Recombiner

Description de la recombination

Le facteur antihémophile recombiné (recombinant) (RAHF) est une glycoprotéine synthétisée par une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois génétiquement modifié (CHO). En culture, la lignée cellulaire CHO sécrète un facteur antihémophile recombinant (RAHF) dans le milieu de culture cellulaire. Le RAHF est purifié à partir du milieu de culture en utilisant une série de colonnes de chromatographie. Une étape clé dans le processus de purification est une méthodologie de chromatographie par immunoaffinité dans laquelle une matrice de purification préparée par immobilisation d'un anticorps monoclonal dirigé vers le facteur VIII est utilisée pour isoler sélectivement le RAHF dans le milieu. Le RAHF synthétisé produit par les cellules CHO a les mêmes effets biologiques que le facteur antihémophile (humain) [AHF (humain)]. Structurellement, la protéine a une combinaison similaire de chaînes lourdes et légères hétérogènes comme dans l'AHF (humain).

Le RAHF recombiné (facteur antihemophile recombinant) est formulé comme un éteint stérile non pyrogénique à la préparation de la poudre lyophilisée jaune à faiblesse de l'AHF recombinant concentré pour l'injection intraveineuse. Le RAHF recombiné (facteur antihémophile) RAHF est disponible en bouteilles à dose unique qui contiennent nominalement 250 500 et 1000 unités internationales par bouteille. Lorsqu'il est reconstitué avec le volume approprié de diluant, le produit contient les stabilisateurs suivants en quantités maximales: 12,5 mg / ml d'albumine (humain) 0,20 mg / ml de calcium 1,5 mg / ml de polyéthylène glycol (3350) 180 mEq / L SODIUM 55 mm HISTYINGE 1,5 µg / AHF International Unit (iu) Polysorbate-80. Le facteur Von Willebrand (VWF) est coexprimé avec le facteur antihemophile (recombinant) et aide à le stabiliser. Le produit final ne contient pas plus de 2 ng de VWF / IU RAHF qui n'aura aucun effet cliniquement pertinent chez les patients atteints de la maladie de Von Willebrand. Le produit ne contient aucun conservateur.

La fabrication de RAHF recombinées (RAHF de facteur antihémophile) est partagée par Baxter Healthcare Corporation et Wyeth Biopharma. Le concentré de facteurs antihémophiles recombinant (pour une utilisation de la fabrication) est produit par Baxter Healthcare Corporation et Wyeth Biopharma (pour une utilisation de la fabrication) et par la suite formulée et emballée chez Baxter Healthcare Corporation.

Chaque bouteille de RAHF recombinée (facteur antihémophile recombinant) est marquée avec l'activité AHF exprimée en IU par bouteille. La puissance biologique est déterminée par un in vitro Dosage qui est référencé à la norme internationale de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour le facteur VIII: C concentré.

Utilisations pour recombiner

L'utilisation de RAHF recombinée (facteur antihemophile (recombinant)) est indiquée dans l'hémophilie A (hémophilie classique) pour la prévention et le contrôle des épisodes hémorragiques. ¹ Le RAHF recombiné (facteur antihemophile (recombinant)) est également indiqué dans la gestion périopératoire des patients atteints d'hémophilie A (hémophilie classique).

Le RAHF recombiné (facteur antihémophile (recombinant)) peut être d'une valeur thérapeutique chez les patients présentant des inhibiteurs AHF acquis ne dépassant pas 10 unités Bethesda par ml ² . Dans les études cliniques avec des patients RAHF recombinés (facteur antihémophile (recombinant)) avec des inhibiteurs qui ont été entrés dans l'essai de patient traité précédemment et les enfants non traités auparavant qui ont développé une activité d'inhibiteur lors de l'étude ont montré une réponse hémostatique clinique lorsque le titre d'inhibiteur était inférieur à 10 BETHESDA Unités par ML. Cependant, dans de telles utilisations, le dosage de la RAHF recombinée (facteur antihemophile (recombinant)) doit être contrôlé par des déterminations de laboratoire fréquentes des niveaux d'AHF circulants.

Dosage pour recombiner

Chaque bouteille de RAHF recombinée (facteur antihemophile (recombinant)) est marquée avec l'activité AHF exprimée en IU par bouteille. Cette affectation de puissance est référencée à la norme internationale de l'Organisation mondiale de la santé pour le concentré du facteur VIII: C et est évaluée par une méthodologie appropriée pour garantir la précision des résultats.

Les attendus en vain L'augmentation maximale du niveau AHF exprimé en IU / DL du plasma ou en pourcentage (pour cent) de la normale peut être estimée en multipliant la dose administrée par kg de poids corporel (UI / kg) par deux. Ce calcul est basé sur les résultats cliniques d'Abildgaard et al ⁸ et est soutenu par les données générées par 419 études pharmacocinétiques cliniques avec RAHF chez 67 patients au fil du temps. Ces données pharmacocinétiques ont démontré un point de récupération maximal au-dessus de la ligne de base pré-perfusion d'environ 2,0 UI / dl par poids corporel UI / kg.

Exemple (en supposant que le niveau AHF de base du patient est à <1%):

(1) Une dose de 1750 UI AHF administrée à un patient de 70 kg, c'est-à-dire 25 UI / kg (1750/70), devrait provoquer une augmentation de pic post-infusion AHF de 25 x 2 = 50 UI / dl (50% de la normale).

(2) Un niveau de pointe de 70% est requis chez un enfant de 40 kg. Dans cette situation, la dose serait de 70/2 x 40 = 1400 UI.

Horaire de dosage recommandé

La supervision du médecin de la posologie est requise. Le calendrier posologique suivant peut être utilisé comme guide.

Le contrôle minutieux de la thérapie de substitution est particulièrement important en cas de chirurgie majeure ou de morragie mortelle.

citrate de potassium pour dose de calculs rénaux

Bien que le dosage puisse être estimé par les calculs ci-dessus, il est fortement recommandé que, chaque fois que les tests de laboratoire appropriés, y compris les tests AHF en série, soient effectués sur le plasma du patient à des intervalles appropriés pour garantir que des niveaux AHF adéquats ont été atteints et sont maintenus.

D'autres régimes posologiques ont été proposés comme celui de Schimpf et al qui décrit une thérapie d'entretien continu. ⁹

Reconstitution: utilisez la technique aseptique

1. Apportez un facteur antihémophile recombiné (recombinant) (RAHF) (concentré sec) et de l'eau stérile pour l'injection USP (diluant) à température ambiante.
2. Retirez les bouchons du concentré et des bouteilles de diluant.
3. Nettoyez les bouchons avec une solution germicide et permettez de sécher avant l'utilisation.
4. Retirez le revêtement protecteur d'une extrémité de l'aiguille à double extrémité et insérez l'aiguille exposée au centre du bouchon.
5. Retirez le revêtement protecteur de l'autre extrémité de l'aiguille à double extrémité. Inverser la bouteille de diluant sur la bouteille RAHF recombinée (facteur antihemophile (recombinant)) puis insérer rapidement l'extrémité libre de l'aiguille à travers le bouton RAHF recombiné (facteur antihémophile (recombinant)) en son centre. Le vide dans la bouteille dessinera dans le diluant.
6. Débranchez les deux bouteilles en retirant l'aiguille du bouchon de bouteille de diluant, puis retirez l'aiguille de la bouteille RAHF recombinée (facteur antihémophile (recombinant)). Tourbillonnez doucement jusqu'à ce que tout le matériel soit dissous. Assurez-vous que la RAHF recombinée (facteur antihemophile (recombinant)) est complètement dissous, sinon le matériau actif sera supprimé par l'aiguille filtrante.

Remarque: Ne vous réfrigérez pas après reconstitution. Voir Administration.

Administration: Utilisez une technique aseptique

Administrer à température ambiante.

Le RAHF recombiné (facteur antihémophile (recombinant)) doit être administré au moins 3 heures après la reconstitution.

Injection de seringue intraveineuse

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que les solutiels et le permis de conteneur. Une apparence incolore à faible jaune est acceptable pour le RAHF recombiné (facteur antihemophile (recombinant)).

Des seringues en plastique sont recommandées pour une utilisation avec ce produit, car les protéines telles que l'AHF ont tendance à s'en tenir à la surface des seringues en verre.

1. Attachez l'aiguille filtrante à une seringue jetable et retirez le piston pour admettre l'air dans la seringue.
2. Insérer l'aiguille dans le RAHF recombiné recombiné (facteur antihemophile (recombinant)).
3. Injectez de l'air dans la bouteille, puis retirez le matériau reconstitué dans la seringue.
4. Retirer et jeter l'aiguille de filtre de la seringue; attacher une aiguille appropriée et injecter par voie intraveineuse comme indiqué sous Taux d'administration.
5. Si un patient doit recevoir plus d'une bouteille de RAHF recombinée (facteur antihémophile (recombinant)), le contenu de plusieurs bouteilles peut être entraîné dans la même seringue en rédigeant chaque bouteille à travers une aiguille de filtre inutilisée séparée. Les aiguilles de filtre sont destinées à filtrer le contenu d'une seule bouteille de RAHF recombinée (facteur antihémophile (recombinant)).

Taux d'administration

Les préparations du facteur antihémophile recombinées (recombinant) (RAHF) peuvent être administrées à une vitesse allant jusqu'à 10 ml par minute sans réactions significatives.

Le taux d'impulsion doit être déterminé avant et pendant l'administration de RAHF recombinés (facteur antihemophile (recombinant)). Si une augmentation significative de la vitesse de pouls se produit, la réduction du taux d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement aux symptômes de disparaître rapidement.

Comment fourni

Le RAHF recombiné (facteur antihémophile (recombinant)) est disponible en bouteilles à dose unique qui contiennent nominalement 250 500 et 1000 unités internationales par bouteille. Le RAHF recombiné (facteur antihémophile (recombinant)) est emballé avec 10 ml d'eau stérile pour injection USP une aiguille à double extrémité A aiguille filtrante un insert médecin et un insert d'un patient.

Stockage

Le RAHF recombiné (facteur antihémophile (recombinant)) peut être stocké sous réfrigération [2 ° - 8 ° C (36 ° - 46 ° F)] ou à température ambiante ne dépassant pas 30 ° C (86 ° F). Évitez le gel pour éviter d'endommager la bouteille de diluant. N'utilisez pas au-delà de la date d'expiration imprimée sur la boîte.

Références

1. White GC McMillan CW Kingdon HS et al : Utilisation du facteur antihémophile recombinant dans le traitement de deux patients atteints d'hémophilie classique. New Eng J Med 320: 166-170 1989

2. Kessler CM: une introduction aux inhibiteurs du facteur VIII: la détection et la quantification. Am J Med 91 (Suppl 5A): 1S-5S 1991

8. Abildgaard CF Simone JV Corrigan JJ et al : Traitement de l'hémophilie avec le facteur procipité de la glycine VIII. New Eng J Med 275: 471-475 1966

9. Schimpf K Rothman P Zimmermann K: Facteur VII Dr Dosis dans la prophylaxie de l'hémophilie A; Une étude contrôlée par Furtet dans Proc Xith Cong W.F.H. Kyoto Japan Academic Press 1976 pp 363-3

Pour vous inscrire au système de notification des patients confidentiels à l'échelle de l'industrie, appelez le 1-888-Update U (1-888-873-2838). Fabriqué par: Baxter Healthcare Corporation Westlake Village CA 91362 USA. Révisé en décembre 2004.

Effets secondaires pour recombiner

Au cours des études cliniques menées dans le groupe de patients traité précédemment, il y a eu 13 réactions indésirables mineures liées à la perfusion rapportées sur 10446 perfusions (NULL,12%).

Un patient a connu des rinçages et des nausées lors de sa première perfusion qui a diminué sur la diminution du taux de perfusion. Un deuxième patient a subi une fatigue légère pendant et après une perfusion et un troisième patient a eu une série de saignements de onze de nez avec une périodicité associée aux perfusions.

La protéine en plus grande concentration dans le RAHF recombinée (facteur antihemophile (recombinant)) est l'albumine (humain). Les réactions associées à l'administration intraveineuse d'albumine sont extrêmement rares bien que des frissons de fièvre nausée ou de l'urticaire aient été signalés. D'autres réactions allergiques pourraient théoriquement être rencontrées dans l'utilisation de cette préparation de facteurs antihémophiles. Voir Informations pour les patients .

Interactions médicamenteuses pour recombiner

Aucune information fournie.

Avertissements pour la recombination

Aucun.

Précautions pour recombiner

Général

Certains composants utilisés dans l'emballage de ce produit contiennent du latex en caoutchouc naturel. L'identification du défaut de coagulation en tant que déficit de facteur VIII est essentielle avant l'administration de facteur antihémophile recombiné (recombinant) (RAHF). Aucun avantage ne peut être attendu de ce produit dans le traitement d'autres lacunes.

La formation d'inhibiteurs des anticorps neutralisants au facteur VIII est une complication connue dans la prise en charge des personnes atteintes d'hémophilie A. La prévalence signalée de ces anticorps chez les patients recevant un AHF dérivé de plasma est de 10 à 20% ^3-710-12 . Ces inhibiteurs sont invariablement des immunoglobulines IgG dont l'activité inhibitrice procoagulante du facteur VIII est exprimée en unités Bethesda (B.U.) par ml de plasma ou de sérum ^3-7 . Au cours de la période d'investigation, aucun des 69 individus précédemment traités sans inhibiteur à l'entrée dans l'étude n'a développé un inhibiteur. Dans le groupe de patients non traité, il y avait 73 patients éligibles avec des niveaux de facteur VIII inférieurs ou égaux à 2% qui ont reçu au moins un traitement RAHF (Days médian 100 plant 3-821) et qui ont été testés pour l'inhibiteur après le traitement avec RAHF recombiné (facteur antihémophile (recombinant)). De ce groupe 23, des individus ont développé un inhibiteur détectable (Days 10 de la plage de 3 à 69) et de ces 8 patients ont montré un titre supérieur à 10 B.U. Les patients traités par RAHF doivent être soigneusement surveillés pour le développement d'anticorps contre RAHF par des observations cliniques appropriées et des tests de laboratoire.

Formation d'anticorps contre les hamster de souris ou la protéine bovine

En tant que RAHF recombiné (facteur antihemophile (recombinant)) contenant des traces de protéines de souris (maximum de 0,1 ng / UI RAHF) protéine (maximum de 1,5 ng de protéine CHO / RAHF UI) et de protéine bovine que les patients ont été traités avec des hypersensités à distance pour les patients non-soulias Protéines de mammifères.

Tests de laboratoire

Bien que la posologie puisse être estimée par les calculs qui suivent, il est fortement recommandé de réaliser des tests de laboratoire appropriés sur le plasma du patient à des intervalles appropriés pour garantir que des niveaux AHF adéquats ont été atteints et sont maintenus.

Si le plasma du patient AHF ne parvient pas à atteindre les niveaux attendus ou si le saignement n'est pas contrôlé après une dose adéquate, la présence d'un inhibiteur doit être suspectée. En effectuant des procédures de laboratoire appropriées, la présence d'un inhibiteur peut être démontrée et quantifiée en termes d'unités internationales AHF neutralisées par chaque ML de plasma ou par le volume de plasma total estimé. Si l'inhibiteur est présent à des niveaux inférieurs à 10 unités de Bethesda par ml d'administration d'AHF supplémentaire peut neutraliser l'inhibiteur. Par la suite, l'administration d'unités internationales AHF supplémentaires devrait susciter la réponse prévue. Le contrôle des niveaux AHF par test de laboratoire est nécessaire dans cette situation.

Les titres d'inhibiteurs supérieurs à 10 unités de Bethesda par ml peuvent rendre l'hémostase témoin avec AHF impossible ou impraticable en raison de la très grande dose requise. De plus, le titre d'inhibiteur peut augmenter après la perfusion d'AHF en raison d'une réponse anamnestique à l'antigène AHF.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Le RAHF recombiné (facteur antihémophile (recombinant)) a été testé pour la mutagénicité à des doses dépassant considérablement les concentrations plasmatiques de RAHF in vitro et à des doses jusqu'à dix fois la dose clinique maximale attendue en vain et n'a pas provoqué de mutations inverses aberrations chromosomiques ou une augmentation de la micronucléi dans les érythrocytes polychromatiques de la moelle osseuse. Des études à long terme chez les animaux n'ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérigène.

Usage pédiatrique

Le facteur antihémophile recombiné (recombinant) (RAHF) est approprié pour une utilisation chez les enfants de tous âges, y compris le nouveau-né. Des études de sécurité et d'efficacité ont été réalisées chez les enfants traités (n = 23) et non traités précédemment (n = 75). (Voir Pharmacologie clinique et PRÉCAUTIONS ).

Grossesse

Grossesse Category C. Animal reproduction studies have not been conducted with Antihemophilic Factor (Recombinant). It is not known whether Antihemophilic Factor (Recombinant) can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproductive capacity. Antihemophilic Factor (Recombinant) should be given to a pregnant woman only if clearly needed.

Références

Utilisation à long terme de Zantac 150

3. Schwarzinger I Pabinger I Korninger C Haschke f Kundi M Niessner H Lechner K: Incidence des inhibiteurs chez les patients atteints d'hémophilie sévère et modérée A traitée avec des concentrés du facteur VIII. Am J Hematology 24: 241-245 1987

4. Penner Ja Kelly PE: Gestion des patients avec des inhibiteurs du facteur VIII ou IX. SEM Thromb Hemostase 1: 386-399 1975

5. Ehrenforth S Kreuz W Scharger I et al: Incidence du développement des inhibiteurs du facteur VIII et du facteur IX chez les hémophiles. Lancet 339: 594-598

6. McMillan CW Shapiro SS Whitehurst D et al : L'histoire naturelle des inhibiteurs du facteur VIII chez les patients atteints d'hémophilie A: une étude coopérative nationale. Ii Observations sur le développement initial du facteur VIII: C inhibiteurs. Blood 71: 344-348 1988

7. Addiego je Jr. Gomperts et Liu S et al : Traitement de l'hémophilie A avec un concentré de facteur VIII hautement purifié préparé par chromatographie d'immunoaffinité anti-fviiic. Thrombose et hémostasie 67: 19-27 1992

8. Abildgaard CF Simone JV Corrigan JJ et al : Traitement de l'hémophilie avec le facteur VIII précipité à la glycine. New Eng J Med 275: 471-475 1966

9. Schimpf K Rothman P Zimmermann K: Facteur VII Dr Dosis dans la prophylaxie de l'hémophilie A; Une étude contrôlée par Furtet dans Proc Xith Cong W.F.H. Kyoto Japan Academic Press 1976 pp 363-3

10. Gill FM: L'histoire naturelle des inhibiteurs du facteur VIII chez les patients atteints d'hémophilie A. Hoyer LW (ed) Inhibiteurs du facteur VIII N.Y. AR LISS 1984 pp 19-29

11. Rasi V ikkala E: Hémophiles avec des inhibiteurs du facteur VIII en Finlande: incidence et résultats de prévalence. Br J Haematol 76: 369-371 1990

12. LUSHER JM SALZMAN PM: Sécurité virale et développement des inhibiteurs associés au facteur VIIIC Ultra-purifié à partir du plasma chez les hémophiles Précédent non exposés aux concentrés de facteur VIIIC. Séminaires en hématologie 27: 1-7 1990

Informations sur la surdose pour recombiner

Aucune information fournie.

Contre-indications pour recombiner

L'hypersensibilité connue aux hamster de souris ou à la protéine bovine peut être une contre-indication à l'utilisation du facteur antihémophile (recombinant) (voir PRÉCAUTIONS ).

Pharmacologie clinique for Recombinate

L'AHF est le facteur de coagulation spécifique déficiente chez les patients atteints d'hémophilie A (hémophilie classique). L'hémophilie A est un trouble de saignement génétique caractérisé par des hémorragies qui peuvent se produire spontanément ou après un traumatisme mineur. L'administration de RAHF recombinée (facteur antihemophile (recombinant)) fournit une augmentation des taux plasmatiques d'AHF et peut corriger temporairement le défaut de coagulation chez ces patients. Des études pharmacocinétiques sur soixante-neuf (69) patients ont révélé que la demi-vie moyenne en circulation pour le RAHF était de 14,6 ± 4,9 heures (n = 67) qui n'était pas statistiquement significativement différente de la dérive du plasma Hémodite M facteur antihemophile (humain) (AHF) (pdahf). La moitié moyenne de Hémodite M AHF était de 14,7 ± 5,1 heures (n = 61). La récupération de base réelle observée avec RAHF était de 123,9 ± 47,7 UI / dL (n = 23), ce qui est significativement plus élevé que le réel Hémodite M Récupération de base de M AHF de 101,7 ± 31,6 UI / dl (n = 61). Cependant, le rapport calculé de la récupération réelle à attendu avec RAHF (NULL,2 ± 48,9%) n'est pas différent en moyenne de Hémodite M AHF (NULL,4 ± 16,4%).

L'étude clinique de la RAHF chez les patients traités précédemment (les personnes atteintes d'hémophilie A qui avaient été traitées par AHF dérivée du plasma) a été basée sur des observations faites sur un groupe d'étude de 69 patients. Ces personnes ont reçu des quantités cumulatives de facteur VIII allant de 20914 à 1383063 UI sur l'étude de 48 mois. Les patients ont reçu un total de 17700 perfusions totalisant 28090769 UI RAHF.

Ces patients ont été traités avec succès pour des épisodes de saignement sur une base de demande et également pour la prévention des saignements (prophylaxie). Les épisodes de saignements spontanés gérés avec succès incluent des hémathross et des saignements musculaires. La gestion de l'hémostase a également été évaluée dans les chirurgies. Au total, 24 procédures sur 13 patients ont été réalisées au cours de cette étude. Ceux-ci comprenaient des procédures mineures (par exemple les dents) et majeures (par exemple les procédures bilatérales de thoracotomie et transplantation hépatique). L'hémostase a été maintenue en périopératoire et postopératoire avec un remplacement AHF individualisé.

Une étude du RAHF chez les patients précédemment non traitées a également été réalisée dans le cadre d'une étude en cours. Le groupe d'étude était composé de soixante-dix-neuf (79) patients dont soixante-seize (76) avaient reçu au moins une perfusion de RAHF. À ce jour, cette cohorte a reçu 12209 perfusions totalisant plus de 11277043 UI RAHF. L'hémostase a été gérée de manière appropriée dans les épisodes de saignement spontanés hémorragie et procédures chirurgicales.

Informations sur les patients pour recombiner

Le patient et le médecin doivent discuter des risques et des avantages de ce produit.

Bien que les réactions d'hypersensibilité de type allergique n'aient été observées chez aucun patient recevant une RAHF recombinée (facteur antihemophile (recombinant)) lors de l'étude, de telles réactions sont théoriquement possibles. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d'hypersensibilité, notamment une étanchéité de l'urticaire généralisée de l'hypotension sifflante de la poitrine et de l'anaphylaxie. Les patients doivent être invités à interrompre l'utilisation du produit et à contacter leur médecin si ces symptômes se produisent.