Injection de midazolam

AVERTISSEMENT

Adulte et pédiatrie

Le midazolam intraveineux a été associé à une dépression respiratoire et à l'arrestation respiratoire, en particulier lorsqu'elle est utilisée pour la sédation dans des établissements de soins non critiques. Dans certains cas où cela n'a pas été reconnu rapidement et traité efficacement la mort ou l'encéphalopathie hypoxique en a résulté. Le midazolam intraveineux ne doit être utilisé que dans les établissements de soins hospitaliers ou ambulatoires, y compris les bureaux des médecins et dentaires qui prévoient une surveillance continue de la fonction respiratoire et cardiaque, c'est-à-dire une oxymétrie d'impulsion. La disponibilité immédiate des médicaments à la réanimation et de l'équipement adapté à l'âge et à la taille pour la ventilation et l'intubation et le personnel formés à leur utilisation et à la gestion des voies respiratoires doivent être assurés (voir (voir AVERTISSEMENTS ). Pour les patients pédiatriques profondément sous sédation, une personne dédiée autre que le praticien effectuant la procédure doit surveiller le patient tout au long de la procédure.

La dose intraveineuse initiale pour la sédation chez les patients adultes peut être aussi peu que 1 mg mais ne doit pas dépasser 2,5 mg chez un adulte en bonne santé normal. Des doses plus faibles sont nécessaires pour les patients plus âgés (plus de 60 ans) ou affaiblis et chez les patients recevant des stupéfiants concomitants ou d'autres dépresseurs du système nerveux central (SNC). La dose initiale et toutes les doses suivantes doivent toujours être titrées lentement; Administrer sur au moins 2 minutes et laisser 2 minutes supplémentaires ou plus pour évaluer pleinement l'effet sédatif. L'utilisation de la formulation de 1 mg / ml ou de la dilution de la formulation de 1 mg / ml ou 5 mg / ml est recommandée pour faciliter l'injection plus lente. Les doses de médicaments sédatifs chez les patients pédiatriques doivent être calculées sur une base de mg / kg et les doses initiales et toutes les doses ultérieures doivent toujours être titrées lentement. La dose pédiatrique initiale du midazolam pour la sédation / anxiolyse / amnésie est la procédure d'âge et la route dépendante (voir Posologie et administration Patients pédiatriques pour les informations complètes de dosage ).

Nouveau-né

Le midazolam ne doit pas être administré par injection rapide dans la population néonatale. Grave hypotension et des convulsions ont été rapportées après l'administration IV rapide, en particulier avec l'utilisation concomitante du fentanyl (voir Posologie et administration Dose néonatale habituelle pour des informations complètes ).

Description de l'injection de midazolam

Le midazolam est une benzodiazépine soluble dans l'eau disponible sous forme de dose parentérale stérile non pyrogénique pour l'injection intraveineuse ou intramusculaire. Chaque ML contient du chlorhydrate de midazolam équivalent à 1 mg ou 5 mg de midazolam composé avec 0,8% de chlorure de sodium et 0,01% de disodium en édétate avec 1% d'alcool benzylique comme conservateur et hydroxyde de sodium et / ou d'acide chlorhydrique pour ajustement du PH. pH 2,9-3.7.

Le midazolam est un composé cristallin blanc à jaune blanc insoluble dans l'eau. Le sel de chlorhydrate du midazolam qui est formé sur place est soluble dans des solutions aqueuses. HCl chimiquement midazolam est 8-chloro-6- (2-fluorophényl) -1-méthyl-4 H - imidazo [15-a] [14] chlorhydrate de benzodiazépine. Le chlorhydrate de midazolam a la formule moléculaire C ₁₈ H ₁₃ CLFN ₃ • HCL A poids moléculaire calculé de 362,25 et la formule structurelle suivante:

Utilisations pour l'injection de midazolam

L'injection de midazolam (midazolam) est indiquée -

• intramusculaire ou par voie intraveineuse pour la sédation préopératoire / anxiolyse / amnésie;
• Par voie intraveineuse en tant qu'agent de sédation / anxiolyse / amnésie avant ou pendant les procédures thérapeutiques ou endoscopiques diagnostiques telles que l'angiographie coronarienne de cystoscopie de la bronchoscopie et les procédures radiologiques de cathétérisation cardiaque de la suture de lacérations et d'autres procédures uniquement ou de combinaison avec d'autres dépressants CNS;
• Par voie intraveineuse pour l'induction de l'anesthésie générale avant l'administration d'autres agents anesthésiques. Avec l'utilisation de la prémédication narcotique, l'induction de l'anesthésie peut être atteinte dans une plage de dose relativement étroite et dans un court laps de temps. Le midazolam intraveineux peut également être utilisé comme composant de la supplémentation intraveineuse de l'oxyde nitreux et de l'oxygène (anesthésie équilibrée);
• Perfusion intraveineuse continue pour la sédation des patients intubés et ventilés mécaniquement comme composante de l'anesthésie ou pendant le traitement dans un établissement de soins intensifs.

Le midazolam est associé à une incidence élevée de déficience partielle ou complète du rappel pour les prochaines heures. (voir Pharmacologie clinique . )

Dosage pour le midazolam Injection

Le midazolam est un puissant agent sédatif qui nécessite une administration lente et une individualisation de la posologie. L'expérience clinique a montré que le midazolam était de 3 à 4 fois plus puissant par mg que le diazépam. Parce que des événements indésirables cardiorespiratoires graves et potentiellement mortels ont été signalés, une disposition pour surveiller la détection et la correction de ces réactions doit être effectuée pour chaque patient auquel l'injection de midazolam (Midazolam) est administrée quel que soit l'âge ou l'état de santé. Des doses uniques excessives ou une administration rapide ou intraveineuse peuvent entraîner une obstruction et / ou une arrestation des voies respiratoires de dépression respiratoire. Le potentiel de ces derniers effets est augmenté chez les patients affaiblis ceux qui reçoivent des médicaments concomitants capables de déprimer le SNC et les patients sans tube endotrachéal mais subissant une procédure impliquant les voies respiratoires supérieures telles que l'endoscopie ou la dentiste (voir (voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS ).

Des réactions telles que l'agitation des mouvements involontaires hyperactivité et le combat ont été rapportés chez les patients adultes et pédiatriques. Si de telles réactions se produisent à la prudence devraient être exercées avant de poursuivre l'administration du midazolam. (voir AVERTISSEMENTS ).

Le midazolam ne doit être administré que IM ou IV (voir AVERTISSEMENTS ).

Des précautions doivent être prises pour éviter l'injection intra-artérielle ou l'extravasation. (voir AVERTISSEMENTS ).

L'injection de midazolam (Midazolam) peut être mélangée dans la même seringue avec les prémédiations fréquemment utilisées: sulfate de morphine mépéridine atropine sulfate ou scopolamine. Le midazolam à une concentration de 0,5 mg / ml est compatible avec 5% de dextrose dans l'eau et 0,9% de chlorure de sodium pendant jusqu'à 24 heures et avec une solution de sonnerie lactante jusqu'à 4 heures. Les formulations de 1 mg / ml et 5 mg / ml de midazolam peuvent être diluées avec du chlorure de sodium à 0,9% ou à 5% de dextrose dans l'eau.

Surveillance

La réponse du patient aux agents sédatifs et à l'état respiratoire qui en résulte est variable. Quel que soit le niveau de sédation ou l'itinéraire de sédation administrative est un continuum; Un patient peut passer facilement de la lumière à la sédation profonde avec une perte potentielle de réflexes protecteurs. Cela est particulièrement vrai chez les patients pédiatriques. Les doses sédatives doivent être titrées individuellement en tenant compte de l'état clinique de l'âge du patient et de l'utilisation concomitante d'autres dépresseurs du SNC. Une surveillance continue de la fonction respiratoire et cardiaque est requise (c'est-à-dire l'oxymétrie d'impulsion).

Adultes et pédiatrie : Les lignes directrices de sédation recommandent des antécédents de prédiction minutieux pour déterminer comment les conditions médicales sous-jacentes d'un patient ou les médicaments concomitants pourraient affecter leur réponse à la sédation / analgésie ainsi qu'un examen physique comprenant un examen ciblé des voies respiratoires pour les anomalies. D'autres recommandations incluent le jeûne de prédédition approprié.

Le titrage à effet avec plusieurs petites doses est essentiel pour l'administration sûre. Il convient de noter qu'il faut être autorisé entre les doses et les doses pour minimiser le potentiel de suresédation. Un temps suffisant doit s'écouler entre les doses de médicaments sédatifs concomitants pour permettre l'évaluation de l'effet de chaque dose avant l'administration du médicament ultérieur. Il s'agit d'une considération importante pour tous les patients qui reçoivent du midazolam intraveineux.

La disponibilité immédiate des médicaments à la réanimation et de l'équipement et du personnel adaptés à l'âge et à la taille formés à leur utilisation et qualifiés dans la gestion des voies respiratoires doivent être assurés (voir AVERTISSEMENTS ).

Pédiatrie : Pour les patients pédiatriques profondément sous sédation, une personne dédiée autre que le praticien effectuant la procédure doit surveiller le patient tout au long de la procédure.

On pense que l'accès intraveineux n'est pas nécessaire pour tous les patients pédiatriques sous sédation pour une procédure diagnostique ou thérapeutique, car dans certains cas, la difficulté d'obtenir un accès IV vaincra le but de la sédation de l'enfant; Il faut plutôt mettre l'accent sur la mise à disposition de l'équipement intraveineux et un pratiquant qualifié pour établir un accès vasculaire chez les patients pédiatriques immédiatement disponibles.

Dose d'adulte habituelle

Évaluation de l'observateur de la vigilance / sédation (OAA / S)

Fréquence des scores composites de l'observateur des scores composites de vigilance / sédation dans une étude de patients pédiatriques subissant des procédures avec du midazolam intraveineux pour la sédation

Comment fourni

Configurations de package pour injection de chlorhydrate de midazolam contenant du chlorhydrate de midazolam équivalent à 5 mg de midazolam / ml:

1 ml de flacons - pack d'unités de 10
2 ml de flacons - pack d'unités de 10
5 ml de flacons - pack d'unités de 10
10 ml de flacons - pack d'unités de 10

Configurations du package pour injection de chlorhydrate de midazolam contenant du chlorhydrate de midazolam équivalent à 1 mg de midazolam / ml:

2 ml de flacons - pack d'unités de 10
5 ml de flacons - pack d'unités de 10
10 ml de flacons - pack d'unités de 10

Des packs de boîtier contenant 20 packs d'unités sont également disponibles pour chaque taille de flacon.

Conserver à température ambiante contrôlée de 15 à 30 ° C (59-86 ° F). [Voir USP]

MFG par: Novex Pharma Richmond Hill Ontario Canada L4C 5H2 MFG pour: Apotex Corp. Weston FL 33326 Révisé: août 2000. FDA Rev Date: 11/20/2002

Effets secondaires for Midazolam Injection

Voir AVERTISSEMENTS concernant les événements cardiorespiratoires graves et les réactions paradoxales possibles. Les fluctuations des signes vitales ont été les résultats les plus fréquemment observés après l'administration parentérale du midazolam chez l'adulte et ont inclus une diminution du volume de marée et / ou une diminution de la fréquence respiratoire (NULL,3% des patients après IV et 10,8% des patients suivant l'administration de la DM) et de l'apnée (NULL,4% des patients après l'administration IV) ainsi que des variations de pression artérielle et d'impulsion. La majorité des effets indésirables graves, en particulier ceux associés à l'oxygénation et à la ventilation, ont été signalés lorsque le midazolam est administré avec d'autres médicaments capables de déprimer le système nerveux central. L'incidence de ces événements est plus élevée chez les patients subissant des procédures impliquant les voies respiratoires sans l'effet protecteur d'un tube endotrachéal (par exemple, endoscopie supérieure et procédures dentaires).

Adultes

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés après administration intramusculaire:

L'administration du Midazolam IM aux personnes âgées et / ou à des patients chirurgicaux à risque plus élevé a été associée à de rares rapports de décès dans des circonstances compatibles avec la dépression cardiorespiratoire. Dans la plupart de ces cas, les patients ont également reçu d'autres dépresseurs du système nerveux central capables d'une respiration déprimante, en particulier des stupéfiants (voir Posologie et administration ).

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés après l'administration intraveineuse en tant qu'agent sédatif / anxiolytique / amnestique chez les patients adultes:

Patients pédiatriques

Les événements indésirables suivants liés à l'utilisation du midazolam IV chez les patients pédiatriques ont été signalés dans la littérature médicale: désaturation 4,6% d'apnée 2,8% Hypotension 2,7% Réactions paradoxales 2,0% HicCough 1,2% Activité de type crise de 1,1% et Nystagmus 1,1%. La majorité des événements liés aux voies respiratoires se sont produits chez les patients recevant d'autres médicaments déprimants du SNC et chez les patients où le midazolam n'a pas été utilisé comme agent sédatif unique.

Nouveau-né

Pour plus d'informations sur les épisodes et crises hypotensifs après l'administration du midazolam aux nouveau-nés (voir Avertissement en boîte Contre-indications AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS ).

D'autres expériences indésirables observées principalement après l'injection IV comme un seul agent sédatif / anxiolytique / amnésie et se produisant à une incidence de <1.0% in adult et pediatric patients are as follows:

Respiratoire : Laryngospasm bronchospasme dyspnée hyperventilation sifflare respirations peu profondes

Cardiovasculaire : Bigeminy Contractions ventriculaires prématurées épisode vasovagal Bradycardie tachycardie rythme nodal.

Gastro-intestinal : Acidre un goût de salivation excessive Retching.

SNC / neuromusculaire : Rétrograde Amnésie Euphorie Hallucination Confusion Argumentativité Nervative anxiété Grogginess Emergence Émergence Delirium ou Agitation Émergence prolongée de l'anesthésie Rêve pendant l'émergence Disroltance du sommeil Insomnia Nightmars Mouvements athétoïdes Séizure Activité de type Araxia Adzie Dysphorie Dysphonie de la parole

Sens spéciaux : Vision floue diplopie nystagmus Pinpoint Pupilles Mouvements cycliques des paupières DÉRANGEMENT VISIONNEMENTALIQUE FOCHING OEURES EUVES EST BLANCHÉ La perte d'équilibre de la lumière.

extension : Élévation en forme de ruche à l'enflure du site d'injection ou sensation de brûlure de chaleur ou de froideur sur le site d'injection.

Hypersensibilité : Réactions allergiques, y compris les réactions anaphylactoïdes, les ruches du prurit.

Divers : Le bâillement léthargie frissonne la faiblesse mal de dents maltoma sentiment de sensation.

Abus de drogues et dépendance

Le midazolam est soumis à la lutte contre l'annexe IV en vertu de la loi de 1970 sur les substances contrôlées.

Le midazolam était activement auto-administré dans les modèles de primates utilisés pour évaluer les effets de renforcement positifs des médicaments psychoactifs.

Le midazolam a produit la dépendance physique d'une intensité légère à modérée chez les singes de Cynomolgus après 5 à 10 semaines d'administration. Les données disponibles concernant le potentiel d'abus et de dépendance des drogues du midazolam suggèrent que son potentiel d'abus est au moins équivalent à celui du diazépam.

Des symptômes de sevrage similaires de caractère à ceux des barbituriques et de l'alcool (convulsions Hallucinations Tremor Abdominal et Muscle Cramps Vomit et transpirant) se sont produits après l'arrêt brutal des benzodiazépines, y compris le midazolam. Distension abdominale Les nausées vomissements et la tachycardie sont des symptômes importants de sevrage chez les nourrissons. Les symptômes de sevrage les plus graves ont généralement été limités aux patients qui avaient reçu des doses excessives sur une période prolongée. Généralement, des symptômes de sevrage plus légers (par exemple, la dysphorie et l'insomnie) ont été signalées après un désinternuition brutale des benzodiazépines prises en continu à des niveaux thérapeutiques pendant plusieurs mois. Par conséquent, après une thérapie prolongée, l'arrêt abrupte doit généralement être évité et un calendrier de rétrécissement de dosage progressif a suivi. Il n'y a pas de consensus dans la littérature médicale concernant les horaires de rétrécissement; Par conséquent, les praticiens sont invités à individualiser la thérapie pour répondre aux besoins des patients. Dans certains cas, des patients qui ont eu des réactions de sevrage sévères en raison de l'arrêt brusque du midazolam à long terme à haute dose ont été sevrés avec succès du midazolam sur une période de plusieurs jours.

Interactions médicamenteuses for Midazolam Injection

L'effet sédatif du midazolam intraveineux est accentué par tout médicament administré par voie concomitante qui déprime le système nerveux central, en particulier les stupéfiants (par exemple la morphine mépéridine et le fentanyl) ainsi que le Secobarbital et le drogeridol. Par conséquent, le dosage du midazolam doit être ajusté en fonction du type et de la quantité de médicaments concomitants administrés et de la réponse clinique souhaitée (voir Posologie et administration . )

La prudence est avisée lorsque le midazolam est administré en concomitance avec des médicaments connus pour inhiber le système enzymatique P450 3A4 tel que la cimétidine (pas la ranitidine) érythromycine diltiazem vérapamil kétoconazole et itraconazole. Ces interactions médicamenteuses peuvent entraîner une sédation prolongée en raison d'une diminution de la clairance du plasma du midazolam.

L'effet de doses orales uniques de 800 mg de cimétidine et de 300 mg de ranitidine sur des concentrations à l'état d'équilibre de midazolam a été examinée dans une étude croisée randomisée (n = 8). La cimétidine a augmenté la concentration moyenne de midazolam en régime permanent de 57 à 71 ng / ml. La ranitidine a augmenté la concentration moyenne à l'état d'équilibre à 62 ng / ml. Aucun changement dans le temps de réaction de choix ou l'indice de sédation n'a été détecté après dosage avec les antagonistes des récepteurs H2.

Dans une étude contrôlée par placebo, l'érythromycine administrée sous forme de dose de 500 mg Tid pendant 1 semaine (n = 6) a réduit la clairance du midazolam après une seule dose de 0,5 mg / kg IV. La demi-vie a été approximativement doublée.

Les effets du diltiazem (60 mg TID) et du vérapamil (80 mg TID) sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du midazolam ont été étudiés dans une étude croisée à trois (n = 9). La demi-vie du midazolam est passée de 5 à 7 heures lorsque le midazolam a été pris en conjonction avec du vérapamil ou du diltiazem. Aucune interaction n'a été observée chez des sujets sains entre le midazolam et la nifédipine.

Une réduction modérée des exigences de dose d'induction du thiopental (environ 15%) a été notée suite à l'utilisation de midazolam intramusculaire pour la prémédication chez l'adulte.

L'administration intraveineuse de midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale (MAC) d'halothane requise pour l'anesthésie générale. Cette diminution est en corrélation avec la dose de midazolam administrée; Aucune étude similaire n'a été menée chez des patients pédiatriques, mais il n'y a aucune raison scientifique de s'attendre à ce que les patients pédiatriques répondent différemment des adultes.

Bien que la possibilité d'effets interactifs mineurs n'ait pas été entièrement étudié le midazolam et le pancuronium ait été utilisé ensemble chez les patients sans noter des changements cliniquement significatifs dans le début de la posologie ou la durée chez l'adulte. Le midazolam ne protège pas contre les changements circulatoires caractéristiques notés après l'administration de succinylcholine ou de pancuronium et ne protège pas contre l'augmentation de la pression intracrânienne notée après l'administration de succinylcholine. Le midazolam ne provoque pas de changement cliniquement significatif du début de la dose ou de la durée d'une seule dose d'intubation de succinylcholine; Aucune étude similaire n'a été menée chez des patients pédiatriques, mais il n'y a aucune raison scientifique de s'attendre à ce que les patients pédiatriques répondent différemment des adultes.

Aucune interaction négative significative avec les prémédifications ou médicaments couramment utilisés utilisés pendant l'anesthésie et la chirurgie (y compris l'atropine scopolamine glycopyrlate diazépam hydroxyzine d-tubocurarine succinylcholine et autres relaxants musculaires non épolarisants) ou les anesthésiques locaux topiques (y compris l'observation de la lidocaïne HCLIN patients pédiatriques. Chez les nouveau-nés, une hypotension sévère a été signalée avec l'administration concomitante de fentanyl. Cet effet a été observé chez les nouveau-nés sur une perfusion de midazolam qui a reçu une injection rapide de fentanyl et chez les patients sur une perfusion de fentanyl qui ont reçu une injection rapide de midazolam.

La prudence est avisée lorsque le midazolam est administré aux patients recevant de l'érythromycine, car cela peut entraîner une diminution de la clairance plasmatique du midazolam.

Interactions de test de médicament / de laboratoire

Il n'a pas été démontré que le midazolam interfère avec les résultats obtenus dans les tests de laboratoire cliniques.

Avertissements for Midazolam Injection

Le midazolam ne doit jamais être utilisé sans individualisation de la dose, en particulier lorsqu'il est utilisé avec d'autres médicaments capables de produire une dépression du système nerveux central. Avant l'administration intraveineuse du midazolam à n'importe quelle dose, la disponibilité immédiate de l'équipement de réanimation en oxygène réanimant l'âge et la taille pour la ventilation et l'intubation et le personnel qualifié pour l'entretien d'un brevet et le soutien de la ventilation doivent être assurés. Les patients doivent être surveillés en continu avec certains moyens de détection pour les premiers signes d'hypoventilation d'obstruction des voies respiratoires ou d'apnée d'apnée. L'obstruction des voies respiratoires d'hypoventilation et l'apnée peuvent entraîner une hypoxie et / ou un arrêt cardiaque à moins que des contre-mesures efficaces ne soient prises immédiatement. La disponibilité immédiate d'agents d'inversion spécifiques (Flumazenil) est fortement recommandée. Les signes vitaux devraient continuer à être surveillés pendant la période de récupération. Parce que le midazolam intraveineux déprime la respiration (voir Pharmacologie clinique ) Et parce que les agonistes opioïdes et autres sédatifs peuvent s'ajouter à cette dépression que le Midazolam ne doit être administré que comme agent d'induction uniquement par une personne formée en anesthésie générale et ne doit être utilisée que pour la sédation / anxiolyse / amnésie uniquement en présence de personnel qualifié pour la détection précoce de l'hypoventilation en maintenant une voie de traitement des brevets et une ventilation de soutien. Lorsqu'il est utilisé pour la sédation / anxiolyse / amnésie, le midazolam doit toujours être titré lentement chez les patients adultes ou pédiatriques. Des événements hémodynamiques défavorables ont été signalés chez des patients pédiatriques atteints d'instabilité cardiovasculaire; L'administration intraveineuse rapide doit également être évitée dans cette population (voir Posologie et administration Patients pédiatriques for complete information ).

Des événements indésirables cardiorespiratoires graves ont eu lieu après l'administration du midazolam. Ceux-ci ont inclus une dépression respiratoire obstruction des voies respiratoires désaturation de l'oxygène Arrêt respiratoire et / ou un arrêt cardiaque entraînant parfois une mort ou une lésion neurologique permanente. Il y a également eu de rares rapports d'épisodes hypotensifs nécessitant un traitement pendant ou après les manipulations diagnostiques ou chirurgicales, en particulier chez les patients adultes ou pédiatriques atteints d'instabilité hémodynamique. L'hypotension s'est produite plus fréquemment dans les études de sédation chez les patients prémédiés avec un stupéfiant.

Des réactions telles que les mouvements involontaires de l'agitation (y compris les mouvements toniques / cloniques et les tremblements musculaires) et le combat ont été rapportés chez les patients adultes et pédiatriques. Ces réactions peuvent être dues à un dosage inadéquat ou excessif ou à une mauvaise administration du midazolam; Cependant, une considération doit être accordée à la possibilité d'hypoxie cérébrale ou de véritables réactions paradoxales. Si de telles réactions se produisent, la réponse à chaque dose de midazolam et tous les autres médicaments, y compris les anesthésiques locaux, doit être évaluée avant de procéder. L'inversion de telles réponses avec du flouazenil a été signalée chez les patients pédiatriques.

La consommation concomitante de barbituriques de l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central peut augmenter le risque de désaturation ou d'apnée de l'obstruction des voies respiratoires de l'hypoventilation et peut contribuer à un effet de médicament profond et / ou prolongé. La prémédication des stupéfiants déprime également la réponse ventilatoire à la stimulation du dioxyde de carbone.

Patients chirurgicaux adultes et pédiatriques à risque et pédiatrique à risque et les patients adultes et pédiatriques affaiblis ont besoin de dosages plus faibles, que des médicaments sédatifs concomitants aient été administrés ou non. Les patients adultes ou pédiatriques atteints de MPOC sont inhabituellement sensibles à l'effet dépresseur respiratoire du midazolam. Les patients pédiatriques et adultes subissant des procédures impliquant les voies respiratoires supérieures telles que l'endoscopie supérieure ou les soins dentaires sont particulièrement vulnérables aux épisodes de désaturation et d'hypoventilation dus à une obstruction partielle des voies respiratoires. Les patients adultes et pédiatriques souffrant d'insuffisance rénale chronique et les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive éliminent le midazolam plus lentement (voir Pharmacologie clinique ). Because elderly patients frequently have inefficient function of one or more organ systems et because dosage requirements have been shown to decrease with age reduced initial dosage of midazolam is recommended et the possibility of profound et/or prolonged effect should be considered.

Le midazolam injectable ne doit pas être administré aux patients adultes ou pédiatriques sous le choc ou le coma ou dans une intoxication aiguë à l'alcool avec dépression des signes vitaux. Des soins particuliers doivent être exercés dans l'utilisation du midazolam intraveineux chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de maladies aiguës non rémunérées telles que des troubles de liquide ou d'électrolyte graves.

Il y a eu des rapports limités d'injection intra-artérielle du midazolam. Les événements indésirables ont inclus des réactions locales ainsi que des rapports isolés d'activité de crise dans lesquels aucune relation causale claire n'a été établie. Des précautions contre l'injection intra-artérielle involontaire doivent être prises. L'extravasation doit également être évitée.

L'innocuité et l'efficacité du midazolam après des voies d'administration non intravenuelles et non intramusculaires n'ont pas été établies. Le midazolam ne doit être administré que par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse.

La décision quant au moment où les patients qui ont reçu du midazolam injectable, en particulier en ambulatoire, peuvent à nouveau s'engager dans des activités nécessitant une vigilance mentale complète de machines dangereuses ou conduire un véhicule à moteur doivent être individualisées. Tests bruts de récupération des effets du midazolam (voir Pharmacologie clinique ) ne peut pas être invoqué pour prédire le temps de réaction sous stress. Il est recommandé qu'aucun patient ne contienne des machines dangereuses ou un véhicule à moteur jusqu'à ce que les effets du médicament tels que la somnolence se soient calmés ou jusqu'à une journée complète après l'anesthésie et la chirurgie, selon les plus longues. Pour les patients pédiatriques, des soins particuliers devraient être pris pour assurer une déambulation sûre.

Utilisation pendant la grossesse

Un risque accru de malformations congénitales associés à l'utilisation de médicaments benzodiazépines (diazépam et chlordiazépoxyde) a été suggérée dans plusieurs études. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Des symptômes de sevrage du type barbiturique se sont produits après l'arrêt des benzodiazépines (voir Abus de drogues et dépendance section).

Utilisation chez les nourrissons et les nouveau-nés prématurés

Une injection rapide doit être évitée dans la population néonatale. Le midazolam administré rapidement comme une injection intraveineuse (moins de 2 minutes) a été associé à une hypotension sévère chez les nouveau-nés, en particulier lorsque le patient a également reçu du fentanyl. De même, une hypotension sévère a été observée chez les nouveau-nés recevant une perfusion continue de midazolam qui reçoivent ensuite une injection intraveineuse rapide de fentanyl. Des crises ont été rapportées chez plusieurs nouveau-nés après une administration intraveineuse rapide.

Le nouveau-né a également une fonction d'organe réduite et / ou immature et est également vulnérable aux effets respiratoires profonds et / ou prolongés du midazolam.

Pouvez-vous vous mettre en haut sur Vyvanse

L'exposition à des quantités excessives d'alcool benzylique a été associée à une toxicité (hysotension métabolique acidose), en particulier chez les nouveau-nés et une incidence accrue de Kernicteur, en particulier chez les petits nourrissons prématurés. Il y a eu de rares rapports de décès principalement chez les nourrissons prématurés associés à une exposition à des quantités excessives d'alcool benzylique. La quantité d'alcool benzylique provenant des médicaments est généralement considérée comme négligeable par rapport à celle reçue dans des solutions à chasse d'eau contenant de l'alcool benzylique. L'administration de doses élevées de médicaments (y compris le midazolam) contenant ce conservateur doit prendre en compte la quantité totale d'alcool benzylique administré. La gamme posologique recommandée du midazolam pour les nourrissons prématurés et à terme comprend des quantités d'alcool benzylique bien en dessous de celle associée à la toxicité; Cependant, la quantité d'alcool benzylique où peut se produire une toxicité n'est pas connue. Si le patient a besoin de plus que les doses recommandées ou d'autres médicaments contenant ce conservateur, le praticien doit considérer la charge métabolique quotidienne d'alcool benzylique à partir de ces sources combinées.

Précautions for Midazolam Injection

Général

Les doses intraveineuses de midazolam devraient être diminuées pour les personnes âgées et pour les patients affaiblis. (voir AVERTISSEMENTS et Posologie et administration Dosage adulte habituel. ) Ces patients prendront probablement plus de temps pour récupérer complètement après l'administration du Midazolam pour l'induction de l'anesthésie.

Le midazolam ne protège pas contre l'augmentation de la pression intracrânienne ou contre l'augmentation de la fréquence cardiaque et / ou l'augmentation de la pression artérielle associée à l'intubation endotrachéale sous une anesthésie générale légère.

Utiliser avec d'autres dépresseurs du SNC

L'efficacité et l'innocuité du midazolam en usage clinique sont des fonctions de la dose administrée l'état clinique du patient individuel et l'utilisation de médicaments concomitants capables de déprimer le SNC. Les effets prévus vont de la sédation légère aux niveaux profonds de sédation pratiquement équivalents à un état d'anesthésie générale où le patient peut nécessiter un soutien externe des fonctions vitales. Il faut prendre soin de individualiser et de titrer soigneusement la dose de Midazolam aux conditions médicales / chirurgicales sous-jacentes du patient à l'effet souhaité, étant certain d'attendre un temps adéquat pour les effets de pointe du SCN du milieu du midazolam et des médicaments concomitants et avoir le personnel et la taille des équipements et des installations appropriés disponibles pour la surveillance et l'intervention (voir (voir les médicaments et la taille de l'équipement et des installations appropriées disponibles pour la surveillance et l'intervention (voir (voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS et Posologie et administration Surveillance. ) Les praticiens administrant du midazolam doivent avoir les compétences nécessaires pour gérer les effets indésirables raisonnablement prévisibles en particulier les compétences en gestion des voies respiratoires. Pour plus d'informations sur le retrait, voir Abus de drogues et dépendance .

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Cancérogenèse : Le maléate de midazolam a été administré avec un régime alimentaire chez la souris et les rats pendant 2 ans à des doses de 1 9 et 80 mg / kg / jour. Chez les souris femelles dans le groupe de dose la plus élevée, il y a eu une augmentation marquée de l'incidence des tumeurs hépatiques. Chez les rats mâles à forte dose, il y a eu une faible augmentation statistiquement significative des tumeurs bénignes de cellules folliculaires thyroïdiennes. Les doses de 9 mg / kg / jour de maléate de midazolam (25 fois une dose humaine de 0,35 mg / kg) n'augmentent pas l'incidence des tumeurs. La pathogenèse de l'induction de ces tumeurs n'est pas connue. Ces tumeurs ont été trouvées après l'administration chronique tandis que l'utilisation humaine sera normalement de doses uniques ou multiples.

Mutagenèse : Le midazolam n'avait pas d'activité mutagène dans Salmonella typhimurium (5 souches bactériennes) cellules pulmonaires de hamster chinois (V79) lymphocytes humains ou dans le test de micronucléus chez la souris.

Altération de la fertilité : Une étude de reproduction chez les rats mâles et femelles n'a montré aucune altération de la fertilité à des doses jusqu'à 10 fois la dose humaine IV de 0,35 mg / kg.

Grossesse

Effets tératogènes : Catégorie de grossesse D. (voir AVERTISSEMENTS ).

Des études de tératologie du segment II réalisées avec le maléate de midazolam injectable chez les lapins et les rats à 5 et 10 fois, la dose humaine de 0,35 mg / kg n'a pas montré de preuve de tératogénicité.

Effets non teratogènes : Les études chez le rat n'ont montré aucun effet indésirable sur les paramètres de reproduction pendant la gestation et la lactation. Les doses testées étaient environ 10 fois la dose humaine de 0,35 mg / kg.

Travail et accouchement

Chez l'homme, des niveaux mesurables de midazolam ont été trouvés dans le sérum veineux maternel veineux veineux et du sérum artériel et du liquide amniotique indiquant le transfert placentaire du médicament. Après l'administration intramusculaire de 0,05 mg / kg de midazolam, les concentrations de sérum artériel veineuses et ombiliques étaient inférieures aux concentrations maternelles.

L'utilisation du midazolam injectable en obstétrique n'a pas été évaluée dans les études cliniques. Étant donné que le midazolam est transféré transplacénellement et parce que d'autres benzodiazépines données au cours des dernières semaines de grossesse ont entraîné une dépression du SNC néonatal que le midazolam n'est pas recommandée pour une utilisation obstétricale.

Mères qui allaitent

Le midazolam est excrété dans le lait maternel. La prudence doit être exercée lorsque le midazolam est administré à une femme allaitée.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du midazolam pour la sédation / anxiolyse / amnésie après l'administration intramusculaire à dose unique par voie intraveineuse par injections intermittentes et perfusion continue ont été établies chez des patients pédiatriques et néonatals. Pour des directives de surveillance et de dosage spécifiques de la sécurité, voir En boîte AVERTISSEMENT Pharmacologie clinique Indications AND USAGE AVERTISSEMENTS PRÉCAUTIONS Effets indésirables Sur-ladosage et Posologie et administration . Contrairement aux patients adultes, les patients pédiatriques reçoivent généralement des incréments de midazolam sur une base de mg / kg. En tant que groupe, les patients pédiatriques nécessitent généralement des doses plus élevées de midazolam (mg / kg) que les adultes. Les patients pédiatriques plus jeunes (moins de six ans) peuvent nécessiter des doses plus élevées (mg / kg) que les patients pédiatriques plus âgés et peuvent nécessiter une surveillance plus étroite. Chez les patients pédiatriques obèses, la dose doit être calculée en fonction du poids corporel idéal. Lorsque le midazolam est donné en conjonction avec des opioïdes ou d'autres sédatifs, le potentiel d'obstruction ou d'hypoventilation des voies respiratoires de dépression respiratoire est augmentée. Le pratiquant de soins de santé qui utilise ce médicament chez les patients pédiatriques doit être conscient et suivre les directives professionnelles acceptées pour la sédation pédiatrique appropriée à leur situation.

Le midazolam ne doit pas être administré par injection rapide dans la population néonatale. Grave hypotension et crise d'épilepsies have been reported following rapid IV administration particularly with concomitant use of fentanyl.

Utilisation gériatrique

Étant donné que les patients gériatriques peuvent avoir modifié la distribution de médicaments et une diminution de la fonction hépatique et / ou rénale des doses de midazolam réduites sont recommandées. Les doses intraveineuses et intramusculaires du midazolam doivent être diminuées pour les personnes âgées et pour les patients affaiblis (voir AVERTISSEMENTS et Posologie et administration ) et les sujets de plus de 70 ans peuvent être particulièrement sensibles. Ces patients prendront probablement plus de temps pour récupérer complètement après l'administration du Midazolam pour l'induction de l'anesthésie. Administration of IM and IV midazolam to elderly and/or high- risk surgical patients has been associated with rare reports of death under circumstances compatible with cardiorespiratory depression. Dans la plupart de ces cas, les patients ont également reçu d'autres dépresseurs du système nerveux central capables d'une respiration déprimante, en particulier des stupéfiants (voir Posologie et administration ).

Des directives spécifiques de dosage et de surveillance pour les patients gériatriques sont fournis dans le Posologie et administration Section pour les patients prémédiqués pour sédation / anxiolyse / amnésie après l'administration IV et IM pour l'induction de l'anesthésie après l'administration IV et pour une perfusion continue.

Informations sur la surdose pour l'injection de midazolam

Les manifestations du surdosage du midazolam rapporté sont similaires à celles observées avec d'autres benzodiazépines, y compris la coordination altérée par la somnolence de sédation, la coordination altérée a diminué les réflexes du coma et les effets fâcheux sur les signes vitaux. Aucune preuve de toxicité spécifique des organes provenant d'un surdosage du midazolam n'a été signalée.

Traitement de la surdosage

Le traitement du surdosage du midazolam injectable est le même que celui suivi pour le surdosage avec d'autres benzodiazépines. Le pouls de la respiration et la pression artérielle doivent être surveillés et les mesures générales de soutien doivent être utilisées. Une attention doit être accordée à l'entretien d'une voie aérienne brevetée et au soutien de la ventilation, y compris l'administration d'oxygène. Une perfusion intraveineuse doit être démarrée. Si l'hypotension développe le traitement peut inclure le repositionnement de la thérapie par liquide intraveineuse repositionnant une utilisation judicieuse de vasopresseurs appropriés à la situation clinique si elle est indiquée et d'autres contre-mesures appropriées. Il n'y a aucune information quant à savoir si la diurèse forcée de dialyse péritonéale ou l'hémodialyse est de toute valeur dans le traitement du surdosage du midazolam.

Flumazénil Un antagoniste spécifique de benzodiazépine-récepteur est indiqué pour l'inversion complète ou partielle des effets sédatifs des benzodiazépines et peut être utilisé dans des situations lorsqu'une surdose avec une benzodiazépine est connue ou suspectée. Il existe des rapports anecdotiques sur l'inversion des réponses hémodynamiques défavorables associées au midazolam après l'administration de fluxénil à des patients pédiatriques. Avant l'administration de flumazenil, les mesures nécessaires devraient être instituées pour garantir une ventilation adéquate et établir une ventilation adéquate et établir un accès intraveineux adéquat. Le flulazenil est conçu comme un complément à ne pas substituer à une bonne gestion de la surdose de benzodiazépine. Les patients traités par du flumazénil doivent être surveillés pour la résidation de la dépression respiratoire et d'autres effets résiduels de benzodiazépine pendant une période appropriée après le traitement. Le flumazenil ne fera que l'inverser les effets induits par la benzodiazépine mais n'inversera pas les effets d'autres médicaments concomitants. L'inversion des effets de benzodiazépine peut être associée au début des crises chez certains patients à haut risque. Le prescripteur doit être conscient d'un risque de crise en association avec le traitement du flounil, en particulier chez les utilisateurs de benzodiazépine à long terme et dans une surdose antidépresseurs cyclique. L'insertion complète du forfait Flumazenil, y compris Contre-indications AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS devrait être consulté avant l'utilisation.

Contre-indications pour l'injection de midazolam

Le midazolam est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament. Les benzodiazépines sont contre-indiquées chez les patients atteints de glaucome aigu à angle étroit. Les benzodiazépines peuvent être utilisées chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert uniquement s'ils reçoivent un traitement approprié. Les mesures de la pression intraoculaire chez les patients sans maladie oculaire montrent une baisse modérée après l'induction avec du midazolam; Les patients atteints de glaucome n'ont pas été étudiés.

Le midazolam n'est pas destiné à l'administration intrathécale ou péridurale en raison de la présence de l'alcool benzylique conservateur sous forme de dosage.

Pharmacologie clinique for Midazolam Injection

Le midazolam est un dépresseur du système nerveux central (SNC) à action courte.

Les effets du midazolam sur le SNC dépendent de la dose administrée la voie d'administration et la présence ou l'absence d'autres médicaments. Le temps de début des effets sédatifs après l'administration de la messagerie instantanée chez l'adulte est de 15 minutes avec une sédation maximale survenant 30 à 60 minutes après l'injection. Dans une étude adulte lorsqu'elle a été testée le lendemain, 73% des patients qui ont reçu du midazolam intramusculaire n'avaient aucun rappel des cartes mémoire représentées 30 minutes après l'administration du médicament; 40% n'avaient aucun rappel des cartes mémoire indiquées 60 minutes après l'administration du médicament. Le temps de début des effets sédatifs dans la population pédiatrique commence dans les 5 minutes et culmine à 15 à 30 minutes selon la dose administrée. Chez les patients pédiatriques, jusqu'à 85% n'avaient aucun rappel des images affichées après avoir reçu du midazolam intramusculaire contre 5% des témoins placebo.

La sédation chez les patients adultes et pédiatriques est obtenue dans les 3 à 5 minutes après l'injection intraveineuse (IV); Le temps d'apparition est affecté par la dose totale administrée et l'administration simultanée de prémédication narcotique. Soixante et onze pour cent des patients des études d'endoscopie n'ont eu aucun rappel de l'introduction de l'endoscope; 82% des patients n'ont eu aucun rappel de retrait de l'endoscope. Dans une étude de patients pédiatriques subissant une ponction lombaire ou une aspiration à la moelle osseuse, 88% des patients avaient un rappel altéré contre 9% des témoins placebo. Dans une autre étude en oncologie pédiatrique, 91% des patients traités au midazolam étaient amnestiques contre 35% des patients qui avaient reçu du fentanyl seul.

Lorsque le midazolam reçoit IV comme un agent d'induction anesthésique, l'induction de l'anesthésie se produit en environ 1,5 minutes lorsque la prémédication de stupéfiants a été administrée et en 2 à 2,5 minutes sans prémédication de stupéfiants ou autre prémédication sédative. Une certaine altération dans un test de mémoire a été notée chez 90% des patients étudiés. Une étude de réponse à la dose de patients pédiatriques prémédiquée avec 1,0 mg / kg de mépéridine intramusculaire (IM) a révélé que seulement 4 patients pédiatriques sur 6 qui ont reçu 600 mcg / kg de midazolam IV ont perdu conscience avec une fermeture des yeux à 108 ± 140 secondes. Ce groupe a été comparé aux patients pédiatriques qui ont reçu des 5 mg / kg IV thiopental; 6 sur 6 ont fermé les yeux à 20 ± 3,2 secondes. Le midazolam n'a pas induit de manière fiable anesthésie à cette dose malgré l'administration d'opioïdes concomitants chez les patients pédiatriques.

Le midazolam utilisé comme indiqué ne retarde pas le réveil de l'anesthésie générale chez les adultes. Les tests bruts de récupération après l'éveil (capacité d'orientation à se tenir debout et à marcher pour la libération du rendement de la salle de recouvrement à la compétence de référence du trieger) indiquent généralement la récupération dans les 2 heures, mais la récupération peut prendre jusqu'à 6 heures dans certains cas. Par rapport aux patients qui ont reçu des patients thiopental qui ont reçu du midazolam généralement récupéré à un rythme légèrement plus lent. La récupération de l'anesthésie ou de la sédation pour les procédures chez les patients pédiatriques dépend de la dose de la co-administration administrée du midazolam d'autres médicaments provoquant la dépression du SNC et la durée de la procédure.

Chez les patients sans lésions intracrâniennes, l'induction de l'anesthésie générale avec le midazolam IV est associée à une diminution modérée de la pression du liquide céphalo-rachidien (mesures de ponction lombaire) similaires à celle observée suivant le thiopental IV. Les données préliminaires chez les patients neurochirurgicaux présentant une pression intracrânienne normale mais une diminution de la conformité (mesures de vis sous-arachnoïdiens) montrent des élévations comparables de pression intracrânienne avec le midazolam et avec le thiopénal pendant l'intubation. Aucune étude similaire n'a été signalée chez les patients pédiatriques.

Les doses de préméditation intramusculaires recommandées habituelles de midazolam ne dépriment pas la réponse ventilatoire à la stimulation du dioxyde de carbone dans une mesure cliniquement significative chez l'adulte. Les doses intraveineuses d'induction de midazolam dépriment la réponse ventilatoire à la stimulation du dioxyde de carbone pendant 15 minutes ou plus au-delà de la durée de la dépression ventilatoire après l'administration de thiopental chez les adultes. L'altération de la réponse ventilatoire au dioxyde de carbone est plus marquée chez les patients adultes atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). La sédation avec IV Midazolam n'affecte pas négativement la mécanique de la respiration (résistance Recul statique La plupart des mesures de volume pulmonaire); La capacité pulmonaire totale et le débit expiratoire maximal diminuent considérablement mais la conformité statique et le débit expiratoire maximal à 50% de la capacité pulmonaire totale éveillée (VMAX) augmentent. Dans une étude sur des patients pédiatriques sous anesthésie générale, un midazolam intramusculaire (100 ou 200 mcg / kg) a déprimé la réponse au dioxyde de carbone de manière liée à la dose.

Dans les études hémodynamiques cardiaques chez les adultes IV, l'induction de l'anesthésie générale avec le midazolam a été associée à une diminution légère à modérée de la pression artérielle moyenne du débit cardiaque et une résistance vasculaire systémique. Les fréquences cardiaques lentes (moins de 65 / minutes), en particulier chez les patients prenant du propranolol pour l'angine de poitrine, avaient tendance à augmenter légèrement; Les fréquences cardiaques plus rapides (par exemple 85 / minute) avaient tendance à ralentir légèrement. Chez les patients pédiatriques, une comparaison du midazolam IV (500 mcg / kg) avec du propofol (NULL,5 mg / kg) a révélé une diminution moyenne de 15% de la pression artérielle systolique chez les patients qui avaient reçu du midazolam IV vs une diminution moyenne de 25% de la pression artérielle systolique après le propofol.

Pharmacocinétique

L'activité du Midazolam est principalement due au médicament parent. L'élimination du médicament parent se déroule via le métabolisme hépatique du midazolam aux métabolites hydroxylés qui sont conjugués et excrétés dans l'urine. Six études pharmacocinétiques à dose unique impliquant des adultes en bonne santé produisent des paramètres pharmacocinétiques pour le midazolam dans les plages suivantes: volume de distribution (VD) 1,0 à 3,1 l / kg; Élimination d'une demi-vie de 1,8 à 6,4 heures (moyenne environ 3 heures); Autorisation totale (CL) 0,25 à 0,54 L / h / kg. Dans une étude de groupe parallèle, il n'y avait pas de différence dans la clairance chez les sujets administrés 0,15 mg / kg (n = 4) et 0,30 mg / kg (n = 4) IV indiquant la cinétique linéaire. La clairance a été successivement réduite d'environ 30% à des doses de 0,45 mg / kg (n = 4) et 0,6 mg / kg (n = 5) indiquant une cinétique non linéaire dans cette plage de dose.

Qu'est-ce que Buspar 10mg utilisé pour

Absorption : La biodisponibilité absolue de la route intramusculaire était supérieure à 90% dans une étude croisée dans laquelle des sujets sains (n ​​= 17) ont été administrés à 7,5 mg IV ou à la dose IM. La concentration de pic moyenne (CMAX) et le temps de pointe (TMAX) après la dose de MI étaient de 90 ng / ml (20% CV) et 0,5 h (50% CV). CMAX pour le métabolite 1-hydroxy suivant la dose de message publicitaire était de 8 ng / ml (tmax = 1,0 h).

Après l'administration de la DI, le CMAX pour le midazolam et son métabolite 1-hydroxy étaient environ la moitié de ceux obtenus après injection intraveineuse.

Distribution : Le volume de distribution (VD) déterminé à partir de six études pharmacocinétiques à dose unique impliquant des adultes en bonne santé variait de 1,0 à 3,1 L / kg. La vieillesse sexiste et l'obésité féminine sont associées à des valeurs accrues de Midazolam VD. Chez l'homme, le midazolam s'est avéré traverser le placenta et entrer dans la circulation fœtale et a été détecté dans le lait maternel et le CSF (voir Populations spéciales ).

Chez les adultes et les patients pédiatriques de plus d'un an, le midazolam est d'environ 97% lié à la protéine plasmatique principalement albumine.

Métabolisme : In vitro Des études avec des microsomes hépatiques humains indiquent que la biotransformation du midazolam est médiée par le cytochrome P450 3A4. Ce cytochrome semble également être présent dans la muqueuse des voies gastro-intestinales ainsi que dans le foie. Soixante à soixante-dix pour cent des produits de biotransformation sont le 1-hydroxy-midazolam (également appelé alpha-hydroxy-midazolam) tandis que le 4-hydroxy-midazolam constitue 5% ou moins. De petites quantités d'un dérivé de dihydroxy ont également été détectées mais non quantifiées. Les principaux produits d'excrétion urinaire sont les conjugués glucuronide des dérivés hydroxylés

Les médicaments qui inhibent l'activité du cytochrome P450 3A4 peuvent inhiber la clairance du midazolam et augmenter les concentrations de midazolam en régime permanent.

Les études de l'administration intraveineuse de 1-hydroxy-midazolam chez l'homme suggèrent que le 1-hydroxy-midazolam est au moins aussi puissant que le composé parent et peut contribuer à l'activité pharmacologique nette du midazolam. In vitro Des études ont démontré que les affinités du 1 et 4-hydroxy-midazolam pour le récepteur de la benzodiazépine sont respectivement d'environ 20% et 7% par rapport au midazolam.

Excrétion : L'autorisation du midazolam est réduite en association avec la vieillesse insuffisance cardiaque congestive Maladie du foie (cirrhose) ou conditions qui diminuent le débit cardiaque et le flux sanguin hépatique.

Le principal produit d'excrétion urinaire est le 1-hydroxy-midazolam sous la forme d'un conjugué glucuronide; De plus petites quantités de conjugués glucuronide de 4-hydroxy et dihydroxy-midazolam sont également détectées. La quantité de midazolam excrété inchangé dans l'urine après une seule dose IV est inférieure à 0,5% (n = 5). Après une seule perfusion IV chez 5 volontaires sains, 45% à 57% de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de conjugué 1-hydroxyméthyl midazolam.

Pharmacocinétique - Perfusion continue : Le profil pharmacocinétique du midazolam après une perfusion continue basé sur 282 sujets adultes s'est avéré similaire à celui suivant l'administration à dose unique pour les sujets d'habitus du corps et de santé du sexe d'âge comparables. Cependant, le midazolam peut s'accumuler dans des tissus périphériques avec une perfusion continue. Les effets de l'accumulation sont plus importants après des perfusions à long terme qu'après des perfusions à court terme. Les effets de l'accumulation peuvent être réduits en maintenant le taux de perfusion de midazolam le plus bas qui produit une sédation satisfaisante.

Des épisodes hypotensifs peu fréquents se sont produits lors de la perfusion continue; Cependant, ni le temps de début ni la durée de l'épisode ne semblaient être liés aux concentrations plasmatiques de midazolam ou alpha-hydroxy-midazolam. De plus, il ne semble pas y avoir un risque accru de survenue d'un épisode hypotensif avec des doses de chargement accrues.

Les patients souffrant de troubles rénaux peuvent avoir une demi-vie d'élimination plus longue pour le midazolam (voir Populations spéciales: Insuffisance rénale ).

Populations spéciales

Les changements dans le profil pharmacocinétique du midazolam en raison des interactions médicamenteuses variables physiologiques, etc. peuvent entraîner des changements dans le profil de concentration plasmatique et la réponse pharmacologique au midazolam chez ces patients. Par exemple les patients avec insuffisance rénale aiguë semblent avoir une demi-vie d'élimination plus longue pour le midazolam et peut subir une récupération retardée (voir Populations spéciales: Insuffisance rénale ). In other groups the relationship between prolonged half- life et duration of effect has not been established.

Pédiatrie et Nouveau-né : Chez les patients pédiatriques âgés d'un an et plus, les propriétés pharmacocinétiques après une dose unique de midazolam rapportée dans 10 études distinctes sur le midazolam sont similaires à celles de l'adulte. La clairance normalisée en poids est similaire ou plus élevée (NULL,19 à 0,80 L / h / kg) que chez les adultes et la demi-vie d'élimination terminale (NULL,78 à 3,3 heures) est similaire ou plus courte que chez les adultes. Les propriétés pharmacocinétiques pendant et après la perfusion intraveineuse continue chez les patients pédiatriques dans la salle d'opération en complément de l'anesthésie générale et dans l'environnement de soins intensifs sont similaires à ceux de l'adulte.

Chez les nouveau-nés gravement malades, la demi-vie de l'élimination terminale du midazolam est considérablement prolongée (NULL,5 à 12,0 heures) et la clairance réduite (NULL,07 à 0,12 L / h / kg) par rapport aux adultes en bonne santé ou à d'autres groupes de patients pédiatriques.

Il ne peut pas être déterminé si ces différences sont dues à la fonction d'organe immature d'âge ou à des voies métaboliques sous-jacentes ou à la débilité.

Obèse : Dans une étude comparant les normaux (n = 20) et les patients obèses (n = 20), la demi-vie moyenne était plus élevée dans le groupe obèse (NULL,9 vs 2,3 heures). Cela était dû à une augmentation d'environ 50% dans le VD corrigé pour le poids corporel total. L'autorisation n'était pas significativement différente entre les groupes.

Gériatrique : Dans trois études de groupe parallèles, la pharmacocinétique du midazolam administrée IV ou IM a été comparée chez les jeunes (âge moyen 29 N = 52) et les sujets âgés en bonne santé (âge moyen 73 N = 53). La demi-vie du plasma était environ deux fois plus élevée chez les personnes âgées. La VD moyenne basée sur le poids corporel total a augmenté de manière cohérente entre 15% et 100% chez les personnes âgées. Le CL moyen a diminué d'environ 25% chez les personnes âgées dans deux études et était similaire à celle des patients plus jeunes de l'autre.

Insuffisance cardiaque congestive : Chez les patients souffrant de congestif insuffisance cardiaque Il semblait y avoir une augmentation de deux fois de la demi-vie d'élimination, une diminution de 25% de la clairance du plasma et une augmentation de 40% du volume de distribution du midazolam.

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique du midazolam a été étudiée après une dose unique IV (NULL,075 mg / kg) a été administrée à 7 patients atteints de cirrhose alcoolique prouvée par la biopsie et 8 patients témoins. La demi-vie moyenne du midazolam a augmenté de 2,5 fois chez les patients alcoolisés. L'autorisation a été réduite de 50% et le VD a augmenté de 20%. Dans une autre étude chez 21 patients masculins atteints de cirrhose sans ascite et avec une fonction rénale normale telle que déterminée par la clairance de la créatinine, aucun changement dans la pharmacocinétique du midazolam ou du 1-hydroxy-midazolam n'a été observé par rapport aux individus en bonne santé.

Insuffisance rénale : Les patients souffrant de troubles rénaux peuvent avoir une demi-vie d'élimination plus longue pour le midazolam et ses métabolites, ce qui peut entraîner une récupération plus lente.

La pharmacocinétique du midazolam et du 1-hydroxy-midazolam chez 6 patients atteints de soins intensifs qui ont développé une insuffisance rénale aiguë (ARF) ont été comparés à un groupe témoin de fonction rénale normale. Le midazolam a été administré sous forme de perfusion (5 à 15 mg / h). La clairance du midazolam a été réduite (NULL,9 vs 2,8 ml / min / kg) et la demi-vie a été prolongée (NULL,6 vs 13 heures) chez les patients ARF. La clairance rénale du glucuronide 1-hydroxy-midazolam a été prolongée dans le groupe ARF (4 vs 136 ml / min) et la demi-vie a été prolongée (12 vs> 25 heures). Les taux plasmatiques se sont accumulés chez tous les patients ARF à environ dix fois celui du médicament parent. La relation entre l'accumulation de métabolites et la sédation prolongée n'est pas claire.

Dans une étude de insuffisance rénale chronique Les patients (n = 15) recevant une seule dose IV, il y a eu une augmentation du double de la clairance et du volume de distribution mais la demi-vie est restée inchangée. Les niveaux de métabolites n'ont pas été étudiés.

Relation de concentration plasmatique : Des relations de concentration-effet (après une dose IV) ont été démontrées pour une variété de mesures pharmacodynamiques (par exemple, la sédation du mouvement des yeux de la réaction) et sont associées à une variabilité intersubjective étendue. L'analyse de régression logistique des scores de sédation et de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre a indiqué qu'à des concentrations plasmatiques supérieures à 100 ng / ml, il y avait au moins une probabilité de 50% que les patients soient sous sédation mais répondent aux commandes verbales (score de sédation = 3). À 200 ng / ml, il y avait au moins une probabilité de 50% que les patients dormaient mais répondent au TAP glabell (score de sédation = 4).

Interactions médicamenteuses : Pour plus d'informations concernant les interactions pharmacocinétiques avec le midazolam (voir PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses .)

Informations sur les patients pour l'injection de midazolam

Pour assurer une utilisation sûre et efficace des benzodiazépines, les informations et instructions suivantes doivent être communiquées au patient le cas échéant:

1. Informez votre médecin de toute consommation d'alcool et médicaments que vous prenez maintenant en particulier les médicaments contre la pression artérielle et les antibiotiques, y compris les médicaments que vous achetez sans ordonnance. L'alcool a un effet accru lorsqu'il est consommé avec des benzodiazépines; Par conséquent, il faut faire preuve de prudence concernant l'ingestion simultanée de l'alcool pendant le traitement des benzodiazépines.
2. Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte.
3. Informez votre médecin si vous infirmez.
4. Les patients doivent être informés des effets pharmacologiques du midazolam tels que la sédation et l'amnésie qui chez certains patients peuvent être profonds. La décision quant au moment où les patients qui ont reçu du midazolam injectable, en particulier en ambulatoire, peuvent à nouveau s'engager dans des activités nécessitant une vigilance mentale complète de machines dangereuses ou conduire un véhicule à moteur doivent être individualisées.
5. Les patients recevant une perfusion continue de midazolam dans des établissements de soins intensifs sur une période prolongée peuvent ressentir des symptômes de sevrage après l'arrêt brutal.