Olysio

AVERTISSEMENT

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure sur le virus de l'hépatite B (HBV) avant de lancer un traitement par Olysio. La réactivation du VHB a été signalée chez les patients co-infectés par le VHC / VHB qui subissaient ou avaient terminé le traitement avec des antiviraux à action directe du VHC et ne recevaient pas de traitement antiviral du VHB. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique et une mort hépatite fulminante. Surveillez les patients co-infectés par le VHC / HBV pour la réactivation de l'hépatite ou de la réactivation du VHB pendant le traitement du VHC et le suivi post-traitement. Lancer une gestion appropriée des patients pour une infection par le VHB comme indiqué cliniquement [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Olysio

Olysio (Simeprevir) est un inhibiteur de la protéase HCV NS3 / 4A.

Le nom chimique de Simeprevir est (2R3AR10Z11AS12AR14AR) -N (cyclopropylsulfonyl) -2 - [[2- (4-isopropyl-13-thiazol-2-yl) -7-méthoxy-8-méthyl-4quinolinyl] oxy] -5-me Thyl-414-dioxo-233A45678911A12131414ateTradedecahydrocyclopenta [C] cyclopropa [g] [16] Diazacycaclotetradecine-12a (1H) carboxamide. Sa formule moléculaire est C ₃₈ H ₄₇ N ₅ O ₇ S ₂ et son poids moléculaire est de 749,94. Simeprevir a la formule structurelle suivante:

La substance médicamenteuse Simeprevir est une poudre blanche à presque blanche. Simeprevir est pratiquement insoluble dans l'eau sur une large gamme de pH. Il est pratiquement insoluble dans le propylène glycol très légèrement soluble dans l'éthanol et légèrement soluble dans l'acétone. Il est soluble dans le dichlorométhane et librement soluble dans certains solvants organiques (par exemple le tétrahydrofurane et le nn-diméthylformamide).

Olysio (Simeprevir) pour l'administration orale est disponible sous forme de capsules de gélatine dure de 150 mg. Chaque capsule contient 154,4 mg de sel de sodium Simeprevir qui équivaut à 150 mg de Simeprevir. Les capsules Olysio (Simeprevir) contiennent les ingrédients inactifs suivants: Silice anhydre colloïdale croscarmellose sodium lactose monohydraté stéarate de magnésium et lauryl sulfate de sodium. La capsule blanche contient de la gélatine et du dioxyde de titane (E171) et est imprimée avec de l'encre contenant de l'oxyde de fer noir (E172) et de la gomme à cacher (E904).

Utilisations pour Olysio

Olysio® est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'infection chronique du virus de l'hépatite C (VHC) [voir Posologie et administration et Études cliniques ]::

• en combinaison avec du sofosbuvir chez les patients atteints du génotype du VHC 1 sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée
• En combinaison avec Peginterferon alfa (PEG-IFN-Alfa) et la ribavirine (RBV) chez les patients atteints de génotype 1 ou 4 du VHC sans cirrhose ou par cirrhose compensée.

Limitations d'utilisation

• L'efficacité de l'Olysio en combinaison avec le PEG-IFN-ALFA et le RBV est considérablement réduite chez les patients infectés par le génotype 1a du VHC avec un polymorphisme NS3 Q80K au base par rapport aux patients infectés par le virus de l'hépatite C (HCV) Posologie et administration et Microbiologie ].
• Olysio n'est pas recommandé chez les patients qui ont déjà échoué un traitement avec un régime de traitement qui comprenait Olysio ou d'autres inhibiteurs de protéase du VHC [voir Microbiologie ].

Dosage pour Olysio

Test avant le début de la thérapie

Test de l'infection par le VHB

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure du VHB en mesurant l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) et l'anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBC) avant de lancer un traitement par le VHC avec Olysio [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Test de Q80K chez les patients infectés par le génotype du VHC 1A

Olysio en combinaison avec SOFOSBUVIR

Chez le génotype du VHC, les patients infectés par le génotype 1a présentant un dépistage compensé de cirrhose pour la présence de virus avec le polymorphisme NS3 Q80K peuvent être considérés avant le début du traitement avec Olysio avec du sofosbuvir [voir Études cliniques ].

Olysio en combinaison avec Peg-Ifn-Alfa et RBV

Prior to initiation of treatment with OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa and RBV screening patients with HCV genotype 1a infection for the presence of virus with the NS3 Q80K polymorphism is strongly recommended and alternative therapy should be considered for patients infected with HCV genotype 1a containing the Q80K polymorphism [see Indications et utilisation et Microbiologie ].

Tests de laboratoire hépatique

Surveiller les tests de chimie du foie avant et pendant la thérapie combinée Olysio [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Traitement de la combinaison Olysio

Administrer Olysio en combinaison avec d'autres médicaments antiviraux pour le traitement de l'infection chronique du VHC. La monothérapie Olysio n'est pas recommandée. La dose recommandée d'Olysio est une capsule de 150 mg prise par voie orale une fois par jour avec de la nourriture [voir Pharmacologie clinique ]. The capsule should be swallowed as a whole. For specific dosing recommendations for the antiviral drugs used in combination with OLYSIO refer to their respective prescribing information.

Olysio peut être pris en combinaison avec Sofosbuvir ou en combinaison avec Peg-Ifn-Alfa et RBV.

Olysio en combinaison avec SOFOSBUVIR

Le tableau 1 présente le schéma de traitement recommandé et la durée de l'Olysio en combinaison avec le sofosbuvir chez les patients atteints d'infection chronique du génotype 1 du VHC.

Tableau 1: Règle de traitement recommandé et durée pour la thérapie combinée Olysio et Sofosbuvir chez les patients atteints d'infection chronique du génotype 1 du VHC

Olysio en combinaison avec Peg-Ifn-Alfa et RBV

Le tableau 2 présente le schéma de traitement recommandé et la durée de l'Olysio en combinaison avec PEG-IFN-ALFA et RBV chez les patients co-infectés par le mono-infecté et le VHC / VIH-1 atteints d'infection par le génotype 1 ou 4 du VHC. Reportez-vous au tableau 3 pour les règles d'arrêt du traitement pour la thérapie combinée Olysio avec PEG-IFN-Alfa et RBV.

Tableau 2: Régime de traitement recommandé et durée de la thérapie de combinaison OLYSIO PEG-IFN-ALFA et RBV chez les patients atteints d'infection chronique du génotype 1 ou 4 du VHC

Arrêt du dosage

Olysio en combinaison avec SOFOSBUVIR

Aucune règle d'arrêt de traitement ne s'applique à la combinaison d'Olysio avec Sofosbuvir [voir Études cliniques ].

Olysio en combinaison avec Peg-Ifn-Alfa et RBV

Pendant le traitement, les niveaux d'ARN du VHC doivent être surveillés comme indiqué cliniquement en utilisant un test sensible avec une limite de quantification inférieure à au moins 25 UI / ml. Étant donné que les patients présentant une réponse virologique inadéquat sur le traitement (c'est-à-dire l'ARN du VHC supérieur ou égal à 25 UI / mL) ne sont pas susceptibles d'obtenir une intervention de réponse virologique soutenue (SVR) du traitement est recommandé chez ces patients. Le tableau 3 présente des règles d'arrêt de traitement pour les patients qui éprouvent une réponse virologique inadéquate sur le traitement aux semaines 4 12 et 24.

Tableau 3: Règles d'arrêt du traitement chez les patients recevant de l'Olysio en combinaison avec le PEG-IFN-Alfa et le RBV avec une réponse virologique inadéquate sur le traitement

Dosage Adjustment Or Interruption

Pour prévenir l'échec du traitement, évitez de réduire le dosage d'Olysio ou d'interrompre le traitement. Si le traitement par Olysio est interrompu en raison de réactions indésirables ou de réponse virologique inadéquate sur le traitement, le traitement à l'oliyo ne doit pas être réinitialisé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Si les effets indésirables potentiellement liés au antiviral Les médicaments utilisés en combinaison avec Olysio se produisent se référer aux instructions décrites dans leurs informations de prescription respectives pour les recommandations sur l'ajustement ou l'interruption posologique.

Si l'un des autres médicaments antiviraux utilisés en combinaison avec Olysio pour le traitement de l'infection chronique du VHC est interrompu en permanence pour une raison quelconque, Olysio devrait également être interrompu.

Non recommandé chez les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère

Olysio n'est pas recommandé pour les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Olysio est disponible sous forme de capsule de gélatine blanche marquée de TMC435 150 à encre noire. Chaque capsule contient 150 mg de Simeprevir.

Stockage et manipulation

Les capsules Olysio 150 mg sont blanches marquées de TMC435 150 à encre noire. Les capsules sont emballées dans une bouteille contenant 28 capsules ( NDC 59676-225-28).

Conservez les capsules d'Olysio dans la bouteille d'origine afin de protéger de la lumière à température ambiante en dessous de 30 ° C (86 ° F).

Fabriqué par: Janssen-Cilag Spa Latina Italie. Fabriqué pour: Janssen Therapeutics Division of Janssen Products LP Titusville NJ 08560. Révisé: mai 2017

Effets secondaires for Olysio

Étant donné que Olysio est administré en combinaison avec d'autres médicaments antiviraux, référez-vous aux informations de prescription des médicaments antiviraux utilisés en combinaison avec Olysio pour une description des effets indésirables associés à leur utilisation.

Les réactions indésirables graves et autrement importantes sont décrites ci-dessous et dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Bradycardie symptomatique grave lorsqu'elle est co-administrée avec du sofosbuvir et de l'amiodarone [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ]
• Décompensation hépatique et échec hépatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Photosensibilité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Téméraire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Olysio en combinaison avec SOFOSBUVIR

The safety profile of OLYSIO in combination with sofosbuvir in patients with HCV genotype 1 infection with compensated cirrhosis (Child-Pugh A) or without cirrhosis is based on pooled data from the Phase 2 COSMOS trial and the Phase 3 OPTIMIST-1 and OPTIMIST-2 trials which included 317 subjects who received OLYSIO with sofosbuvir (without RBV) for 12 or 24 weeks [see Études cliniques ].

Le tableau 4 répertorie les événements indésirables (toutes les notes) qui se sont produits avec au moins 10% de fréquence chez les sujets recevant 12 ou 24 semaines de traitement avec Olysio 150 mg une fois par jour en combinaison avec du sofosbuvir 400 mg une fois par jour sans RBV. Le profil de sécurité global semblait similaire chez les sujets cirrhotiques et non cirrhotiques [voir Posologie et administration ].

La majorité des événements indésirables signalés étaient de grave de grade 1 ou 2. Des événements indésirables de grade 3 ou 4 ont été signalés dans 4% et 13% des sujets recevant respectivement 12 ou 24 semaines d'Olysio avec du sofosbuvir. Des événements indésirables graves ont été signalés dans 2% et 3% des sujets recevant respectivement 12 ou 24 semaines d'Olysio avec du sofosbuvir. Un pour cent et 6% des sujets recevant respectivement 12 ou 24 semaines d'Olysio avec du sofosbuvir ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables.

Tableau 4: Événements indésirables (toutes les notes) qui se sont produites ≥ 10% de fréquence chez les sujets recevant 12 ou 24 semaines d'Olysio en combinaison avec du sofosbuvir ±

Éruption cutanée et photosensibilité

Dans les essais d'Olysio en combinaison avec une éruption cutanée de sofosbuvir (y compris des réactions de photosensibilité) a été observée chez 12% des sujets traités par Olysio recevant 12 semaines de traitement, contre 16% des sujets traités à Olysio recevant 24 semaines de traitement.

La plupart des événements éruptions chez les sujets traités par Olysio étaient de gravité légère ou modérée (grade 1 ou 2). Parmi les 317 sujets, une éruption cutanée de grade 3 a été signalée dans un sujet ( <1%) leading to treatment discontinuation; none of the subjects experienced Grade 4 rash.

La plupart des réactions de photosensibilité étaient d'une légère gravité (grade 1); Des réactions de photosensibilité de grade 2 ont été rapportées chez 2 des 317 sujets ( <1%). No Grade 3 or 4 photosensitivity reactions were reported et none of the subjects discontinued treatment due to photosensitivity reactions.

Anomalies de laboratoire

Parmi les sujets qui ont reçu Olysio en combinaison avec le sofosbuvir, les anomalies de laboratoire les plus courantes de grade 3 et 4 étaient les élévations de l'amylase et de la lipase

Tableau 5: Anomalies de laboratoire (Who Who Toxicity Grades 1 à 4) dans l'amylase hyperbilirubinémie et lipase chez des sujets recevant 12 ou 24 semaines d'Olysio en combinaison avec Sofosbuvir ±

Olysio en combinaison avec Peg-Ifn-Alfa et RBV

Le profil de sécurité d'Olysio en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV chez les patients atteints d'infection du génotype 1 du VHC est basé sur des données groupées à partir d'essais trois phases 3 (quête-1 Quest-2 et promesse) [voir Études cliniques ]. These trials included a total of 1178 subjects who received OLYSIO or placebo in combination with 24 or 48 weeks of Peg-IFN-alfa et RBV. Of the 1178 subjects 781 subjects were retomized to receive OLYSIO 150 mg once daily for 12 weeks et 397 subjects were retomized to receive placebo once daily for 12 weeks.

Dans les données de sécurité de la phase 3 regroupées, la majorité des effets indésirables rapportés pendant 12 semaines de traitement avec Olysio en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV étaient de grade 1 à 2 en gravité. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 23% des sujets recevant OLYIO en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV contre 25% des sujets recevant un placebo en combinaison avec PEG-IFN-ALFA et RBV. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 2% des sujets recevant de l'OLYIO en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV et chez 3% des sujets recevant un placebo en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV. L'arrêt de l'Olysio ou du placebo due à des effets indésirables s'est produit dans 2% et 1% des sujets recevant l'OLYIO avec PEG-IFN-ALFA et RBV et les sujets recevant un placebo avec PEG-IFN-Alfa et RBV respectivement.

Le tableau 6 répertorie les réactions indésirables (toutes les grades) qui se sont produites avec une fréquence d'au moins 3% plus élevée chez les sujets atteints d'infection du génotype 1 du VHC recevant OLYIO 150 mg une fois par jour en combinaison avec PEG-IFN-ALFA et RBV par rapport aux sujets de placebo en combinaison avec les essais PEG-IFN-ALFA et au cours des 12 premières semaines de traitement dans la phase groupée 3 rechuté après la thérapie PEG-IFN-ALFA et RBV.

Tableau 6: Réactions indésirables (toutes les grades) qui se sont produites ≥ 3% de fréquence plus élevée chez les sujets atteints d'infection par le génotype 1 du VHC recevant une combinaison Olysio avec PEG-IFN-ALFA et RBV par rapport aux sujets recevant un placebo en combinaison avec PEG-IFN-ALFA et RBV pendant les 12 premières semaines de traitement dans les sujets atteints d'infection chronique du VHC *.

Éruption cutanée et photosensibilité

Dans la phase 3, les essais cliniques d'Olysio ou de placebo en combinaison avec des éruptions PEG-IFN-Alfa et RBV (y compris des réactions de photosensibilité) ont été observés dans 28% des sujets traités par Olysio, contre 20% des sujets traités au placebo au cours des 12 semaines de traitement avec OLYIO ou PLABO en combinaison avec PEGO-IFFA et RBV. Cinquante-six pour cent (56%) des événements éruptions dans le groupe Olysio ont eu lieu au cours des 4 premières semaines avec 42% des cas survenus au cours des 2 premières semaines. La plupart des événements éruptions chez les sujets traités par Olysio étaient de gravité légère ou modérée (grade 1 ou 2). L'éruption sévère (grade 3) s'est produite chez 1% des sujets traités par Olysio et chez aucun des sujets traités au placebo. Il n'y avait aucun rapport sur une éruption cutanée potentiellement mortelle (4e année). L'arrêt de l'olysio ou du placebo due à une éruption cutanée s'est produit chez 1% des sujets traités par Olysio, contre moins de 1% des sujets traités par placebo. Les fréquences des réactions à éruption cutanée et à photosensibilité étaient plus élevées chez les sujets avec des expositions plus élevées.

Tous les sujets inscrits aux essais de phase 3 ont été chargés d'utiliser des mesures de protection solaire. Dans ces essais, les effets indésirables dans la catégorie spécifique de photosensibilité ont été signalés chez 5% des sujets traités par Olysio, contre 1% des sujets traités au placebo au cours des 12 semaines de traitement avec Olysio ou Placebo en combinaison avec PEG-IFN-ALFA et RBV. La plupart des réactions de photosensibilité chez les sujets traités par Olysio étaient de gravité légère ou modérée (grade 1 ou 2). Deux sujets traités par Olysio ont connu des réactions de photosensibilité qui ont entraîné une hospitalisation. Aucune réaction de photosensibilité mortelle n'a été signalée.

Dyspnée

Au cours des 12 semaines de traitement avec Olysio ou Placebo en combinaison avec la dyspnée PEG-IFN-ALFA et RBV a été signalée chez 12% des sujets traités par Olysio, contre 8% des sujets traités au placebo (toutes les grades; essais de phase 3). Tous les événements de dyspnée signalés chez les sujets traités par Olysio étaient de gravité légère ou modérée (grade 1 ou 2). Aucun événement de dyspnée de grade 3 ou 4 n'a été signalé et aucun sujet n'a interrompu le traitement avec Olysio en raison de la dyspnée. Soixante et un pour cent (61%) des événements de dyspnée se sont produits au cours des 4 premières semaines de traitement avec Olysio.

Anomalies de laboratoire

Parmi les sujets qui ont reçu Olysio ou placebo plus PEG-IFN-ALFA et RBV, il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement pour les paramètres de laboratoire suivants: les neutrophiles d'hémoglobine Aspartate aminotransférase alanine aminotransférase amylase ou créatinine sérique. Les anomalies de laboratoire qui ont été observées à une incidence plus élevée chez les sujets traités par Olysio que chez les sujets traités au placebo sont répertoriés dans le tableau 7.

Tableau 7: Anomalies de laboratoire (Who Who Toxicity Grades 1 à 4) observé à une incidence plus élevée chez les sujets traités par Olysio (phase groupée 3 *; 12 premières semaines de traitement)

Les élévations de la bilirubine étaient principalement légères à modérées (grade 1 ou 2) dans la gravité et comprenaient une élévation de la bilirubine directe et indirecte. Des élévations de la bilirubine se sont produites tôt après le pic d'initiation du traitement par la semaine d'étude 2 et ont été rapidement réversibles lors de l'arrêt de l'Olysio. Les élévations de bilirubine n'étaient généralement pas associées aux élévations des transaminases hépatiques. La fréquence de la bilirubine élevée était plus élevée chez les sujets avec des expositions de siéprévir plus élevées.

Réactions indésirables dans la co-infection du VHC / VIH-1

Olysio en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV a été étudié chez 106 sujets atteints de co-infection du génotype 1 / VIH-1 du VHC (C212). Le profil de sécurité chez les sujets co-infectés par le VHC / VIH était généralement comparable aux sujets infectés par le VHC.

Réactions indésirables dans l'infection du génotype 4 du VHC

Olysio en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV a été étudié chez 107 sujets atteints d'infection par le génotype 4 du VHC (restauration). Le profil de sécurité de l'Olysio chez les sujets atteints d'infection par le génotype 4 du VHC était comparable aux sujets atteints d'infection par le génotype 1 du VHC.

Réactions indésirables chez les sujets d'Asie de l'Est

Olysio en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV a été étudié dans un essai de phase 3 mené en Chine et en Corée du Sud chez des sujets naïfs de traitement atteints d'infection chronique du génotype 1 du VHC (Tiger). Le profil de sécurité d'Olysio chez les sujets d'Asie de l'Est était similaire à celui de la population de phase 3 regroupée des essais mondiaux; Cependant, une incidence plus élevée de l'hyperbilirubinémie d'anomalie de laboratoire a été observée chez les patients recevant 150 mg d'Olysio plus PEG-IFN-ALFA et RBV par rapport aux patients recevant un placebo plus PEG-IFN-Alfa et RBV. L'élévation de la bilirubine totale (tous les grades) a été observée dans 66% (99/151) de sujets traités avec 150 mg d'Olysio plus PEG-IFN-ALFA et RBV et dans 26% (40/152) de sujets traités avec un placebo plus PEG-IFN-ALFA et RBV. Les élévations de bilirubine étaient principalement de grade 1 ou de grade 2. Des élévations de grade 3 de la bilirubine ont été observées dans 9% (13/151) des sujets traités avec 150 mg d'olisio plus PEG-IFN-ALFA et RBV et dans 1% (2/152) des sujets traités avec un placebo plus le PEG-IFFA et le RBV. Il n'y avait aucune élévation de la 4e année de bilirubine. Les élévations de bilirubine n'étaient pas associées à une augmentation des transaminases hépatiques et étaient réversibles après la fin du traitement [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de l'utilisation post-approbation d'Olysio. Étant donné que les réactions post-commercialisation sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale entre l'exposition au médicament et ces effets indésirables.

Troubles cardiaques: Une bradycardie symptomatique grave a été signalée chez des patients prenant l'amiodarone qui a initié un traitement avec un schéma contenant du sofosbuvir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Troubles hépatobiliaires: Décompensation hépatique Échec hépatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses for Olysio

Potentiel d'Olysio à affecter d'autres médicaments

Simeprevir inhibe légèrement l'activité du CYP1A2 et l'activité intestinale du CYP3A4 mais n'affecte pas l'activité hépatique du CYP3A4. La co-administration d'Olysio avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableau 8).

Simeprevir inhibe les transporteurs de glycoprotéine P OATP1B1 / 3 P (P-GP) et BCRP et n'inhibe pas Oct2 in vitro . La co-administration d'Olysio avec des médicaments qui sont des substrats pour OATP1B1 / 3 et P-gp et le transport BCRP peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableau 8).

Potentiel pour les autres médicaments à affecter Olysio

L'enzyme principale impliquée dans la biotransformation de Simeprevir est CYP3A [voir Pharmacologie clinique ]. Clinically relevant effects of other drugs on simeprevir pharmacokinetics via CYP3A may occur. Coadministration of OLYSIO with moderate or strong inhibitors of CYP3A may significantly increase the plasma exposure of simeprevir. Coadministration with moderate or strong inducers of CYP3A may significantly reduce the plasma exposure of simeprevir et lead to loss of efficacy (see Table 8). Therefore Coadministration of OLYSIO with substances that are moderate or strong inducers or inhibitors of CYP3A is not recommended [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Interactions médicamenteuses établies et autres

Le tableau 8 montre les interactions médicamenteuses établies et autres importantes sur la base des modifications de la dose ou du régime d'Olysio et / ou de médicament co-administré peut être recommandée. Les médicaments qui ne sont pas recommandés pour la co-administration avec Olysio sont également inclus dans le tableau 8. Pour plus d'informations sur l'ampleur de l'interaction, voir les tableaux 9 et 10 [voir Pharmacologie clinique ].

Tableau 8: Interactions médicamenteuses établies et autres et potentiellement significatives: des altérations de la dose ou du régime peuvent être recommandées sur la base d'études d'interaction médicamenteuses ou d'interaction prédite

Médicaments sans interactions cliniquement significatives avec Olysio

En plus des médicaments inclus dans le tableau 8, l'interaction entre Olysio et les médicaments suivants a été évaluée dans des études cliniques et aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour l'un ou l'autre médicament [voir Pharmacologie clinique ]:: caffeine daclatasvir dextrométhorphane Escitalopram éthinyle estradiol / Norethindrone méthadone midazolam (administration intraveineuse) oméprazole raltegravir rilpivirine sofosbuvir tacrolimus ténofovir disoproxil fumarate et warfarine.

No clinically relevant drug-drug interaction is expected when OLYSIO is co-administered with antacids azithromycin bedaquiline corticosteroids (budesonide fluticasone methylprednisolone and prednisone) dolutegravir fluvastatin H2-receptor antagonists the narcotic analgesics buprenorphine and naloxone NRTIs (such as Abacavir Didanosine Emtricitabine lamivudine stavudine zidovudine) maravioc méthylphénidate et inhibiteurs de la pompe à protons.

Avertissements pour Olysio

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Olysio

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été signalée chez les patients co-infectés par le VHC / VHB qui subissaient ou avaient terminé un traitement avec des antiviraux à action directe du VHC et qui ne recevaient pas de traitement antiviral du VHB. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique et une mort hépatite fulminante. Des cas ont été signalés chez des patients positifs HBSAG et également chez les patients présentant des preuves sérologiques d'une infection par le VHB résolue (c'est-à-dire HBSAG négative et anti-HBC positive). La réactivation du VHB a également été signalée chez les patients recevant certains immunosuppresseurs ou des agents chimiothérapeutiques; Le risque de réactivation du VHB associé au traitement aux antiviraux à action directe du VHC peut être augmenté chez ces patients.

La réactivation du VHB est caractérisée comme une augmentation brutale de la réplication du VHB se manifestant comme une augmentation rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients atteints d'infection par le VHB résolu, une réapparition de HBSAG peut se produire. La réactivation de la réplication du VHB peut s'accompagner d'une hépatite, c'est-à-dire des augmentations des niveaux d'aminotransférase et dans des cas graves, une augmentation des niveaux de bilirubine est une insuffisance hépatique et une mort peut survenir.

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure du VHB en mesurant le HBSAG et l'anti-HBC avant de lancer un traitement par le VHC avec Olysio. Chez les patients présentant des preuves sérologiques de moniteur d'infection par le VHB pour les signes cliniques et en laboratoire de réactivation d'hépatite ou de réactivation du VHB pendant le traitement du VHC avec OLYIO et pendant le suivi post-traitement. Lancer une gestion appropriée des patients pour l'infection par le VHB comme indiqué cliniquement.

Bradycardie symptomatique grave lorsqu'elle est co-administrée avec du sofosbuvir et de l'amiodarone

Cas de bradycardie post-bradycardie et cas nécessitant stimulateur cardiaque Une intervention a été signalée lorsque l'amiodarone a été co-administrée avec un régime contenant des sofosbuvir. Un arrêt cardiaque mortel a été signalé chez un patient prenant l'amiodarone qui a été co-administré d'un régime contenant du sofosbuvir (Ledipasvir / sofosbuvir). La bradycardie s'est généralement produite dans des heures à des jours, mais des cas ont été observés jusqu'à 2 semaines après le début du traitement par le VHC. Les patients qui prennent également des bêta-bloquants ou ceux qui ont des comorbidités cardiaques sous-jacentes et / ou une maladie hépatique avancée peuvent être à risque accru de bradycardie symptomatique avec co-administration de l'amiodarone. La bradycardie a généralement résolu après l'arrêt du traitement du VHC. Le mécanisme de cet effet est inconnu.

La co-administration de l'amiodarone avec Olysio en combinaison avec du sofosbuvir n'est pas recommandée. Pour les patients qui prennent l'amiodarone qui n'ont pas d'autres options de traitement alternatives et qui seront co-administrés olysio et sofosbuvir:

Effets à long terme de l'utilisation de Suboxone

• Conseiller les patients du risque de bradycardie symptomatique grave.
• La surveillance cardiaque dans un cadre hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration est recommandée, après quoi ambulatoire ou auto-surveillance de la fréquence cardiaque devrait se produire quotidiennement au moins les 2 premières semaines de traitement.

Les patients qui prennent du sofosbuvir en combinaison avec Olysio qui ont besoin de commencer le traitement de l'amiodarone en raison de l'absence d'autres options de traitement alternatives ne devraient subir une surveillance cardiaque similaire à celle décrite ci-dessus.

En raison de la longue élimination de l'amiodarone, les patients demi-vie en résistant à l'arrêt de l'amiodarone juste avant de démarrer le sofosbuvirateur en combinaison avec Olysio devraient également subir une surveillance cardiaque similaire à celle décrite ci-dessus.

Les patients qui développent des signes ou des symptômes de bradycardie doivent consulter immédiatement une évaluation médicale. Les symptômes peuvent inclure près évanouissement ou évanouir les étourdissements ou les étourdissements malaise faiblesse de la fatigue excessive de la fatigue du souffle de la poitrine de la poitrine ou des problèmes de mémoire [voir Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Décompensation hépatique et échec hépatique

La décompensation hépatique et l'insuffisance hépatique, y compris des cas mortels, ont été signalés après le commercialisation chez les patients traités par Olysio en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV ou en combinaison avec du sofosbuvir. La plupart des cas ont été signalés chez des patients présentant une cirrhose avancée et / ou décompensée qui courent un risque accru de décompensation hépatique ou d'insuffisance hépatique. Parce que ces événements ont été signalés volontairement pendant la pratique clinique, les estimations de la fréquence ne peuvent pas être faites; et une relation causale entre le traitement avec Olysio et ces événements n'a pas été établi [voir Effets indésirables ].

Olysio n'est pas recommandé pour les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dans les essais cliniques d'Olysio, des augmentations modestes des niveaux de bilirubine ont été observées sans avoir un impact sur la fonction hépatique [voir Effets indésirables ]. Postmarketing cases of hepatic decompensation with markedly elevated bilirubin levels have been reported. Monitor liver chemistry tests before et as clinically indicated during OLYSIO combination therapy. Patients who experience an increase in total bilirubin to greater than 2.5 times the upper limit of normal should be closely monitored:

• Les patients doivent être invités à contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils ont le début de la faiblesse du manque de nausées d'appétit et de vomissements jaunisse ou les excréments décolorés.
• Arrêtez l'Olysio si une élévation de la bilirubine s'accompagne d'une augmentation de la transaminase hépatique ou des signes et symptômes cliniques de la décompensation hépatique.

Risque de réactions indésirables graves associées au traitement combiné

Parce que Olysio est utilisé en combinaison avec d'autres médicaments antiviraux pour le traitement de l'infection chronique du VHC, consultez les informations de prescription de ces médicaments avant de commencer la thérapie avec Olysio. Les avertissements et les précautions liés à ces médicaments s'appliquent également à leur utilisation dans le traitement de la combinaison Olysio.

Photosensibilité

Photosensibilité reactions have been observed with OLYSIO combination therapy. Serious photosensitivity reactions resulting in hospitalization have been observed with OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa et RBV [see Effets indésirables ]. Photosensibilité reactions occurred most frequently in the first 4 weeks of treatment but can occur at any time during treatment. Photosensibilité may present as an exaggerated sunburn reaction usually affecting areas exposed to light (typically the face V area of the neck extensor surfaces of the forearms et dorsa of the hets). Manifestations may include burning erythema exudation blistering et edema.

Utilisez des mesures de protection du soleil et limitez l'exposition au soleil pendant le traitement avec Olysio. Évitez l'utilisation de dispositifs de bronzage pendant le traitement avec Olysio. L'arrêt de l'Olysio doit être pris en compte si une réaction de photosensibilité se produit et que les patients doivent être surveillés jusqu'à ce que la réaction ait résolu. Si une décision est prise de poursuivre Olysio dans le cadre d'une consultation d'experts en réaction de photosensibilité est conseillée.

Éruption cutanée

Éruption cutanée has been observed with OLYSIO combination therapy [see Effets indésirables ]. Éruption cutanée occurred most frequently in the first 4 weeks of treatment but can occur at any time during treatment. Severe rash et rash requiring discontinuation of OLYSIO have been reported in subjects receiving OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa et RBV. Most of the rash events in OLYSIO-treated patients were of mild or moderate severity [see Effets indésirables ]. Patients with mild to moderate rashes should be followed for possible progression of rash including the development of mucosal signs (e.g. oral lesions conjunctivitis) or systemic symptoms. If the rash becomes severe OLYSIO should be discontinued. Patients should be monitored until the rash has resolved.

Allergie sulfa

Olysio contient une fraction sulfonamide. Chez les sujets ayant des antécédents de sulfa allergie (n = 16) Aucune incidence accrue des réactions à éruption cutanée ou à photosensibilité n'a été observée. Cependant, les données sont insuffisantes pour exclure une association entre l'allergie sulfa et la fréquence ou la gravité des effets indésirables observés avec l'utilisation d'Olysio.

Risque de réactions indésirables ou d'effet thérapeutique réduit en raison des interactions médicamenteuses

La co-administration d'Olysio avec des substances qui sont des inducteurs ou inhibiteurs modérés ou forts du cytochrome P450 3A (CYP3A) ne sont pas recommandés car cela peut entraîner une exposition significativement plus faible ou plus élevée de la siéprévir, ce qui peut entraîner une réduction des effets thérapeutiques ou des réactions indésirables [voir [voir indésirables Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Informations de conseil des patients

Conseiller aux patients de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Informer les patients que la réactivation du VHB peut se produire chez les patients co-infectés avec le VHB pendant ou après le traitement de l'infection par le VHC. Conseiller aux patients de dire à leur fournisseur de soins de santé s'ils ont des antécédents d'infection par le VHB [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Bradycardie symptomatique lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec du sofosbuvir et de l'amiodarone

Conseiller aux patients de rechercher une évaluation médicale immédiatement pour les symptômes de la bradycardie tels que des étourdissements en quas AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Grossesse

Conseiller les patients prenant Olysio du risque potentiel pour le fœtus. De plus, lorsque Olysio est pris avec RBV conseille aux patients pour éviter la grossesse pendant le traitement et dans les 6 mois suivant l'arrêt de la RBV et d'informer leur fournisseur de soins de santé immédiatement en cas de grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Décompensation hépatique et échec

Informer les patients pour surveiller les signes d'alerte précoce de l'inflammation du foie, comme la faiblesse de la fatigue, le manque de nausées en appétit et les vomissements ainsi que des signes ultérieurs tels que la jaunisse et les excréments décolorés et pour contacter leur fournisseur de soins de santé immédiatement si ces symptômes se produisent [ AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Photosensibilité

Conseiller les patients du risque de réactions de photosensibilité liés au traitement de la combinaison Olysio et que ces réactions peuvent être graves. Demandez aux patients d'utiliser des mesures de protection solaire efficaces pour limiter l'exposition au soleil naturel et pour éviter la lumière artificielle du soleil (lits de bronzage ou photothérapie) pendant le traitement par Olysio.

Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une réaction de photosensibilité. Informer les patients pour ne pas arrêter Olysio en raison de réactions de photosensibilité à moins que leur fournisseur de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Éruption cutanée

Conseiller les patients sur le risque d'éruption liée au traitement à la combinaison d'Olysio et que les éruptions cutanées peuvent devenir graves. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une éruption cutanée. Informer les patients pour ne pas arrêter Olysio en raison d'une éruption cutanée, sauf si leur fournisseur de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Administration

Conseiller aux patients d'utiliser OLYIO uniquement en combinaison avec d'autres médicaments antiviraux pour le traitement de l'infection chronique du VHC. Conseiller aux patients d'arrêter Olysio si l'un des autres médicaments antiviraux utilisés en combinaison avec Olysio est interrompu en permanence pour une raison quelconque. Conseillez les patients que la dose d'Olysio ne doit pas être réduite ou interrompue car elle peut augmenter la possibilité d'échec du traitement [voir Posologie et administration ].

Conseiller aux patients de prendre Olysio tous les jours à l'heure régulière avec de la nourriture. Informez les patients qu'il est important de ne pas manquer ou sauter des doses et de prendre Olysio pour la durée recommandée par le fournisseur de soins de santé. Informez les patients de ne pas prendre plus ou moins que la dose d'Olysio prescrite à la fois.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Carcinogenèse et mutagenèse

Simeprevir n'était pas génotoxique dans une série de in vitro et en vain tests including the Ames test the mammalian forward mutation assay in mouse lymphoma cells or the en vain mammalian micronucleus test. Carcinogenicity studies with simeprevir have not been conducted.

Si Olysio est administré dans un régime combiné contenant RBV, reportez-vous aux informations de prescription pour RBV pour obtenir des informations sur la cancérogenèse et la mutagenèse.

Altération de la fertilité

Dans une étude de fertilité de rat à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour 3 rats mâles traités avec des rats SIMEPREVIR (2/24 rats à 50 mg / kg / jour et 1/24 rats à 500 mg / kg / jour) dose.

Si Olysio est administré avec PEG-IFN-ALFA et RBV, reportez-vous aux informations de prescription pour PEG-IFN-ALFA et RBV pour plus d'informations sur la déficience de la fertilité.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Si Olysio est administré avec RBV, le régime combiné est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes. Reportez-vous aux informations de prescription pour RBV et pour d'autres médicaments utilisés en combinaison avec Olysio pour obtenir des informations sur l'utilisation pendant la grossesse.

Aucune donnée humaine adéquate n'est disponible pour déterminer si Olysio présente ou non un risque pour les résultats de la grossesse. Dans des études de reproduction animale avec une toxicité de développement embryofétale par Simeprevir (y compris la perte fœtale) a été observée chez les souris à des expositions sidéprévirs supérieures ou égales à 1,9 fois plus élevées que l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée, tandis qu'aucune exposition embryofétale indésirable n'a été observée dans la souris et les rats à des expositions similaires à l'exposition dans les humains lors de la clinique recommandée [Voir des rats à des expositions similaires à l'exposition dans les humains à la clinique Recadend Données ]. Given these findings pregnant women should be advised of potential risk to the fetus. The background risk of major birth defects et miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects et miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% et 15-20% respectively.

Données

Données sur les animaux

Dans les études de développement embryofétal chez les rats et les souris, les animaux enceintes ont été administrés par siméprévir Exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée. De plus, une diminution des poids fœtaux et une augmentation des variations squelettiques fœtales ont été observées chez la souris à des expositions supérieures ou égales à 1,2 fois plus élevées que l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée. Aucun effet de développement embryofétal indésirable n'a été observé chez la souris (à la dose la plus faible testée) ou chez le rat (à la dose la plus élevée testée) à des expositions similaires à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée.

Dans une étude de développement pré-et post-natal de rat, les animaux maternels ont été exposés au Simeprevir du jour 6 de la gestation à la lactation / jour post-partum 20 à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour. Aux doses toxiques maternellement toxiques, la progéniture de rat en développement a montré une diminution significative du poids corporel et des effets négatifs sur la croissance physique (retard et petite taille) et le développement (diminution de l'activité motrice) après l'exposition siéprevir in utero (via le dosage maternel) et pendant l'alctation (via le lait maternel aux chiots infirmiers) à des expositions maternelles similaires à l'exposition chez les humains à la clinique recommandée. Le comportement de survie ultérieur et la capacité de reproduction de la progéniture n'ont pas été affectés.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si Olysio et ses métabolites sont présents dans le lait maternel humain affectent la production de lait maternel ou ont des effets sur le nourrisson allaité. Lorsqu'il a été administré à des rats allaités, un Simeprevir a été détecté dans le plasma de chiots infirmiers probablement en raison de la présence de Simeprevir dans le lait [voir Données ].

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère d'Olysio et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité d'Olysio ou de l'état maternel sous-jacent.

Si Olysio est administré avec RBV, les informations de la mère infirmière pour RBV s'appliquent également à ce régime de combinaison. Reportez-vous aux informations de prescription pour RBV et pour d'autres médicaments utilisés en combinaison avec Olysio pour plus d'informations sur l'utilisation pendant la lactation.

Données

Données sur les animaux

Bien que non mesuré directement, le Simeprevir était probablement présent dans le lait de rats allaités dans l'étude de développement pré-et post-natal, car les expositions systémiques (ASC) de SIMEPREVIR ont été observées dans les chiots de soins infirmiers sur la lactation / le jour 6 post-partum à des concentrations d'environ 10% des expositions de la parme materne Utiliser dans des populations spécifiques ].

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Si Olysio est administré avec RBV, suivez les recommandations pour les tests de grossesse et la contraception dans les informations de prescription de RBV. Reportez-vous aux informations de prescription pour d'autres médicaments utilisés en combinaison avec Olysio pour plus d'informations sur l'utilisation chez les femmes et les hommes de potentiel reproducteur.

Infertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet du Simeprevir sur la fertilité humaine. Des effets limités sur la fertilité masculine ont été observés dans les études animales [voir Toxicologie non clinique ]. If OLYSIO is administered with RBV the information for RBV with regard to infertility also applies to this combination regimen. In addition refer to prescribing information for other drugs used in combination with OLYSIO for information on effects on fertility.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de l'Olysio chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques d'Olysio n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients de plus de 65 ans pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes. Aucun ajustement posologique d'Olysio n'est requis chez les patients gériatriques [voir Pharmacologie clinique ].

Course

Les patients d'ascendance d'Asie de l'Est présentent des expositions plus élevées au plasma siéprévir, mais aucun ajustement posologique n'est requis sur la base de la race [voir Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique d'Olysio n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée légère ou sévère [voir Pharmacologie clinique ]. The safety et efficacy of OLYSIO have not been studied in HCV-infected patients with severe renal impairment (creatinine clearance below 30 mL/min) or end-stage renal disease including patients requiring dialysis. Simeprevir est très lié aux protéines; Par conséquent, la dialyse entraînera donc une suppression significative de Simeprevir [voir Pharmacologie clinique ].

Reportez-vous aux informations de prescription pour les autres médicaments antiviraux utilisés en combinaison avec OLYIO concernant leur utilisation chez les patients atteints de troubles rénaux.

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique d'Olysio n'est requis chez les patients souffrant de troubles hépatiques légers (Child-Pugh A) [voir Pharmacologie clinique ].

Olysio n'est pas recommandé pour les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère (enfant-PUGH B ou C). Les expositions sur les simeprevir sont augmentées chez les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère (enfant-PUGH B ou C). Dans les essais cliniques d'Olysio en combinaison avec des expositions PEG-IFN-Alfa et RBV, des expositions plus élevées SIMEPRÉVIR ont été associées à une fréquence accrue des effets indésirables, notamment une éruption accrue de la bilirubine et une photosensibilité. Il y a eu des rapports post-commercialisation de décompensation hépatique insuffisance hépatique et de décès chez les patients atteints de cirrhose avancée ou décompensée recevant une thérapie combinée Olysio [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables et Pharmacologie clinique ].

L'innocuité et l'efficacité d'Olysio n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques. Voir les informations de prescription de PEG-IFN-Alfa concernant sa contre-indication chez les patients atteints de décompensation hépatique.

Informations sur la surdose pour Olysio

L'expérience humaine de surdose avec Olysio est limitée. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour une surdose avec Olysio. En cas de surdose, le statut clinique du patient doit être observé et les mesures de soutien habituelles utilisées.

Simeprevir est très lié aux protéines; Par conséquent, la dialyse entraînera donc une suppression significative de Simeprevir [voir Pharmacologie clinique ].

Contre-indications pour Olysio

Étant donné que Olysio n'est utilisé qu'en combinaison avec d'autres médicaments antiviraux (y compris PEG-IFN-ALFA et RBV) pour le traitement de l'infection chronique du VHC, les contre-indications à d'autres médicaments s'appliquent également au régime de combinaison. Reportez-vous aux informations de prescription respectives pour une liste de contre-indications.

Pharmacologie clinique for Olysio

Mécanisme d'action

Simeprevir est un agent antiviral à action directe (DAA) contre le virus de l'hépatite C [voir Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude QT / QTC approfondie chez 60 sujets sains, SIMEPREVIR 150 mg (dose recommandée) et 350 mg (NULL,3 fois la dose recommandée) n'a pas affecté l'intervalle QT / QTC.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de SIMEPREVIR ont été évaluées chez des sujets adultes en bonne santé et chez des sujets infectés par le VHC adultes. Le plasma CMAX et l'AUC ont augmenté plus que la dose-proportionnellement après plusieurs doses entre 75 mg et 200 mg une fois par jour, une accumulation se produisant après une dosage répétée. L'état d'équilibre a été atteint après 7 jours de dosage une fois par jour. L'exposition au plasma (ASC) de Simeprevir chez les sujets infectés par le VHC était environ 2 à 3 fois plus élevée par rapport à celle observée chez les sujets non infectés par le VHC. Le plasma CMAX et l'AUC de Simeprevir étaient similaires lors de la co-administration de Simeprevir avec PEG-IFN-ALFA et RBV par rapport à l'administration de Simeprevir seul. Dans les essais de phase 3 avec PEG-IFN-ALFA et RBV chez des sujets infectés par le VHC, la concentration en plasma pré-dose géométrique à l'état d'équilibre était de 1009 ng / ml (coefficient géométrique de variation en régime géométrique en régime permanent moyenne était 39140 ng.h / ml (GCV = 98%).

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne du Simeprevir après une seule dose orale de 150 mg d'Olysio dans des conditions fédérales est de 62%. Les concentrations plasmatiques maximales (CMAX) sont généralement obtenues entre 4 et 6 heures après la dose.

In vitro Des études avec des cellules Caco-2 humaines ont indiqué que le Simeprevir est un substrat de P-gp.

Effets des aliments sur l'absorption orale

Comparé à l'admission sans administration alimentaire de Simeprevir avec des aliments à des sujets sains a augmenté l'ASC de 61% après un petit-déjeuner riche en calories riches en gras (928 kcal) et de 69% après un petit-déjeuner calorique normal (533 kcal) et a retardé l'absorption respectivement de 1 heure et 1,5 heure.

Distribution

Simeprevir est largement lié aux protéines plasmatiques (supérieures à 99,9%) principalement à l'albumine et dans une moindre mesure la glycoprotéine ALFA 1 acide. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée de manière significative chez les patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques.

Chez les animaux, le Simeprevir est largement réparti aux tissus intestinaux et hépatiques (rapport hépatique: sang de 29: 1 chez le rat). In vitro Les données et la modélisation pharmacocinétique à base physiologiquement indiquent que l'absorption hépatique chez l'homme est médiée par OATP1B1 / 3.

Métabolisme

Simeprevir est métabolisé dans le foie. In vitro Des expériences avec des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le Simeprevir subit principalement le métabolisme oxydatif par le système hépatique CYP3A. L'implication de CYP2C8 et CYP2C19 ne peut pas être exclue. La co-administration d'Olysio avec des inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A peut augmenter de manière significative l'exposition au plasma du Simeprevir et la co-administration avec des inducteurs modérés ou forts du CYP3A peut réduire considérablement l'exposition au plasma de Simeprevir [voir Interactions médicamenteuses ].

Après une seule administration orale de 200 mg (NULL,3 fois la posologie recommandée) ¹⁴ C-siméprévir à des sujets sains La majorité de la radioactivité dans le plasma (moyenne: 83%) a été prise en compte par un médicament inchangé et une petite partie de la radioactivité dans le plasma était liée aux métabolites (aucun étant des métabolites majeurs). Les métabolites identifiés dans les excréments ont été formés par oxydation au niveau de la fraction macrocyclique ou de la fraction aromatique ou des deux et par une déméthylation suivie d'une oxydation.

Élimination

Élimination of simeprevir occurs via biliary excretion. Renal clearance plays an insignificant role in its elimination. Following a single oral administration of 200 mg ¹⁴ C-siméprévir à des sujets sains en moyenne 91% de la radioactivité totale a été récupérée dans les excréments. Moins de 1% de la dose administrée a été récupérée dans l'urine. Simeprevir inchangé dans les excréments représentait en moyenne 31% de la dose administrée.

La demi-vie de l'élimination du terminal de Simeprevir était de 10 à 13 heures chez les sujets non infectés par le VHC et 41 heures chez les sujets infectés par le VHC recevant 200 mg (NULL,3 fois le dosage recommandé) de Sileprevir.

Populations spécifiques

Utilisation gériatrique

Il y a des données limitées sur l'utilisation d'Olysio chez les patients âgés de 65 ans et plus. L'âge (18-73 ans) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de Simeprevir sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de sujets infectés par le VHC traités avec Olysio [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble rénal

Par rapport aux sujets non infectés par le VHC avec une fonction rénale normale (classifiée en utilisant la modification de l'alimentation dans les maladies rénales [MDRD] Formule EGFR; EGFR supérieure à ou égal à 80 ml / min), l'ASUS moyenne à l'état d'équilibre de SIMEPREVIR était 62% plus élevée chez les sujets UNI-ininfectés du VHC).

Dans une analyse pharmacocinétique de la population de sujets infectés par le VHC légers ou modérés, traités par le VHC traités avec OLYIO 150 mg une fois que la clairance de la créatinine quotidienne n'a pas été constatée pour influencer les paramètres pharmacocinétiques du Simeprevir. Il n'est donc pas prévu que les troubles rénaux aient un effet cliniquement pertinent sur l'exposition à Simeprevir [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comme Simeprevir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il soit considérablement éliminé par dialyse.

Trouble hépatique

Par rapport aux sujets non infectés par le VHC avec une fonction hépatique normale, l'ASC à l'état d'équilibre moyen de SIMEPREVIR était 2,4 fois plus élevée chez les sujets non infectés par le VHC avec une déficience hépatique modérée (Child-Pugh classe B) et 5,2 fois plus élevé dans les sujets ininfectés par le VHC [voir des sujets hépatiques (Classe de pouce infantile) [voir le HCV) [voir des sujets hépatiques (Pugh Class C) [voir) [voir le HCV-UNINI Utiliser dans des populations spécifiques ].

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population de sujets infectés par le VHC présentant une déficience hépatique légère (Child-Pugh classe A) traité avec un stade de fibrose hépatique d'Olysio n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du Simeprevir.

Indice de masse corporelle du poids corporel

Le poids corporel ou l'indice de masse corporelle n'a pas d'effet pertinent cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de SIMEPREVIR sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de sujets infectés par le VHC traités avec Olysio.

Course

Les estimations pharmacocinétiques de la population de l'exposition du SIMEPREVIR étaient comparables entre les sujets infectés par le CAUCASIAN et Noir / afro-américain.

Dans un essai de phase 3 mené en Chine et en Corée du Sud, l'exposition moyenne au plasma du SIMEPREVIR chez les sujets infectés par le VHC en Asie de l'Est était 2,1 fois plus élevé que les sujets infectés par le VHC non asia Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients co-infectés par le VIH-1

Les expositions sur les siméprévir étaient légèrement plus faibles chez les sujets présentant une infection du génotype 1 du VHC par co-infection par le VIH-1 par rapport aux sujets atteints de mono-infection du génotype 1 du VHC. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Interactions médicamenteuses

[Voir aussi AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ]

In vitro Des études ont indiqué que le Simeprevir est un substrat et un léger inhibiteur du CYP3A. Simeprevir n'affecte pas le CYP2C9 CYP2C19 ou CYP2D6 en vain . Simeprevir n'induit pas CYP1A2 ou CYP3A4 in vitro . En vain Simeprevir inhibe légèrement l'activité du CYP1A2 et l'activité intestinale du CYP3A4 alors qu'elle n'affecte pas l'activité hépatique du CYP3A4. Simeprevir n'est pas un inhibiteur cliniquement pertinent de l'activité enzymatique de la cathepsine A.

In vitro SimePrevir est un substrat pour P-gp MRP2 BCRP OATP1B1 / 3 et OATP2B1; Simeprevir inhibe les transporteurs d'absorption OATP1B1 / 3 et NTCP et les transporteurs d'efflux P-gp / mdr1 MRP2 BCRP et BSEP et n'inhibent pas Oct2. Les effets inhibiteurs du Simeprevir sur les transporteurs de bilirubine OATP1B1 / 3 et MRP2 contribuent probablement aux observations cliniques de la bilirubine élevée [voir Effets indésirables ].

Simeprevir est transporté dans le foie par OATP1B1 / 3 où il subit un métabolisme par CYP3A. En fonction des résultats de en vain Des études La co-administration d'Olysio avec des inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A peut augmenter considérablement l'exposition au plasma du Simeprevir et la co-administration avec des inducteurs modérés ou forts de CYP3A peut réduire considérablement l'exposition au plasma de SIMEPREVIR, ce qui peut entraîner une perte d'efficacité.

Des études d'interaction médicamenteuses ont été réalisées chez des adultes en bonne santé atteints de SIMEPREVIR (à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour, sauf indication contraire) et des médicaments susceptibles d'être co-administrés ou des médicaments couramment utilisés comme sondes pour les interactions pharmacocinétiques. Les effets de la co-administration d'autres médicaments sur les valeurs CMAX AUC et CMIN de Simeprevir sont résumés dans le tableau 9 (effet d'autres médicaments sur Olysio). L'effet de la co-administration d'Olysio sur les valeurs CMAX AUC et CMIN d'autres médicaments est résumé dans le tableau 10 (effet d'Olysio sur d'autres médicaments). Pour plus d'informations sur les recommandations cliniques, voir Interactions médicamenteuses .

Tableau 9: Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques pour le simeprevir en présence de médicaments co-administrés

Tableau 10: Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques pour les médicaments co-administrés en présence d'Olysio

Microbiologie

Mécanisme d'action

Simeprevir is an inhibitor of the HCV NS3/4A protease which is essential for viral replication. In a biochemical assay simeprevir inhibited the proteolytic activity of recombinant genotype 1a et 1b HCV NS3/4A proteases with median Ki values of 0.5 nM et 1.4 nM respectively.

Antiviral Activity

Les valeurs médianes SIMEPREVIR EC50 et EC90 par rapport à un réplicon du génotype 1b du VHC étaient respectivement de 9,4 nm (NULL,05 ng / ml) et 19 nm (NULL,25 ng / ml). Les réplicons chimériques transportant des séquences NS3 dérivées de l'inhibiteur de protéase du VHC du génotype 1a-or génotype 1B ont affiché un changement médian de pli (FC) dans les valeurs EC50 de 1,4 (plage interquartile IQR: 0,8 à 11; n = 78) et 0,4 (IQR: 0,3 à 0,7; n = 59) comparé à la référence du génotype 1B respectivement. Les isolats du génotype 1a (n = 33) et 1b (n = 2) avec un polymorphisme Q80K de base ont entraîné une valeur médiane de FC dans la valeur EC50 SIMEPREVIR de 11 (IQR: 7,4 à 13) et 8,4 respectivement. Les réplicons chimériques transportant des séquences NS3 dérivées du génotype naïf de l'inhibiteur du VHC du VHC, les patients infectés par le génotype naïf 4A-4D ou 4R ont affiché une FC médiane dans les valeurs EC50 de 0,5 (IQR: 0,4 à 0,6; n = 38) 0,4 (IQR: 0,2 à 0,5; n = 24) et 1,6 (IQR: 0,7 à 4,5 Replicon respectivement. Une analyse regroupée des réplines chimériques transportant les séquences NS3 à partir de patients naïfs d'inhibiteurs de protéase du VHC infectés par d'autres sous-types du génotype 4 du VHC, y compris 4C (n = 1) 4e (n = 2) 4F (n = 3) 4H (n = 3) 4k (n = 1) 4o (n = 2) 4q (n = 2) ou un sous-sousté en valeur EC50 de 0,7 (IQR: 0,5 à 1,1; n = 21) par rapport au réplicon du génotype 1b de référence. La présence de 50% de sérum humain a réduit l'activité du réplicon SIMEPREVIR de 2,4 fois. La combinaison de Simeprevir avec IFN RBV NS5A inhibiteurs des inhibiteurs de la polymérase NS5B analogue ou des inhibiteurs de polymérase NS5B polymérase non nucléoside ns5b, y compris les médicaments de ciblage du pouce ns5b à 2 et de domaine palmal, n'était pas antagoniste.

Résistance dans la culture cellulaire

La résistance au Simeprevir a été caractérisée dans les cellules contenant du génotype 1a 1a et 1B. Quatre-vingt-seize pour cent (96%) des répliques du génotype 1 sélectionnées par Simeprévir ont transporté une ou plusieurs substitutions d'acides aminés aux positions de protéase NS3 F43 Q80 R155 A156 et / ou D168 par des substitutions à la position NS3 D168 observée la plus fréquemment observée (78%). De plus, la résistance au SIMEPREVIR a été évaluée dans les tests de réplicon du génotype 1a et 1b du VHC utilisant des mutants dirigés et des répliques chimériques portant des séquences NS3 dérivées d'isolats cliniques. Les substitutions d'acides aminés aux positions NS3 F43 Q80 S122 R155 A156 et D168 ont réduit la sensibilité au Simeprevir. Les répliques avec des substitutions D168V ou A et R155K ont affiché de grandes réductions de la sensibilité à SIMEPREVIR (FC dans la valeur EC50 supérieure à 50) tandis que d'autres substitutions telles que Q80K ou R S122R et D168E ont affiché des réductions plus faibles de la sensibilité (FC dans la valeur EC50 entre 2 et 50). D'autres substitutions telles que Q80G ou L S122G N ou T n'ont pas réduit la sensibilité au SIMEPREVIR dans le test de réplicon (FC dans la valeur EC50 inférieure à 2). Les substitutions d'acides aminés à NS3 positionnent Q80 S122 R155 et / ou D168 qui étaient associées à des réductions plus faibles de la sensibilité au Simeprevir lorsqu'ils se produisent seuls ont réduit la sensibilité au SIMEPREVIR de plus de 50 fois lorsqu'ils sont présents en combinaison.

Résistance dans les études cliniques

Dans une analyse regroupée des sujets traités avec 150 mg d'oliosio en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV qui n'ont pas atteint la SVR dans les essais cliniques de phase 2 et de phase 3 contrôlés (Pilier Aspire Quest 1 et Quest 2 Promise) émergeant le virus avec des substitutions acides aminés à NS3 Postes Q80 S122 R155 et / ou D168 sujets. Les substitutions D168V et R155K seules ou en combinaison avec d'autres substitutions à ces positions ont émergé le plus fréquemment (tableau 11). Il a été démontré que la plupart de ces substitutions émergentes réduisent la sensibilité au SIMEPREVIR dans les tests de réplicon de la culture cellulaire.

Des modèles spécifiques du sous-type de génotype du VHC de substitutions d'acides aminés émergentes au traitement siéprevir ont été observées. Le génotype 1a du VHC avait principalement un R155K émergent seul ou en combinaison avec des substitutions d'acides aminés aux positions NS3 Q80 S122 et / ou D168 tandis que le génotype du VHC 1B avait le plus souvent une substitution D168V émergente (tableau 11). Dans le génotype du VHC 1A avec un polymorphisme d'acides aminés Q80K de base, une substitution R155K émergente a été observée le plus fréquemment à l'échec.

Tableau 11: Substitutions émergentes d'acides aminés dans les essais contrôlés de phase 2 et de phase 3: Sujets qui n'ont pas atteint le SVR avec 150 mg d'lolysio en combinaison avec Peg-IFN-Alfa et RBV

La majorité des sujets infectés par le génotype 1 du VHC traités avec Olysio en combinaison avec du sofosbuvir (avec ou sans RBV) pendant 12 ou 24 semaines qui n'ont pas obtenu de SVR pour des raisons virologiques et avec des données de séquençage disponibles ont émergé sur 6 sujets NS3 en COSMOS et 1 sujets de 3 sujets de 3. Les substitutions émergentes des acides aminés NS3 étaient similaires à celles observées chez les sujets qui n'ont pas atteint le SVR après un traitement par Olysio en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV. Aucune substitution d'acides aminés NS5B émergente associée à la résistance aux sofosbuvirs n'a été observée chez des sujets qui n'ont pas atteint le SVR après le traitement de l'Olysio en combinaison avec du sofosbuvir (avec ou sans RBV) pendant 12 ou 24 semaines.

Dans l'essai de restauration chez des sujets à 4 génotypes, 30 sujets sur 34 (88%) qui n'ont pas atteint la SVR avaient des substitutions d'acides aminés émergents aux positions NS3 Q80 T122 R155 A156 et / ou D168 (principalement des substitutions à la position D168; 26 sur 34 ans [76%] Sujets 1 infectés.

Persistance des substitutions associées à la résistance

La persistance du virus résistant aux siéprévirs a été évaluée après une défaillance du traitement dans l'analyse regroupée des sujets recevant 150 mg d'olysio en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV dans les essais contrôlés de phase 2 et de phase 3. La proportion de sujets avec des niveaux détectables de variantes associées à la résistance émergente du traitement a été suivie après le traitement pendant un temps médian de 28 semaines (intervalle de 0 à 70 semaines). Les variantes résistantes sont restées à des niveaux détectables chez 32 des 66 sujets (48%) avec un R155K émergent unique et chez 16 des 48 sujets (33%) avec un D168V émergent unique.

L'absence de détection du virus contenant une substitution associée à la résistance n'indique pas nécessairement que le virus résistant n'est plus présent à des niveaux cliniquement significatifs. L'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance des substitutions associées à la résistance au virus contenant un virus est inconnue.

Effet des polymorphismes de base du VHC sur la réponse au traitement

Des analyses ont été menées pour explorer l'association entre les substitutions de base des acides aminés NS3 / 4A, les résultats des acides aminés (polymorphismes) et le résultat du traitement. Dans l'analyse regroupée des essais de phase 3 Quest 1 et Quest 2 et dans l'essai Promise, l'efficacité de l'Olysio en combinaison avec PEG-IFN-Alfa et RBV a été considérablement réduite chez les sujets infectés par le virus du génotype 1a du VHC avec le polymorphisme NS3 Q80K Études cliniques ].

La prévalence observée des variantes polymorphes NS3 Q80K au départ dans la population globale des essais de phase 2 et de phase 3 (Pilier Aspire Promise Quest 1 et Quest 2) était de 14%; tandis que la prévalence observée du polymorphisme Q80K était de 30% chez les sujets infectés par le génotype du VHC 1A et 0,5% chez les sujets infectés par le génotype du VHC 1B. La prévalence observée des variantes polymorphes Q80K au départ dans la population américaine de ces essais de phase 2 et de phase 3 était de 35% global de 48% chez les sujets infectés par le génotype du VHC 1A et 0% chez les sujets infectés par le génotype du VHC 1B. À l'exception des variantes de base du polymorphisme NS3 Q80K Variantes du VHC avec des polymorphismes aux positions NS3 F43 Q80 S122 R155 A156 et / ou D168 qui ont été associées à une activité SIMEPREVIR réduite dans les tests de réplicon ont été généralement inutiles (NULL,3%) dans les sujets avec un génotype de HCV 1 dans l'infection 1 et 1,3%) dans les sujets avec un génotype de HCV 1 dans l'infection dans la phase 2 et la phase 3) (n = 2007).

La variante polymorphe Q80K n'a pas été observée chez les sujets infectés par le génotype du VHC 4.

Résistance croisée

Sur la base des modèles de résistance observés dans les études de réplicon de la culture cellulaire et les sujets infectés par le VHC entre les inhibiteurs de protéase OLYIO et d'autres inhibiteurs de protéase NS3 / 4A. Aucune résistance croisée n'est attendue entre les agents antiviraux à action directe avec différents mécanismes d'action. Olysio est resté entièrement actif contre les substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs de NS5A dans les inhibiteurs nucléosidiques de NS5B et non nucléoside polymérase.

Pharmacogénomique

Une variante génétique près du gène codant pour l'interféron-Lambda-3 (IL28B RS12979860 A C [cytosine] à la substitution t [thymine]) est un fort prédicteur de la réponse à Peg-Ifn-Alfa et RBV (PR). Dans les essais de phase 3, le génotype IL28B était un facteur de stratification.

Les taux de SVR globaux étaient plus faibles chez les sujets avec les génotypes CT et TT par rapport à ceux avec le génotype CC (tableaux 12 et 13). Parmi les sujets naïfs de traitement et ceux qui ont connu des sujets de traitement de traitement antérieurs de tous les génotypes IL28B avaient les taux de RSV les plus élevés avec des schémas contenant de l'Olysio (tableau 12).

Tableau 12: Taux SVR12 par IL28B RS12979860 Genotype chez des sujets adultes atteints d'infection du génotype 1 du VHC recevant Olysio 150 mg une fois par jour avec PEG-IFN-ALFA et RBV par rapport aux sujets recevant un placebo avec PEG-IFN-ALFA et RBV (quête 1 quête 2 promesse)

Tableau 13: Tarifs SVR12 par IL28B RS12979860 chez les patients adultes recevant OLYIO 150 mg une fois par jour en combinaison avec PEG-IFN-ALFA et RBV (C212 et restauration)

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

La toxicité cardiovasculaire constituée d'une nécrose endocardique et myocardique aiguë limitée à la zone sous-endocardique ventriculaire gauche a été observée chez 2 animaux sur 6 dans une étude de toxicité buccale de 2 semaines à une exposition environ 28 fois l'AUC moyenne chez l'homme à la dose quotidienne recommandée de 150 mg. Aucun résultat cardiaque n'a été observé dans une étude de toxicité orale de 6 mois et de 9 mois à des expositions respectivement de 11 et 4 fois l'ASC moyen chez l'homme à la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

Si Olysio est administré avec PEG-IFN-ALFA et RBV, reportez-vous aux informations de prescription pour PEG-IFN-ALFA et RBV pour des informations sur la toxicologie animale.

Études cliniques

Aperçu des essais cliniques

L'efficacité de l'Olysio en combinaison avec le sofosbuvir chez les sujets atteints d'une infection du génotype 1 du VHC a été évaluée dans un essai de phase 2 (COSMOS) chez les répondeurs nuls antérieurs et les sujets naïfs de traitement avec cirrhose compensée (enfant-pugh A) ou sans cirrhose et dans deux essais de phase 3 (optimisation compensée (chirrhose (enfant-piv Optimist-1 respectivement) qui étaient naïfs de traitement ou expérimentés par le traitement du VHC (après un traitement antérieur avec l'IFN [PEGylé ou non pegylé] avec ou sans RBV) (voir tableau 14). Les données d'efficacité de l'optimiste-2 qui ont évalué Olysio en combinaison avec du sofosbuvir chez les sujets atteints de cirrhose compensée ne sont pas montrées car les sujets de cet essai ont reçu une durée de traitement plus courte que recommandée.

Tableau 14: Essais menés avec Olysio en combinaison avec SOFOSBUVIR

L'efficacité de l'Olysio en combinaison avec PEG-IFN-ALFA et RBV chez les patients atteints d'une infection du génotype 1 du VHC a été évaluée dans les essais à trois phases 3 chez des sujets naïfs de traitement (quête 1 quête 2 et tigre) un essai de phase 3 chez les sujets qui ont rechuté après une thérapie préalable basée intervenants) (Aspire) et un essai de phase 3 chez les sujets atteints de co-infection du génotype 1 du VHC et du VIH-1 qui étaient un traitement par le VHC naïf ou raté par le VHC avec PEG-IFN et RBV (C212) comme résumé dans le tableau 15.

L'efficacité de l'Olysio en combinaison avec PEG-IFN-ALFA et RBV chez les patients atteints d'infection du génotype 4 du VHC a été évaluée dans un essai de phase 3 chez des sujets ou des sujets naïfs de traitement qui ont échoué un traitement précédent avec PEG-IFN et RBV (restauration) (voir tableau 15).

Tableau 15: Essais menés avec Olysio en combinaison avec Peg-Ifn-Alfa et RBV

Des rechapseurs antérieurs étaient des sujets qui n'avaient pas l'ARN du VHC non détecté à la fin de la thérapie préalable à l'IFN et de l'ARN du VHC détecté lors du suivi; Les répondeurs partiels antérieurs étaient des sujets avec un traitement antérieur supérieur ou égal à 2 logarithmes ₁₀ Réduction de l'ARN du VHC par rapport à la base de la semaine 12 et de l'ARN du VHC détecté à la fin de la thérapie antérieure avec PEG-IFN et RBV; et les répondeurs nuls étaient des sujets avec un traitement antérieur inférieur à 2 journaux ₁₀ Réduction de l'ARN du VHC de la ligne de base à la semaine 12 au cours de la thérapie antérieure avec PEG-IFN et RBV. Ces essais comprenaient des sujets atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh A) ou sans cirrhose ARN du VHC d'au moins 10000 UI / ml et une histopathologie hépatique conformément à l'infection chronique du VHC. Chez les sujets qui ont été naïfs et antérieurs, la durée globale du traitement avec PEG-IFN-ALFA et RBV dans les essais de phase 3 a été guidée par la réponse. Chez ces sujets, la durée totale planifiée du traitement du VHC était de 24 semaines si les critères de thérapie (RGT) définis par le protocole de réponse défini par le protocole de traitement suivant (RGT) ont été remplis: ARN du VHC inférieur à 25 UI / ml (détecté ou non détecté) à la semaine 4 et au VHC ARN non détecté à la semaine 12. ^® Taqman ^® Test du VHC (version 2.0) pour une utilisation avec le système pur élevé (25 UI / ml de limite inférieure de quantification et limite de détection de 15 UI / ml). Les règles d'arrêt du traitement pour la thérapie par le VHC ont été utilisées pour garantir que les sujets ayant une réponse virologique inadéquat sur le traitement ont interrompu le traitement en temps opportun. Dans l'essai de phase 3, C212 dans les sujets co-infectés par le VHC / VIH-1, la durée totale du traitement avec PEG-IFN-ALFA et RBV dans les sujets de rechapser naïfs et antérieurs avec cirrhose compensée n'a pas été guidé par la réponse; Ces sujets ont reçu une durée totale fixe du traitement du VHC de 48 semaines. La durée totale du traitement avec PEG-IFN-ALFA et RBV chez les sujets non-cirrhotiques du VHC / VIH-1 co-infecté par un traitement ou des sujets remanités antérieurs a été guidé par la réponse en utilisant les mêmes critères.

Olysio en combinaison avec SOFOSBUVIR

Sujets adultes atteints d'infection du génotype 1 du VHC

L'efficacité de l'Olysio (150 mg une fois par jour) en combinaison avec du sofosbuvir (400 mg une fois par jour) dans des sujets de traitement du génotype 1 infectés par le génotype 1 infectés ou du traitement ou des sujets expérimentés avec une cirrhose compensée (Child-Pugh A) ou sans cirrhose a été démontré dans un essai de phase 2 (COSMOS) et un essai de phase 3 (Optimist-1).

L'essai COSMOS était un essai de phase 2 randomisé en ouvert pour étudier l'efficacité et l'innocuité de 12 ou 24 semaines d'Olysio (150 mg une fois par jour) en combinaison avec du sofosbuvir (400 mg une fois par jour) sans ou avec RBV dans des sujets de génotype HCV 1 F3-F4 et maladie du foie compensée. Les résultats des bras de traitement contenant RBV en plus d'Olysio et de Sofosbuvir dans l'essai COSMOS ne sont pas montrés car l'efficacité était similaire avec ou sans RBV et donc l'addition de RBV à Olysio et Sofosbuvir n'est pas recommandée. Dans cet essai, 28 sujets ont reçu 12 semaines d'Olysio en combinaison avec du sofosbuvir et 31 sujets ont reçu 24 semaines d'Olysio en combinaison avec du sofosbuvir. Ces 59 sujets avaient un âge médian de 57 ans (intervalle de 27 à 68 ans; avec 2% au-dessus de 65 ans); 53% étaient des hommes; 76% étaient blancs et 24% noirs ou afro-américains; 46% avaient un IMC supérieur ou égal à 30 kg / m²; Le niveau médian de l'ARN du VHC de base était de 6,75 ₁₀ Iu / ml; 19% 31% et 22% avaient respectivement les scores de la fibrose Metavir F0-F1 F2 et F3 et 29% avaient le score de fibrose Metavir F4 (cirrhose); 75% avaient le génotype 1a du VHC dont 41% transportaient le Q80K au départ et 25% avaient le génotype du VHC 1B; 14% avaient le génotype IL28B CC 64% du génotype CT IL28B et le génotype TT IL28B 22%; 75% étaient des répondeurs nuls antérieurs à PEG-IFN-ALFA et RBV et 25% étaient naïfs de traitement.

Optimist-1 était un essai de phase 3 randomisé en ouvert chez les sujets infectés par le génotype 1 du VHC sans cirrhose qui étaient expérimentés au traitement ou expérimentés par le traitement (y compris les non-répondeurs antérieurs et les sujets intolérants à l'IFN). Les sujets ont été randomisés pour le traitement des bras de différentes durées. Cent cinquante-cinq sujets ont reçu 12 semaines d'Olysio avec Sofosbuvir. Les 155 sujets sans cirrhose recevant 12 semaines d'Olysio avec du sofosbuvir ont eu un âge médian de 56 ans (intervalle de 19 à 70 ans; avec 7% au-dessus de 65 ans); 53% étaient des hommes; 78% étaient blancs à 20% noirs ou afro-américains et 16% hispaniques; 37% avaient un IMC ≥ 30 kg / m²; Le niveau médian de base du VHC du VHC était de 6,83 journal ₁₀ Iu / ml; 75% avaient le génotype 1a du VHC dont 40% avaient un polymorphisme Q80K au départ et 25% avaient le génotype du VHC 1B; 28% avaient le génotype IL28B CC 55% du génotype CT IL28B et le génotype TT de 17% IL28B; 74% étaient naïfs de traitement et 26% ont été expérimentés au traitement.

Dans les essais COSMOS et Optimist-1, SVR12 a été obtenu chez 170/176 (97%) sujets sans cirrhose traités avec 12 semaines Olysio en combinaison avec des sofosbuvirons comme indiqué dans le tableau 16. Dans l'essai COSMOS 10/10 (100%) des sujets avec une cirrhose compensée (Enfant-Pugh a) qui a reçu 24 semaines d'OlySio avec Sofosbviry Automé.

Tableau 16: Résultats virologiques chez les adultes sans cirrhose recevant 12 semaines d'Olysio avec du sofosbuvir (données regroupées d'optimistes-1 et d'essais Cosmos)

Parmi les sujets sans cirrhose dans l'optimiste-1 qui ont reçu 12 semaines d'Olysio en combinaison avec des taux de SVR12 similaires de sofosbuvir, des sujets de sous-groupes, notamment: traitement et 38/40 [95%] respectivement) des sujets (97%] et 38/40 [95%]. [96%] et 68/70 [97%] respectivement) génotype 1b (38/39 [97%]) et les sujets avec des génotypes IL28B CC et non CC (43/43 [100%] et 107/112 [96%] respectivement).

Olysio en combinaison avec Peg-Ifn-Alfa et RBV

Sujets adultes naïfs de traitement atteints d’infection par le génotype 1 du VHC

L'efficacité de l'Olysio chez les patients naïfs de traitement atteints d'une infection du génotype 1 du VHC a été démontrée dans deux essais multicentriques à 2 bras contrôlés en double aveugle randomisés (quête 1 et quête 2). Les conceptions des deux essais étaient similaires. Tous les sujets ont reçu 12 semaines de traitement une fois par jour avec 150 mg olysio ou placebo plus PEG-IFN-ALFA-2A (quête 1 et quête 2) ou PEG-IFN-ALFA-2B (quête 2) et RBV suivis de 12 ou 36 semaines de thérapie avec les critères RGT définis par protocole de traitement. Les sujets des groupes témoins ont reçu 48 semaines de PEG-IFN-ALFA-2A ou -2B et RBV.

Dans l'analyse regroupée de la quête 1 et des caractéristiques démographiques de la quête 2 et de la ligne de base, ont été équilibrées entre les deux essais et entre les groupes de traitement Olysio et placebo. Dans l'analyse regroupée des essais (quête 1 et quête 2), les 785 sujets inscrits avaient un âge médian de 47 ans (extrêmes: 18 à 73 ans; avec 2% au-dessus de 65 ans); 56% étaient des hommes; 91% étaient blancs à 7% noirs ou afro-américains 1% asiatique et 17% hispaniques; 23% avaient un indice de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à 30 kg / m²; 78% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC supérieurs à 800000 UI / ml; 74% avaient un score de fibrose Metavir F0 F1 ou F2 16% Score de fibrose Metavir F3 et 10% de score de fibrose Metavir F4 (cirrhose); 48% avaient le génotype du VHC 1A et 51% du génotype du VHC 1B; 29% avaient le génotype IL28B CC 56% du génotype CT IL28B et le génotype TT de 15% IL28B; 17% de la population globale et 34% des sujets atteints du virus du génotype 1a avaient le polymorphisme NS3 Q80K au départ. Dans la quête 1, tous les sujets ont reçu PEG-IFN-ALFA-2A; Dans la quête, 2 69% des sujets ont reçu PEG-IFN-ALFA-2A et 31% ont reçu PEG-IFN-ALFA-2B.

Le tableau 17 montre les taux de réponse chez les sujets adultes naïfs de traitement par infection du génotype 1 du VHC. Dans le groupe de traitement Olysio, les taux SVR12 étaient plus faibles chez les sujets atteints du virus du génotype 1a avec le polymorphisme NS3 Q80K au départ par rapport aux sujets infectés par le virus du génotype 1a sans le polymorphisme Q80K.

Tableau 17: Résultats virologiques chez les sujets adultes naïfs de traitement avec infection du génotype 1 du VHC (essais de données de données et de quête 2) regroupées)

Dans l'analyse regroupée de la quête 1 et de la quête 2 88% (459/521) des sujets traités par Olysio étaient admissibles à une durée totale de traitement de 24 semaines. Chez ces sujets, le taux SVR12 était de 88% (405/459).

Soixante-dix-neuf pour cent (79%; 404/509) des sujets traités à l'Olysio n'avaient pas l'ARN du VHC non détecté à la semaine 4 (RVR); Chez ces sujets, le taux SVR12 était de 90% (362/404).

Les taux de SVR12 étaient plus élevés pour le groupe de traitement OLYSIO par rapport au groupe de traitement placebo par la charge du RNA de base du VHC du SEXE Race BMI / sous-type ARN de base du VHC (inférieur ou égal à 800000 UI / ml supérieure à 800000 UI / ml) Score de fibrose de métavir et au génotype IL28B. Le tableau 18 montre les taux SVR par score de fibrose Metavir.

Tableau 18: Taux SVR12 par score de fibrose Metavir chez les sujets adultes naïfs de traitement avec infection du génotype 1 du VHC (essais de données de données groupées 1 et 2))

Les taux de SVR12 étaient plus élevés pour les sujets recevant OLYIO avec PEG-IFN-ALFA-2A ou PEG-IFN-ALFA-2B et RBV (88% et 78% respectivement) par rapport aux sujets recevant un placebo avec PEG-IFN-ALFA-2A ou PEG-IFN-ALFA-2B et RBV (62% et 42% respectivement) (quête 2).

Sujets naïfs d’Asie de l’Est avec infection du génotype 1 du VHC

Le tigre était un essai contrôlé par placebo en double aveugle de phase 3 dans les sujets adultes naïfs de traitement infectés par le génotype 1 du VHC de Chine et de Corée du Sud.

Dans cet essai, 152 sujets ont reçu 12 semaines de traitement une fois par jour avec 150 mg olysio plus PEG-IFN-ALFA-2A et RBV suivis de 12 ou 36 semaines de traitement avec PEG-IFN-ALFA-2A et RBV conformément aux critères RGT définis par le protocole; et 152 sujets ont reçu 12 semaines de placebo plus PEG-IFN-ALFA-2A et RBV suivis d'une thérapie de 36 semaines avec PEG-IFN-ALFA-2A et RBV. Ces 304 sujets avaient un âge médian de 45 ans (extrêmes: 18 à 68 ans; avec 2% au-dessus de 65 ans); 49% étaient des hommes; Tous étaient des Asiatiques de l'Est (81% étaient inscrits en Chine et 19% en Corée du Sud); 3% avaient un indice de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à 30 kg / m²; 84% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC supérieurs à 800000 UI / ml; 82% avaient un score de fibrose Metavir F0 F1 ou F2 score de fibrose Metavir 12% F3 et 6% de score de fibrose Metavir F4 (cirrhose); 1% avaient le génotype du VHC 1A et 99% du génotype du VHC 1B; Moins de 1% de la population globale avait un polymorphisme Q80K au départ; 79% avaient le génotype IL28B CC 20% du génotype CT IL28B et le génotype TT IL28B à 1%. La démographie et les caractéristiques de base ont été équilibrées à travers les groupes de traitement OLYSIO 150 mg et placebo.

Les taux SVR12 étaient de 91% (138/152) dans le groupe de traitement Olysio 150 mg et 76% (115/152) dans le groupe de traitement placebo [voir Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Sujets adultes atteints d'infection du génotype 1 du VHC Who Failed Prior Peg-IFN-alfa And RBV Therapy

L'essai Promise a été un essai multicentrique de phase 3 randomisé en double aveugle contrôlé par placebo contrôlé par placebo chez des sujets atteints d'une infection du génotype 1 du VHC qui a rechuté après une thérapie préalable basée sur l'IFN. Tous les sujets ont reçu 12 semaines de traitement une fois par jour avec 150 mg olysio ou placebo plus PEG-IFN-ALFA-2A et RBV suivis de 12 ou 36 semaines de traitement avec PEG-IFN-ALFA-2A et RBV conformément aux critères RGT définis par le protocole. Les sujets du groupe témoin ont reçu 48 semaines de PEG-IFN-ALFA-2A et RBV.

La démographie et les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les groupes de traitement Olysio et placebo. Les 393 sujets inscrits à l'essai Promise avaient un âge médian de 52 ans (extrêmes: 20 à 71 ans; avec 3% supérieur à 65 ans); 66% étaient des hommes; 94% étaient blancs 3% noirs ou afro-américains 2% asiatiques et 7% hispaniques; 26% avaient un IMC supérieur ou égal à 30 kg / m²; 84% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC supérieurs à 800000 UI / ml; 69% avaient un score de fibrose Metavir F0 F1 ou F2 score de fibrose Metavir 15% F3 et 15% de score de fibrose Metavir F4 (cirrhose); 42% avaient le génotype du VHC 1A et 58% du génotype du VHC 1B; 24% avaient le génotype IL28B CC 64% du génotype CT IL28B et le génotype TT à 12% IL28B; 13% de la population globale et 31% des sujets atteints du virus du génotype 1a avaient le polymorphisme NS3 Q80K au départ. La thérapie HCV à base d'IFN antérieure était PEG-IFN-ALFA-2A / RBV (68%) ou PEG-IFN-ALFA-2B / RBV (27%).

Le tableau 19 montre les taux de réponse pour les groupes de traitement OLYIO et placebo chez des sujets adultes atteints d'infection par le génotype 1 du VHC qui a rechuté après une thérapie antérieure à base d'interféron. Dans le groupe de traitement Olysio, les taux SVR12 étaient plus faibles chez les sujets infectés par le virus du génotype 1a avec le polymorphisme NS3 Q80K au départ par rapport aux sujets infectés par le virus du génotype 1 sans le polymorphisme Q80K.

Tableau 19: Résultats virologiques chez des sujets adultes atteints d'infection du génotype 1 du VHC qui a rechuté après une thérapie préalable basée sur l'IFN (promesse d'essai)

En promesse, 93% (241/260) des sujets traités à l'Olysio étaient admissibles à une durée totale de traitement de 24 semaines. Chez ces sujets, le taux SVR12 était de 83% (200/241).

Soixante-dix-sept pour cent (77%; 200/259) des sujets traités par Olysio n'avaient pas de l'ARN du VHC non détecté à la semaine 4 (RVR); Chez ces sujets, le taux SVR12 était de 87% (173/200).

Les taux de SVR12 étaient plus élevés pour le groupe de traitement Olysio par rapport au groupe de traitement placebo par la charge du RNA du VHC du VHC de race de sexe SEXE (sous-type ARN de base du VHC (moins ou égal à 800000 UI / ml supérieur à 800000 UI / ml) Score antérieur de la fibrose de la fibrose du HCV Metavir et IL28B. Le tableau 20 montre les taux SVR par score de fibrose Metavir.

Tableau 20: Taux SVR12 par score de fibrose Metavir chez des sujets adultes atteints d'infection du génotype 1 du VHC qui a rechuté après une thérapie préalable basée sur l'IFN (promesse d'essai)

L'essai ASPIRE était un essai randomisé de phase 2 contrôlé en double aveugle chez des sujets atteints d'infection du génotype 1 du VHC qui ont échoué une thérapie antérieure avec PEG-IFN-Alfa et RBV (y compris les répondeurs partiels rechapseurs antérieurs ou les répondeurs nuls).

Dans cet essai, 66 sujets ont reçu 12 semaines d'OLYSIO de 150 mg en combinaison avec PEG-IFN-ALFA-2A et RBV pendant 48 semaines et 66 sujets ont reçu un placebo en combinaison avec PEG-IFN-ALFA-2A et RBV pendant 48 semaines. Ces 132 sujets avaient un âge médian de 49 ans (extrêmes: 20 à 66 ans; avec 1% supérieur à 65 ans); 66% étaient des hommes; 93% étaient blancs à 3% noirs ou afro-américains et 2% asiatiques; 27% avaient un IMC supérieur ou égal à 30 kg / m²; 85% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC supérieurs à 800000 UI / ml; 64% avaient un score de fibrose Metavir F0 F1 ou F2 Score de fibrose Metavir 18% F3 et 18% Score de fibrose Metavir F4 (cirrhose); 43% avaient le génotype du VHC 1A et 57% du génotype du VHC 1B; 17% avaient le génotype IL28B CC 67% du génotype CT IL28B et le génotype TT 16% IL28B (informations disponibles pour 93 sujets); 27% de la population globale et 23% des sujets atteints du virus du génotype 1a avaient le polymorphisme NS3 Q80K au départ. Quarante pour cent (40%) des sujets ont déjà rechapté 35% des répondeurs partiels antérieurs et 25% des répondeurs nuls antérieurs après une thérapie antérieure avec PEG-IFN-Alfa et RBV. La démographie et les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les groupes de traitement de 12 semaines 150 mg d'Olysio et de placebo.

Le tableau 21 montre les taux de réponse pour les 12 semaines de 150 mg de groupes de traitement d'Olysio et de placebo dans les répondeurs partiels antérieurs antérieurs et les répondeurs nuls antérieurs.

Tableau 21: Résultats virologiques chez les répondeurs partiels et nuls antérieurs atteints d'une infection du génotype 1 du VHC qui a échoué au PEG-IFN-ALFA antérieur et à la thérapie RBV (essai Aspire)

SVR24 rates were higher in the OLYSIO-treated subjects compared to subjects receiving placebo in combination with Peg-IFN-alfa et RBV regardless of HCV geno/subtype METAVIR fibrosis score et IL28B genotype.

Sujets atteints de co-infection du VHC / VIH-1

Le C212 était un essai de phase 3 à bras unique ouvert chez les sujets VIH-1 co-infectés avec le génotype 1 du VHC qui étaient un traitement au VHC antérieur naïf ou raté avec PEG-IFN-ALFA et RBV (y compris les répondeurs partiels antérieurs ou les répondeurs nuls). Des sujets naïfs non-irrhotiques ou des rechangers antérieurs ont reçu 12 semaines de traitement une fois par jour avec 150 mg olysio plus PEG-IFN-ALFA-2A et RBV suivis de 12 ou 36 semaines de thérapie avec les critères RGT définis par le protocole. Les sujets antérieurs non répondants (réponse partielle et nul) et tous les sujets cirrhotiques (score de la fibrose Metavir F4) ont reçu 36 semaines de PEG-IFN-ALFA-2A et RBV après les 12 semaines initiales d'Olysio en combinaison avec PEG-IFN-AlfA-2A et RBV.

Les 106 sujets inscrits dans l'essai C212 avaient un âge médian de 48 ans (extrêmes: 27 à 67 ans; avec 2% au-dessus de 65 ans); 85% étaient des hommes; 82% étaient blancs 14% noirs ou afro-américains 1% asiatique et 6% hispaniques; 12% avaient un IMC supérieur ou égal à 30 kg / m²; 86% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC supérieurs à 800000 UI / ml; 68% avaient un score de fibrose Metavir F0 F1 ou F2 19% de score de fibrose Metavir F3 et 13% de score de fibrose Metavir F4; 82% avaient le génotype du VHC 1A et 17% du génotype du VHC 1B; 28% de la population globale et 34% des sujets atteints du génotype 1a avaient un polymorphisme Q80K au départ; 27% avaient le génotype IL28B CC 56% du génotype CT IL28B et le génotype TT de 17% IL28B; 50% (n = 53) étaient des sujets naïfs de traitement par le VHC 14% (n = 15) rechausseurs antérieurs 9% (n = 10) intervenants partiels antérieurs et 26% (n = 28) répondants nuls antérieurs. Quatre-vingt-huit pour cent (n = 93) des sujets étaient sur un traitement antirétroviral très actif (HAART) avec des inhibiteurs de transcriptase inverse nucléoside et l'inhibiteur de l'intégrase Raltegravir étant le plus souvent utilisé antirétroviral du VIH. Les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléoside (sauf la rilpivirine) ont été interdits d'utiliser dans cette étude.

Les niveaux médians d'ARN de base du VIH-1 de base et le nombre de cellules CD4 dans les sujets non sur HAART étaient 4,18 logiciels ₁₀ Copies / ml (plage: 1.3-4.9 Journal ₁₀ copies / ml) et 677 × 10 ⁶ cellules / L (plage: 489-1076 × 10 ⁶ cellules / L) respectivement. Le nombre médian de cellules CD4 de base dans les sujets sur HAART était de 561 × 10 ⁶ cellules / ml (plage: 275-1407 × 10 ⁶ cellules / ml).

Le tableau 22 montre les taux de réponse dans les rechats antérieurs naïfs de traitement et les répondeurs partiels antérieurs et les répondeurs nuls.

Tableau 22: Résultats virologiques chez des sujets adultes atteints d'infection par le génotype 1 du VHC et de co-infection du VIH-1 (essai C212)

Quatre-vingt-neuf pour cent (n = 54/61) des sujets naïfs de traitement traités par Olysio et des rechauseurs antérieurs sans cirrhose étaient éligibles pour une durée totale de traitement de 24 semaines. Chez ces sujets, le taux SVR12 était de 87%.

Soixante et onze pour cent (n = 37/52) 93% (n = 14/15) 80% (n = 8/10) et 36% (n = 10/28) des sujets naïfs de traitement traités à Olysio rechapsers des répondeurs partiels antérieurs et des répondeurs nuls antérieurs avaient un ARN de VHC indétectable à la semaine 4 (RVR). Chez ces sujets, les taux SVR12 étaient respectivement de 89% 93% 75% et 90%.

Le tableau 23 montre les taux SVR par les scores de la fibrose Metavir.

Tableau 23: Taux SVR12 par score de fibrose Metavir chez des sujets adultes atteints d'infection du génotype 1 du VHC et de co-infection du VIH-1 (essai C212)

Deux sujets avaient une défaillance virologique du VIH définie comme l'ARN du VIH-1 confirmé au moins 200 copies / ml après moins de 50 copies / ml; Ces échecs se sont produits 36 et 48 semaines après la fin du traitement Olysio.

Sujets adultes atteints d'infection du génotype 4 du VHC

La restauration était un essai de phase 3 à bras unique ouvert chez des sujets atteints d'infection par le génotype 4 du VHC qui étaient des traitements antérieurs naïfs de traitement ou échoués avec PEG-IFN-Alfa et RBV (y compris les répondeurs partiels rechapseurs antérieurs ou les répondeurs nuls). Les sujets naïfs de traitement ou les rechaiseurs antérieurs ont reçu un traitement une fois par jour avec 150 mg olysio plus PEG-IFN-ALFA-2A et RBV pendant 12 semaines suivis de 12 ou 36 semaines de thérapie avec PEG-IFN-ALFA-2A et RBV conformément aux critères RGT définis par le protocole. Les sujets antérieurs non répondants (réponse partielle et nul) ont reçu un traitement une fois par jour avec 150 mg d'Olysio plus PEG-IFN-ALFA-2A et RBV pendant 12 semaines suivis de 36 semaines de PEG-IFN-ALFA-2A et RBV.

Les 107 sujets inscrits dans l'essai de restauration avec le génotype 4 du VHC ont eu un âge médian de 49 ans (extrêmes: 27 à 69 ans; avec 5% au-dessus de 65 ans); 79% étaient des hommes; 72% étaient blancs 28% noirs ou afro-américains et 7% hispaniques; 14% avaient un IMC supérieur ou égal à 30 kg / m²; 60% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC supérieurs à 800000 UI / ml; 57% avaient un score de fibrose Metavir F0 F1 ou F2 score de fibrose Metavir 14% F3 et 29% de score de fibrose Metavir F4; 42% avaient le génotype 4A du VHC et 24% avaient le génotype 4D du VHC; 8% avaient le génotype IL28B CC 58% du génotype CT IL28B et le génotype TT 35% IL28B; 33% (n = 35) étaient des sujets de VHC naïfs de traitement 21% (n = 22) rechapseurs antérieurs 9% (n = 10) intervenants partiels antérieurs et 37% (n = 40) répondants nuls antérieurs.

Le tableau 24 montre les taux de réponse dans les rechats antérieurs naïfs de traitement et les répondeurs partiels antérieurs et les répondeurs nuls. Le tableau 25 montre les taux de SVR par les scores de la fibrose Metavir.

Tableau 24: Résultats virologiques chez les sujets adultes atteints d'infection du génotype 4 du VHC (essai de restauration)

Tableau 25: Taux SVR12 par score de fibrose Metavir chez des sujets adultes atteints d'infection du génotype 4 du VHC (essai de restauration)

Informations sur les patients pour Olysio

OLYSIO®
(oh li voir oh)
(Simeprevir) Capsules

Lisez ces informations sur les patients avant de commencer à prendre Olysio et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement.

Important: vous ne devez pas prendre Olysio seul. Olysio doit être utilisé avec d'autres médicaments antiviraux pour traiter l'infection chronique du virus de l'hépatite C. Lorsque vous prenez Olysio en combinaison avec Peginterferon alfa et Ribavirin, vous devez également lire ces guides de médicaments. Lorsque vous prenant Olysio en combinaison avec SOFOSBUVIR, vous devez également lire son dépliant d'informations sur le patient.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Olysio?

Olysio peut provoquer des effets secondaires graves, notamment:

Réactivation du virus de l'hépatite B: Avant de commencer le traitement avec Olysio, votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins pour vérifier l'infection par le virus de l'hépatite B. Si vous avez déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite B pourrait redevenir actif pendant ou après le traitement du virus de l'hépatite C avec Olysio. Le virus de l'hépatite B redevient actif (appelé réactivation) peut provoquer de graves problèmes hépatiques, notamment l'insuffisance hépatique et la mort. Votre fournisseur de soins de santé vous surveillera si vous êtes à risque de réactivation du virus de l'hépatite B pendant le traitement et après avoir cessé de prendre Olysio. Le traitement à la combinaison d'Olysio avec le sofosbuvir (sovaldi®) peut entraîner un ralentissement de la fréquence cardiaque (impulsion) ainsi que d'autres symptômes lorsqu'ils sont pris avec l'amiodarone (Cordarone® Nexterone® Pacerone®) un médicament utilisé pour traiter certains problèmes cardiaques.

• Si vous prenez Olysio avec du sofosbuvir et de l'amiodarone et que vous obtenez l'un des symptômes suivants ou si vous avez une fréquence cardiaque lente, appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement:
  • évanouissement or near-évanouissement
  • Entre l'essoufflement de la douleur thoracique
  • étourdissements ou étourdissements
  • Problèmes de confusion ou de mémoire
  • faiblesse de fatigue extrême

Olysio peut causer de graves problèmes hépatiques chez certaines personnes. Ces graves problèmes hépatiques peuvent entraîner une insuffisance hépatique ou une mort.

• Votre professionnel de la santé peut effectuer des tests sanguins pour vérifier votre fonction hépatique pendant le traitement avec Olysio.
• Votre professionnel de la santé peut vous dire de cesser de prendre Olysio si vous développez des signes et des symptômes de problèmes hépatiques.
• Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous développez l'un des symptômes suivants ou s'ils aggravent pendant le traitement avec Olysio:
  • fatigue
  • nausée et vomiting
  • faiblesse
  • jaunissement de votre peau ou de vos yeux
  • perte d'appétit
  • Changements de couleur dans vos tabourets

Le traitement à la combinaison Olysio peut provoquer des éruptions cutanées et des réactions cutanées au soleil. Ces éruptions cutanées et réactions cutanées au soleil peuvent être graves et vous devrez peut-être être traitée dans un hôpital. Les éruptions cutanées et les réactions cutanées au soleil sont les plus courantes au cours des 4 premières semaines de traitement, mais peuvent se produire à tout moment pendant le traitement combiné avec Olysio.

• Limitez l'exposition au soleil pendant le traitement avec Olysio.
• Utilisez un écran solaire et portez des lunettes de soleil et des vêtements de protection pendant le traitement avec Olysio.
• Évitez l'utilisation de lits de bronzage ou d'autres types de luminothérapie pendant le traitement avec Olysio.
• Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous obtenez l'un des symptômes suivants:
  • Burning Redness Swelling ou des cloques sur votre peau
  • Les yeux rouges ou enflammés comme l'œil rose (conjonctivite)
  • plaies ou ulcères buccaux

Pour plus d'informations sur les effets secondaires, voir la section quels sont les effets secondaires possibles d'Olysio?

Qu'est-ce que Olysio?

• Olysio est un médicament sur ordonnance utilisé avec d'autres médicaments antiviraux pour traiter l'infection chronique (durable) du virus du virus de l'hépatite C. Olysio ne doit pas être pris seul.
• Olysio n'est pas pour les personnes ayant certains types de problèmes hépatiques.

On ne sait pas si Olysio est sûr et efficace chez les enfants de moins de 18 ans.

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre Olysio?

Avant de prendre Olysio, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont déjà eu une infection du virus de l'hépatite B
• avoir des problèmes hépatiques autres que l'infection par le virus de l'hépatite C
• ont déjà pris des médicaments pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C
• avait une greffe de foie
• reçoivent de la photothérapie
• avoir une autre condition médicale
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Olysio nuira à votre bébé à naître. Ne prenez pas Olysio en combinaison avec Ribavirine si vous êtes enceinte ou si votre partenaire sexuel est enceinte.
  • Les femmes qui prennent Olysio en combinaison avec la ribavirine doivent éviter de devenir enceintes pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt de la ribavirine. Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si vous pensez être enceinte ou devenir enceinte pendant le traitement avec Olysio en combinaison avec la ribavirine.
  • Les mâles et les femmes qui prennent Olysio avec la ribavirine doivent lire le guide de médicaments de la ribavirine pour une importante contraception de grossesse et des informations d'infertilité.
• allaitent. On ne sait pas si Olysio passe dans votre lait maternel. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant le traitement avec Olysio.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. Certains médicaments peuvent interagir avec Olysio. Cela peut vous faire en avoir trop ou pas assez d'Olysio ou d'autres médicaments dans votre corps, ce qui peut affecter la façon dont Olysio ou vos autres médicaments travaillent ou peuvent provoquer des effets secondaires. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien.

• Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Olysio.
• Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Olysio avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre Olysio?

• Prenez Olysio exactement comme votre professionnel de la santé vous dit de le prendre. Ne changez pas votre dose à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous le dise.
• N'arrêtez pas de prendre Olysio à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous le dise. Si vous pensez qu'il y a une raison d'arrêter de prendre Olysio, parler à votre fournisseur de soins de santé avant de le faire.
• Prenez 1 capsule Olysio chaque jour avec de la nourriture.
• Avalez les capsules olysio entières.
• Il est important que vous ne manquiez pas ou ne parvenez pas à des doses d'Olysio pendant le traitement.
• Ne prenez pas deux doses d'Olysio en même temps pour compenser une dose manquée.
• Si vous prenez trop d'Olysio, appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles d'Olysio?

Olysio peut provoquer des effets secondaires graves, notamment:

• Réactivation du virus de l'hépatite B. Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Olysio?

Les effets secondaires les plus courants d'Olysio lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec Sofosbuvir comprennent:

• fatigue
• mal de tête
• nausée

Les effets secondaires les plus courants d'Olysio lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec Peginterferon alfa et Ribavirine comprennent:

• éruption cutanée
• démangeaison
• nausée

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles d'Olysio. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Olysio?

• Stockez l'olisio à température ambiante en dessous de 86 ° F (30 ° C).
• Stockez Olysio dans la bouteille d'origine pour la protéger de la lumière.

Gardez Olysio et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace d'Olysio

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Olysio pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas votre olysio à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Si vous souhaitez plus d'informations sur Olysio parlez avec votre pharmacien ou votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Olysio qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations sur Olysio, rendez-vous sur www.olysio.com ou appelez le 1-800-526-7736.

Quels sont les ingrédients à Olysio?

Ingrédient actif: simeprevir

Ingrédients inactifs: Silice anhydre colloïdale croscarmellose sodium lactose monohydrate de magnésium stéarate de sodium lauryl sulfate. La capsule blanche contient de la gélatine et du dioxyde de titane (E171) et est imprimée avec de l'encre contenant de l'oxyde de fer noir (E172) et de la gomme à cacher (E904).