Ruconest

Description de Ruconest

Ruconest est un analogue recombinant de l'inhibiteur de la composante du complément humain 1 estérase pour l'injection intraveineuse. Ruconest est purifié à partir du lait de lapins transgéniques et fourni en tant que poudre lyophilisée blanche / blanche sans conservateur stérile pour reconstitution pour l'injection. Un UI de l'activité Rhc1inh est défini comme l'équivalent de l'activité inhibant l'estérase C1 présente dans 1 ml de plasma normal regroupé.

Ruconest est une glycoprotéine à chaîne unique soluble contenant 478 acides aminés avec une masse moléculaire de 68 kDa dont environ 22% comprennent des structures d'oligosaccharides. Les structures primaires et secondaires de la molécule et de la sélectivité de la protéase cible sont cohérentes avec celles de l'inhibiteur d'estérase C1 dérivé du plasma.

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Chaque flacon de Ruconest contient 2100 UI de RHC1INH 937 mg de saccharose 83,3 mg de dihydrate de citrate de sodium et 1,0 mg de monohydrate d'acide citrique. Après reconstitution avec 14 ml d'eau stérile pour l'injection, chaque flacon de Ruconest contient 150 UI de RHC1inh par 1 ml dans un tampon de citrate de sodium de 20 mm avec un pH de 6,8. Ruconest ne contient pas de conservateurs et chaque flacon est pour une utilisation unique.

Ruconest est purifié à partir du lait de lapins transgéniques. Les lapins sont maintenus dans une colonie fermée qui est contrôlée et surveillée régulièrement pour des agents pathogènes spécifiques. Le lait écrémé est projeté pour des contaminants adventieux avant de fabriquer une nouvelle fabrication. Le processus de fabrication a été validé pour démontrer une capacité adéquate d'élimination et / ou d'inactivation des virus (tableau 4). Ruconest contient moins de 0,002% des impuretés liées à l'hôte.

Tableau 4: Capacité de réduction virale du processus de fabrication RHC1INH

Utilisations pour Ruconest

Ruconest est un inhibiteur de C1 estérase [recombinant] indiqué pour le traitement des attaques aiguës chez les patients adultes et adolescents atteints d'œdème angio-œdème héréditaire (HAE).

Limitation d'utilisation

L'efficacité n'a pas été établie chez les patients HAE avec des attaques laryngées.

Dosage pour Ruconest

Pour une utilisation intraveineuse après reconstitution uniquement.

Dosage recommandé

• Initier un traitement avec Ruconest sous la supervision d'un professionnel de la santé qualifié vécu dans le traitement de HAE.
• Les patients formés à juste titre peuvent s'auto-administrer à la reconnaissance d'une attaque HAE.
• La dose recommandée de Ruconest est de 50 U par kg avec un maximum de 4200 U à administrer sous forme d'injection intraveineuse lente sur environ 5 minutes.

Si les symptômes d'attaque persistent, une (deuxième) dose peut être administrée au niveau de la dose recommandée. Ne dépassez pas 4200 U par dose. Pas plus de deux doses ne devraient être administrées dans un délai de 24 heures.

Tableau 1. Dose recommandée de Ruconest pour une attaque aiguë

Préparation et manipulation

• Stockez Ruconest dans le carton d'origine et protégez de la lumière avant la reconstitution.
• N'utilisez pas après la date d'expiration sur l'étiquette du flacon de produit.
• L'eau pour l'injection n'est pas incluse dans l'emballage Ruconest.
• Utilisez une technique aseptique pour reconstituer la solution et pour combiner la solution reconstituée à partir de plus d'un flacon (voir Reconstitution et Administration ).
• Ne mélangez pas et ne pas administrer Ruconest avec d'autres médicaments ou solutions.
• Jeter tous les flacons partiellement utilisés après le traitement.

Reconstitution

Chaque package contient un flacon à usage unique de Ruconest. Pour reconstituer les éléments suivants sont également nécessaires:

• Eau stérile pour l'injection (diluant) - au moins 14 ml par flacon de Ruconest nécessitant une reconstitution.
• Lingette antiseptique
• Seringue
• Adaptateur de flacon disponible dans le commerce et serrure de seringue LUER ou grande aiguille d'alésage. Si vous utilisez une seringue avec un adaptateur de flacon, utilisez un nouvel adaptateur de flacon pour chaque flacon de Ruconest et de diluant.

Les procédures ci-dessous sont fournies comme directives générales pour la reconstitution et l'administration de Ruconest.

• Assurez-vous que le flacon Ruconest et le flacon diluant sont à température ambiante.
• Retirez les bouchons de rabattement des flacons Ruconst et Diluent. Traitez les bouchons de flacons avec l'essuyage antiseptique et laissez sécher.
• En utilisant la seringue / aiguille ou l'adaptateur de seringue / flacon, retirez 14 ml d'eau stérile pour l'injection du flacon diluant.
• Retirez la seringue et transférez le diluant vers le flacon Ruconest. Ajouter le diluant lentement pour éviter un impact énergique sur la poudre. Tourbillonnez lentement le flacon pour mélanger et éviter les mousser.
• Répétez cette procédure en utilisant encore 14 ml de diluant et un deuxième flacon de Ruconest.
• Si le même patient doit recevoir plus d'un flacon, le contenu de plusieurs flacons peut être regroupé dans un dispositif d'administration unique (c'est-à-dire la seringue).
• Inspectez le ruconest visuellement pour les particules et la décoloration après reconstitution et avant l'administration. La solution reconstituée doit être claire incolore et exempte de particules visibles. N'utilisez pas si la solution est nuageuse ou contient des particules.
• Le flacon Ruconest est uniquement à usage unique.
• Utilisez le produit reconstitué immédiatement ou dans les 8 heures stockées à 36 ° F - 46 ° F (2 ° - 8 ° C). Jeter les flacons partiellement utilisés.
• Ne congelez pas la solution reconstituée.

Administration

• Ne mélangez pas Ruconest avec d'autres médicaments. Administrer Ruconest par une ligne de perfusion séparée.
• Utilisez la technique aseptique lors de l'administration de Ruconest.
• Suivez les lignes directrices recommandées sur la ponction de veinette pour le début de la thérapie intraveineuse.
• Administrer Ruconest par injection intraveineuse lente sur environ 5 minutes.
• Pour l'auto-administration, fournissez au patient des instructions et une formation pour une injection intraveineuse en dehors d'une clinique afin que les patients puissent s'auto-administrer Ruconest à la reconnaissance des symptômes d'une attaque HAE (voir Informations sur les patients ).
• Après l'administration, jetez immédiatement tout produit inutilisé et toutes les fournitures jetables utilisées conformément aux exigences locales.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

• Ruconest est disponible sous forme de poudre lyophilisée pour la reconstitution pour l'injection dans un flacon de verre à usage unique de 25 ml. Chaque flacage contient 2100 U de Rhc1inh.

• Ruconest est fourni dans des flacons en verre à usage unique de 25 ml avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle siliconisé) et un joint de rabais (aluminium et plastique coloré).
• Chaque carton contient un flacon à usage unique.
• Chaque flacon contient 2100 U Rhc1inh de poudre lyophilisée pour la reconstitution pour l'injection.

Stockage et manipulation

• Conservez dans le package d'origine afin de protéger de la lumière.
• Durée de conservation: 48 mois lorsqu'ils sont stockés à 36 ° F - 77 ° F (2 ° C - 25 ° C).
• Ne congelez pas.
• Chaque flacon de Ruconest doit être reconstitué avec 14 ml d'eau pour l'injection (non fournie). La solution reconstituée contient 150 U / ml RHC1inh et est claire et incolore.
• Chaque flacon de Ruconest est uniquement pour un usage unique. Ruconest ne contient aucun conservateur. Tout produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 8 heures stockées à 36 ° F - 46 ° F (2 ° C - 8 ° C). Jeter les flacons partiellement utilisés après le traitement.

Références

1. Banney T Patston Pa Patston. L'inhibition de TNK-T-PA par C1-inhibiteur. Fibrinolyse du sang coagul. 2001 janvier; 12 (1): 75-7

2. Chandler Wl Alessi Mc Aillaud Mf Henderson P Vague P Juhan-Vague I. Claitement de l'activateur tissulaire du plasminogène (TPA) et de l'inhibiteur de l'activateur TPA / plasminogène de type 1 de type 1 (PAI-1): Relation à un antigène TPA élevé chez les patients avec des niveaux d'activité PAI-1 élevés. Circulation. 1997 5 août; 96 (3): 761-8.

3. Huisman LG van Griennsven JM Kluft C. Sur le rôle de l'inhibiteur C1 comme inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type tissulaire dans le plasma humain. THRROM HAEMOST. 1995 mars; 73 (3): 466-71.

4. Gurewich V Pannell R. Inhibiteur de C1 humain recombinant empêche la protéolyse non spécifique par la pro-urokinase mutante pendant la fibrinolyse optimale. THRROM HAEMOST. 2009 août; 102 (2): 279-86.

6. Comité des médicaments allemands des professionnels de la médecine [Commission des médicaments du Conseil de doctorat allemand]. Formation de thrombus sévère de Berinert® HS [Formation de thrombus graves selon Berinert® HS]. Feuille médicale allemande. 2000 avril 2000; 97 (Numéro 15): A-1016.

7. Horstick G Berg o Heimann A Gotze o Loos M Hafner G et al. Application de l'inhibiteur de C1-esterase lors de la reperfusion du myocarde ischémique: effets bénéfiques et préjudiciables liés à la dose. Circulation. 2001 18 décembre; 104 (25): 3125-31.

Fabriqué par: Pharming Americas B.V. Darwinweg 24 2333 Cr Leiden Pays-Bas. Révisé: mars 2018

Effets secondaires pour Ruconest

L'indiction indésirable grave dans les études cliniques du Ruconest était l'anaphylaxie.

Les réactions indésirables les plus courantes (≥ 2%) rapportées dans tous les essais cliniques étaient les nausées et la diarrhée des maux de tête.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux de réaction indésirable observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Le programme de développement clinique Ruconest a évalué un total combiné de 940 administrations chez 236 sujets (symptomatique et non symptomatique). Dans les études cliniques, un total de 205 patients HAE symptomatiques ont reçu un traitement avec du ruconest pour un total combiné de 650 attaques aiguës d'œdème angio-œdème. Parmi ces patients HAE, 83 ont été traités pour une seule attaque HAE et 122 ont été traités pour plusieurs attaques.

Trois essais cliniques contrôlés par placebo randomisés (ECR) ont été menés dans lesquels 137 patients ayant subi des attaques de HAE aiguës ont reçu du ruconest (soit une dose de poids corporel de 50 U / kg initiale ou 100 U / kg) ou un placebo (solution saline).

Le tableau 2 montre toutes les effets indésirables (AR) dans les ECR par rapport au groupe placebo.

Tableau 2. Réactions indésirables se produisant chez ≥ 2% des sujets dans les trois études RCT

Études intégrées d'ECR et d'extension ouverte (OLE)

Dans un total de sept études RCT et OLE, 205 patients ayant subi des attaques aiguës de HAE ont été traités avec Ruconest pour un total de 650 attaques HAE. Cette population comprenait 124 patients qui ont été traités à la résistance à la dose de 50 U / kg pour une ou plusieurs attaques.

Le tableau 3 montre les effets indésirables chez ≥ 2% des patients dans n'importe quel groupe Ruconest pour l'ensemble de données intégré combinant les sept études RCT et OLE chez les patients présentant des attaques HAE aiguës.

Tableau 3. Réactions indésirables dans les sept études RCT et OLE se produisant ≥ 2% des patients traités par Ruconest (toutes doses) indépendamment de la causalité

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. Les échantillons pré et post-exposition de 205 patients atteints de HAE traités pour 650 attaques aiguës avec Ruconest ont été testés pour les anticorps contre le C1INH ou Rhc1inh dérivé du plasma et pour les anticorps contre les impuretés liées à l'hôte (HRI). Des tests ont été effectués avant et après le traitement d'une première attaque et d'attaques répétées ultérieures à 7 22 ou 28 et 90 jours après le traitement Ruconest.

Avant la première exposition à Ruconest, la fréquence des anticorps anti-C1INH variait de 1,2% à 1,6% des échantillons. Après la première exposition, la fréquence des anticorps anti-C1INH variait de 0,6% à 1,0% des échantillons testés. Après expositions répétées, la fréquence des anticorps anti-C1inh variait de 0,5 à 2,2% des échantillons testés. La fréquence des anticorps anti-HRI était de 1,0% dans les échantillons de pré-exposition et après la première exposition variait de 3,5% à 4,6%. Après exposition répétée, la fréquence des anticorps anti-HRI variait de 5,7% à 17% des échantillons. Au moins 10% des sujets ont formé une réponse d'anticorps spécifique à Ruconest après cinq attaques HAE traitées. Aucun anticorps neutralisant anti-C1inh n'a été détecté. Les anticorps anti-C1INH et anti-HRI observés n'étaient pas associés à des résultats cliniques défavorables.

La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, le moment de la gestion des échantillons de médicaments concomitants de collecte d'échantillons et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps avec Ruconest avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeuse.

Expérience de commercialisation de la poste

Étant donné que le signalement des effets postaux des effets indésirables est volontaire et à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence de ces réactions ou d'établir une relation causale à l'exposition au produit.

Interactions médicamenteuses pour Ruconest

Aucune information fournie

Avertissements pour Ruconest

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Ruconest

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité sévères peuvent se produire [voir Informations sur les patients ]. Les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité peuvent inclure l'urticaire généralisé de l'urticaire de l'hypotension sifflante de la poitrine et / ou l'anaphylaxie pendant ou après l'injection de Ruconest. Si les symptômes se produisent abandonnent le ruconest et instituent un traitement approprié. Parce que les réactions d'hypersensibilité peuvent avoir des symptômes similaires aux méthodes de traitement des attaques HAE doivent être soigneusement prises en compte.

Événements thromboemboliques

Des événements graves et veineux thromboemboliques (TE) ont été signalés à la dose recommandée de produits d'inhibiteur de C1 dérivés de C1 dérivés chez les patients présentant des facteurs de risque. Les facteurs de risque peuvent inclure la présence d'un cathéter veineux / dispositif d'accès à séduction antérieur de thrombose sous-jacent à l'athérosclérose Utilisation de contraceptifs oraux ou de certaines androgènes morbides et de l'immobilité. Surveillez les patients avec des facteurs de risque connus pour les événements TE pendant et après l'administration Ruconest.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients et Instructions for Use ).

Les patients traités avec Ruconest devraient recevoir les informations et instructions suivantes. Ces informations sont destinées à aider le patient à l'utilisation sûre et efficace de Ruconest.

• Conseillez des patientes pour informer leur médecin si elles sont enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement des attaques aiguës de HAE avec Ruconest.
• Conseillez aux patients d'informer leur médecin s'ils allaitent ou prévoient d'allaiter.
• Informer les patients des risques et des avantages de Ruconest avant de le prescrire ou de l'administrer au patient.

Conseiller aux patients de signaler immédiatement:

• Signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité allergique telles que l'urticaire urticaire étanché Avertissements et précautions ).

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude animale n'a été menée pour évaluer les effets du Ruconest sur la cancérogenèse et la mutagenèse. La fertilité n'a pas été évaluée dans les études animales.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category B

Des études réalisées chez le rat et les lapins à des doses allant jusqu'à 12,5 fois la dose humaine de 50 U / kg n'ont pas pu exclure un effet sur le développement embryofétal. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine que le ruconest ne doit être utilisée que pendant la grossesse si elle est clairement nécessaire.

Travail et accouchement

La sécurité et l'efficacité de l'administration Ruconest avant ou pendant le travail et la livraison n'ont pas été établies. Utilisez uniquement si cela est clairement nécessaire.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le Ruconest est excrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque Ruconest est administré à une femme d'allaitement.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Ruconest ont été évaluées chez 17 adolescents (13-17 ans) traités pour 52 attaques HAE. Huit des adolescents sur 17 (47%) ont connu des effets indésirables. Aucune réaction indésirable grave n'a été signalée chez ces patients. Les réactions les plus courantes (se produisant chez au moins 2 patients) étaient: les maux de tête abdominaux et la douleur oropharyngée.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Ruconest comprenaient sept patients plus âgés de 65 ans. Les études cliniques ont inclus un nombre insuffisant de patients dans ce groupe d'âge pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes.

Informations sur la surdose pour Ruconest

Aucune information fournie

Contre-indications pour Ruconest

• Ruconest is contraindicated in patients with a history of allergy to rabbits or rabbit-derived products.
• Ruconest is contraindicated in patients with a history of life-threatening immediate hypersensitivity reactions to C1 esterase inhibitor preparations including anaphylaxis.

Pharmacologie clinique for Ruconest

Mécanisme d'action

L'inhibiteur de C1 estérase (C1INH) est un constituant normal du sang humain et est l'un des inhibiteurs de la sérine protéase (serpins). La fonction principale de C1InH est de réguler l'activation des voies de complément et de système de contact. La régulation de ces systèmes est effectuée par la formation de complexes entre la protéase et l'inhibiteur entraînant une inactivation des deux et la consommation du C1INH.

C1INH exerce son effet inhibiteur en liant irréversiblement plusieurs protéases (protéases cibles) des systèmes de contact et de complément. L'effet de Ruconest sur les protéases cibles suivantes a été évaluée in vitro : C1S activé C1S Kallikrein Facteur XIIA et facteur XIA. La cinétique d'inhibition s'est révélée comparable à celles observées pour le C1INH humain dérivé du plasma.

Les patients HAE ont de faibles niveaux de C1inH endogène ou fonctionnel. Bien que les événements qui induisent des attaques d'œdème angio-œdème chez les patients atteints de HAE ne soient pas bien définis, on pense que l'activation du système de contact et la perméabilité vasculaire accrue qui en résultent conduisent à la manifestation clinique des attaques HAE. La suppression de l'activation du système de contact par C1inH par l'inactivation de la kallikréine plasmatique et du facteur XIIA module la perméabilité vasculaire en empêchant la génération de bradykinine. ⁵

Administration of Ruconest increases plasma levels of functional C1INH activity.

Pharmacodynamique

Le composant du complément (protéine) C4 est un substrat pour C1 activé. Les patients atteints de HAE ont de faibles niveaux de C4 dans la circulation; Ruconest montre une restauration dépendante de l'homéostasie du complément de C4 chez les patients HAE. Une dose de 50 U / kg de ruconest augmente les niveaux d'activité plasmatique C1inH à plus de 0,7 U / ml (la limite inférieure de la normale) chez les patients HAE.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Ruconest a été évaluée dans une étude de 12 patients asymptomatiques HAE (la dose variait de 6,25 U / kg à 100 u / kg). L'évaluation de la pharmacocinétique a été réalisée par analyse non compartimentée en utilisant des niveaux de C1inh fonctionnels. Après l'administration de Ruconest (50 U / kg) chez les patients atteints de HAE asymptomatiques (tableau 5), le CMAX moyen était de 1,2 U / ml et la demi-vie d'élimination était d'environ 2,5 heures. La clairance de Ruconest était non linéaire (la clairance a diminué avec l'augmentation de la dose) sur la plage de dose de 25-100 U / kg.

Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiques corrigés de base (moyenne ± ET) après l'administration de 50 U / kg et 100 U / kg de Ruconest à des patients HAE asymptomatiques

Les études n'ont pas été menées pour évaluer le PK de Ruconest dans des populations de patients spéciales identifiées par l'âge de race (pédiatrique ou gériatrique) ou la présence d'une déficience rénale ou hépatique.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Des études à dose simple et répétée de jusqu'à 14 jours chez des chiens de rats et des singes cynomolgus avec des doses quotidiennes de ruconest jusqu'à 80 fois la dose humaine (50 U / kg) ont été réalisées. Dans une étude de toxicologie du singe de 14 jours de doses intraveineuses jusqu'à 2000 U / kg deux fois par jour, des augmentations de l'AST et de l'ALP ont été observées à des doses de 500 U / kg et plus. Aucun corrélat histopathologique n'a été observé dans le foie et les augmentations des enzymes hépatiques étaient réversibles. Les résultats histologiques ont inclus des changements dans la taille du cortex thymique et de la moelle et des microvacuoles dans les cellules épithéliales tapissant les tubules rénaux. La vacuolation tubulaire rénale dépendait de la dose mais n'était pas accompagnée d'autres changements histologiques dans le rein. Cette constatation n'était que partiellement réversible au niveau de dose le plus élevé de 2000 U / kg deux fois par jour. Il a été conclu que le NOAEL de Ruconest était de 1000 U / kg deux fois par jour dans cette espèce. Il n'y a eu aucune conclusion défavorable dans une étude de pharmacologie de sécurité chez les chiens et une étude de tolérance locale chez les lapins. Il est conclu que les données de toxicologie préclinique pour les doses quotidiennes jusqu'à 40 fois la dose humaine proposée de ruconest (50 U / kg) n'indiquent pas un souci de sécurité pour l'utilisation du Ruconest chez l'homme.

Des études embryonnaires-foetales ont été menées chez des lapins et des rats à une dose de RUCONEST 12,5 fois la dose humaine de 50 U / kg. Chez le rat, aucun fœtus mal formé n'a été observé. Chez les lapins, une augmentation de l'incidence des défauts des vaisseaux cardiaques fœtaux a été observée (NULL,12% [2 cas] dans le groupe de traitement contre 0,03% chez les témoins historiques). Ces défauts sont considérés comme une découverte fortuite, mais un effet lié au Ruconest ne peut pas être exclu.

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Études cliniques

L'innocuité et l'efficacité de Ruconest pour le traitement des attaques aiguës d'œdème à l'angio-œdème chez les patients atteints de HAE ont été établies dans l'étude 1, un essai contrôlé randomisé en double aveugle (RCT) qui comprenait une phase d'extension ouverte (OLE); et soutenu par les résultats de 2 ECR supplémentaires et 2 études OLE supplémentaires.

Essais contrôlés randomisés

L'innocuité et l'efficacité de Ruconest dans le traitement des attaques aiguës chez les patients atteints d'œdème angio-œdème héréditaire ont été démontrés dans une étude randomisée à doubleblide contrôlée par placebo (étude 1). Des preuves favorables de l'efficacité sont fournies par deux études contrôlées par placebo en double aveugle (études 2 et 3). Des preuves de l'efficacité du traitement répété des attaques de HAE sont fournies à partir des extensions ouvertes (OLE) de chacune des trois études randomisées.

L'étude 1 était un essai randomisé à double aveugle contrôlé par placebo qui comprenait une phase d'extension ouverte (OLE) pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de 50 U / kg de Ruconest dans le traitement des attaques aiguës chez les patients atteints d'HAE. Soixante-quinze (75) adultes et les patients adolescents ont été randomisés (3: 2) pour recevoir RUCONEST 50 U / kg (n = 44) ou un placebo (n = 31). Les patients étaient âgés de 17 à 69 ans; 63% étaient des femmes et 37% étaient des hommes; 96% étaient du Caucase.

Le critère d'évaluation de l'efficacité principale a été le temps de commencer le soulagement des symptômes évalués à l'aide de réponses signalées par le patient à deux questions d'un questionnaire sur l'effet de traitement (TEQ). Le TEQ a obligé les patients à évaluer la gravité de leurs symptômes d'attaque à chaque emplacement anatomique affecté en utilisant une échelle de sept points (bien pire à bien mieux [TEQ Question 1]) et si leurs symptômes avaient commencé à diminuer notamment depuis la réception du médicament de l'étude (oui ou non [TEQ Question 2]). Pour atteindre le critère d'évaluation principal, un patient a dû avoir une réponse positive aux deux questions ainsi que la persistance de l'amélioration au prochain temps d'évaluation (c'est-à-dire la même réponse ou une meilleure réponse).

Le traitement de sauvetage avec Ruconest était disponible pour les patients qui n'ont pas connu le début du soulagement 4 heures après l'étude de l'administration de médicaments ou plus tôt pour les patients qui ont éprouvé des symptômes d'embarrage oropharyngé-larpharyngéal-laryngéal. Si un patient recevait un médicament qui aurait pu avoir un impact sur l'évaluation de l'efficacité ou le RUCONESS Open ACHETS comme médicaments de sauvetage avant de passer le début du soulagement des symptômes, le début du soulagement des symptômes a été censuré au dernier moment évalué avant l'utilisation des médicaments.

Dans la phase d'ECR, le temps médian pour le début du soulagement des symptômes était statistiquement significativement plus court chez les patients traités avec 50 U / kg de ruconest par rapport aux patients traités par placebo, comme évalué par le TEQ; (Tableau 6 Figure 1).

Tableau 6. Temps de début du soulagement des symptômes basé sur le questionnaire basé sur le TEQ (phase d'étude 1 RCT)

Figure 1. Graphique de Kaplan-Meier au début du soulagement des symptômes (phase RCT de l'étude)

Parmi plusieurs analyses des sous-groupes prévues, les statistiques descriptives ont montré que les patients américains, un temps médian pour commencer le soulagement des symptômes avec persistance à l'emplacement d'attaque primaire (basé sur le TEQ) était de 98 minutes [IC à 95%: (45 240); n = 22] pour ceux qui reçoivent du ruconest et 90 minutes [IC à 95%: (50 -); n = 16] pour ceux qui reçoivent un placebo. Le rapport de risque du temps jusqu'au début du soulagement des symptômes dans cette sous-population était de 1,20 [IC à 95%: 0,48 à 3,01] pour le patient recevant du Ruconest par rapport au patient recevant un placebo. Les patients non américains recevant Ruconest ont eu un temps médian pour commencer un soulagement de 90 minutes [IC à 95%: (63 120); n = 22] et les patients non américains recevant un placebo ont eu un temps médian pour commencer un soulagement de 334 minutes [IC à 95%: (150 -); n = 15]. Le rapport de risque pour le sous-groupe non américain était de 4,82 [IC à 95%: 1,58 à 14,72] pour les patients recevant du Ruconest par rapport au placebo.

L'examen des sous-groupes de genre a suggéré un effet de traitement plus important chez les hommes que les femmes. Pour les femmes qui reçoivent Ruconest, le temps médian pour commencer le soulagement était de 113 minutes [IC à 95%: (63 151); n = 28] Et pour les femmes qui reçoivent un placebo, le temps médian pour commencer le soulagement était de 105 minutes [IC à 95%: (60 334); n = 19]. Le rapport de risque pour les femmes recevant du ruconest contre le placebo était de 1,22 [IC à 95%: 0,60 à 2,48]. Pour les hommes qui reçoivent Ruconest, le temps médian pour commencer le soulagement était de 75 minutes [IC à 95%: (45 210); n = 16] Et pour les hommes qui reçoivent un placebo, le temps médian au début du soulagement était de 480 minutes [IC à 95%: (150 -) n = 12]. Le ratio de risque pour les hommes recevant du ruconest contre le placebo était de 3,94 [IC à 95%: 1,23 à 12,68].

Aucune explication biologique plausible des effets des sous-groupes régionaux ou de sexe n'a été trouvée. Une explication possible est une réponse placebo plus grande que prévu parmi les femmes américaines. Aucun des intervalles de confiance des sous-groupes n'a été ajusté pour la multiplicité.

Parce que la quasi-totalité des patients était du race raciale et entre 18 et 65 ans, les analyses de sous-groupes et de sous-groupe d'âge n'étaient pas considérées comme significatives.

Parmi les patients qui ont obtenu un soulagement dans les 4 heures, il y avait 4 (27%) patients dans le groupe placebo qui ont eu une rechute de leurs symptômes dans les 24 heures par rapport à 1 (3%) dans le groupe Ruconest. La proportion de patients qui ont reçu du RUCONEST comme médicaments de sauvetage était plus élevé chez les patients randomisés dans le placebo (13 des 31 patients; 42%) que chez les patients randomisés pour Ruconest (5 des 44 patients; 11%).

L'efficacité de 50 U / kg Ruconest pour différents emplacements anatomiques d'attaques HAE est résumé dans le tableau 7.

Tableau 7. Proportion de patients qui ont obtenu un soulagement en 4 heures par type d'attaque

Dans la phase OLE de l'étude 1, les patients ont été traités avec un ruconest ouvert 50 U / kg pour des attaques répétées de HAE. Quarante-quatre patients qui ont terminé la phase d'ECR ont été inscrits dans la phase OLE où ils ont été traités pour un total de 170 attaques. Dans cette phase, le temps médian au début du soulagement des symptômes était de 75 minutes (IC à 95%: 64 90) conformément aux résultats de la phase RCT de l'étude (tableau 6). Les résultats ont également été comparables à toutes les attaques suggérant que l'efficacité de RUCONEST 50 U / kg a été maintenue sur des attaques répétées de HAE. Dans la phase OLE de l'étude 1 5/170 (3%), les attaques ont reçu une deuxième dose de 50 U / kg de Ruconest.

Dans l'étude 2 (ECR nord-américain), les patients ont été randomisés pour recevoir une seule administration de RUCONST 50 U / kg (n = 12) RUCONEST 100 U / kg (n = 13) ou placebo (n = 13). Les patients étaient âgés de 17 à 66 ans; 74% étaient des femmes et 26% étaient des hommes; et 92% étaient du Caucase.

Dans l'étude 3 (ECR européen), les patients ont été randomisés pour recevoir une seule administration de 100 U / kg Ruconest (n = 16) ou de placebo (n = 16). Les patients étaient âgés de 17 à 71 ans: 53% étaient des femmes et 47% étaient des hommes; et 100% étaient du Caucasien.

Les patients ont noté leurs symptômes en utilisant une échelle visuelle analogique (EVA) allant de 0 à 100 mm. Une diminution de l'EVA de ≥ 20 mm par rapport à la ligne de base avec la persistance de l'amélioration à deux moments consécutifs a été considéré comme le début du soulagement dans les études 2 et 3.

Dans les étude 2 et 3, l'efficacité du Ruconest dans le traitement des attaques aiguës d'œdème angio-œdème a été démontrée par des temps significativement plus courts au début du soulagement des symptômes basés sur l'EVA (figure 2).

Figure 2. Les scores moyens du VAS au fil du temps avec des intervalles de confiance à 95% (phase d'étude 2 et 3 ECR)

Dans les études d'extension ouverte de l'étude 2 et 3 119, les patients ont été traités avec Ruconest pour un total de 362 attaques aiguës d'œdème angio-œdème. Comme observé dans l'étude 1, l'efficacité de Ruconest a été maintenue pour des attaques répétées.

Références

5. Caliezi C Wuillemin Wa Zeerleder S Redondo M Eisele B Hack CE. Inhibiteur de C1-esterase: un agent anti-inflammatoire et son utilisation potentielle dans le traitement des maladies autres que l'œdème héréditaire de l'angio. Pharmacol Rev. 2000 mars; 52 (1): 91-112.

Informations sur les patients pour Ruconest

Ruconest ^®
(Roo-ko-niest)
(Inhibiteur de l'estérase C1 [recombinant])
Poudre lyophilisée pour reconstitution pour l'injection dans un flacon à usage unique

Cette brochure résume des informations importantes sur Ruconest. Veuillez le lire attentivement à chaque fois avant d'utiliser Ruconest. Il peut y avoir de nouvelles informations fournies. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé et il n'inclut pas toutes les informations importantes sur Ruconest. Si vous avez des questions après avoir lu ceci, demandez à votre fournisseur de soins de santé.

Qu'est-ce que Ruconest?

Ruconest is an injectable medicine that is used to treat acute angioedema attacks in adult et adolescent patients with Hereditary Œdème de l'angio (HAE). HAE is caused by a shortage of a protein called C1 esterase inhibitor that is present in your blood et helps control inflammation (gonflement) et parts of the immune system. A shortage of C1 esterase inhibitor can lead to repeated attacks of gonflement pain in the abdomen difficulté à respirer et other symptoms. Ruconest contains C1 esterase inhibitor.

Qui ne devrait pas utiliser Ruconest?

Vous ne devez pas utiliser Ruconest si vous avez une allergie connue ou suspectée (hypersensibilité) aux lapins ou aux produits dérivés du lapin.

Vous ne devez pas utiliser Ruconest si vous avez connu des réactions d'hypersensibilité immédiates potentiellement mortelles, y compris l'anaphylaxie à Ruconest ou à tout autre produit d'inhibiteur de l'estérase C1.

Ruconest is not indicated for use in children under the age of 13 years.

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant d'utiliser Ruconest?

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• Ayez une allergie aux lapins car cela peut vous mettre à haut risque de réaction allergique grave avec Ruconest. Ces symptômes d'allergie pourraient inclure des éternuements qui démangeaient le nez qui démange contre la toux de la toux à respirer ou des yeux aqueux lorsque vous êtes près des lapins.
• sont enceintes ou envisagent de devenir enceintes. On ne sait pas si Ruconest peut nuire à votre bébé à naître.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Ruconest passe à votre lait et si cela peut nuire à votre bébé.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien de tous les médicaments que vous prenez, y compris tous les médicaments sur ordonnance et sans ordonnance tels que les suppléments de médicaments en vente libre ou les remèdes à base de plantes.

Comment Ruconest est-il donné?

Ruconest will be slowly injected into your vein (intravenous injection). Before injection the Ruconest powder must be dissolved using sterile Water for Injection. The dose will be determined based on your weight.

La plupart du temps, une seule dose de Ruconest suffit pour traiter une attaque, mais une deuxième dose peut être nécessaire.

Quels sont les effets secondaires possibles de Ruconest?

Comme tous les médicaments, Ruconest peut provoquer des effets secondaires, bien que tout le monde ne les obtienne pas.

Des réactions allergiques peuvent se produire avec Ruconest. Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé ou le service d'urgence si vous avez l'un des symptômes suivants après avoir reçu Ruconest:

pilule amaigrissante qui commence par aq

• respiration sifflante
• difficulté à respirer
• étanchéité
• devenant bleu (regardez les lèvres et les gencives)
• rythme cardiaque rapide
• gonflement
• malaise
• éruption cutanée
• urticaire

Dans les études cliniques, l'effet secondaire le plus sévère rapporté chez une personne qui a reçu du Ruconest était une réaction allergique grave chez un sujet allergique aux lapins.

Les autres effets secondaires que les patients ont connus au cours des études de recherche clinique comprennent:

• mal de tête
• nausée
• diarrhée

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Ruconest.

Si l'un des effets secondaires devient grave ou si vous remarquez des effets secondaires non répertorié Dans la notice, veuillez informer votre fournisseur de soins de santé ou votre pharmacien. Vous pouvez également signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch ou contacter Pharming Healthcare Inc. au 1-800-930-5221.

Vous pouvez demander à votre professionnel de la santé des informations sur Ruconest qui est écrite pour les prestataires de soins de santé.

Informations générales sur Ruconest

N'utilisez pas Ruconest pour une condition pour laquelle il n'est pas prescrit.

Si vous souhaitez plus d'informations, parlez-en à votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur Ruconest qui a été écrit pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, allez à www.ruconeest.com ou appelez le 1-800-930-5221.

Préparation recommandée de médicaments et de matériaux

Utilisez la technique aseptique (stérile) lors de la préparation et de l'administration de Ruconest.

Étape 1: Assemble supplies from medication box on a clean flat surface.

• 2 flacons à usage unique de Ruconest
• Eau stérile pour l'injection (diluant) 14 ml par flacon de Ruconest à reconstituer.
• Lingette antiseptiques
• 1 seringue 30 ml
• Adaptateurs flacaux ventilés ou non ventilés sans aiguille (ou aiguille à grande alésage). Utilisez un nouvel adaptateur de flacon pour chaque flacon de Ruconest et de diluant.

Étape 2: Inspect the Ruconest vial. Do not use if:

• Le capuchon de protection est manquant
• La date d'expiration (voir étiquette) est passée

Étape 3: Wash hets.

• Lavez et séchez soigneusement vos mains

Vérification du dosage

Discutez de cette section avec votre fournisseur de soins de santé pour vous assurer que la bonne dose de Ruconest est administrée.

• La dose de ruconest et de volume (ML) de la solution reconstituée à administrer est basée sur le poids corporel dans le graphique ci-dessous. Pas plus de 2 flacons peuvent être combinés pour une seule dose.

RECONSTITUTION

Les procédures ci-dessous sont fournies comme directives générales pour la reconstitution de Ruconest.

Étape 1: Ensure that the Ruconest vials et the diluent vial are at room temperature (range of 68°F - 77°F or 20°C - 25°C).

Le flacon Ruconest est pour célibataire

Étape 2: Place the 2 Ruconest vials et the diluent vial on a flat surface et remove the flip caps on each vial

• Essuyez les bouchons de flacons avec les lingettes antiseptiques fournies et laissez sécher pendant 30 secondes.
• Ne soufflez pas sur les bouchons après l'essuyage.
• Ne touchez pas le bouchon avec vos mains ou laissez-le toucher à n'importe quelle surface.

Étape 3: Peel back the covers from the clear plastic vial adapter packages.

• Laissez les adaptateurs dans leurs colis.

Étape 4: While holding the adapter in its package place the first adapter over the diluent vial et press down until the device snaps into place.

• Laissez l'emballage sur l'adaptateur jusqu'à ce que vous soyez prêt à fixer la seringue.

Étape 5: Now place a 2nd adapter over a Ruconest vial et press down until it snaps into place.

Répétez si votre dose nécessite un 2ème flacon Ruconest.

Étape 6: Lift the package away from the diluent adapter.

Étape 7: Remove syringe from package et withdraw sterile water for injection from the diluent vial.

• Avec du flacon sur une surface plate, fixez une seringue à l'adaptateur sur du flacon diluant par seringue rotative dans le sens des aiguilles d'une montre.
• Tourner le flacon diluant à l'envers et retirer lentement soit 14 ml (si vous utilisez 1 flacon Ruconest) ou 28 ml (si vous utilisez 2 flacons Ruconest) de diluant en seringue en tirant doucement sur le piston.
• Il y aura encore du diluant dans le flacon.
• Placer le flacon de diluant sur une surface plane et détacher la seringue en tirant doucement la seringue et en rotation dans le sens antihoraire.

Étape 8: Transfer the diluent to the Ruconest vial.

• Retirez le package de l'adaptateur connecté à l'un des flacons Ruconest.
• Fixez la seringue tenant le diluant à l'adaptateur sur le flacon Ruconest en insérant la pointe dans l'ouverture de l'adaptateur tout en poussant fermement et en tournant la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre.
• Presser lentement 14 ml de diluant dans le flacon Ruconest.
• Ajouter le diluant lentement pour éviter un impact énergique sur la poudre.
• Remarque: Laissez la seringue attachée au flacon après avoir ajouté le diluant.

Étape 9: Swirl the vial to mix. Do this slowly to avoid foaming.

Répétez les étapes 8 et 9 si vous utilisez un deuxième flacon Ruconest. Retirez la seringue du premier flacon Ruconest avant de se fixer au deuxième flacon.

Étape 10: Inspect Ruconest vial(s) visually.

• Après reconstitution et avant l'administration, inspectez visuellement les flacons Ruconest pour les particules et la décoloration.
• La solution reconstituée doit être claire incolore et exempte de particules visibles.
• N'utilisez pas le flacon si Il a l'air nuageux contient des particules ou a changé de couleur.

Étape 11: With the syringe still connected to the Ruconest vial turn the vial upside down.

• Retirez lentement votre dose de Ruconest en tirant doucement sur le piston.
• Une fois que vous avez retiré votre dose, tournez le côté du flacon vers le haut et placez sur une surface plane. Débranchez la seringue en tirant doucement et en tournant dans le sens antihoraire.

Étape 12: Repeat Étape 11 et withdraw additional reconstituted Ruconest from the second Ruconest vial (if needed).

• Retirer uniquement que nécessaire en fonction de votre poids corporel.
• Débranchez la seringue pour une utilisation comme décrit dans la section suivante.

Auto-administration (injection intraveineuse)

Votre fournisseur de soins de santé vous apprendra à administrer en toute sécurité Ruconest. Il est important que vous injectez Ruconest directement dans une veine visible. Ne pas injecter dans les tissus environnants ou une artère. Une fois que vous avez appris à vous auto-administrer, suivez les instructions fournies ci-dessous. La solution reconstituée doit être utilisée dans les 8 heures et doit être refroidie mais ne pas être congelée.

Étape 1: Assemble supplies.

• Rassemblez la seringue Ruconest les fournitures jetables suivantes (non fournies en Ruconest) et autres articles:
  • Ensemble de perfusion de cathéter de papillon standard (ensemble d'administration IV avec adaptateur ailé et aiguille)
  • Seringue stérile
  • Tourniquet
  • Gauze stérile et ruban adhésif ou vinaigrette transparente
  • Bandage (pansement adhésif)
  • Gants (s'il est recommandé par votre fournisseur de soins de santé)
  • Lingette antiseptique for cleaning skin
• Autres éléments (non illustrés)
• Horloge ou chronomètre pour surveiller le temps
• Tranchants ou autre conteneur d'élimination
• Journal de traitement

Étape 2: Clean surface.

• Nettoyez soigneusement une table ou une autre surface plate en utilisant une ou plusieurs des lingettes antiseptiques.

Étape 3: Prime the infusion set.

Comme indiqué par votre fournisseur de soins de santé:

• Pour amorcer (remplir) le tube de perfusion connectez la seringue remplie avec du ruconest au tube de réglage de la perfusion et poussez doucement sur le piston de seringue pour remplir le tube de Ruconest.

Étape 4: Prepare the approved IV injection site.

• Appliquez un garrot au-dessus du site de la perfusion.
• Préparez le site d'injection en essuyant bien la peau avec une lingette antiseptique commençant au centre et en travaillant vers l'extérieur dans un mouvement circulaire.
• Laissez le site sécher.

Étape 5: Start infusion.

Suivez les instructions fournies par votre fournisseur de soins de santé.

• Enlevez la gaine à l'aiguille.
• Tenez les deux ailes du papillon entre le pouce et l'index avec l'ouverture obliquement coupée (inclinée) de l'aiguille de papillon pointant vers le haut.
• Insérez l'aiguille papillon de la perfusion réglée dans votre veine (insérer aussi plate à surface de la peau que possible).
• Utilisez de la gaze stérile et du ruban adhésif ou un pansement transparent pour maintenir l'aiguille en place.
• Assurez-vous que l'aiguille est dans une veine:
  • Retirez doucement le piston de seringue et vérifiez si le sang est dans le tube.
  • S'il y a du sang présent, l'aiguille est dans une veine.
  • S'il n'y a pas de sang, retirez l'aiguille et répétez cette étape à l'aide d'un nouveau tube de nouvelle aiguille et un site d'injection différent.
• Retirez le garrot.
• Remarque: injectez lentement Ruconest sur environ 5 minutes.

Étape 6: Cover the injection site et clean up.

Après que tout le Ruconest ait été infusé:

• Retirez l'aiguille papillon le long de la ligne qu'elle a été insérée.
• Couvrez le site d'injection avec une pression de maintien du bandage sur le site pendant quelques minutes.
• Jetez toutes les flacons vides de solution inutilisée et les aiguilles et la seringue utilisées dans un conteneur approprié utilisé pour les déchets médicaux.

Post-administration

Les procédures ci-dessous sont fournies comme directives générales pour après la perfusion de Ruconest.

Enregistrez chaque injection dans le journal de traitement.

• Enregistrez le numéro de lot de l'étiquette de flacon Ruconest.
• Entrez la date et l'heure de votre injection.

Cet insert de package de patients a été approuvé par la US Food and Drug Administration.