Retavase

Description de la retavase

Retavase® (reteplase) est une muteine ​​de délétion non glycosylée de l'activateur de plasminogène tissulaire (TPA) contenant le kringle 2 et les domaines de protéase du TPA humain. Retavase® contient 355 des 527 acides aminés de TPA natif (acides aminés 1-3 et 176-527). Retavase® est produit par la technologie d'ADN recombinant chez E. coli. La protéine est isolée comme des corps d'inclusion inactifs d'E. Coli convertis en sa forme active par un in vitro processus de pliage et purifié par séparation chromatographique. Le poids moléculaire de la reteplase est de 39571 daltons.

La puissance est exprimée en unités (U) en utilisant une norme de référence spécifique pour Retavase® et n'est pas comparable aux unités utilisées pour d'autres agents thrombolytiques.

Retavase® est une poudre lyophilisée blanche stérile pour l'injection de bolus intraveineuse après reconstitution avec de l'eau stérile pour l'injection USP (sans conservateurs). Après la reconstitution, le pH est de 6,0 ± 0,3. Retavase® est fourni en tant que flacon de 10,4 unitaires pour assurer un médicament suffisant pour l'administration de chaque injection de 10 unités. Chaque flacon à usage unique contient:

Reteplase 18,1 mg
Acide tranexamique 8,32 mg
Dipotassium hydrogène phosphate 136,24 mg
Acide phosphorique 51,27 mg
Saccharose 364,0 mg
Polysorbate 80 5,20 mg

Utilisations pour retavase

La retavase est indiquée pour une utilisation dans l'infarctus aigu du myocarde d'élévation ST (STEMI) pour réduire le risque de décès et d'insuffisance cardiaque.

Limitation d'utilisation

Le risque d'AVC peut l'emporter sur le bénéfice produit par la thérapie thrombolytique chez les patients dont le STEMI les met à faible risque de décès ou d'insuffisance cardiaque.

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Dosage pour les retavase

Dossing Informations et administration

Dès que possible après le début de STEMI administrer 10 unités par voie intraveineuse sur 2 minutes. Administrer une deuxième dose de 10 unités 30 minutes après la première dose.

Reconstitution

Reconstituer Retavase immédiatement avant l'administration.

Reconstituer la retavase uniquement avec l'eau stérile fournie pour l'injection. Un léger moussage lors de la reconstitution peut se produire; Si nécessaire, permettez au flacon de rester non perturbé pendant plusieurs minutes pour permettre la dissipation de toutes les grandes bulles. Avant l'administration, inspectez le produit pour les particules et la décoloration.

Utilisez la technique aseptique partout.

Étape 1

Ouvrez le package contenant la pointe de reconstitution. Retirez le capuchon de protection du port Luer Lock de la pointe de reconstitution et retirez le capuchon de protection à l'extrémité de la seringue pré-remplie de 10 ml stérile. Retirez la plafond de feuillette protectrice d'un flacon de retavase.

Étape 2

Nettoyez la fermeture en caoutchouc avec une lingette d'alcool (non contenue dans le kit).

Étape 3

Connectez la seringue pré-remplie stérile à la pointe de reconstitution.

Étape 4

Retirez le capuchon de protection de l'extrémité de la pointe de la pointe de reconstitution et insérez fermement la pointe dans le flacon de retavase.

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Étape 5

Connectez le piston de seringue à la seringue pré-remplie stérile de 10 ml en vissant le piston dans le bouchon en caoutchouc.

Étape 6

Transférer les 10 ml d'eau stérile pour l'injection à travers le pic de reconstitution dans le flacon de retavase.

Étape 7

Avec la pointe de reconstitution et la seringue pré-remplie vide toujours attachée au flacon de flacon du flacon doucement pour dissoudre la retavase. Ne secouez pas. La concentration de solution résultante est de 1 unité / ml et délivre 10 ml (10 unités reteplase).

Étape 8

Débranchez la seringue pré-remplie vide de la pointe de reconstitution et connectez la seringue graduée en plastique à la pointe de reconstitution qui est toujours attachée au flacon.

Étape 9

Retirez 10 ml de solution reconstituée de retavase dans la seringue graduée. Une petite quantité de solution restera dans le flacon en raison de trop. Détachez la seringue graduée de la pointe de reconstitution.

Incompatibilité de l'héparine

L'héparine et les retavase sont incompatibles. N'administrez pas de retavase via une ligne intraveineuse contenant de l'héparine.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Pour injection

10 unités en tant que poudre lyophilisée dans des flacons à usage unique pour reconstitution co-emballée avec de l'eau stérile pour l'injection USP dans 10 ml de seringue préfilée.

Stockage et manipulation

Retavase (reteplase) pour l'injection est fourni sous forme de poudre lyophilisée sans conservateur stérile dans des flacons de 10 unités sans vide dans les configurations d'emballage suivantes:

Kit de retavase ( NDC 10122-141-02)

2 flacons de retavase à usage unique 10 unités 2 seringues préfabillées à usage unique pour reconstitution (10 ml d'eau stérile pour injection USP) 2 Plungers de seringue 2 stériles 10 ml de seringues graduées 2 épices de reconstitution stérile 1 Guide de référence rapide et 1 insert de paquet.

Retavase demi-kit ( NDC 10122-143-01)

1 flacon de retavase à usage unique 10 unités 1 seringue préfabillée à usage unique pour reconstitution (10 ml d'eau stérile pour injection USP) 1 piston de seringue 1 stérile 10 ml de seringue graduée 1 Reconstitution stérile Pike 1 Guide de référence rapide et 1 insert de paquet.

Stockage

Stocker les retavases à 2 ° C à 25 ° C (36 ° F à 77 ° F). La boîte doit rester scellée jusqu'à utiliser pour protéger le lyophilisate de l'exposition à la lumière.

Fabriqué par: EKR Therapeutics Inc.cary NC 27518U.S. Licence n ° 1814. Révisé: août 2017.

Effets secondaires pour retavase

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans les autres sections de l'étiquette:

• Saignement [voir Contre-indications et Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Embolisation du cholestérol [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Saignement

La réaction indésirable la plus fréquente associée à la retavase est le saignement.

• Hémorragie intracrânienne [voir Études cliniques ]

Dans l'essai clinique injecté, le taux global d'hémorragie intracrânienne à l'hôpital était de 0,8%. Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez les patients atteints d'âge avancé (NULL,2% chez les patients> 70 ans) ou avec une pression artérielle élevée (NULL,4% chez les patients atteints de pression artérielle systolique> 160 mmHg).

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• Autres types d'hémorragie

L'incidence d'autres types d'événements de saignement dans les études cliniques de la retavase variait en fonction de l'utilisation du cathétérisme artériel ou d'autres procédures invasives et si l'étude a été réalisée en Europe ou aux États-Unis. L'incidence globale de tout événement de saignement chez les patients traités par retavase dans les études cliniques (n = 3805) était de 21,1%. Les taux d'événements de saignement indépendamment de la gravité du régime de retavase 10 10 10 des études cliniques contrôlées sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1: Retavase Tarifs d'hémorragie

Dans ces études, la gravité et les sites d'événements de saignement étaient similaires pour les retavase et les agents thrombolytiques de comparaison.

Réactions allergiques

Parmi les 2965 patients recevant une retavase dans l'essai Inject, de graves réactions allergiques ont été notées chez 3 patients atteints d'un patient souffrant de dyspnée et d'hypotension.

Parmi les 9938 patients qui ont reçu une retavase dans une étude clinique post-commercialisation 8 patients ont connu des réactions allergiques et / ou des anaphylactoïdes. Les signes et symptômes observés comprenaient la prurite éruption érythème glossal (langue) hypotension et détresse respiratoire.

Interactions médicamenteuses pour les retavase

Aucune information fournie

Avertissements pour les retavase

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions de retavase

Saignement

La retavase peut provoquer des saignements significatifs et parfois mortels. Évitez les injections intramusculaires et autres traumatismes à une retavase administrée par un patient. Minimiser les jepépunctures. Évitez la perforation des veines non compressibles telles que la jugulaire interne et la sous-clavière. Si une ponction artérielle est nécessaire, utilisez un navire des membres supérieurs accessible à la compression manuelle, appliquez une pression pendant au moins 30 minutes et surveillez de près le site de ponction. Comme la fibrine est lysée pendant les saignements thérapeutiques de retavase de sites de ponction récents ou d'autres traumatismes récents peuvent se produire.

Si des saignements graves (non contrôlables par la pression locale) se produisent se terminer la thérapie anticoagulante concomitante. Retenir la deuxième dose de retavase en cas de saignement grave avant son administration.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées avec l'administration de retavase. Les signes et symptômes observés comprenaient la prurite éruption érythème glossal (langue) hypotension et détresse respiratoire. Si une réaction d'anaphylactoïde se produit retenir la deuxième dose de retavase et déclenche une thérapie appropriée.

Embolisation du cholestérol

L'embolie au cholestérol a été signalée chez les patients traités avec des agents thrombolytiques. L'embolie au cholestérol peut présenter un syndrome de l'orteil violet Livedo reticularis insuffisance rénale aiguë Pancréatite gangreneux Pancréatite Infarctus du myocarde Infarctus cérébral Infarctus de la moelle épinière Infarctus de l'occlusion de l'orclusion rétinienne et rhabdomyolyse et peuvent être mortels. Il est également associé à des procédures vasculaires invasives (par exemple l'angiographie par cathétérisme cardiaque chirurgie vasculaire) et / ou un traitement anticoagulant.

Interactions de test de médicament / de laboratoire

Les tests de coagulation et les mesures de l'activité fibrinolytique ne sont pas fiables pendant le traitement des retavases, sauf si des précautions spécifiques sont prises pour éviter in vitro artefacts. Lorsqu'il est présent dans le sang à des concentrations pharmacologiques, la retavase reste active sous in vitro conditions qui peuvent entraîner une dégradation du fibrinogène dans les échantillons de sang éliminée pour l'analyse.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse et mutagenèse

Des études à long terme chez les animaux n'ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérigène de la retavase. Des études visant à déterminer les mutations des gènes aberrations chromosomiques de mutagénicité et l'induction des micronuclées ont été négatives à toutes les concentrations testées.

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Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données publiées limitées avec l'utilisation des retavases chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour éclairer un risque associé au médicament de résultats de développement défavorables. Dans les études de reproduction animale, rééléssés administrés à des lapins enceintes, a entraîné une hémorragie dans les voies génitales conduisant à des avortements au milieu de la dose 3 fois la dose humaine; Cependant, il n'y avait aucune preuve d'anomalies fœtales chez le rat à des doses jusqu'à 15 fois la dose humaine.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la ou les populations indiquées sont inconnues. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Effets indésirables maternels

La complication la plus courante du traitement thrombolytique est le saignement et la grossesse peut augmenter ce risque.

Données

Données sur les animaux

La reteplase a été administrée à des lapins enceintes à des doses 3 fois la dose humaine (NULL,86 unités / kg), ce qui a entraîné une hémorragie dans les voies génitales conduisant à des avortements au milieu de la légère. Dans les études sur le développement animal chez le rat à des doses de reteplase jusqu'à 15 fois la dose humaine (NULL,31 unités / kg), il n'y avait aucune preuve d'anomalies fœtales.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de reteplase dans le lait humain ou animal les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. La retevase n'a pas été étudiée chez les mères allaitantes.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des retavase chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour retavase

Aucune information fournie

Contre-indications pour les retavase

Parce que la thérapie thrombolytique augmente le risque de saignement que la retavase est contre-indiquée dans les situations suivantes:

• Saignement interne actif
• Accident vasculaire cérébral récent
• Chirurgie intracrânienne ou intraspinale ou traumatisme crânien grave dans les 3 mois
• Conditions intracrâniennes qui augmentent le risque de saignement (par exemple les néoplasmes malformation artérioveineux ou anévrismes)
• Saignement diathesis
• Hypertension sévère actuelle

Pharmacologie clinique for Retavase

Mécanisme d'action

La retavase est un activateur de plasminogène recombinant qui catalyse le clivage du plasminogène endogène pour générer de la plasmine. La plasmine dégrade à son tour la matrice de fibrine du thrombus exerçant ainsi son action thrombolytique.

Pharmacodynamique

Dans un essai contrôlé, 36 sur 56 patients traités pour un infarctus du myocarde ont connu une diminution des niveaux de fibrinogène à moins de 100 mg / dL par 2 heures suivant l'administration de retavase sous forme de deux injections intraveineuses (10 10 unités) dans lesquelles 10 unités ont été suivis 30 minutes plus tard par une deuxième dose de 10 unités. Le niveau moyen du fibrinogène est revenu à la valeur de base de 48 heures.

Pharmacocinétique

Sur la base de la mesure de l'activité thrombolytique, la retavase est éliminée du plasma à une vitesse de 250 à 450 ml / min avec une demi-vie efficace de 13 à 16 minutes. Retavase est effacée principalement par le foie et le rein.

Études cliniques

La retavase a été évaluée dans trois études cliniques contrôlées comparant les retavase à d'autres agents thrombolytiques. Dans les trois études, les patients ont été traités avec de l'aspirine (doses initiales de 160 mg à 350 mg et des doses ultérieures de 75 mg à 350 mg) et de l'héparine (un bolus de 5000 unités IV avant l'administration de retavase ou de contrôle suivi d'une perfusion continue de 1000 unité / heure pour au moins 24 heures).

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L'étude Inject a comparé les retavase à la streptokinase sur les taux de mortalité à 35 jours après l'infarctus aigu du myocarde d'élévation ST (STEMI). L'inject était une étude en double aveugle dans laquelle 6010 patients avec pas plus de 12 heures de douleur thoracique compatibles avec l'ischémie coronarienne et l'élévation du segment ST ou le bloc de branche de faisceau sur ECG ont été randomisés 1: 1 pour retavase (10 10 unités) ou streptokinase (NULL,5 million d'unités sur 60 minutes). Les patients atteints de risques saignés cérébrovasculaires ou autres ou de pression artérielle systolique> 200 mm Hg ou de la pression artérielle diastolique> 100 mm Hg ont été exclues de l'inscription. L'étude a été conçue pour déterminer si l'effet de la retavase sur la survie n'était pas inférieur à celui de la streptokinase en excluant avec une confiance à 95% que la mortalité à 35 jours chez les patients de retavase n'était pas plus de 1% plus élevée que chez les patients streptokinases. Les résultats du critère d'évaluation principal (mortalité à 35 jours) de la mortalité à 6 mois et d'autres autres critères d'évaluation à l'hôpital sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Étude d'injecte: résultats sélectionnés

Plus de patients traités par retavase ont connu des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques que les patients traités par la streptokinase. Une analyse exploratoire a indiqué que l'incidence de l'hémorragie intracrânienne était plus élevée chez les patients plus âgés ou ceux souffrant d'une pression artérielle élevée.

Les deux autres études (Rapid 1 et Rapid 2) ont comparé la perméabilité de l'artère coronaire de la retavase à deux schémas d'altéplase chez les patients atteints de STEMI. Chez Rapid 1, les patients dans les 6 heures suivant le début des symptômes ont été randomisés pour l'administration ouverte de l'un des trois régimes de retavase (doses de 10 10 unité 15 unité ou 10 5 unité) ou à l'altéplase (100 mg sur 3 heures). Chez Rapid, 2 patients dans les 12 heures suivant le début des symptômes ont été randomisés pour l'administration ouverte de retavase (10 10 unité) ou d'alteplase (100 mg sur 1,5 heure). Le critère d'évaluation principal des deux études a été la perméabilité de l'artère liée à l'infarctus 90 minutes après le début du traitement. L'interprétation des angiogrammes coronaires a été aveuglée.

Un pourcentage plus élevé de sujets administrés par la retevase avait un débit complet (TIMI grade 3) et un flux partiel ou complet (TIMI grades 2 ou 3) par rapport aux deux schémas d'alteplase. La relation entre la perméabilité de l'artère coronaire et l'efficacité clinique n'a pas été établie.

Dans les deux essais cliniques, les taux de réocclusion étaient similaires pour Retavase et Alteplase.

Tableau 3: Études rapides 1 et rapide: Résultats angiographiques

Informations sur les patients pour retavase

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et PRÉCAUTIONS sections.