Lupkynis at a lower dose (7.9 mg twice a day) only if eGFR has returned to ≥80% of baseline.
• Pour les patients qui ont subi une diminution de la dose due à l'EGFR, envisagez d'augmenter la dose de 7,9 mg deux fois par jour pour chaque mesure de l'EGFR qui est ≥ 80% de la ligne de base; Ne dépassez pas la dose de départ.

Surveiller la pression artérielle toutes les deux semaines pendant le premier mois après avoir lancé des lupkynis et comme indiqué cliniquement par la suite [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]. Pour les patients atteints de PA> 165/105 mmHg ou avec une urgence hypertensive, arrêtez des lupkynis et lancez un thérapie antihypertense.

Si le patient ne subit pas de bénéfices thérapeutiques de 24 semaines, envisagez l'arrêt des lupkynis.

Recommandations posologiques In Patients With Renal And Trouble hépatique

L'utilisation de lupkynis n'est pas recommandée chez les patients avec un EGFR de base ≤45 ml / min / 1,73 m ² Sauf si l'avantage dépasse le risque; Lupkynis n'a pas été étudié chez les patients avec un EGFR de base ≤45 ml / min / 1,73 m ² . S'il est utilisé chez les patients présentant une déficience rénale sévère au départ, la dose de départ recommandée est de 15,8 mg deux fois par jour [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Chez les patients atteints d'une déficience hépatique légère et modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B), la dose recommandée est de 15,8 mg deux fois par jour. Lupkynis n'est pas recommandé d'être utilisé chez les patients atteints d'une déficience hépatique sévère (Child-Pugh C) [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Ajustements posologiques dus aux interactions médicamenteuses

Lorsque la co-administration de Lupkynis avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple Diltiazem de fluconazole du vérapamil), réduisez la dose quotidienne de lupkynis à 15,8 mg le matin et 7,9 mg le soir. Aucun ajustement de dose de lupkynis n'est recommandé lorsque Lupkynis est co-administré avec de légers inhibiteurs du CYP3A4 [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Capsules : 7,9 mg (voclosporine) rose ovale / orange en couleur imprimé d'un côté avec des VC à l'encre blanche.

Stockage et manipulation

Lupkynis (Voclosporine) Les capsules 7,9 mg sont des capsules roses / orange ovales imprimées d'un côté avec des VC dans de l'encre blanche emballées dans des cloques en aluminium formées à froid constituées de matériaux de support et de couvercle laminés ensemble. Quatre bandes individuelles de 3 x 5 blister sont assemblées dans un portefeuille en carton.

Lupkynis est disponible en:

• NDC 75626-001-01: portefeuille contenant 60 capsules
• NDC 75626-001-02: Carton contenant trois portefeuilles (180 capsules)

Lupkynis is provided in child-proof packaging to avoid unintentional ingestion of medication by children.

Stocker à température ambiante contrôlée de 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Ne mettez pas Lupkynis dans un autre conteneur. Gardez les capsules dans leur emballage d'origine jusqu'à ce qu'ils soient prêts à être pris.

Fabriqué pour: Aurinia Pharmaceuticals Inc. Edmonton AB T5L 4S6 Canada. Révisé: avril 2024

Effets secondaires fou Lupkynis

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Lymphome et autres tumeurs malignes [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Infections graves [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Néphrotoxicité due à la lupkynis et Interactions médicamenteuses [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Hypertension [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Neurotoxicité [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Hyperkaliémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Prolongation QTC [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Immunisations [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]
• Aplasie des cellules rouges pures [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au total, 355 patients atteints de LN ont été traités par la voclosporine dans les études cliniques de phase 2 et 3 avec 224 exposées pendant au moins 48 semaines et 92 exposées pendant 3 ans.

Les patients de l'étude 1 ont été randomisés pour Lupkynis 23,7 mg deux fois par jour ou un placebo. Une proportion de patients (n = 216 60%) dans l'étude 1 a poursuivi dans l'étude 1 extension Une étude de continuation en double aveugle et ces patients ont été observés pendant jusqu'à 2 années supplémentaires [voir Études cliniques ]. Patients in Study 2 were retomized to Lupkynis 23,7 mg deux fois par jour voclosporine 39.5 mg twice a day ou placebo.

Les patients ont reçu un traitement de fond avec du MMF 2 g par jour et un bolus IV de corticostéroïdes suivis d'un calendrier de dosage de conique corticostéroïde oral pré-spécifié; Le dosage de Lupkynis a été ajusté sur la base de l'EGFR et de la BP.

Au total, 267 patients ont reçu au moins 1 dose de lupkynis 23,7 mg deux fois par jour avec 184 exposés pendant au moins 48 semaines. Au total, 88 patients ont reçu au moins 1 dose de voclosporine 39,5 mg deux fois par jour avec 40 exposés pendant 48 semaines.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables communs survenant chez au moins 3% des patients recevant des lupkynis et à une incidence d'au moins 2% plus élevé que le placebo dans les études 1 et 2.

Tableau 1: Réactions indésirables chez ≥3% des patients traités par Lupkynis 23,7 mg deux fois par jour et ≥2% plus élevé que le placebo dans les études 1 et 2

D'autres réactions indésirables rapportées chez moins de 3% des patients du groupe Lupkynis 23,7 mg et à un taux de 2% plus élevé que dans le groupe placebo pendant 48/52 semaines comprenaient la gingivite et l'hypertrichose.

Le profil global des événements indésirables observés dans l'extension de l'étude 1 (représentant 203 années de patient d'exposition supplémentaire) était similaire à la fois dans la nature et la gravité de ceux observés au cours de la première année de traitement (étude 1). L'incidence annuelle des effets indésirables a réduit chaque année successive dans les deux groupes de traitement.

L'ensemble de données LN intégré est présenté dans la section des réactions indésirables spécifiques:

Placebo-controlled Studies: Studies 1 et 2 were integrated to represent safety through 48/52 weeks fou placebo (n = 266) Lupkynis 23,7 mg deux fois par jour (n = 267) et voclosporine 39.5 mg twice a day (n=88). Among patients from Study 1 100 patients (56.2%) on placebo twice a day et 116 patients (64.8%) on Lupkynis 23,7 mg deux fois par jour continued in a follow-on study period fou up to 2 additional years (Study 1 extension) with safety aSSeSSments through a total of up to 3 years.

Les taux d'incidence ajustés de l'exposition ont été ajustés par étude pour tous les événements indésirables signalés dans cette section.

Réactions indésirables spécifiques

Infections

Dans les ensembles intégrés de l'étude 1 et 2 de l'étude 2, des infections ont été rapportées chez 146 patients (NULL,4 pour 100 patients-années) traités par placebo 166 patients (NULL,2 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis 23,7 mg et 58 patients (NULL,5 pour 100 années de patient) traités par voclosporine 39,5 mg deux fois une journée. Les infections les plus fréquentes étaient les infections des voies respiratoires supérieures infections des voies urinaires infections virales infections des voies respiratoires supérieures et l'herpès zoster.

Des infections graves ont été signalées chez 27 patients (NULL,0 pour 100 patients-années) traités avec un placebo 27 patients (NULL,9 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis 23,7 mg et 10 patients (NULL,4 pour 100 patients-années) traités par la voclosporine 39,5 mg deux fois par jour. Les infections graves les plus fréquentes étaient la gastro-entérite de la pneumonie et les infections des voies urinaires.

Des infections opportunistes ont été rapportées chez 2 patients (NULL,9 pour 100 patients-années) traités avec des patients placebo 3 (NULL,3 pour 100 patients-années) traités avec de la lupkynis 23,7 mg et 1 patient (NULL,4 pour 100 patients-années) traités par la voclosporine 39,5 mg deux fois par jour. Les infections opportunistes les plus fréquentes étaient l'infection par cytomégalovirus choriorétinite cytomégalovirus et l'herpès zoster cutané disséminé.

Dans l'étude 1, des infections et des infestations ont été rapportées chez 43 patients (NULL,3 pour 100 patients) traités par placebo et 57 patients (NULL,4 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis 23,7 mg. Il y avait 8 infections graves signalées chez les patients traités par placebo (NULL,5 pour 100 patients) et les patients traités par Lupkynis (NULL,9 pour 100 patients-années).

Néphrotoxicité

Dans les ensembles de données intégrés de l'étude 1 et 2 de l'étude 2, le taux de filtration glomérulaire a diminué a été le réaction indésirable le plus fréquemment signalé chez 25 patients (NULL,3 pour 100 années de patient) traités avec un placebo 70 patients (NULL,1 pour 100 patients-années) traités avec du lupkynis 23,7 mg et 27 patients (NULL,7 pour 100 ans) traités avec voclosporne 39.5 mg Twice a jour. In patients treated with LUPKYNIS 23.7 mg twice a day decreases in glomerular filtration rate occurred within the first 3 months of LUPKYNIS treatment in 50/70 (71%) with 39/50 (78%) resolved or improved following dose modification and of those 25/39 (64%) resolved or improved within 1 month [see Posologie et administration ]. Decreases in glomerular filtration rate resulted in permanent discontinuation of Lupkynis in 10/70 (14%) et resolved in 4/10 (40%) 3 months after treatment discontinuation.

Les effets indésirables rénaux (définis comme une déficience rénale ont été signalées chez 22 patients (NULL,5 ans pour 100 patients avec des patients (NULL,3 ans par 100 ans) traités par LUPKYNIS 23,7 mg et 11,3 ans par 100 ans) traités par LUPKYNIS 23,7 mg et 11 mg. jour.

Des effets indésirables rénaux graves ont été signalés chez 9 patients (NULL,7 pour 100 patients-années) traités avec un placebo 13 patients (NULL,6 pour 100 patients-années) traités avec de la lupkynis 23,7 mg et 0 patients (0 pour 100 patients-années) traités par la voclosporine 39,5 mg deux fois par jour. Les effets indésirables rénaux graves les plus fréquents étaient les lésions rénales aiguës et les troubles rénaux.

Dans l'étude 1, une extension EGFR a été signalée chez 5 patients (NULL,8 pour 100 patients-années) traités avec un placebo et 12 patients (NULL,1 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis 23,7 mg. Des événements indésirables rénaux et urinaires ont été signalés chez 10 patients (NULL,7 pour 100 patients-années) traités par placebo et 21 patients (NULL,7 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis. Des événements indésirables rénaux et urinaires graves ont été signalés chez 5 patients (NULL,8 pour 100 patients-années) traités par placebo et 2 patients (NULL,9 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis et inclus la néphrite de lupus dans les deux groupes de traitement.

Hypertension

Dans les ensembles de données intégrés de l'étude 1 et 2 de l'étude, de l'hypertension a été signalé chez 23 patients (NULL,3 pour 100 patients-années) traités avec un placebo 51 patients (NULL,2 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis 23,7 mg et 16 patients (NULL,0 pour 100 patients-années) traités par la voclosporine 39,5 mg deux fois par jour.

Une hypertension grave a été signalée chez 1 patient (NULL,4 pour 100 patients-années) traité avec un placebo 5 patients (NULL,1 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis 23,7 mg et 2 patients (NULL,8 pour 100 patients-années) traités par la voclosporine 39,5 mg deux fois par jour.

Dans l'étude 1 extension, une hypertension a été signalée chez 7 patients (NULL,0 pour 100 patients-années) traités avec un placebo et 10 patients (NULL,9 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis 23,7 mg.

Neurotoxicité

Dans les ensembles de données intégrés de l'étude 1 et 2 de l'étude 2, des troubles du système nerveux ont été signalés chez 44 patients (NULL,6 pour 100 patients-années) traités avec un placebo 74 patients (NULL,9 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis 23,7 mg et 24 patients (NULL,5 pour 100 années-patients) traités par voclosporine 39,5 mg twice a jour. Les réactions indésirables neurologiques les plus fréquentes étaient les étourdissements de tremblements de tête post-herpétique névralgie migraine patesthésie hypo-aesthésie saisie maux de tête et perturbation de l'attention.

Des troubles graves du système nerveux ont été signalés chez 2 patients (NULL,9 pour 100 patients-années) traités avec un placebo 9 patients (NULL,9 pour 100 patients-années) traités avec de la lupkynis 23,7 mg et 3 patients (NULL,3 pour 100 patients-années) traités par la voclosporine 39,5 mg deux fois par jour. Les effets indésirables neurologiques graves les plus fréquents étaient la crise de migraine des maux de tête et le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur.

Dans l'étude 1, les troubles du système nerveux (y compris les maux de tête) ont été signalés chez 8 patients (NULL,7 pour 100 patients-années) traités avec un placebo et 14 patients (NULL,3 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis 23,7 mg.

Malignité

Dans les ensembles de données intégrés de l'étude 1 et de l'étude 2, des tumeurs malignes ont été signalées chez 0 patients (0 pour 100 patients-années) traités avec un placebo 4 patients (NULL,7 pour 100 patients-années) traités avec de la lupkynis 23,7 mg et 0 patients (0 pour 100 patients-années) traités par voclosporine 39,5 mg deux fois par jour. Ceux-ci se composaient d'occurrences uniques de stade 0 carcinome cervical néoplasme pyoderma gangrenosum et excision tumorale mammaire.

Dans l'extension de l'étude 1, il n'y a eu aucun rapport de tumeurs malignes dans les deux bras de traitement.

Hyperkaliémie

Dans les ensembles de données intégrés de l'étude 1 et 2 de l'étude 2, une hyperkaliémie a été signalée chez 2 patients (NULL,8 pour 100 patients-années) traités avec un placebo 5 patients (NULL,1 pour 100 patients-années) traités par Lupkynis 23,7 mg et 1 patient (NULL,4 pour 100 années-années) traités par la voclosporine 39,5 mg deux fois par jour.

Dans l'étude 1, une hyperkaliémie a été signalée chez 0 patients traités par placebo et 1 patient (NULL,5 pour 100 patients-années) traités avec de la lupkynis 23,7 mg.

Prolongation QT

Dans les ensembles de données intégrés de l'étude 1 et 2 de l'étude, un prolongement du QT a été signalé chez 0 patients (0 pour 100 patients-années) traités avec un placebo 2 patients (NULL,9 pour 100 patients-années) traités avec de la lupkynis 23,7 mg et 1 patient (NULL,4 pour 100 années-années) traités par la voclosporine 39,5 mg deux fois par jour.

Dans l'extension de l'étude 1, aucun patient traité avec Lupkynis 23,7 mg n'a signalé d'allongement de QT.

Interactions médicamenteuses fou Lupkynis

Effet des autres médicaments sur les lupkynis

Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4

La voclosporine est un substrat CYP3A4 sensible. La co-administration avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 augmente l'exposition au voclosporine [voir Pharmacologie clinique ] qui peut augmenter le risque de réactions indésirables de Lupkynis. La co-administration de lupkynis avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole itraconazole clarithromycine) est contre-indiqué [voir Contre-indications ]. Reduce Lupkynis dosage when co-administered with Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple Diltiazem de fluconazole en vérapamil) [voir Posologie et administration ]. Avoid food ou drink containing grapefruit when taking Lupkynis.

Inducteurs CYP3A4 forts et modérés

La voclosporine est un substrat CYP3A4 sensible. La co-administration avec des inducteurs CYP3A4 forts ou modérés diminue l'exposition aux voclosporines [voir Pharmacologie clinique ] qui peut diminuer l'efficacité des lupkynis. Évitez la co-administration de lupkynis avec des inducteurs CYP3A4 forts ou modérés.

Effet de lupkynis sur d'autres médicaments

Certains substrats P-gp

La voclosporine est un inhibiteur de la P-GP. La co-administration de voclosporine augmente l'exposition des substrats p-gp [voir Pharmacologie clinique ] qui peut augmenter le risque de réactions indésirables de ces substrats. Pour certains substrats P-gp avec une fenêtre thérapeutique étroite, réduisez la dose du substrat comme recommandé dans ses informations de prescription si nécessaire.

Substrats OATP1B1

La voclosporine est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans une étude clinique, l'administration concomitante d'une seule dose de 40 mg de simvastatine avec 23,7 mg de voclosporine a augmenté le CMAX et l'AUC de l'acide simvastatine métabolite actif (un substrat OATP1b1) respectivement de 3,1 et 1,8 fois [voir [voir Pharmacologie clinique ]. Monitou fou adverse events such as myopathy et rhabdomyolysis when OATP1B1/OATP1B3 substrates (e.g. simvastatin atouvastatin pravastatin rosuvastatin pitavastatin fluvastatin) are used concomitantly with Lupkynis et reduce the dosage of these substrates as recommended in their prescribing infoumation. Fou example when taking Lupkynis with simvastatin limit the simvastatin dosage to 20 mg daily ou 40 mg daily fou patients who have previously tolerated simvastatin 80 mg daily fou at least one year without evidence of muscle toxicity.

Avertissements pour lupkynis

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour lupkynis

Lymphome et autres tumeurs malignes

Les immunosuppresseurs, y compris les lupkynis, augmentent le risque de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau. Le risque semble être lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un agent spécifique. Examinez les patients pour les changements cutanés et conseiller d'éviter ou de limiter l'exposition au soleil et d'éviter la lumière artificielle des UV (lits de bronzage les lampes à la main) en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire à large spectre avec un facteur de protection élevé (SPF 30 ou plus).

Infections graves

Les immunosuppresseurs, y compris les lupkynis, augmentent le risque de développer des infections fongiques virales et protozoaires virales bactériennes, y compris les infections opportunistes. Ces infections peuvent conduire à des résultats mortels graves. Les infections virales rapportées comprennent les infections du cytomégalovirus et de l'herpès zoster.

Surveiller le développement de l'infection. Considérer les avantages et les risques pour le patient individuel; Utilisez la dose efficace la plus faible nécessaire pour maintenir la réponse.

Néphrotoxicité

Lupkynis like other calcineurin inhibitous can cause acute et/ou chronic nephrotoxicity. Néphrotoxicité was repouted in clinical trials [voir Effets indésirables ]. Monitou eGFR regularly during treatment et consider dose reduction ou discontinuation in patients with decreases in eGFR from baseline [voir Posologie et administration ]] La diminution persistante de l'EGFR doit être évaluée pour la néphrotoxicité chronique-inhibiteur de la calcineurine.

Considérez les risques et les avantages du traitement de Lupkynis à la lumière de la réponse au traitement du patient et du risque d'aggravation de la néphrotoxicité, y compris la co-administration avec des médicaments associés à la néphrotoxicité. Le risque de néphrotoxicité aiguë et / ou chronique est augmenté lorsque la lupkynis est concomitante avec des médicaments associés à la néphrotoxicité.

Hypertension

Hypertension is a common adverse reaction of Lupkynis therapy et may require antihypertensive therapy [voir Effets indésirables ]. Some antihypertensive drugs can increase the risk fou hyperkalemia [voir Hyperkaliémie ]. Certain calcium-channel blocking agents (verapamil et diltiazem) may increase voclosporine blood concentrations et require dosage reduction of Lupkynis [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

Surveillez régulièrement la pression artérielle pendant le traitement et traitez l'hypertension et les exacerbations de l'hypertension préexistante. Si un patient connaît une augmentation de la pression artérielle qui ne peut pas être géré avec la réduction de la dose de lupkynis ou une autre intervention médicale appropriée, envisagez l'arrêt des lupkynis [voir Posologie et administration ].

Neurotoxicité

Lupkynis like other calcineurin inhibitous may cause a spectrum of neurotoxicities [voir Effets indésirables ]. The most severe neurotoxicities include posteriou reversible encephalopathy syndrome (PRES) delirium seizure et coma; others include tremblements paresthesias mal de tête mental status changes et changes in motou et sensouy functions. Monitou fou neurologic symptoms et consider dosage reduction ou discontinuation of Lupkynis if neurotoxicity occurs.

Hyperkaliémie

Hyperkaliémie which may be serious et require treatment has been repouted with calcineurin inhibitous including Lupkynis [voir Effets indésirables ]. Concomitant use of agents aSSociated with hyperkalemia (e.g. potaSSium-sparing diuretics ACE inhibitous angiotensin receptou blockers) may increase the risk fou hyperkalemiun. Monitou serum potaSSium levels periodically during treatment.

Prolongation QTC

Lupkynis prolongs the QTc interval in a dose-dependent manner after single dose administration at a dose higher than the recommended lupus nephritis therapeutic dose [voir Pharmacologie clinique ]. The use of Lupkynis in combination with other drugs that are known to prolong QTc may result in clinically significant QT prolongation.

Certaines circonstances peuvent augmenter le risque de survenue de torsades de pointes et / ou de mort subite en association avec l'utilisation de médicaments qui prolongent l'intervalle QTC, y compris (1) la bradycardie; (2) hypokaliémie ou hypomagnésémie; (3) l'utilisation concomitante d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QTC; et (4) la présence d'une prolongation congénitale de l'intervalle QT.

Vaccination

Évitez l'utilisation de vaccins atténués vivants pendant le traitement avec de la lupkynis (par exemple, la rougeole de grippe intranasale oreillons rubéole de la rubéole BCG BCG varicelle et vaccins typhoïdes TY21A).

Les vaccins inactivés considérés comme sans danger pour l'administration peuvent ne pas être suffisamment immunogènes pendant le traitement par Lupkynis.

Aplasie des cellules rouges pures

Des cas d'aplasie des cellules rouges purs (PRCA) ont été signalés chez les patients traités avec un autre immunosuppresseur-inhibiteur de la calcineurine. Tous ces patients ont signalé des facteurs de risque de PRCA tels que l'infection par le parvovirus B19 sous-jacente ou des médicaments concomitants associés au PRCA. Un mécanisme de PRCA induit par la calcineurine n'a pas été élucidé. Si le PRCA est diagnostiqué, envisagez l'arrêt des lupkynis.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Administration

Conseiller les patients à:

• Swallow Lupkynis Capsules entières et ne pas ouvrir le béguin ou diviser les capsules lupkynis.
• Prenez Lupkynis sur un estomac vide de manière cohérente aussi près d'un horaire de 12 heures que possible et avec un minimum de 8 heures entre les doses.
• Si une dose est manquée, prenez-le dès que possible dans les 4 heures après avoir raté la dose. Au-delà du délai de 4 heures, attendez l'heure prévue habituelle pour prendre la prochaine dose ordinaire. Ne doublez pas la dose suivante.
• Évitez de manger du pamplemousse ou de boire du jus de pamplemousse tout en prenant des lupkynis.

Développement du lymphome et d'autres tumeurs malignes

Informez les patients qu'ils courent un risque accru de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau due à l'immunosuppression. Conseiller aux patients de limiter l'exposition au soleil et à la lumière ultraviolette (UV) en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé [voir Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Risque accru d'infection

Informer les patients qu'ils sont à un risque accru de développer une variété d'infections, y compris des infections opportunistes en raison de l'immunosuppression et de contacter leur médecin s'ils développent des symptômes d'infection tels que les sueurs de fièvre ou les frissons toux ou symptômes de la grippe Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Le carbonate de lithium est utilisé pour traiter

Néphrotoxicité (Acute et/ou Chronic)

Informer les patients que Lupkynis peut avoir des effets toxiques sur le rein qui doivent être surveillés. Conseiller aux patients d'assister à toutes les visites et de terminer tous les tests sanguins commandés par leur équipe médicale [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Hypertension

Informer les patients que les lupkynis peuvent provoquer une pression artérielle élevée qui peut nécessiter un traitement par traitement antihypertenseur. Conseiller aux patients de surveiller leur tension artérielle [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Neurotoxicité

Informez les patients qu'ils sont à risque de développer des effets neurologiques négatifs, notamment la crise de l'état mental altéré et les tremblements. Conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils développent des changements de vision délire ou tremblements [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Hyperkaliémie

Informer les patients que les lupkynis peuvent provoquer une hyperkaliémie. La surveillance des taux de potassium peut être nécessaire, en particulier avec l'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour provoquer une hyperkaliémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses

Conseiller aux patients de dire à leur fournisseur de soins de santé lorsqu'ils commencent ou cessent de prendre des médicaments concomitants. De forts inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple la clarithromycine de kétoconazole itraconazole) sont contre-indiqués avec des lupkynis et d'autres médicaments modulants enzymatiques du CYP3A4 peuvent modifier l'exposition à la lupkynis [voir [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Grossesse

Informer les patientes du risque potentiel pour un fœtus et éviter l'utilisation de lupkynis pendant la grossesse. Lorsque Lupkynis est administré en combinaison avec MMF, référez-vous les patients au guide de médicaments MMF. Conseiller aux femmes d'informer leur fournisseur de soins de santé si elles sont enceintes ou tombent enceintes [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseillez que les patientes d'informer leur fournisseur de soins de santé si elles allaitent ou ont l'intention d'allaiter tout en prenant Lupkynis [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Vaccination

Informer les patients que les lupkynis peuvent interférer avec la réponse habituelle aux immunisations et qu'ils devraient éviter les vaccins vivants [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de souris à 2 ans, l'administration de la voclosporine à des doses orales de 3 10 ou 30 mg / kg / jour a entraîné une incidence accrue de lymphome maligne chez les femmes à forte dose (NULL,5 fois le MRHD sur une base AUC) et une tendance sensible à la dose pour l'augmentation du lymphome malin chez les mâles. Le lymphome malin était considéré comme lié au médicament chez la souris. Dans une étude de cancérogénicité de rat à 2 ans, l'administration orale de voclosporine à des doses allant jusqu'à 1,25 mg / kg / jour chez les hommes et 2,5 mg / kg / jour chez les femmes (doses qui entraînent des expositions de médicaments approximativement similaires chez le rat) n'ont entraîné aucune augmentation statistiquement significative des incidences tumorales.

Dans une étude de toxicologie orale de 39 semaines avec des lymphomes malins de singes se sont produits à une dose de 150 mg / kg / jour (environ 4 et 7 fois MRHD basé sur l'ASC pour les animaux mâles et femelles respectivement). [À cette dose, les singes ont connu des niveaux élevés d'immunosuppression, comme l'indiquent les niveaux maximaux d'inhibition de la calcineurine (EMAX) de plus de 80%.]

La voclosporine n'était pas mutagène ou classique dans une batterie standard d'études de toxicité génétique qui comprenaient le in vitro test de mutation inverse bactérienne in vitro Test d'aberration chromosomique des cellules ovariennes chinois et en vain test de micronucléus de rat.

La voclosporine n'a eu aucun effet sur la fertilité à des doses allant jusqu'à 25 mg / kg / jour chez des rats mâles et femelles (16 et 9 fois MRHD basé sur l'AUC respectivement).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Évitez l'utilisation de lupkynis chez les femmes enceintes en raison de la teneur en alcool de la formulation de drogues. Les données disponibles sur l'utilisation de Lupkynis chez les patients enceintes sont insuffisantes pour déterminer s'il existe un risque associé au médicament pour les principales malformations congénitales ou les résultats indésirables maternels ou fœtaux. Il y a des risques pour la mère et le fœtus associés au lupus érythémateux systémique (LED) (voir Considérations cliniques ).

Lupkynis may be used in combination with a background immunosuppreSSive therapy regimen that includes Mmf. Mmf used in pregnant women et men whose female partners are pregnant can cause fetal harm (majou birth defects et miscarriage). Refer to the Mmf prescribing infoumation fou moue infoumation on its use during pregnancy.

Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de voclosporine ou d'un mélange 50:50 de voclosporine et de son isomère cis était embryocide et fœtocide chez le rat et le lapin à des doses de 15 et 1 fois respectivement la dose humaine recommandée maximale (MRHD) de 23,7 mg deux fois par jour basée sur l'exposition médicamenteuse. Il n'y avait pas de malformations ou de variations fœtales liées au traitement. Des résultats supplémentaires de poids corporels placentaires et fœtaux réduits se sont produits chez les lapins à 0,1 à 0,3 fois le MRHD et chez le rat à des expositions de médicaments plus élevées. La voclosporine a été transférée à travers le placenta chez des rats enceintes. Pour les rats mais pas toutes les doses chez les lapins, ces effets étaient associés à une toxicité maternelle constituée de réductions de la prise de poids corporel. La dystocie était évidente dans une étude pré et postnatale chez le rat, mais il n'y avait aucun effet de la voclosporine sur la croissance et le développement postnatals (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Aux États-Unis, la population générale, le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Les femmes enceintes atteints de LED présentent un risque accru de résultats défavorables en matière de grossesse, y compris l'aggravation de la maladie prématurée de la maladie sous-jacente et la restriction de croissance intra-utérine. La LN maternelle augmente le risque d'hypertension et de prééclampsie / éclampsie. Le passage des auto-anticorps maternels à travers le placenta peut entraîner des résultats néonataux défavorables, notamment le lupus néonatal et le bloc cardiaque congénital.

Réactions indésirables fœtales / néonatales

La formulation de lupkynis contient de l'alcool (NULL,6 mg d'éthanol déshydraté par capsule pour une dose quotidienne totale de 129,4 mg / jour). Des études publiées ont démontré que l'alcool est associé à des dommages fœtaux, y compris les anomalies du système nerveux central, les troubles du comportement et le développement intellectuel altéré. Il n'y a pas de niveau sûr d'exposition à l'alcool pendant la grossesse; Évitez donc l'utilisation de lupkynis chez les femmes enceintes.

Données

Données sur les animaux

La voclosporine (90 à 95% d'isomère trans-isomère) est l'ingrédient actif de Lupkynis. Des études de reproduction animale ont été principalement menées avec un mélange approximatif 50:50 de voclosporine et de son isomère cis. Une similitude des effets de toxicité du mélange 50:50 et de la voclosporine a été démontrée dans des études de toxicité comparatives avec des rats adultes. L'interconversion entre les IC et les isomères trans n'a pas été détectée avec in vitro ou en vain études.

Dans l'étude de développement embryofétale, les rats enceintes ont été dosés par voie orale pendant la période d'organogenèse à partir des jours de gestation 6-17 avec le mélange 50:50 de voclosporine et de sa taille de litière cis-isomère ont été réduits en raison de l'augmentation des résorption fœtale et des décès à des expositions de médicament environ 15 fois le MRH / Day). Les fœtus survivants avaient réduit les poids placentaires et réduit légèrement les poids fœtaux. Il n'y avait pas de malformations fœtales liées au traitement ni de variations avec des doses jusqu'à 15 fois le MRHD, bien que des réductions des sites d'ossification aient été observées dans les os métatarsiens. Cette dose a été associée à une toxicité maternelle en fonction d'une diminution du gain de poids corporel. La dose sans effet pour les effets fœtaux et maternels s'est produite lors d'une exposition au médicament environ 7 fois le MRHD (sur une base AUC avec une dose orale maternelle de 10 mg / kg / jour).

Deux études de développement embryofétales ont été menées chez des lapins enceintes qui ont reçu le mélange 50:50 de voclosporine et de son isomère cis ou de voclosporine pendant la période d'organogenèse des jours de gestation 6-18. La taille de la litière a été réduite en raison de l'augmentation des résorption fœtale et des décès avec un mélange 50:50 à des expositions de médicament approximativement le MRHD (sur une base AUC avec une dose orale maternelle de 20 mg / kg / jour). Des résorption accrue ont été observées avec la voclosporine à 0,1 fois le MRHD (sur une base AUC avec une dose maternelle de 20 mg / kg / jour); Cependant, la taille de la litière n'a pas été significativement affectée. Une diminution des poids placentaires et des poids corporels fœtaux ont été observés avec le mélange 50:50 à des doses de 0,3 fois le MRHD et plus (sur une base AUC avec des doses orales maternelles de 10 mg / kg / jour et plus). Une diminution du poids corporel fœtal a été observée avec la voclosporine à des doses de 0,1 fois le MRHD et plus (sur une base AUC avec des doses orales maternelles de 5 mg / kg / jour et plus). Il n'y avait pas de malformations ou de variations liées au traitement. Les deux études ont subi des réductions des sites d'ossification dans les os métacarpiens avec le mélange 50:50 à des doses 2 fois le MRHD et le corps sternabrae et hyoïde et / ou les arches avec la voclosporine à des doses de 0,1 fois le MRHD et plus haut. La dose élevée de 20 mg / kg / jour 50:50 du mélange de voclosporine a été associée à une toxicité maternelle basée sur une diminution des gains de poids corporel. Ces études de lapin ont indiqué que la toxicité du mélange 50:50 de la voclosporine et de son isomère cis et de la voclosporine étaient qualitativement similaires; Cependant, la voclosporine était plus puissante que le mélange 50:50 compatible avec sa puissance pharmacologique. La dose sans effet pour les effets fœtaux de la voclosporine s'est produite à une exposition au médicament environ 0,01 fois le MRHD (sur une base AUC avec une dose orale maternelle de 1 mg / kg / jour).

Dans une étude de développement pré et post-natale, les rats ont été dosés du jour 7 de la gestation au jour de la lactation 20 avec un mélange 50:50 de voclosporine et son isomère cis. La dystocie (parturition retardée) s'est produite à une dose de 12 fois le MRHD (sur une base AUC avec une dose orale maternelle de 25 mg / kg / jour) qui a entraîné des réductions du nombre moyen de chiots totaux et des chiots survivants par litière. Cette dose a été associée à une toxicité maternelle en fonction d'une diminution du gain de poids corporel. Aucun effet indésirable sur les barrages ou leurs chiots n'a été observé à des doses 3 fois le MRHD et plus bas (sur une base AUC avec une dose orale maternelle de 10 mg / kg / jour). Il n'y a eu aucun effet sur le développement comportemental et physique ou sur la performance reproductive des chiots mâles ou femelles. La dose sans effet pour l'accouchement et la survie des chiots était de 10 mg / kg / jour.

Lactation

Résumé des risques

Les données humaines disponibles à partir d'une étude de lactation clinique ont détecté de petites quantités de voclosporine dans le lait maternel. Après une dose unique aux sujets allaitants, un nourrisson entièrement allaité a été estimé pour recevoir une dose quotidienne du nourrisson de 0,00675 mg / kg et une dose relative du nourrisson de 1,4% de la dose de poids maternel. Aucun changement n'est attendu pour l'exposition aux nourrissons à l'état d'équilibre avec un dosage maternel deux fois par jour (voir Données ). Available data from the clinical study et published scientific literature are insufficient to determine the effects of Lupkynis on the breastfed infant ou on milk production. The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need fou Lupkynis et any potential adverse effects on the breastfed infant from Lupkynis ou from the medical condition of the mother.

Données

Suite à une seule dose de voclosporine de 23,7 mg chez des sujets sains en lactation, une moyenne de 0,00472 mg de voclosporine a été excrétée dans le lait maternel. Les données ont montré que le ratio de lait de voclosporine / d'exposition sanguine maternelle était de l'ordre de 0,42 à 0,95. Sur la base de la consommation de lait pour nourrissons de 200 ml / kg / jour, la dose de voclosporine la plus estimée ingérée par un nourrisson entièrement allaité était de 1,4% de la dose de poids maternel, ce qui équivaut à une dose quotidienne estimée quotidienne de 0,00675 mg / kg / jour. À l'état d'équilibre suivant le régime d'administration maternel deux fois par jour, le pourcentage de la dose de voclosporine présente dans le lait maternel devrait être similaire à celui suivant la dose maternelle unique.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Lupkynis may be used in combination with a background immunosuppreSSive therapy regimen that includes Mmf. If Lupkynis is administered with Mmf the infoumation fou Mmf regarding pregnancy testing contraception et infertility also applies to this combination regimen. Refer to Mmf prescribing infoumation fou additional infoumation.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité des lupkynis chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Lupkynis n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Trouble rénal

L'utilisation de lupkynis n'est pas recommandée chez les patients avec un EGFR de base ≤45 ml / min / 1,73 m ² sauf si l'avantage dépasse le risque. S'il est utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère au départ, les lupkynis doivent être utilisés à une dose réduite [voir Posologie et administration ]. No dosage adjustment is recommended in patients with mild ou moderate trouble rénal at baseline [voir Pharmacologie clinique ]. Monitou eGFR closely.

Après le début de la thérapie, les ajustements doivent être effectués sur la base de l'EGFR [voir Posologie et administration ].

Trouble hépatique

Chez les patients atteints d'une déficience hépatique légère et modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B) réduisez la dose de Lupkynis [voir Posologie et administration ]. Avoid Lupkynis in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour lupkynis

Des cas de surdose accidentelle ont été signalés avec Lupkynis; Les symptômes peuvent inclure des maux de tête de nausées et des infections de vomissements tachycardie urticaire léthargie et augmentation des niveaux de créatinine sérique d'azote de l'urée sanguine et d'alanine aminotransférase.

Aucun antidote spécifique à la thérapie par lupkynis n'est disponible. Si une surdose survient des mesures de soutien générales et un traitement symptomatique doit être effectué, y compris l'arrêt du traitement avec la lupkynis et l'évaluation des niveaux d'EGFR de créatinine d'azote de l'urée sanguine et d'alanine aminotransférase.

Envisagez de contacter un centre de poison (1-800-222-1222) ou un toxicologue médical pour obtenir des conseils et un examen des recommandations de gestion des sur-dosais.

Contre-indications pour lupkynis

Lupkynis is contraindicated in:

• Les patients utilisant concomitamment de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, la clarithromycine du kétoconazole itraconazole) car ces médicaments peuvent augmenter considérablement l'exposition à la lupkynis, ce qui peut augmenter le risque de néphrotoxicité aiguë et / ou chronique [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRECAUTIONS Interactions médicamenteuses et Pharmacocinétique ].
• Les patients qui ont eu une réaction d'hypersensibilité grave ou sévère connue à Lupkynis ou à l'un de ses excipients.

Pharmacologie clinique fou Lupkynis

Mécanisme d'action

Lupkynis is a calcineurin-inhibitou immunosuppresseur. The mechanism of voclosporine suppreSSion of calcineurin has not been fully established. Activation of lymphocytes involves an increase in intracellular calcium concentrations that bind to the calcineurin regulatouy site et activate calmodulin binding catalytic subunit et through dephosphouylation activates the transcription factou Nuclear Factou of Activated T-Cell Cytoplasmic (NFATc). The immunosuppresseur activity results in inhibition of lymphocyte proliferation T-cell cytokine production et expreSSion of T-cell activation surface antigens.

Des études sur les modèles animaux soutiennent également un rôle non immunologique pour l'inhibition de la calcineurine dans la fonction rénale pour stabiliser le cytosquelette d'actine et les fibres de stress dans les podocytes conduisant à une intégrité accrue des podocytes dans les glomérules.

Pharmacodynamique

Inhibition de la calcineurine

L'inhibition de la calcineurine dépendante de la concentration mesurée comme le pourcentage d'inhibition maximale de la calcineurine a été observée après l'administration orale de voclosporine deux fois par jour chez des volontaires sains. Il y a peu ou pas de temps de retard entre le temps à la concentration maximale du médicament et le temps à l'inhibition maximale de la calcineurine. La voclosporine inhibe la calcineurine d'une manière dose-dépendante jusqu'à une dose maximale de 1,0 mg / kg.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude randomisée randomisée sur placebo et actif (moxifloxacine 400 mg) à dose unique avec un effet de prolongation de la dose de la dose de conception parallèle a été détectée avec Lupkynis dans la plage de dose de 0,5 à 4,5 mg / kg (jusqu'à 9 fois couverture de l'exposition thérapeutique). L'effet de prolongation de QT dépendante de la dose a été observé avec un temps à une augmentation maximale de QTC se produisant à 4 à 6 heures après la dose à différents niveaux de dose. Les modifications moyennes ajustées au placebo maximales de QTCF par rapport à la ligne de base après Lupkynis 0,5 mg / kg 1,5 mg / kg 3,0 mg / kg et 4,5 mg / kg de dose étaient respectivement de 6,4 ms 5,5 ms de msc 25,7 ms et 34,6 msc.

Dans une étude croisée randomisée randomisée, contrôlée par placebo, chez 31 sujets sains, une absence de grandes augmentations moyennes (c'est-à-dire> 20 ms) a été observée après 7 jours de traitement avec de la lupkynis à 0,3 0,5 et 1,5 mg / kg deux fois par jour (une couverture d'environ 6 fois de l'exposition thérapeutique).

Le mécanisme de l'effet prolongé du QT comme observé dans les études à dose unique et à dose multiple est inconnu.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du voclosporine sanguin entier augmente de manière supérieure à la dose proportionnelle à la gamme thérapeutique. Avec un régime de dosage deux fois par jour, le voclosporine atteint l'état d'équilibre après 6 jours et l'accumulation est environ 2 fois.

Absorption

Le Tmax médian de la voclosporine est de 1,5 heure (1 à 4 heures) lorsqu'il est administré à l'estomac vide.

Effet de la nourriture

La co-administration de voclosporine avec de la nourriture a diminué à la fois le taux et l'étendue de l'absorption: avec des repas faibles ou riches en graisses et de la CMAX et de l'ASUC de la voclosporine ont été réduits de 29% à 53% et 15% à 25% respectivement.

Distribution

Le volume apparent de distribution (VSS / F) de la voclosporine est 2154 L.

Comment l'acide salicylique élimine-t-il les cors

La liaison aux protéines de la voclosporine est de 97%. Les partitions de voclosporines largement dans les globules rouges et la distribution entre le sang total et le plasma dépend de la concentration et de la température.

Élimination

La clairance apparente moyenne à l'état d'équilibre (CL _SS / F) du voclosporine est de 63,6 l / h et une demi-vie terminale moyenne (t _1/2 ) est d'environ 30 heures (NULL,9 à 36,5 heures).

Métabolisme

La voclosporine est principalement métabolisée par le CYP3A4. La voclosporine est la principale composante circulante et l'activité pharmacologique est principalement attribuée à la molécule parent. Un métabolite majeur dans le sang total humain représentait 16,7% de l'exposition totale et est environ 8 fois moins puissant que la molécule parent.

Excrétion

Après l'administration orale unique de voclosporine radiomarquée, 70 mg 92,7% de la radioactivité ont été récupérés dans les matières fécales (dont 5% comme voclosporine inchangée) et 2,1% ont été récupérées dans l'urine (y compris 0,25% comme voclosporine inchangée).

Populations spécifiques

Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la voclosporine basée sur l'âge (18 à 66 ans) la race sexuelle (autre asiatique noir caucasien) ou le poids corporel (37 à 133 kg).

Patients souffrant de troubles rénaux

Voclosporine Cmax et l'AUC étaient similaires chez les bénévoles avec un léger (CL _Croisement 60 à 89 ml / min comme estimé par Cockcroft-Gault) et modéré (CL _Croisement 30 à 59 ml / min) Aspiration rénale par rapport aux volontaires ayant une fonction rénale normale (CL _Croisement ≥90 ml / min). Le CMAX et l'AUC ont augmenté respectivement de 1,5 et 1,7 fois chez des bénévoles présentant une sévère trouble rénal (CL _Croisement <30 mL/min). The effect of end-stage renal disease (ESRD) with ou without hemodialysis on the pharmacokinetics of voclosporine is unknown.

Patients souffrant de déficience hépatique

Le voclosporine CMAX et l'AUC ont augmenté d'environ 1,5 à 2,0 fois chez les bénévoles présentant une déficience hépatique légère (enfant-PUGH A) ou une altération hépatique modérée (Child-Pugh B). L'effet d'une déficience hépatique sévère (enfant-PUGH C) sur la pharmacocinétique de la voclosporine est inconnu.

Études d'interaction médicamenteuse

Effet des autres médicaments sur les lupkynis

L'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition de la voclosporine est montré dans le tableau 2.

Tableau 2: Changement de pharmacocinétique de la voclosporine en présence de médicaments co-administrés

• Inhibiteurs modérés du CYP3A: La co-administration de doses multiples de fluconazole ou de diltiazem devrait augmenter le voclosporine CMAX et AUC0-12 environ 2 et 3 fois respectivement.
• Inhibiteurs faibles du CYP3A: La co-administration de doses multiples de fluvoxamine et de cimétidine devrait avoir des effets minimaux sur le voclosporine CMAX et AUC0-12.
• Inducteurs CYP3A modérés: La co-administration de plusieurs doses d'Efavirenz devrait diminuer le voclosporine CMAX et AUC0-12 de 61% et 70% respectivement.

In vitro La voclosporine n'est pas un substrat pour la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou les polypeptides de transport des anions organiques OATP1B1 et OATP1B3.

Effet de lupkynis sur d'autres médicaments

La voclosporine a été étudiée sur une thérapie de fond qui comprenait le MMF. La voclosporine 23,7 mg deux fois par jour chez les patients atteints de LED (avec ou sans LN) n'a eu aucun effet sur l'exposition à l'acide mycophénolique (MPa). Des études cliniques indiquent également que la voclosporine est un faible inhibiteur de la P-gp et n'a pas d'effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique du substrat sensible du substrat du CYP3A4. Cependant, la voclosporine a augmenté l'exposition systémique de la simvastatine et de l'acide de simvastatine du substrat OATP1B1. Le résumé des résultats des études cliniques qui a évalué l'effet de la voclosporine sur d'autres médicaments est fourni dans le tableau 3.

Tableau 3: Changement de pharmacocinétique des médicaments co-administrés en présence de
Voclosporine

Basé sur in vitro Études La voclosporine n'inhibe pas le BCRP CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 ou induit le CYP1A2 2B6 3A4. La voclosporine est un inhibiteur de OATP1B1 et OATP1B3.

Études cliniques

La sécurité et l'efficacité de Lupkynis ont été étudiées dans l'étude 1 (NCT03021499) un essai randomisé en double aveugle aléatoire de 52 semaines contrôlé par un placebo avec un diagnostic de lupus érythémateux et de la Société de pathologie néphrologie / Renale (ISN / RPS) Ln. Les patients atteints de classe III ou IV LN (seul ou en combinaison avec la classe V LN) devaient avoir un rapport protéine urinaire / créatinine (UPCR) de ≥1,5 mg / mg; Les patients atteints de classe V LN devaient avoir un UPCR ≥ 2 mg / mg.

Au total, 357 patients atteints de LN ont été randomisés dans un rapport 1: 1 pour recevoir des lupkynis 23,7 mg deux fois par jour ou un placebo.

Les patients des deux bras ont reçu un traitement de fond avec MMF et corticostéroïdes comme suit:

• MMF oral à une dose cible de 2 g / jour (1 g deux fois par jour). (Les patients ne recevant pas déjà de MMF ont été lancés sur MMF 500 mg deux fois par jour avec une escalade à MMF 1 g deux fois par jour après la première semaine.) La dose augmente jusqu'à 3 g / jour a été autorisée.
• Methylprednisolone intraveineux (IV) au jour 1 et au jour 2 à une dose de 500 mg / jour (poids corporel ≥45 kg) ou 250 mg / jour (poids corporel <45 kg) followed by a reducing taper of oual couticosteroids [oual prednisone 25 mg/day (body weight ≥45 kg) ou 20 mg/day (body weight <45 kg); tapered to achieve a target dose of 2.5 mg/day by Week 16].

Tout au long de l'étude, les patients ont été interdits d'utiliser des immunosuppresseurs (autres que le MMF et l'hydroxychloroquine / chloroquine) et de changer / commencer les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARB) ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE).

Patients avec EGFR de base ≤45 ml / min / 1,73 m ² n'étaient pas inscrits à cette étude.

La posologie a été ajustée en fonction de l'EGFR et de la BP dans un protocole de réglage posologique prédéfini. Les ajustements posologiques doivent suivre les recommandations de dosage [voir Posologie et administration ].

L'âge médian des patients était de 31 ans (intervalle de 18 à 72). La proportion de femmes était de 88%. Environ 36,1% étaient blancs de 9,5% étaient noirs de 30,5% étaient asiatiques 1,1% étaient des Indiens d'Amérique ou de l'Alaska et 22,7% étaient multiples ou autres. Environ 32,5% étaient hispaniques ou latinos.

La dose quotidienne moyenne (SD) de voclosporine était de 41,3 (± 9,7) mg / jour. La dose quotidienne moyenne (SD) de MMF était de 1,9 (± 0,4) g / jour; 9% ont reçu> 2 mais ≤3 g / jour de MMF. La dose quotidienne moyenne (SD) de méthylprednisolone IV (le jour 1 était de 495 (± 90) mg / jour et le jour 2 était de 487 (± 55) mg / jour). La dose moyenne (SD) commençant par les corticostéroïdes orales (jour 3) était de 22,8 (± 4,8) mg / jour; Environ 81% ont reçu ≤ 2,5 mg / jour de corticostéroïdes oraux à la semaine 16.

The distribution by kidney biopsy class was Class III or IV (60.8%) Class III or IV in combination with Class V (24.9%) and Class V (14.3%). Mean (SD) eGFR on entry was 91 (±30) mL/min/1.73 m ² . L'UPCR moyen (SD) à l'entrée était de 4,0 (± 2,5) mg / mg.

Le critère d'évaluation de l'efficacité principale était la proportion de patients atteignant une réponse rénale complète à la semaine 52. La réponse rénale complète a été définie comme suit (les deux doivent être respectées):

• UPCR ≤ 0,5 mg / mg et
• EGFR ≥60 ml / min / 1,73 m ²

Afin d'être considéré comme un intervenant, le patient n'a pas dû recevoir plus de 10 mg de prednisone pendant ≥3 jours consécutifs ou pendant ≥ 7 jours au total pendant les semaines 44 à 52.

Une proportion plus élevée de patients dans le bras Lupkynis que le bras placebo a obtenu une réponse rénale complète à la semaine 52 (tableau 4).

Tableau 4: Réponse rénale complète à la semaine 52 (étude 1)

Une proportion plus élevée de patients dans le bras Lupkynis que le bras placebo a obtenu une réponse rénale complète à la semaine 24 (NULL,4% contre 19,7%; rapport de cotes: 2,2; IC à 95%: 1,3 3,7). Le temps vers l'UPCR ≤ 0,5 mg / mg était plus court dans le bras lupkynis que le bras placebo (temps médian de 169 jours contre 372 jours; rapport de risque: 2,0; IC à 95%: 1,5 2,7).

Une étude d'extension à 2 ans (NCT03597464) a suivi l'étude 1. Après avoir réaffecté les patients, les patients sont restés sous traitement randomisé en aveugle. À partir du bras de Lupkynis, 116 patients (NULL,8%) et du bras placebo, 100 patients (NULL,2%) ont accepté de poursuivre le traitement jusqu'à 2 ans supplémentaires. Plus de 52% des 357 patients ont terminé l'étude (Lupkynis 56,4% Placebo 47,8%); 51,4% des patients atteints de Lupkynis et 41,0% des patients placebo étaient toujours sous traitement de l'étude à la fin de l'étude.

Parmi les 179 patients de Lupkynis et 178 patients placebo qui sont entrés dans l'étude 1 36 (NULL,1%) patients de Lupkynis et 21 (NULL,8%) patients placebo ont été observés pour obtenir une réponse rénale complète soutenue où la réalisation de la réponse rénale soutenue est définie comme une réponse rénale au mois 12 et le maintien de la réponse rénale à chaque visite dans l'étude subséquente au cours du mois 36 (la fin de la fin de l'étude d'extension). Trente-neuf sujets de Lupkynis (NULL,8%) et 41 (NULL,0%) sujets placebo avaient des données manquantes à la fin de la première année ou à la fin de l'extension de 2 ans et ont donc un statut inconnu pour une réponse rénale complète soutenue.

Informations sur les patients pour lupkynis

Lupkynis ^®
(marche Kye ’nis)
(voclosporine) Capsules à usage oral

Lisez ce guide de médicaments avant de commencer à prendre Lupkynis et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement. Si vous avez des questions sur Lupkynis, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Lupkynis?

Lupkynis can cause serious side effects including:

• Risque accru de cancer. Les personnes qui prennent des lupkynis ont un risque accru d'obtenir certains types de cancer, y compris le cancer de la peau et le cancer des glandes lymphatiques (lymphome).
• Risque accru d'infection. Lupkynis is a medicine that affects your immune system. Lupkynis can lower the ability of your immune system to fight infections. Serious infections can happen in people receiving Lupkynis that can lead to hospitalizations et can cause death. Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous avez des symptômes d'une infection tels que:
  • fièvre
  • toux ou flu-like symptoms
  • des zones rouge chaudes ou douloureuses sur votre
  • sueurs ou frissons
  • La peau musculaire

Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Lupkynis? Pour plus d'informations sur les effets secondaires.

Qu'est-ce que Lupkynis?

• Lupkynis is a prescription medicine used with other medicines to treat adults with active lupus nephritis.
• Lupkynis should not be taken with a medicine called cyclophosphamide. Talk with your healthcare provider if you are not sure if you take this medicine.

Ne prenez pas Lupkynis:

• avec des médicaments appelés forts inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole itraconazole et la clarithromycine.
• Si vous êtes allergique au voclosporine ou à l'un des ingrédients de Lupkynis. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients à Lupkynis.

Avant de prendre Lupkynis, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• Prévoyez de recevoir des vaccins. Vous ne devriez pas recevoir de vaccins vivants pendant le traitement avec Lupkynis. Demandez à votre fournisseur de soins de santé si vous ne savez pas si votre vaccin est un vaccin en direct. D'autres vaccins peuvent ne pas fonctionner aussi bien pendant le traitement avec Lupkynis.
• ont ou ont eu des problèmes de rein hépatique ou cardiaques.
• ont une pression artérielle élevée.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes lors de la prise de lupkynis. Lupkynis peut nuire à votre bébé à naître.
  • Lorsque vous prenez des lupkynis en combinaison avec le mycophénolate mofetil, vous devez également lire le guide de médicaments pour le mycophénolate mofetil pour des informations importantes sur la grossesse.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Lupkynis peut passer dans le lait maternel. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez décider si vous prenez Lupkynis pendant que vous allaitez.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. Lupkynis peut affecter le fonctionnement des autres médicaments et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement de Lupkynis.

Comment dois-je prendre Lupkynis?

• Prenez Lupkynis exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Votre professionnel de la santé peut changer votre dose si nécessaire. Ne pas Arrêtez de prendre ou de changer votre dose de lupkynis sans parler à votre fournisseur de soins de santé.
• Swallow Lupkynis Capsules entières. Ne pas Brisez l'écrasement de mâcher ou dissoudre les capsules de lupkynis avant d'avaler. Si vous ne pouvez pas avaler des capsules lupkynis entières, dites à votre fournisseur de soins de santé.
• Prenez des lupkynis à jeun soit 1 heure avant, soit 2 heures après un repas et aussi près de 12 heures que possible des doses. Ne pas Prenez vos doses de lupkynis à moins de 8 heures d'intervalle. Si une dose est manquée, prenez-le dès que possible dans les 4 heures après avoir raté la dose. Si plus de 4 heures se sont écoulées, sautez la dose manquée et prenez la dose suivante à l'heure régulière. Ne pas Prenez 2 doses en même temps.
• Si vous prenez trop de lupkynis, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Que dois-je éviter en prenant Lupkynis?

• Des vaccins vivants tels que le vaccin contre la grippe à travers le nez rougeole oreillons polio la polio par bouche BCG (vaccin contre la tuberculose) Poule de poulet de fièvre jaune (varicelle) ou typhoïde.
• Exposition à la lumière du soleil et à la lumière UV comme les machines de bronzage. Portez des vêtements de protection et utilisez un écran solaire.
• Vous ne devez pas manger de pamplemousse ou boire du jus de pamplemousse tout en prenant des lupkynis.

Quels sont les effets secondaires possibles de Lupkynis?

Lupkynis may cause serious side effects including:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Lupkynis?
• problèmes rénaux. Les problèmes rénaux sont des effets secondaires courants de Lupkynis et peuvent être graves. Votre professionnel de la santé peut effectuer certains tests pour vérifier votre fonction rénale pendant que vous prenez Lupkynis.
• hypertension artérielle. L'hypertension artérielle est un effet secondaire courant de Lupkynis et peut être grave. Votre fournisseur de soins de santé surveillera votre tension artérielle pendant que vous prenez des lupkynis et peut vous demander de vérifier votre tension artérielle à la maison.
• Problèmes du système nerveux. Les problèmes du système nerveux sont un effet secondaire commun de Lupkynis et peuvent être graves. Appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche si vous obtenez l'un de ces symptômes tout en prenant Lupkynis. Il pourrait s'agir de signes de problèmes graves du système nerveux:
  • confusion
  • engourdissement et picotements
  • crises
  • changements de vigilance
  • mal de tête
  • changements de vision
  • tremblements musculaires
• niveaux élevés de potassium dans votre sang. Votre fournisseur de soins de santé peut effectuer certains tests pour vérifier vos niveaux de potassium pendant que vous prenez des lupkynis.
• Un grave problème de rythme cardiaque (prolongation QT).
• Nombre de globules rouges graves faibles (anémie).

Les effets secondaires les plus courants de Lupkynis sont:

• diarrhée
• infection des voies urinaires
• brûlures d'estomac
• mal de tête
• douleurs à l'estomac
• Perte de cheveux (alopécie)
• toux

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Lupkynis.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088. Vous pouvez également signaler les effets secondaires à www.fda.gov/medwatch.

Comment dois-je stocker Lupkynis?

• Conservez les lupkynis à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Ne pas put Lupkynis in another container. Gardez les capsules dans leur paquet d'origine jusqu'à ce que vous soyez prêt à les prendre.
• Gardez les lupkynis et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de lupkynis

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas de lupkynis pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de lupkynis à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Lupkynis qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Lupkynis?

Ingrédient actif: voclosporine

Ingrédients inactifs: alcool vitamine E polyéthylène glycol succinate succinate polysorbate 40 triglycérides à chaîne moyenne gélatine

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis