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AVERTISSEMENT

Réactions de perfusion de cardiomyopathie

Cardiomyopathie

L'administration de produits du trastuzumab peut entraîner une insuffisance cardiaque sous-clinique et clinique. L'incidence et la gravité étaient les plus élevées chez les patients recevant du trastuzumab avec des schémas de chimiothérapie contenant de l'anthracycline.

Évaluez la fonction ventriculaire gauche chez tous les patients avant et pendant le traitement par des trazimera. Arrêter le traitement des trazimera chez les patients recevant un traitement adjuvant et retenir la trazimera chez les patients atteints d'une maladie métastatique pour une diminution cliniquement significative de la fonction ventriculaire gauche [voir Posologie et administration et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions de perfusion; Toxicité pulmonaire

L'administration de produits du trastuzumab peut entraîner des réactions de perfusion graves et mortelles et une toxicité pulmonaire. Les symptômes se produisent généralement pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration. Interrompre la perfusion de la trazimera pour la dyspnée ou cliniquement hypotension . Surveiller les patients jusqu'à ce que les symptômes se résolvent complètement. Arrêter la trazimera pour l'anaphylaxie de la pneumonite interstitielle de l'œdème angio syndrome de détresse respiratoire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Toxicité embryo-fœtale

L'exposition aux produits du trastuzumab pendant la grossesse peut entraîner une séquence d'oligohydramnios et d'oligohydramnios se manifestant comme des anomalies squelettiques de l'hypoplasie pulmonaire et une mort néonatale. Conseiller les patients de ces risques et la nécessité d'une contraception efficace [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Description de Trazimera

Le trastuzumab-qyyp est un anticorps monoclonal IgG1 Kappa humanisé qui se lie sélectivement à une affinité élevée au domaine extracellulaire du facteur de croissance épidermique humain protéine HER2. Le trastuzumab-qyyp est produit par la technologie d'ADN recombinant dans une culture de cellules mammifères (ovaire de hamster chinois).

La trazimera (trastuzumab-qyyp) pour l'injection est une poudre lyophilisée sans conservateur blanc stérile avec une apparence en forme de gâteau pour l'administration intraveineuse.

Chaque flacon à dose multiples de trazimera offre 420 mg de trastuzumab-qyyp 7,9 mg l-histidine 9,5 mg de l-histidine HCl monohydraté 1,7 mg de polysorbate 20 et 386 mg de sucrose. La reconstitution avec 20 ml du diluant approprié (BWFI ou SWFI) donne une solution contenant 21 mg / ml de trastuzumab-qyyp qui délivre 20 ml (420 mg de trastuzumab-qyyp) à un pH d'environ 6. Si le trastuzumère est considéré comme un SWFI sans préservation, la solution de récréation est considérée.

Utilisations pour la trazimera

Cancer du sein adjuvant

La trazimera est indiquée pour le traitement adjuvant du nœud surexprimant HER2 positif ou nœud négatif (ER / PR négatif ou avec une caractéristique à haut risque [voir Études cliniques ] cancer du sein

• Dans le cadre d'un régime de traitement composé de doxorubicine cyclophosphamide et de paclitaxel ou de docétaxel
• Dans le cadre d'un régime de traitement avec docétaxel et carboplatine
• En tant qu'agent unique suivant une thérapie multimodality à base d'anthracycline.

Sélectionnez des patients pour un traitement basé sur un diagnostic d'accompagnement approuvé par la FDA pour un produit du trastuzumab [voir Posologie et administration

Cancer du sein métastatique

La trazimera est indiquée:

• En combinaison avec le paclitaxel pour le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique surexprimant HER2
• En tant qu'agent unique pour le traitement du cancer du sein surexprimant HER2 chez les patientes qui ont reçu un ou plusieurs chimiothérapie schémas de maladie métastatique.

Sélectionnez des patients pour un traitement basé sur un diagnostic d'accompagnement approuvé par la FDA pour un produit du trastuzumab [voir Posologie et administration

Cancer gastrique métastatique

La trazimera est indiquée en combinaison avec le cisplatine et la capécitabine ou le 5-fluorouracile pour le traitement des patients atteints d'adénocarcinome métastatique ou gastro-œsophagien métastatique ou gastro-œsophagien HER2 qui n'a pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique.

Sélectionnez des patients pour un traitement basé sur un diagnostic d'accompagnement approuvé par la FDA pour un produit du trastuzumab [voir Posologie et administration

Ennuyeux pour le chercheur

Sélection des patients

Sélectionnez des patients en fonction de la surexpression de la protéine HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans les échantillons de tumeurs [voir Indications et Études cliniques ]. Assessment of Her2 protein overexpression et Her2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast or gastric cancers by laboratories wième demonstrated proficiency. Information on èmee FDA-approved tests for èmee detection of Her2 protein overexpression et Her2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

L'évaluation de la surexpression de la protéine HER2 et de l'amplification du gène HER2 dans le cancer gastrique métastatique doivent être effectuées à l'aide de tests approuvés par la FDA spécifiquement pour les cancers gastriques en raison de différences d'histopathologie gastrique vs mammaire, y compris une coloration à membrane incomplète et une expression hétérogène plus fréquente de HER2 observée dans les cancers gastriques.

Performances de dosage incorrect, y compris l'utilisation de l'échec des tissus fixes sous-optimalement à utiliser l'écart des réactifs spécifiés par rapport aux instructions de dosage spécifiques et le non-inclure des contrôles appropriés pour la validation du test peut conduire à des résultats peu fiables.

Doses et horaires recommandés

• N'administrez pas comme une poussée ou un bolus intraveineux. Ne mélangez pas la trazimera avec d'autres médicaments.
• Ne remplacez pas la trazimera (trastuzumab-qyyp) pour ou avec ado-trastuzumab emtansine.

Traitement adjuvant Cancer du sein

Administrer selon l'une des doses et calendriers suivants pour un total de 52 semaines de thérapie par la trazimera:

Pendant et suivant le docétaxel du paclitaxel ou le docétaxel et la carboplatine:

• Dose initiale de 4 mg / kg comme perfusion intraveineuse sur 90 minutes puis à 2 mg / kg comme une perfusion intraveineuse sur 30 minutes par semaine pendant la chimiothérapie pendant les 12 premières semaines (paclitaxel ou docétaxel) ou 18 semaines (docétaxel et carboplatine).
• Une semaine après la dernière dose hebdomadaire de trazimera administre la trazimera à 6 mg / kg comme une perfusion intraveineuse de plus de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines.

En tant qu'agent unique dans les trois semaines suivant la fin des régimes de chimiothérapie à base d'anthracycline multimodalités:

• Dose initiale à 8 mg / kg en tant que perfusion intraveineuse en 90 minutes.
• Doses ultérieures à 6 mg / kg comme une perfusion intraveineuse de plus de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines [voir Considérations de dosage importantes ]
• La prolongation du traitement adjuvant au-delà d'un an n'est pas recommandée [voir Effets indésirables ].

Traitement métastatique Cancer du sein

• Administrer la trazimera seul ou en combinaison avec le paclitaxel à une dose initiale de 4 mg / kg comme une perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivie de doses hebdomadaires ultérieures de 2 mg / kg comme des perfusions intraveineuses de 30 minutes jusqu'à la progression de la maladie.

Cancer gastrique métastatique

• Administrer des trazimera à une dose initiale de 8 mg / kg comme une perfusion intraveineuse de 90 minutes suivie de doses ultérieures de 6 mg / kg comme une perfusion intraveineuse de plus de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines jusqu'à la progression de la maladie [voir Considérations de dosage importantes ].

Considérations de dosage importantes

Si le patient a raté une dose de trazimera d'une semaine ou moins, la dose de maintenance habituelle (horaire hebdomadaire: 2 mg / kg; horaire trois semaines: 6 mg / kg) doit être administré dès que possible. N'attendez pas le cycle prévu suivant. Les doses de maintenance des trazimera ultérieures devraient être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard selon les horaires hebdomadaires ou trois semaines respectivement.

Si le patient a raté une dose de trazimera de plus d'une semaine, une dose de récharge de trazimera devrait être administrée sur environ 90 minutes (horaire hebdomadaire: 4 mg / kg; horaire de trois semaines: 8 mg / kg) dès que possible. Les doses de maintenance de Trazimera ultérieures (horaire hebdomadaire: 2 mg / kg; annexe trois semaines 6 mg / kg) doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard selon les horaires hebdomadaires ou trois semaines respectivement.

Réactions de perfusion

[Voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

• Diminuer le taux de perfusion pour les réactions de perfusion légères ou modérées
• Interrompez la perfusion chez les patients atteints de dyspnée ou d'hypotension cliniquement significative
• Arrêtez la trazimera pour les réactions de perfusion sévères ou potentiellement mortelles.

Cardiomyopathie

[Voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) avant l'initiation de la trazimera et à intervalles réguliers pendant le traitement. Retenir le dosage de la trazimera pendant au moins 4 semaines pour l'une ou l'autre des éléments suivants:

• ≥ 16% de diminution absolue de la FEVF à partir des valeurs de prétraitement
• LEVE inférieur aux limites institutionnelles de la diminution absolue normale et ≥ 10% de la FEMS à partir des valeurs de prétraitement.

La trazimera peut être reprise si dans les 4 à 8 semaines, le FEVE revient à des limites normales et que la diminution absolue par rapport à la ligne de base est ≤ 15%. Arrêter en permanence Trazimera pour un déclin persistant (> 8 semaines) de la FEVE ou pour la suspension de dosage des trazimera à plus de 3 reprises pour la cardiomyopathie.

Préparation de l'administration

Pour éviter les erreurs de médicament, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est une trazimera (trastuzumab-qyyp) et non ado-trastuzumab emtansine.

420 mg de flacon à dose multiple

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon de 420 mg de trazimera avec 20 ml d'eau bactériostatique pour l'injection (BWFI) contenant 1,1% d'alcool benzylique comme conservateur pour donner une solution à dose multiple contenant 21 mg / ml de trastuzumab-qyyp qui délivre 20 ml (420 mg trastuzumab-qyyp). Chez les patients atteints d'hypersensibilité connue à l'alcool benzylique, se reconstituent avec 20 ml d'eau stérile pour l'injection (SWFI) sans conservateur pour produire une solution d'utilisation unique.

Utilisez une technique aseptique appropriée lors de l'exécution des étapes de reconstitution suivantes:

• À l'aide d'une seringue stérile, injectez lentement les 20 ml de diluant dans le flacon contenant la poudre lyophilisée de la trazimera qui a un aspect en forme de gâteau. Le flacon reconstitué donne une solution pour une utilisation à dose multiple contenant 21 mg / ml de trastuzumab-qyyp.
• Souit doucement le flacon pour faciliter la reconstitution. Ne secouez pas.
• Un léger moussage du produit peut être présent lors de la reconstitution. Laissez le flacon n'est pas perturbé pendant environ 5 minutes.
• Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Inspectez visuellement les particules et la décoloration. La solution doit être exempte de particules visibles claires à légèrement opalescentes et incolores à brun jaune pâle.
• Stocker la trazimera reconstituée au réfrigérateur à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F); Jeter les trazimera inutilisées après 28 jours. Si la trazimera est reconstituée avec SWFI sans utilisation conservatrice immédiatement et jetez une partie inutilisée. Ne congelez pas.

Dilution

• Déterminer la dose (mg) de la trazimera [voir Doses et horaires recommandés ].
• Calculez le volume de la solution de trazimera reconstituée de 21 mg / ml nécessaire.
• Retirez cette quantité du flacon et ajoutez-le à un sac de perfusion contenant 250 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%. N'utilisez pas de solution de dextrose (5%).
• Inversez doucement le sac pour mélanger la solution.
• La solution de la trazimera pour la perfusion diluée dans des sacs d'acétate de polythylène en polythylène en polyéthylène ou en éthylène en acétate de vinyle ou en verre contenant 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP doit être stocké à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) pendant plus de 24 heures auparavant. Ne congelez pas.

Fidéal à dose unique de 150 mg

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon de 150 mg de trazimera avec 7,4 ml d'eau stérile pour l'injection (SWFI) (non fournie) pour produire une solution à dose unique contenant 21 mg / ml de trastuzumab-qyyp) qui offre 7,15 ml (150 mg de trastuzumab-qyyp).

Utilisez une technique aseptique appropriée lors de l'exécution des étapes de reconstitution suivantes:

• En utilisant une seringue stérile, injectez lentement 7,4 ml de SWFI (non fournie) dans le flacon contenant la poudre lyophilisée de la trazimera qui a une apparence en forme de gâteau. Le flacon reconstitué donne une solution pour une utilisation à dose unique contenant 21 mg / ml de trastuzumab-qyyp.
• Souit doucement le flacon pour faciliter la reconstitution. Ne secouez pas.
• Un léger moussage du produit peut être présent lors de la reconstitution. Laissez le flacon n'est pas perturbé pendant environ 5 minutes.
• Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Inspectez visuellement les particules et la décoloration. La solution doit être exempte de particules visibles claires à légèrement opalescentes et incolores à brun jaune pâle.
• Utilisez la solution de Trazimera immédiatement après la reconstitution avec SWFI car elle ne contient aucun conservateur et est destinée à une seule dose. S'il n'est pas utilisé immédiatement, stockez la solution de trazimera reconstituée jusqu'à 24 heures à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F); Jeter les trazimera inutilisées après 24 heures. Ne congelez pas.

Dilution

• Déterminer la dose (mg) de la trazimera [voir Doses et horaires recommandés ].
• Calculez le volume de la solution de trazimera reconstituée de 21 mg / ml nécessaire.
• Retirez cette quantité du flacon et ajoutez-le à un sac de perfusion contenant 250 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9%. N'utilisez pas de solution de dextrose (5%).
• Inversez doucement le sac pour mélanger la solution.
• La solution de la trazimera pour la perfusion diluée dans des sacs d'acétate de polythylène en polythylène en polyéthylène ou en éthylène en acétate de vinyle ou en verre contenant 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP doit être stocké à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) pendant plus de 24 heures auparavant. Discard after 24 hours. This storage time is additional to èmee time alfaibleed for èmee reconstituted vials. Ne congelez pas.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengèmes

• Pour l'injection: 150 mg de trazimera comme poudre lyophilisée blanche dans un flacon à dose unique.
• Pour l'injection: 420 mg de trazimera comme poudre lyophilisée blanche dans un flacon à dose multiple.

Starage et manipulation

420 mg de flacon à dose multiple

Recherche (Trastuzumab-qyyp) pour l'injection 420 mg / flacon est fourni dans un flacon à dose multiple sous forme de poudre lyophilisée blanche stérile. Chaque carton contient un flacon à dose multiples de trazimera et un flacon (20 ml) d'eau bactériostatique pour l'injection (BWFI) contenant 1,1% d'alcool benzylique comme conservateur.

NDC 0069-0305-01.

Fidéal à dose unique de 150 mg

Recherche (Trastuzumab-qyyp) pour l'injection 150 mg / flacon est fourni dans un flacon à dose unique comme poudre lyophilisée blanche stérile. Chaque carton contient un flacon à dose unique de trazimera.

NDC 0069-0308-01.

Stockage

Conservez les flacons de trazimera au réfrigérateur à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) dans le carton d'origine pour protéger de la lumière.

Si nécessaire, les flacons de trazimera non ouverts peuvent être retirés du réfrigérateur et stockés à température ambiante jusqu'à 30 ° C (86 ° F) pendant une seule période allant jusqu'à 3 mois dans le carton d'origine pour protéger de la lumière. Une fois retiré du réfrigérateur, ne retournez pas au réfrigérateur et jetez-vous après 3 mois ou par la date d'expiration estampillée sur le flacon, selon la première descendue. Écrivez la date d'expiration révisée dans l'espace fourni sur l'étiquetage du carton.

Fabriqué par: Pfizer Ireland Pharmaceuticals Cork Ireland. Révisé: novembre 2020

Effets secondaires de la trazimera

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Cardiomyopathie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions de perfusion [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Toxicité embryo-fœtale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Toxicité pulmonaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Exacerbation de la chimiothérapie Neutropénie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Les effets indésirables les plus courants chez les patientes recevant des produits de trastuzumab dans le cadre du cancer du sein adjuvant et métastatique sont la fièvre réactions de perfusion de nausées de nausées de la diarrhée ont augmenté l'anémie et la myalgie de la dyspnée et la myalgie. Les effets indésirables nécessitant une interruption ou un arrêt du traitement du produit du trastuzumab comprennent une baisse significative de la CHF dans la fonction cardiaque ventriculaire gauche réactions de perfusion sévères et la toxicité pulmonaire [voir Posologie et administration ].

Dans le cancer gastrique métastatique établissant les réactions indésirables les plus courantes (≥ 10%) qui ont augmenté (≥ 5% de différence) chez les patients recevant du trastuzumab par rapport aux patients recevant une chimiothérapie seule étaient la neutropénie des infections de la fatigue de la perte de poids de la perte de poids de la perte de poids et de la nasopharyngateusia nasopharyngateusia. Les effets indésirables les plus courants qui ont entraîné l'arrêt du traitement du trastuzumab en l'absence de progression de la maladie étaient la diarrhée des infections et la neutropénie fébrile.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Cancer du sein adjuvant Studies

Les données ci-dessous reflètent l'exposition au traitement du trastuzumab à un an à travers trois études randomisées en ouvert d'études 1 2 et 3 avec (n = 3678) ou sans (n ​​= 3363) trastuzumab dans le traitement adjuvant du cancer du sein.

Les données résumées dans le tableau 3 ci-dessous de l'étude 3 reflètent l'exposition au trastuzumab chez 1678 patients; La durée médiane du traitement était de 51 semaines et le nombre médian de perfusions était de 18. Parmi les 3386 patients inscrits à l'observation et à un an de trastuzumab de l'étude 3 à une durée médiane de suivi de 12,6 mois dans le bras de trastuzumab, l'âge médian était de 49 ans (intervalle: 21 à 80 ans) 83% des patients étaient du Caucasien et 13% étaient asians.

Tableau 3 Réactions indésirables pour l'étude 3 * Tous les grades ^†

Dans l'étude 3, une comparaison du traitement du trastuzumab 3 semaines pendant deux ans contre un an a également été effectuée. Le taux de dysfonction cardiaque asymptomatique a été augmenté dans le bras de traitement du trastuzumab à 2 ans (NULL,1% contre 4,6% dans le bras de traitement du trastuzumab à un an). Plus de patients ont connu au moins une réaction indésirable de grade 3 ou plus dans le bras de traitement du trastuzumab à 2 ans (NULL,4%) par rapport au bras de traitement du trastuzumab à un an (NULL,3%).

Les données de sécurité des études 1 et 2 ont été obtenues auprès de 3655 patients dont 2000 ont reçu du trastuzumab; La durée médiane du traitement était de 51 semaines. L'âge médian était de 49 ans (extrêmes: 24 à 80); 84% des patients étaient blancs à 7% noirs 4% hispaniques et 3% asiatiques.

Dans l'étude 1, seuls les événements de grade 3 à 5 de grade 3 à 5, le traitement, le traitement, et la dyspnée de grade 2 à 5 ont été collectés pendant et jusqu'à 3 mois après un traitement spécifié par le protocole. Les effets indésirables non cardiaques suivants de grade 2 à 5 se sont produits à une incidence d'au moins 2% plus élevée chez les patients recevant du trastuzumab plus une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule: fatigue (NULL,5% contre 22,4%) infection (NULL,0% contre 12,8%) Flashs chauds (NULL,1% vs 15,0%) anémie (NULL,3% Vs. vs 4,6%) cutanée / desquamation (NULL,9% contre 7,6%) leucopénie (NULL,5% contre 8,4%) des maux de tête de neutropénie (NULL,4% contre 4,3%) (NULL,2% contre 3,8%) (NULL,5% contre 3,0%) œdème (NULL,7% vs 2,7%) et d'insomnia (NULL,3% vs 1,5%). La majorité de ces événements ont été de grave de grade.

Dans l'étude 2, la collecte des données a été limitée aux effets indésirables liés au traitement attribués à l'investigateur suivant: Toxicicités hématologiques NCI-CTC NCI-CTC NCI-CTC Sélectionnées de grade 2 à 5 Toxicités associées aux taxanes (Myalgia Arthralgias Changements de ongles neuropathiques et neuropathiques sensoriels) et de grade 1 à 5 cardiac Traitement du trastuzumab. Les effets indésirables non cardiaques suivants de grade 2 à 5 se sont produits à une incidence d'au moins 2% plus élevée chez les patients recevant du trastuzumab plus une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule: arthralgie (NULL,2% contre 9,1%) changements de ongles (NULL,5% contre 6,8%) dyspnea (NULL,4% contre 0,2%) et diarrha (NULL,2% VS. 0). La majorité de ces événements ont été de grave de grade.

Les données de sécurité de l'étude 4 reflètent l'exposition au trastuzumab dans le cadre d'un schéma de traitement adjuvant de 2124 patients recevant au moins une dose de traitement de l'étude [AC-TH: n = 1068; Tch: n = 1056]. La durée globale du traitement médian était de 54 semaines dans les bras AC-Th et TCH. Le nombre médian de perfusions était de 26 dans le bras ac-et 30 dans le bras TCH, y compris les perfusions hebdomadaires pendant la phase de chimiothérapie et toutes les deux semaines de dosage pendant la période de monothérapie. Parmi ces patients, l'âge médian était de 49 ans (extrêmes 22 à 74 ans). Dans l'étude 4, le profil de toxicité était similaire à celui rapporté dans les études 1 2 et 3 à l'exception d'une faible incidence de CHF dans le bras TCH.

Cancer du sein métastatique Studies

Les données ci-dessous reflètent l'exposition au trastuzumab dans une étude d'étude ouverte randomisée 5 de la chimiothérapie avec (n = 235) ou sans (n ​​= 234) trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et une étude unique (étude 6; n = 222) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Les données du tableau 4 sont basées sur les études 5 et 6.

Parmi les 464 patients traités dans l'étude 5, l'âge médian était de 52 ans (extrêmes: 25 à 77 ans). Quatre-vingt-neuf pour cent étaient blancs 5% noirs 1% asiatiques et 5% d'autres groupes raciaux / ethniques. Tous les patients ont reçu 4 mg / kg de dose initiale de trastuzumab suivi de 2 mg / kg chaque semaine. Les pourcentages de patients qui ont reçu un traitement du trastuzumab pendant ≥ 6 mois et ≥ 12 mois étaient respectivement de 58% et 9%.

Parmi les 352 patients traités dans des études d'agent unique (213 patients de l'étude 6), l'âge médian était de 50 ans (extrêmes 28 à 86 ans) 86% étaient blancs 3% étaient noirs que 3% étaient asiatiques et 8% dans d'autres groupes raciaux / ethniques. La plupart des patients ont reçu 4 mg / kg de dose initiale de trastuzumab suivi de 2 mg / kg chaque semaine. Les pourcentages de patients qui ont reçu un traitement du trastuzumab pendant ≥ 6 mois et ≥ 12 mois étaient respectivement de 31% et 16%.

Tableau 4 Incidence par patient des effets indésirables se produisant chez ≥ 5% des patients dans des études non contrôlées ou

Cancer gastrique métastatique

Les données ci-dessous sont basées sur l'exposition de 294 patients au trastuzumab en combinaison avec une fluoropyrimidine (capécitabine ou 5-FU) et du cisplatine (étude 7). Dans le bras de chimiothérapie du trastuzumab plus, la dose initiale de trastuzumab 8 mg / kg a été administrée le jour 1 (avant la chimiothérapie) suivie de 6 mg / kg tous les 21 jours jusqu'à la progression de la maladie. Le cisplatine a été administré à 80 mg / m ² Le jour 1 et la fluoropyrimidine a été administrée sous forme de capécitabine 1000 mg / m ² oralement deux fois par jour les jours 1 à 14 ou 5-fluorouracile 800 mg / m ² / Day comme une perfusion intraveineuse continue des jours 1 à 5. La chimiothérapie a été administrée pendant six cycles de 21 jours. La durée médiane du traitement du trastuzumab était de 21 semaines; Le nombre médian de perfusions de trastuzumab administrés était de huit.

Tableau 5 Étude 7: Incidence par patient des effets indésirables de tous les grades (incidence ≥ 5% entre les bras) ou de grade 3/4 (incidence> 1% entre les bras) et une incidence plus élevée dans le bras de trastuzumab

Les sous-sections suivantes fournissent des détails supplémentaires concernant les effets indésirables observés dans les essais cliniques sur le cancer du sein adjuvant contre le cancer du sein du sein cancer du cancer gastrique métastatique ou l'expérience post-commercialisation.

Cardiomyopathie

La mesure en série de la fonction cardiaque (LVEF) a été obtenue dans les essais cliniques dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Dans l'étude 3, la durée médiane du suivi était de 12,6 mois (NULL,4 mois dans le bras d'observation; 12,6 mois dans le bras du trastuzumab à 1 an); et dans les études 1 et 2 7,9 ans dans le bras ACT 8,3 ans dans le bras ac-et. Dans les études 1 et 2, 6% de tous les patients randomisés présentant une évaluation post-ACRA n'ont pas été autorisés à initier le trastuzumab après la fin de la chimiothérapie AC due à un dysfonctionnement cardiaque (LVEF

Tableau 6 * Incidence par patient du nouveau dysfonctionnement myocardique (par LVEF) Études 1 2 3 et 4

Figure 1: Études 1 et 2: Incidence cumulative du temps à la première baisse de la FVEF ≥ 10 points de pourcentage par rapport à la ligne de base et à moins de 50% avec le décès en tant qu'événement de risque concurrent

Le temps 0 est l'initiation du paclitaxel ou du traitement du paclitaxel du trastuzumab.

Figure 2: Étude 3: Incidence cumulative du temps à la première baisse de la FVEF ≥ 10 points de pourcentage par rapport à la ligne de base et à moins de 50% avec le décès en tant qu'événement de risque concurrent

L'heure 0 est la date de la randomisation.

Figure 3: Étude 4: Incidence cumulative du temps à la première baisse de la FEVE à ≥10 points de pourcentage de la ligne de base et à moins de 50% avec le décès en tant qu'événement de risque concurrent

L'heure 0 est la date de la randomisation.

L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive émergente du traitement chez les patientes dans les essais de cancer du sein métastatique a été classée pour la gravité en utilisant le système de classification de la New York Heart Association (I - IV où IV est le niveau d'insuffisance cardiaque le plus grave) (voir tableau 2). Dans les essais de cancer du sein métastatique, la probabilité de dysfonctionnement cardiaque était la plus élevée chez les patientes qui ont reçu le trastuzumab simultanément avec les anthracyclines.

Dans l'étude 7, 5,0% des patients du bras de chimiothérapie Trastuzumab plus par rapport à 1,1% des patients du bras chimiothérapie seul avaient une valeur de LVEF inférieure à 50% avec une diminution absolue ≥ 10% de la FEVF à partir des valeurs de prétraitement.

Réactions de perfusion

Au cours de la première perfusion avec du trastuzumab, les symptômes les plus souvent rapportés étaient des frissons et de la fièvre survenant chez environ 40% des patients des essais cliniques. Les symptômes ont été traités avec de l'acétaminophène diphenhydramine et de la mépéridine (avec ou sans réduction du taux de perfusion de trastuzumab); L'arrêt permanent du trastuzumab pour les réactions de perfusion était nécessaire dans <1% of patients. Oèmeer signs et/or symptoms may include nausée vomiting pain (in some cases at tumor sites) rigors mal de tête dizziness dyspnea hypotension elevated blood pressure éruption cutanée et asèmeenia. Infusion reactions occurred in 21% et 35% of patients et were severe in 1.4% et 9% of patients on second or subsequent trastuzumab infusions administered as monoèmeerapy or in combination wième chimiothérapie respectively. In èmee post-marketing setting severe infusion reactions including hypersensitivity anaphylaxis et angioedema have been reported.

Anémie

In randomized controlled clinical trials the overall incidence of anemia (30% vs. 21% [Study 5]) of selected NCI-CTC Grade 2 to 5 anemia (12.3% vs. 6.7% [Study 1]) and of anemia requiring transfusions (0.1% vs. 0 patients [Study 2]) were increased in patients receiving trastuzumab and chemotherapy compared with those receiving chemotherapy alone. Suivant l'administration du trastuzumab en tant qu'agent unique (étude 6) L'incidence de l'anémie NCI-CTC grade 3 était <1%. In Étude 7 (metastatic gastric cancer) on èmee trastuzumab containing arm as compared to èmee chimiothérapie alone arm èmee overall incidence of anémie was 28% compared to 21% et of NCI-CTC Grade 3/4 anémie was 12.2% compared to 10.3%.

Neutropénie

Dans les essais cliniques contrôlés randomisés dans le cadre de l'adjuvant, l'incidence de la neutropénie NCI-CTC 4 à 5 sélectionnée (NULL,7% contre 0,8% [étude 2]) et de la neutropénie sélectionnée de grade 2 à 5 (NULL,4% contre 4,3% [étude 1]) ont été augmentées chez les patients recevant un trastuzumab et une chimiothérapie par rapport à ceux qui ont reçu une chimiothérapie seul. Dans un essai contrôlé randomisé chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, les incidences de la neutropénie NCI-CTC de grade 3/4 (32% contre 22%) et de la neutropénie fébrile (23% contre 17%) ont également été augmentées chez les patients randomisés pour trastuzumab en combinaison avec la chimiothérapie myélosuppressive par rapport à la chimiothérapie seule. Dans l'étude 7 (cancer gastrique métastatique) sur le bras contenant du trastuzumab par rapport à la chimiothérapie seul, l'incidence de la neutropénie NCI-CTC de grade 3/4 était de 36,8% contre 28,9%; neutropénie fébrile 5,1% contre 2,8%.

Infection

Les incidences globales d'infection (46% contre 30% [étude 5]) de la NCI-CTC de 2 à 5 NCI-CTC sélectionnée / neutropénie fébrile (NULL,3% vs 13,4% [étude 1]) et de l'étude 3 à 5 sélectionnée / neutropénie fébrile (NULL,9% par rapport à 1,4% [étude 2]) ont été plus élevées dans les patients pour recevoir un trastuzumab et la chimiothérapie comparée avec les patients. Le site d'infections les plus courants dans le cadre adjuvant impliquait la peau des voies respiratoires supérieures et les voies urinaires.

Dans l'étude 4, l'incidence globale de l'infection était plus élevée avec l'ajout de trastuzumab à l'AC-T mais pas à TCH [44% (AC -th) 37% (TCH) 38% (ACT)]. Les incidences de la NCI-CTC grade 3 à 4 infection étaient similaires [25% (AC-TH) 21% (TCH) 23% (AC-T)] à travers les trois bras.

Dans un essai contrôlé randomisé dans le traitement du cancer du sein métastatique, l'incidence signalée de la neutropénie fébrile était plus élevée (23% contre 17%) chez les patients recevant du trastuzumab en combinaison avec une chimiothérapie myélosuppressive par rapport à la chimiothérapie seule.

Toxicité pulmonaire

Cancer du sein adjuvant

Parmi les femmes recevant une thérapie adjuvante pour le cancer du sein, l'incidence de la toxicité pulmonaire NCI-CTC de 2 à 5 sélectionnée (NULL,3% contre 5,4% [étude 1]) et de la dyspnée de grade NCI 3 à 5 sélectionnée et de la dyspnée de grade 2 spontanée (NULL,4% par rapport à 0,9% [étude 2]) a été plus élevé chez les patients, a reçu du trastuzum et une chimiothérapie à la chimiothérapie. La toxicité pulmonaire la plus courante était la dyspnée (NCI-CTC grade 2 à 5: 11,8% contre 4,6% [étude 1]; NCI-CTC grade 2 à 5: 2,4% contre 0,2% [étude 2]).

La pneumonite / infiltrats pulmonaires s'est produite chez 0,7% des patients recevant du trastuzumab, contre 0,3% de ceux qui reçoivent une chimiothérapie seule. Une insuffisance respiratoire mortelle s'est produite chez 3 patients recevant un trastuzumab comme un composant de l'échec du système multi-organes par rapport à 1 patient recevant une chimiothérapie seule.

Dans l'étude 3, il y avait 4 cas de pneumonite interstitielle dans le bras de traitement du trastuzumab d'un an par rapport à aucun dans le bras d'observation à une durée de suivi médiane de 12,6 mois.

Cancer du sein métastatique

Parmi les femmes recevant du trastuzumab pour le traitement du cancer du sein métastatique, l'incidence de la toxicité pulmonaire a également été augmentée. Des événements indésirables pulmonaires ont été signalés dans l'expérience post-marketing dans le cadre du complexe de symptômes des réactions de perfusion. Les événements pulmonaires incluent la dyspnée de bronchospasme dyspnée infiltrée des infiltrats pulmonaires pleuraux œdème pulmonaire non cardiogénique et syndrome de détresse respiratoire aiguë. Pour une description détaillée, voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Thrombose / embolie

Dans 4 essais cliniques contrôlés randomisés, l'incidence des événements indésirables thrombotiques était plus élevée chez les patients recevant le trastuzumab et la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule dans trois études (NULL,6% contre 1,5% [étude 1] 2,5% et 3,7% contre 2,2% [étude 4] et 2,1% vs 0% [étude 5]).

Diarrhée

Parmi les femmes recevant un traitement adjuvant pour le cancer du sein, l'incidence de la NCI-CTC de grade 2 à 5 diarrhée (NULL,7% contre 5,4% [étude 1]) et de la NCI-CTC 3 à 5 diarrhée (NULL,2% contre 0% [étude 2]) et de grade 1 à 4 diarrhée (7% contre 1%) étaient plus élevés chez les patients recevant du trastuzumab par rapport aux témoins. Dans l'étude 4, l'incidence de la diarrhée de grade 3 à 4 était plus élevée [5,7% AC-TH 5,5% TCH contre 3,0% AC-T] et de grade 1 à 4 était plus élevé [51% AC-TH 63% TCH contre 43% AC-T] chez les femmes recevant du trastuzumab. Des patientes recevant du trastuzumab en tant qu'agent unique pour le traitement du cancer du sein métastatique 25% ont connu une diarrhée. Une incidence accrue de diarrhée a été observée chez les patientes recevant du trastuzumab en combinaison avec la chimiothérapie pour le traitement du cancer du sein métastatique.

Toxicité rénale

Dans l'étude 7 (cancer gastrique métastatique) sur le bras contenant du trastuzumab par rapport à la chimiothérapie seul, l'incidence de la déficience rénale était de 18% contre 14,5%. L'insuffisance rénale sévère (grade 3/4) était de 2,7% sur le bras contenant du trastuzumab contre 1,7% sur le bras de chimiothérapie uniquement. L'arrêt du traitement pour l'insuffisance / défaillance rénale était de 2% sur le bras contenant du trastuzumab et 0,3% sur le bras de chimiothérapie uniquement. Dans le cadre post-marketing, de rares cas de syndrome néphrotique avec des preuves pathologiques de glomérulopathie ont été signalés. Le délai de début variait de 4 mois à environ 18 mois après l'initiation du traitement du trastuzumab. Les résultats pathologiques comprenaient la glomérulonéphrite membraneuse glomérulosclérose et la glomérulonéphrite fibrillaire. Les complications comprenaient une surcharge de volume et une insuffisance cardiaque congestive.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, le moment de la gestion des échantillons de médicaments concomitants de collecte d'échantillons et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou à d'autres produits du trastuzumab peut être trompeur.

Parmi 903 femmes atteintes d'un anticorps anti-humain humain de cancer du sein métastatique (haha) au trastuzumab ont été détectés chez un patient en utilisant un test immuno-enzymale (ELISA). Ce patient n'a pas connu de réaction allergique. Les échantillons d'évaluation de la HAHA n'ont pas été prélevés dans des études sur le cancer du sein adjuvant.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du trastuzumab. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Réaction de perfusion [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Oligohydramnios ou séquence d'oligohydramnios, y compris les anomalies squelettiques de l'hypoplasie pulmonaire et la mort néonatale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Glomérulopathie [voir Expérience des essais cliniques
• Thrombocytopénie immunitaire
• Syndrome de lyse tumorale (TLS): des cas de TLS possibles ont été signalés chez les patients traités avec des produits de trastuzumab. Les patients présentant une charge tumorale significative (par exemple les métastases volumineuses) peuvent être plus à risque. Les patients pourraient présenter une hyperphosphatémie hyperuricémie et une insuffisance rénale aiguë qui peut représenter un éventuel TLS. Les prestataires doivent considérer une surveillance et / ou un traitement supplémentaires comme indiqué cliniquement.

Interactions médicamenteuses pour la trazimera

Les patients qui reçoivent l'anthracycline après l'arrêt des produits du trastuzumab peuvent être à risque accru de dysfonctionnement cardiaque en raison de la longue période de lavage du trastuzumab basé sur l'analyse de la population [voir Pharmacologie clinique ]. If possible physicians should avoid anèmeracycline-based èmeerapy for up to 7 monèmes after stopping trastuzumab products. If anèmeracyclines are used èmee patient's cardiac function should be monitored carefully.

Avertissements pour la trazimera

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour la trazimera

Cardiomyopathie

Les produits du trastuzumab peuvent provoquer des arythmies de dysfonctionnement cardiaque ventriculaire gauche en désactivation de la cardiomyopathie et de la mort cardiaque insuffisante Avertissement de boîte ]. Trastuzumab products can also cause asymptomatic decline in left ventricular ejection fraction (LEVE).

Il y a une augmentation de 4 à 6 fois de l'incidence du dysfonctionnement myocardique symptomatique chez les patients recevant des produits de trastuzumab en tant qu'agent unique ou en thérapie combinée par rapport à ceux qui ne reçoivent pas de produits de trastuzumab. L'incidence absolue la plus élevée se produit lorsqu'un produit de trastuzumab est administré avec une anthracycline.

Retenir la trazimera pour ≥ 16% une diminution absolue de la FEVF à partir des valeurs de prétraitement ou une valeur de LEVE inférieure à des limites institutionnelles de la diminution absolue et ≥ 10% de la FEVE à partir des valeurs de prétraitement [voir Posologie et administration ]. The safety of continuation or resumption of Recherche in patients wième trastuzumab product-induced left ventricular cardiac dysfunction has not been studied.

Les patients qui reçoivent de l'anthracycline après l'arrêt de la trazimera peuvent également être un risque accru de dysfonctionnement cardiaque [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Cardiaque Monitoring

Effectuer une évaluation cardiaque approfondie, y compris l'examen physique de l'histoire et la détermination de la FEVE par échocardiogramme ou scan MUGA. Le calendrier suivant est recommandé:

• Mesure de base de la FEMS immédiatement avant le début de la trazimera
• LEVE measurements every 3 monèmes during et upon completion of Recherche
• Répétez la mesure de la FVEF à des intervalles de 4 semaines si la trazimera est retenue pour une dysfonction cardiaque ventriculaire gauche significative [voir Posologie et administration ]
• LEVE measurements every 6 monèmes for at least 2 years folfaibleing completion of Recherche as a component of adjuvant èmeerapy.

Dans l'étude 1 15% (158/1031) des patients ont interrompu le trastuzumab en raison de preuves cliniques de dysfonctionnement myocardique ou de déclin significatif de la LEVE après une durée médiane de suivi de 8,7 ans dans le bras ac-th (anthracycline cyclophosphamide paclitaxel et trastuzumab). Dans l'étude 3 (traitement du trastuzumab à un an), le nombre de patients qui ont interrompu le trastuzumab en raison de la toxicité cardiaque à 12,6 mois, la durée médiane du suivi était de 2,6% (44/1678). Dans l'étude 4, un total de 2,9% (31/1056) des patients du bras TCH (docétaxel carboplatine trastuzumab) (NULL,5% pendant la phase de chimiothérapie et de 1,4% pendant la phase de monothérapie) et 5,7% (61/1068) des patients de la phase de monothérapie (NULL,5% pendant la phase de chimiothérapie et 4,2% pendant la phase de monothérapie). toxicité.

Parmi 64 patients recevant une chimiothérapie adjuvante (études 1 et 2) qui a développé une insuffisance cardiaque congestive (CHF), un patient est décédé de cardiomyopathie, un patient est décédé soudainement sans étiologie documentée et 33 patients recevaient des médicaments cardiaques au dernier suivi. Environ 24% des patients survivants ont été récupérés à une FEVE normale (définie comme ≥50%) et aucun symptôme sur la gestion médicale continue au moment du dernier suivi. L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive est présentée dans le tableau 1. La sécurité de la continuation ou de la reprise de la trazimera chez les patients atteints de dysfonction cardiaque ventriculaire gauche induite par le trastuzumab n'a pas été étudiée.

Tableau 1 Incidence de l'insuffisance cardiaque congestive dans les études adjuvantes contre le cancer du sein

Dans l'étude 3 (traitement du trastuzumab à un an) à une durée de suivi médiane de 8 ans l'incidence de la CHF sévère (NYHA III

Tableau 2 Incidence de la dysfonction cardiaque * dans les études métastatiques du cancer du sein Incidence

Dans l'étude 4, l'incidence de l'ischémie / infarctus cardiaque de grade NCI-CTC 3/4 était plus élevée dans le trastuzumab contenant des schémas (AC-TH: 0,3% (3/1068) et TCH: 0,2% (2/1056)) par rapport à aucun dans AC-T.

Réactions de perfusion

Les réactions de perfusion sont constituées d'un complexe de symptômes caractérisé par la fièvre et les frissons et, à l'occasion, comprenaient des nausées vomissements de la douleur (dans certains cas sur des sites tumoraux) maux de tête étourdis Effets indésirables ].

Dans les rapports post-commercialisation, des réactions de perfusion graves et mortelles ont été rapportées. Des réactions sévères qui comprennent l'hypoxie de l'œdème angio-œdème de bronchospasme et une hypotension sévère ont généralement été rapportées pendant ou immédiatement après la perfusion initiale. Cependant, l'apparition et le cours clinique étaient variables, notamment une aggravation progressive, une amélioration initiale suivie d'une détérioration clinique ou d'un retard des événements post-infusion avec une détérioration clinique rapide. Pour les événements mortels, la mort s'est produite dans les heures à des jours après une grave réaction de perfusion.

Interrupt TRAZIMERA infusion in all patients experiencing dyspnea clinically significant hypotension and intervention of medical therapy administered (which may include epinephrine corticosteroids diphenhydramine bronchodilators and oxygen). Les patients doivent être évalués et soigneusement surveillés jusqu'à la résolution complète des signes et des symptômes. L'arrêt permanent doit être fortement pris en compte chez tous les patients avec des réactions de perfusion graves.

Il n'y a pas de données concernant la méthode d'identification la plus appropriée des patients qui peuvent être retirés en toute sécurité avec des produits de trastuzumab après une réaction de perfusion sévère. Avant la reprise de la perfusion de trastuzumab, la majorité des patients qui ont connu une réaction de perfusion sévère ont été pré-médicalisés avec des antihistaminiques et / ou des corticostéroïdes. Alors que certains patients ont toléré les perfusions du trastuzumab, d'autres ont eu des réactions de perfusion sévères récurrentes malgré les pré-médications.

Toxicité embryo-fœtale

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios et oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities et neonatal deaème.

Vérifiez le statut de grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant l'initiation de la trazimera. Conseiller les femmes enceintes et les femmes de potentiel reproducteur selon lesquelles l'exposition à la trazimera pendant la grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception peut entraîner des dommages fœtaux. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose de trazimera [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Toxicité pulmonaire

Trastuzumab product use can result in serious et fatal pulmonary toxicity. Pulmonary toxicity includes dyspnea interstitial pneumonitis pulmonary infiltrates pleural effusions non-cardiogenic pulmonary edema pulmonary insufficiency et hypoxia acute syndrome de détresse respiratoire et pulmonary fibrosis. Such events can occur as sequelae of infusion reactions [voir Réactions de perfusion ]. Patients wième symptomatic intrinsic lung disease or wième extensive tumor involvement of èmee lungs resulting in dyspnea at rest appear to have more severe toxicity.

Exacerbation de la neutropénie induite par la chimiothérapie

Dans les essais cliniques contrôlés randomisés, les incidences par patient de la neutropénie NCI-CTC 3 à 4 et de la neutropénie fébrile étaient plus élevées chez les patients recevant du trastuzumab en combinaison avec une chimiothérapie myélosuppressive par rapport à ceux qui ont reçu la chimiothérapie seule. L'incidence de la mort septique était similaire chez les patients qui ont reçu le trastuzumab et ceux qui ne l'ont pas fait [voir Effets indésirables ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Trastuzumab products have not been tested for carcinogenic potential.

Aucune preuve d'activité mutagène n'a été observée lorsque le trastuzumab a été testé dans les tests mutagènes bactériens et humains de lymphocytes de sang périphérique AME et humains standard à des concentrations allant jusqu'à 5000 mcg / ml. Dans un en vain Micronucleus Dosage Aucune preuve de dommages chromosomiques aux cellules de la moelle osseuse de souris n'a été observée après des doses intraveineuses de bolus allant jusqu'à 118 mg / kg de trastuzumab.

Une étude de fertilité a été menée chez des singes cynomolgus femelles à des doses jusqu'à 25 fois la dose humaine hebdomadaire recommandée de 2 mg / kg de trastuzumab et n'a révélé aucune preuve de fertilité altérée telle que mesurée par la durée du cycle menstruel et les niveaux d'hormones sexuelles féminines.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios et of oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities et neonatal deaème (see Données ). Affichez le patient des risques potentiels pour un fœtus. Il y a des considérations cliniques si un produit de trastuzumab est utilisé chez une femme enceinte ou si un patient tombe enceinte dans les 7 mois suivant la dernière dose d'un produit de trastuzumab (voir Considérations cliniques ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Surveillez les femmes qui ont reçu des trazimera pendant la grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception des oligohydramnios. Si les oligohydramnios se produisent effectuent des tests fœtaux qui conviennent à l'âge gestationnel et conformément aux normes de soins communautaires.

Données

Données humaines

Dans les rapports post-marketing, l'utilisation de trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d'oligohydramnios et de séquence d'oligohydramnios se manifestant dans le fœtus comme des anomalies squelettiques de l'hypoplasie pulmonaire et la mort néonatale. Ces rapports de cas ont décrit les oligohydramnios chez les femmes enceintes qui ont reçu du trastuzumab seul ou en combinaison avec la chimiothérapie. Dans certains cas, les rapports de l'indice de liquide amniotique ont augmenté après l'arrêt du trastuzumab. Dans un cas, la thérapie par trastuzumab a repris après l'amélioration de l'indice amniotique et les oligohydramnios ont été réapparus.

Données sur les animaux

Dans des études où le trastuzumab a été administré à des singes de Cynomolgus enceintes pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 25 mg / kg données deux fois par semaine (jusqu'à 25 fois la dose humaine hebdomadaire recommandée de 2 mg / kg), le trastuzumab a traversé la barrière placentale au cours des premières jours de la gestation. Les concentrations résultantes de trastuzumab dans le sérum fœtal et le liquide amniotique étaient respectivement d'environ 33% et 25% de ceux présents dans le sérum maternel mais n'étaient pas associés à des effets de développement défavorables.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de produits de trastuzumab dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Les données publiées suggèrent que les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel mais n'entre pas dans la circulation néonatale et infantile en quantités substantielles. Le trastuzumab était présent dans le lait des singes cynomolgus allaitants mais pas associé à la toxicité néonatale (voir Données ). Consider èmee developmental et healème benefits of breastfeeding along wième èmee moèmeer's clinical need for Recherche treatment et any potential adverse effects on èmee breastfed child from Recherche or from èmee underlying maternal condition. This consideration should also take into account èmee trastuzumab product wash out period of 7 monèmes [voir   Pharmacologie clinique ]

Données

Chez les singes de Cynomolgus en lactation, le trastuzumab était présent dans le lait maternel à environ 0,3% des concentrations de sérum maternelle après des doses pré- (début de la gestation 120) et post-partum (jusqu'à la journée post-partum 28) de 25 mg / kg par semaine deux fois par semaine (25 fois la dose humaine recommandée de 2 mg / kg de trastuzumabs). Les nourrissons avec des taux sériques détectables de trastuzumab n'ont montré aucun effet indésirable sur la croissance ou le développement de la naissance à 1 mois.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Grossesse Testing

Vérifiez le statut de grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant l'initiation de la trazimera.

Contraception

Femelles

Trastuzumab products can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment wième Recherche et for 7 monèmes folfaibleing èmee last dose of Recherche [voir Grossesse et Pharmacologie clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des produits du trastuzumab chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Trastuzumab has been administered to 386 patients who were 65 years of age or over (253 in èmee adjuvant treatment et 133 in metastatic breast cancer treatment settings). The risk of cardiac dysfunction was increased in geriatric patients as compared to younger patients in boème èmeose receiving treatment for metastatic disease in Studies 5 et 6 or adjuvant èmeerapy in Studies 1 et 2. Limitations in data collection et differences in study design of èmee 4 studies of trastuzumab in adjuvant treatment of breast cancer preclude a determination of wheèmeer èmee toxicity profile of trastuzumab in older patients is different from younger patients. The reported clinical experience is not adequate to determine wheèmeer èmee efficacy improvements (ORR TTP OS DFS) of trastuzumab treatment in older patients is different from èmeat observed in patients <65 years of age for metastatic disease et adjuvant treatment.

Dans l'étude 7 (cancer gastrique métastatique) des 294 patients traités par trastuzumab 108 (37%) étaient âgés de 65 ans ou plus tandis que 13 (NULL,4%) étaient de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée.

Informations sur la surdose pour la trazimera

Il n'y a aucune expérience de la surdosage dans les essais cliniques humains. Les doses uniques supérieures à 8 mg / kg n'ont pas été testées.

Contre-indications pour la trazimera

Aucun.

Pharmacologie clinique for Trazimera

Mécanisme d'action

Le proto-oncogène HER2 (ou C-ERBB2) code pour une protéine récepteur transmembranaire de 185 kDa qui est structurellement liée au récepteur du facteur de croissance épidermique. Des produits de trastuzumab ont été montrés dans les deux in vitro tests et chez les animaux pour inhiber la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2.

Trastuzumab products are mediators of antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In vitro L'ADCC médié par le produit du trastuzumab s'est révélé préférentiellement exercé sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2 par rapport aux cellules cancéreuses qui ne surexpriment pas HER2.

Pharmacodynamique

Cardiaque Electrophysiology

Les effets du trastuzumab sur les critères d'évaluation électrocardiographique (ECG), y compris la durée de l'intervalle QTC, ont été évalués chez les patients atteints de tumeurs solides HER2 positives. Le trastuzumab n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la durée de l'intervalle QTC et il n'y avait pas de relation apparente entre les concentrations sériques du trastuzumab et le changement de la durée de l'intervalle du QTCF chez les patients atteints de tumeurs solides HER2 positives.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée dans une analyse de modèle pharmacocinétique (PK) de la population groupée de 1582 sujets atteints d'un cancer du sein principalement et d'un cancer gastrique métastatique (MGC) recevant un trastuzumab intraveineux. La clairance totale du trastuzumab augmente avec la diminution des concentrations en raison des voies d'élimination linéaire et non linéaire parallèles.

Bien que l'exposition moyenne au trastuzumab soit plus élevée après le premier cycle chez les patientes atteintes d'un cancer du sein recevant le calendrier des trois semaines par rapport au calendrier hebdomadaire du trastuzumab, l'exposition moyenne à l'état d'équilibre était essentiellement la même aux deux doses. L'exposition moyenne au trastuzumab après le premier cycle et à l'état stationnaire ainsi que le temps de l'état d'équilibre était plus élevée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein par rapport aux patientes MGC à la même posologie; Cependant, la raison de cette différence d'exposition est inconnue. Des paramètres supplémentaires prévus par le trastuzumab et les paramètres PK après le premier cycle du trastuzumab et à l'exposition à l'état d'équilibre sont décrits dans les tableaux 7 et 8 respectivement.

Les simulations à base de PK de la population indiquent qu'après l'arrêt des concentrations de trastuzumab chez au moins 95% des patientes atteintes d'un cancer du sein et des modéliques MGC diminueront à environ 3% de la population de la concentration sérique prédite de l'état en régime permanent (environ 97% de lavage) de 7 mois [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Tableau 7 Population prévue Expositions du cycle 1 pk (médiane avec 5 ^ème à 95 ^ème Centiles) chez le cancer du sein et les patientes MGC

Tableau 8 La population a prédit des expositions PK à l'état d'équilibre (médiane avec 5 ^ème à 95 ^ème Centiles) chez le cancer du sein et les patientes MGC

Populations spécifiques

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du trastuzumab basé sur l'âge ( <65 (n = 1294); ≥65 (n = 288)) race (Asian (n = 264); non-Asian (n = 1324)) et renal impairment (mild (creatinine clearance [CLcr] 60 to 90 mL/min) (n = 636) or moderate (CLcr 30 to 60 mL/min) (n = 133)). The pharmacokinetics of trastuzumab products in patients wième severe renal impairment endstage renal disease wième or wièmeout hemodialysis or hepatic impairment are unknown.

Études d'interaction médicamenteuse

Aucune étude officielle d'interaction médicamenteuse n'a été effectuée avec des produits du trastuzumab chez l'homme. Les interactions cliniquement significatives entre le trastuzumab et les médicaments concomitants utilisés dans les essais cliniques n'ont pas été observés.

Paclitaxel et doxorubicine

Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine et leurs principaux métabolites (c'est-à-dire 6-α hydroxyl-paclitaxel [POH] et le doxorubicinol [DOL] respectivement) n'ont pas été modifiés dans la présence de trastuzumab lorsqu'ils sont utilisés comme thérapie combinée dans les essais cliniques. Les concentrations de trastuzumab n'ont pas été modifiées dans le cadre de cette thérapie combinée.

Docétaxel et carboplatine

Lorsque le trastuzumab a été administré en combinaison avec du docétaxel ou du carboplatine ni les concentrations plasmatiques de docétaxel ou de carboplatine ni les concentrations plasmatiques de trastuzumab ont été modifiées.

Cisplatine et capécitabine

Dans une interaction médicamenteuse, une sous-étude menée chez les patients de l'étude 7, la pharmacocinétique de la cisplatine capécitabine et de leurs métabolites n'a pas été modifiée lorsqu'ils sont administrés en combinaison avec le trastuzumab.

Études cliniques

Cancer du sein adjuvant

La sécurité et l'efficacité du trastuzumab chez les femmes recevant une chimiothérapie adjuvante pour le cancer du sein surexprimant HER2 ont été évaluées dans une analyse intégrée de deux essais cliniques randomisés en plein air (études 1 et 2) avec un total de 4063 femmes à l'étude spécifique au protocole. Traitement du trastuzumab par rapport à l'observation et un quatrième essai clinique en ouvert randomisé avec un total de 3222 patients (étude 4).

Études 1 et 2

Dans les études 1 et 2, des échantillons de tumeurs mammaires ont été nécessaires pour montrer la surexpression HER2 (3 par IHC) ou l'amplification des gènes (par le poisson). Les tests HER2 ont été vérifiés par un laboratoire central avant la randomisation (étude 2) ou devaient être effectués dans un laboratoire de référence (étude 1). Les patients présentant des antécédents de maladie cardiaque active à base de symptômes des résultats anormaux de la fraction d'éjection radiologique ou de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ou une hypertension incontrôlée (diastolique> 100 mm Hg ou systolique> 200 mm Hg) n'étaient pas éligibles.

Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir la doxorubicine et le cyclophosphamide suivis du paclitaxel (AC → Paclitaxel) seul ou du paclitaxel plus du trastuzumab (AC → Paclitaxel trastuzumab). Dans les deux essais, les patients ont reçu quatre cycles de 21 jours de doxorubicine 60 mg / m ² et cyclophosphamide 600 mg/m ² . Paclitaxel a été administré soit chaque semaine (80 mg / m ² ) ou toutes les 3 semaines (175 mg / m ² ) pendant un total de 12 semaines dans l'étude 1; Le paclitaxel n'a été administré que par le calendrier hebdomadaire dans l'étude 2. Le trastuzumab a été administré à 4 mg / kg le jour de l'initiation du paclitaxel, puis à une dose de 2 mg / kg par semaine pendant un total de 52 semaines. Le traitement du trastuzumab a été interrompu en permanence chez les patients qui ont développé insuffisance cardiaque congestive ou déclin persistant / récurrent de LVEF [voir Posologie et administration ] Radiothérapie En cas d'administration, a été initié après l'achèvement de la chimiothérapie. Les patients atteints de tumeurs ER et / ou PR ont reçu une thérapie hormonale. Le principal critère d'évaluation de l'analyse combinée de l'efficacité était la survie sans maladie (DFS) définie comme le temps de la randomisation à la récurrence de la survenue d'un cancer du sein controlatéral Autre deuxième cancer ou mort primaire. Le critère d'évaluation secondaire était la survie globale (OS).

Au total, 3752 patients ont été inclus dans l'analyse de l'efficacité articulaire du critère d'évaluation principal du DFS après un suivi médian de 2,0 ans dans le bras AC → Paclitaxel trastuzumab. L'analyse de la SG finale pré-planifiée de l'analyse conjointe comprenait 4063 patients et a été effectuée lorsque 707 décès s'étaient produits après un suivi médian de 8,3 ans dans le bras AC → Paclitaxel trastuzumab. Les données des deux bras dans l'étude 1 et deux des trois bras d'étude de l'étude 2 ont été regroupées pour des analyses d'efficacité. Les patients inclus dans l'analyse du DFS primaire avaient un âge médian de 49 ans (extrêmes de 22 à 80 ans; 6%> 65 ans) 84% étaient blancs 7% noirs 4% hispaniques et 4% asiatique / insulaire du Pacifique. Les caractéristiques de la maladie comprenaient 90% d'infiltration d'histologie canalaire 38% T1 91% d'atteinte nodale 27% intermédiaire et 66% de pathologie de qualité élevée et 53% de tumeurs ER et ou PR. Des caractéristiques démographiques et de base similaires ont été signalées pour la population évaluable de l'efficacité après 8,3 ans de suivi médian dans le bras AC → Paclitaxel trastuzumab.

Étude 3

Dans l'étude 3, des échantillons de tumeurs mammaires ont été nécessaires pour montrer la surexpression HER2 (3 par IHC) ou l'amplification des gènes (par le poisson) tel que déterminé dans un laboratoire central. Les patients atteints d'une maladie nœud négative devaient avoir une tumeur primaire ≥ T1C. Patients ayant des antécédents insuffisance cardiaque ou lvef <55% uncontrolled arrhythmias angina requiring medication clinically significant valvular heart disease evidence of transmural infarction on ECG poorly controlled hypertension (systolic> 180 mm Hg ou diastolique> 100 mm Hg) n'étaient pas éligibles.

Étude 3 was designed to compare one et two years of èmeree-weekly trastuzumab treatment versus observation in patients wième Her2 positive EBC folfaibleing surgery established chimiothérapie et radiothérapie (le cas échéant). Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) à la fin de la chirurgie définitive et au moins quatre cycles de chimiothérapie pour ne recevoir aucun traitement supplémentaire ou un an de traitement du trastuzumab ou deux ans de traitement du trastuzumab. Les patients subissant une tumorectomie avaient également terminé la radiothérapie standard. Les patients atteints de maladie ER et / ou PGR ont reçu une thérapie hormonale adjuvante systémique à la discrétion de l'investigateur. Le trastuzumab a été administré avec une dose initiale de 8 mg / kg suivie de doses ultérieures de 6 mg / kg une fois toutes les trois semaines. La principale mesure des résultats était la survie sans maladie (DFS) définie comme dans les études 1 et 2.

Une analyse d'efficacité provisoire spécifiée par le protocole comparant le traitement à un an du trastuzumab à l'observation a été réalisée à une durée médiane de suivi de 12,6 mois dans le bras du trastuzumab et a formé la base des résultats définitifs du DFS de cette étude. Parmi les 3386 patients randomisés pour l'observation (n = 1693) et le trastuzumab d'un an (n = 1693), les bras de traitement de l'âge médian était de 49 ans (intervalle de 21 à 80) 83% étaient du caucasien et 13% étaient asiatiques. Caractéristiques de la maladie: 94% d'infiltration de carcinome canalaire 50% ER et / ou PGR 57% Node de nœud positif 32% Node négatif et chez 11% du statut nodal des patients n'était pas évaluable en raison de la chimiothérapie néo-adjuvant antérieure. Quatre-vingt-sei-six pour cent (1055/1098) des patients atteints d'une maladie nœud négative avaient des caractéristiques à haut risque: parmi les 1098 patients atteints d'une maladie nœud-négative 49% (543) étaient ER− et PGR− et 47% (512) étaient ER et / ou PGR et avaient au moins l'une des caractéristiques à haut risque suivantes. <35 years. Prior to retomization 94% of patients had received anèmeracycline-based chimiothérapie regimens.

Après les résultats définitifs du DFS, la comparaison de l'observation au traitement du trastuzumab d'un an a été divulguée une analyse planifiée prospective qui comprenait une comparaison d'un an contre deux ans de traitement du trastuzumab à une durée médiane de suivi de 8 ans a été effectuée. Based on this analysis extending trastuzumab treatment for a duration of two years did not show additional benefit over treatment for one year [Hazard Ratios of two-years trastuzumab versus one-year trastuzumab treatment in the intent to treat (ITT) population for Disease-Free Survival (DFS) = 0.99 (95% CI: 0.87 1.13) pvalue = 0.90 and Overall Survival (OS) = 0.98 (0.83 1.15); valeur p = 0,78].

Étude 4

Dans l'étude 4, des échantillons de tumeurs mammaires ont été nécessaires pour montrer l'amplification du gène HER2 (poisson uniquement) tel que déterminé dans un laboratoire central. Les patients devaient avoir une maladie à nœuds ou une maladie nœud négative avec au moins une des caractéristiques suivantes à haut risque: ER / PR-négatif Taille de la tumeur> 2 cm <35 years or histologic and/or nuclear Grade 2 or 3. Patients with a history of CHF myocardial infarction Grade 3 or 4 cardiac arrhythmia angina requiring medication clinically significant valvular heart disease poorly controlled hypertension (diastolic> 100 mm Hg) Tout cancer du sein T4 ou N2 ou N3 ou M1 n'a pas été éligible.

Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir la doxorubicine et le cyclophosphamide suivis d'un docétaxel (AC-T) doxorubicine et du cyclophosphamide suivis par le docétaxel plus le trastuzumab (AC-TH) ou le docétaxel et la carboplatine plus trastuzumab (TCH). Dans les bras AC-T et AC-Th, doxorubicine 60 mg / m ² et cyclophosphamide 600 mg/m ² ont été administrés toutes les 3 semaines pendant quatre cycles; docétaxel 100 mg / m ² a été administré toutes les 3 semaines pendant quatre cycles. Dans le bras TCH Docétaxel 75 mg / m ² et carboplatin (at a target AUC of 6 mg/mL/min as a 30- to 60-minute infusion) were administered every 3 weeks for six cycles. Trastuzumab was administered weekly (initial dose of 4 mg/kg folfaibleed by weekly dose of 2 mg/kg) concurrently wième eièmeer T or TC et èmeen every 3 weeks (6 mg/kg) as monoèmeerapy for a total of 52 weeks. Radiothérapie if administered was initiated after completion of chimiothérapie. Patients wième ER+ et/or PR+ tumors received hormonal èmeerapy. Disease-Free Survival (DFS) was èmee main outcome measure.

Parmi les 3222 patients randomisés, l'âge médian était de 49 (intervalle de 22 à 74 ans; 6% ≥ 65 ans). Les caractéristiques de la maladie comprenaient 54% ER et / ou PR et 71% de nœuds positifs. Avant la randomisation, tous les patientes ont subi une chirurgie primaire pour le cancer du sein.

Les résultats des DFS pour l'analyse intégrée des études 1 et 2 de l'étude 3 et 4 et les résultats de l'étude et du système d'exploitation pour l'analyse intégrée des études 1 et 2 et 3 sont présentées dans le tableau 9. Pour les études 1 et 2 4 est présenté à la figure 6. Dans les quatre études au moment de l'analyse définitive du DFS, il n'y avait pas un nombre insuffisant de patients au sein de chacun des sous-groupes suivants pour déterminer si l'effet de traitement était différent de celui de la populatio N du patient global: les patients avec des patients à faible teneur tumorale dans les patients spécifiques ethniques / raciaux (les patients insulaires noirs asiatiques / 65 ans. Pour les études 1 et 2, le rapport risque d'OS était de 0,64 (IC à 95%: 0,55 0,74). À 8,3 ans de suivi médian [AC → TH], le taux de survie a été estimé à 86,9% dans le bras AC → Th et 79,4% dans le bras AC → T. L'analyse finale de la SG résulte des études 1 et 2 indique que le nombre de SG avantage par le récepteur des hormones d'âge Nombre de ganglions lymphatiques positifs La taille et le grade et la chirurgie / radiothérapie étaient cohérentes avec l'effet du traitement dans la population globale. Chez les patients ≤ 50 ans (n ​​= 2197), le rapport de risque OS était de 0,65 (IC à 95%: 0,52 0,81) et chez les patients de plus de 50 ans (n ​​= 1866), le rapport de risque OS était de 0,63 (IC à 95%: 0,51 0,78). Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie positive aux récepteurs hormonaux (ER positif et / ou PR positif) (n = 2223), le rapport de risque pour la SG était de 0,63 (IC à 95%: 0,51 0,78). Dans le sous-groupe de patients atteints de maladie des récepteurs hormonaux négatifs (ER-négatif et PR-négatif) (n = 1830), le rapport de risque pour la SG était de 0,64 (IC à 95%: 0,52 0,80). Dans le sous-groupe de patients atteints de taille de tumeur ≤ 2 cm (n = 1604), le rapport de risque pour la SG était de 0,52 (IC à 95%: 0,39 0,71). Dans le sous-groupe de patients atteints de taille de tumeur> 2 cm (n = 2448), le rapport de risque pour la SG était de 0,67 (IC à 95%: 0,56 0,80).

Tableau 9 Résultats de l'efficacité du traitement adjuvant du cancer du sein (études 1 2 étude 3 et étude 4)

Figure 4: Durée de la survie sans maladie chez les patients atteints de traitement adjuvant du cancer du sein (études 1 et 2)

pilule blanche avec k18 dessus

Figure 5: Durée de la survie globale chez les patients atteints de traitement adjuvant du cancer du sein (études 1 et 2)

Figure 6: Durée de la survie sans maladie chez les patients atteints de traitement adjuvant du cancer du sein (étude 4)

Des analyses exploratoires du DFS en fonction de la surexpression HER2 ou de l'amplification des gènes ont été effectuées pour les patients des études 2 et 3 où des données de tests de laboratoire centrales étaient disponibles. Les résultats sont présentés dans le tableau 10. Le nombre d'événements dans l'étude 2 était faible à l'exception du sous-groupe IHC 3 / FISH qui constituait 81% de ceux avec des données. Les conclusions définitifs ne peuvent pas être tirées concernant l'efficacité au sein d'autres sous-groupes en raison du petit nombre d'événements. Le nombre d'événements dans l'étude 3 était suffisant pour démontrer des effets significatifs sur les DF dans l'IHC 3 / FISH inconnus et les sous-groupes FISH / IHC inconnus.

Tableau 10 Résultats du traitement dans les études 2 et 3 en fonction de la surexpression ou de l'amplification HER2

Cancer du sein métastatique

L'innocuité et l'efficacité du trastuzumab dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique ont été étudiées dans un essai clinique contrôlé randomisé en combinaison avec la chimiothérapie (étude 5 N = 469 patients) et un essai clinique à agent unique en plein essor (étude 6 n = 222 patients). Les deux essais ont étudié les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexpriment la protéine HER2. Les patients étaient éligibles s'ils avaient 2 ou 3 niveaux de surexpression (sur la base d'une échelle de 0 à 3) par évaluation immunohistochimique du tissu tumoral effectué par un laboratoire d'essai central.

Cancer du sein métastatique non traité auparavant (étude 5)

Étude 5 was a multicenter retomized open-label clinical trial conducted in 469 women wième metastatic breast cancer who had not been previously treated wième chimiothérapie for metastatic disease. Tumor specimens were tested by IHC (Clinical Trial Assay CTA) et scored as 0 1+ 2+ or 3+ wième 3+ indicating èmee strongest positivity. Only patients wième 2+ or 3+ positive tumors were eligible (about 33% of èmeose screened). Patients were retomized to receive chimiothérapie alone or in combination wième trastuzumab given intravenously as a 4 mg/kg loading dose folfaibleed by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg. For èmeose who had received prior anèmeracycline èmeerapy in èmee adjuvant setting chimiothérapie consisted of paclitaxel (175 mg/m ² plus de 3 heures tous les 21 jours pendant au moins six cycles); Pour tous les autres patients, la chimiothérapie était constituée d'anthracycline plus cyclophosphamide (AC: doxorubicine 60 mg / m ² ou épirubicine 75 mg / m ² plus 600 mg / m ² cyclophosphamide tous les 21 jours pendant six cycles). Soixante-cinq pour cent des patients randomisés pour recevoir une chimiothérapie seul dans cette étude ont reçu le trastuzumab au moment de la progression de la maladie dans le cadre d'une étude d'extension distincte.

Sur la base de la détermination d'un comité d'évaluation de la réponse indépendant, les patients randomisés au trastuzumab et à la chimiothérapie ont connu un temps médian significativement plus long pour la progression de la maladie un taux de réponse global plus élevé (ORR) et une durée médiane de réponse plus longue par rapport aux patients randomisés à la chimiothérapie seule. Les patients randomisés au trastuzumab et à la chimiothérapie ont également eu une survie médiane plus longue (voir tableau 11). Ces effets du traitement ont été observés chez les patients qui ont reçu du trastuzumab plus le paclitaxel et chez ceux qui ont reçu du trastuzumab plus AC; Cependant, l'ampleur des effets était plus élevée dans le sous-groupe Paclitaxel.

Tableau 11 Étude 5: L'efficacité entraîne un traitement de première intention du cancer du sein métastatique

Données from Étude 5 suggest èmeat èmee beneficial treatment effects were largely limited to patients wième èmee highest level of Her2 protein overexpression (3+) (see Table 12).

Tableau 12 Effets du traitement dans l'étude 5 en fonction de la surexpression ou de l'amplification HER2

Cancer du sein métastatique précédemment traité (étude 6)

Trastuzumab was studied as a single agent in a multicenter open-label single-arm clinical trial (Étude 6) in patients wième Her2 overexpressing metastatic breast cancer who had relapsed folfaibleing one or two prior chimiothérapie schémas de maladie métastatique. Of 222 patients enrolled 66% had received prior adjuvant chimiothérapie 68% had received two prior chimiothérapie regimens for metastatic disease et 25% had received prior myeloablative treatment wième hematopoietic rescue. Patients were treated wième a loading dose of 4 mg/kg IV folfaibleed by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg IV. The ORR (complete response + partial response) as determined by an independent Response Evaluation Committee was 14% wième a 2% complete response rate et a 12% partial response rate. Complete responses were observed only in patients wième disease limited to skin et lymph nodes. The overall response rate in patients whose tumors tested as CTA 3+ was 18% while in èmeose èmeat tested as CTA 2 it was 6%.

Cancer gastrique métastatique

L'innocuité et l'efficacité du trastuzumab en combinaison avec le cisplatine et une fluoropyrimidine (capécitabine ou 5-fluorouracile) ont été étudiées chez des patients non traités auparavant pour un adénocarcinome gastrique ou gastro-œcrésophagien métastatique (étude 7). Dans cet essai multicentrique ouvert, 594 patients ont été randomisés 1: 1 au trastuzumab en combinaison avec du cisplatine et une fluoropyrimidine (FC H) ou une chimiothérapie seule (FC). La randomisation a été stratifiée par étendue de la maladie (métastatique vs localement avancé) Site primaire (gastrique vs jonction gastro-œsophagienne) Mesurabilité tumorale (oui vs non) Statut de performance ECOG (01 vs 2) et fluoropyrimidine (capecitabine vs 5 fluorouracil). Tous les patients étaient soit un gène HER2 amplifié (poisson) ou HER2 surexprimant (IHC 3). Les patients devaient également avoir une fonction cardiaque adéquate (par exemple LVEF> 50%).

Sur le bras contenant du trastuzumab, le trastuzumab a été administré en perfusion IV à une dose initiale de 8 mg / kg suivie de 6 mg / kg toutes les 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie. Sur les deux bras d'étude, le cisplatine a été administré à une dose de 80 mg / m ² Jour 1 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles en perfusion IV de 2 heures. Sur les deux armes de l'étude, la capécitabine a été administrée à 1000 mg / m ² dose oralement deux fois par jour (dose quotidienne totale 2000 mg / m ² ) pendant 14 jours de chaque cycle de 21 jours pendant 6 cycles. Alternativement, la perfusion intraveineuse continue (CIV) 5-fluorouracile a été administrée à une dose de 800 mg / m ²

L'âge médian de la population étudiée était de 60 ans (extrêmes: 21 à 83); 76% étaient des hommes; 53% étaient asiatiques 38% de race blanche 5% Hispaniques 5% d'autres groupes raciaux / ethniques; 91% avaient ECOG PS de 0 ou 1; 82% avaient un cancer gastrique primaire et 18% avaient un adénocarcinome gastro-œsophagien primaire. Parmi ces patients, 23% avaient subi une gastrectomie antérieure, 7% avaient reçu un traitement néoadjuvant et / ou adjuvant antérieur et 2% avaient reçu une radiothérapie antérieure.

La principale mesure des résultats de l'étude 7 était la survie globale (OS) analysée par le test de log-rank non stratifié. L'analyse finale du système d'exploitation basée sur 351 décès était statistiquement significative (niveau de signification nominal de 0,0193). Une analyse de système d'exploitation mise à jour a été réalisée à un an après l'analyse finale. Les résultats de l'efficacité des analyses finales et mises à jour sont résumés dans le tableau 13 et la figure 7.

Tableau 13 Étude 7: survie globale dans la population ITT

Figure 7: Survie globale mise à jour chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique (étude 7)

Une analyse exploratoire de la SG chez les patients sur la base des tests d'amplification du gène HER2 (FISH) et de surexpression des protéines (IHC) est résumé dans le tableau 14.

Tableau 14 Analyses exploratoires par statut HER2 en utilisant les résultats de survie globale mis à jour

Informations sur les patients pour Trazimera

Cardiomyopathie

• Conseiller aux patients de contacter immédiatement un professionnel de la santé pour l'un des éléments suivants: Nouvel début ou aggravation de l'essoufflement Bouette gonflée des chevilles / jambes gonflant les palpitations du visage de plus de 5 livres en 24 heures, les étourdissements ou la perte de conscience [voir [voir Avertissement de boîte ].

Toxicité embryo-fœtale

• Conseiller les femmes enceintes et les femmes de potentiel reproducteur selon lesquelles l'exposition aux trazimera pendant la grossesse ou dans les 7 mois précédant la conception peut entraîner des dommages fœtaux. Conseiller aux femmes de contacter leur fournisseur de soins de santé avec une grossesse connue ou suspectée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]
• Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose de trazimera [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]