Vecade

Description de Velcade

Vecade ^® car l'injection contient du bortézomib qui est un agent antinéoplasique. Le bortézomib est un acide dipeptidyl boronique modifié. Le nom chimique du bortézomib L'acide boronique monomère est [(1R) -3-méthyl-1 [[(2S) -1-oxo-3-phényl-2 - [(pyrazinylcarbonyl) amino] propyl] amino] butyl] acide boronique.

Le bortézomib a la structure chimique suivante:

Le poids moléculaire est de 384,24. La formule moléculaire est C ₁₉ H ₂₅ BN ₄ O ₄ . La solubilité du bortézomib comme l'acide boronique monomère dans l'eau est de 3,3 à 3,8 mg / ml dans une plage de pH de 2 à 6,5.

Vecade is available for intravenous injection or subcutaneous use. Each single-use vial contains 3,5 mg of bortezomib as a sterile lyophilized powder. It also contains the inactive ingredient: 35 mg mannitol USP. The product is provided as a mannitol boronic ester which in reconstituted form consists of the mannitol ester in equilibrium with its hydrolysis product the monomeric boronic acid. The drug substance exists in its cyclic anhydride form as a trimeric boroxine.

Utilisations pour Velcade

Myélome multiple

Vecade is indicated for the treatment of adult patients with multiple myeloma.

Lymphome à cellules du manteau

Vecade is indicated for the treatment of adult patients with mantle cell lymphome.

Dose pour velcade

Directives de dosage importantes

Vecade is for intravenous or subcutaneous use only. Do not administer Vecade by any other route.

Étant donné que chaque voie d'administration a une concentration reconstituée différente est prudente lors du calcul du volume à administrer.

La dose de départ recommandée de vecade est de 1,3 mg / m². Le vecade est administré par voie intraveineuse à une concentration de 1 mg / ml ou par voie sous-cutanée à une concentration de 2,5 mg / ml [voir Posologie et administration ].

Vecade retreatment may be considered for patients with multiple myeloma who had previously responded to treatment with Vecade and who have relapsed at least six months after completing prior Vecade treatment. Treatment may be started at the last tolerated dose [see Posologie et administration ].

Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, administrez la velcade sous forme d'injection intraveineuse de bolus de 3 à 5 secondes.

Dosage dans un myélome multiple non traité auparavant

Vecade is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for 9 six week treatment cycles as shown in Table 1. In Cycles 1 to 4 Vecade is administered twice weekly (Days 1 4 8 11 22 25 29 and 32). In Cycles 5 to 9 Vecade is administered once weekly (Days 1 8 22 and 29). At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Vecade.

Tableau 1: schéma posologique pour les patients avec un myélome multiple non traité auparavant

Directives de modification de la dose pour Velcade lorsqu'elle est donnée en combinaison avec Melphalan et Prednisone

Avant de lancer n'importe quel cycle de thérapie avec du vecade en combinaison avec du melphalan et de la prednisone:

• Le nombre de plaquettes doit être d'au moins 70 x 10 ⁹ / L et le nombre absolu des neutrophiles (ANC) devrait être d'au moins 1 x 10 ⁹ / L
• Les toxicités non hématologiques auraient dû se résoudre à grade 1 ou de base

Tableau 2: Modifications de la dose pendant les cycles de thérapie combinée de velcade de velcade et de prednisone

Pour plus d'informations concernant Melphalan et Prednisone, voir les informations de prescription du fabricant.

Les directives de modification de la dose pour la neuropathie périphérique sont fournies [voir Posologie et administration ].

Dosage dans le lymphome à cellules du manteau non traité auparavant

Vecade (1.3 mg/m²) is administered intravenously in combination with intravenous rituximab cyclophosphamide doxorubicin and oral prednisone (Magnétoscope) for 6 three week treatment cycles as shown in Table 3. Vecade is administered first followed by rituximab. Vecade is administered twice weekly for two weeks (Days 1 4 8 and 11) followed by a ten day période de repos on Days 12 to 21. For patients with a response first documented at Cycle 6 two additional Magnétoscope cycles are recommended. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Vecade.

Tableau 3: schéma posologique pour les patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traité auparavant

Directives de modification de la dose pour le vecade lorsqu'elles sont données en combinaison avec le rituximab cyclophosphamide doxorubicine et prednisone

Avant le premier jour de chaque cycle (autre que le cycle 1):

• Le nombre de plaquettes doit être d'au moins 100 x 10 ⁹ / L and absolute neutrophil count (ANC) should be at least 1.5 x 10 ⁹ / L
• L'hémoglobine doit être d'au moins 8 g / dL (au moins 4,96 mmol / L)
• La toxicité non hématologique aurait dû se remettre à la grade 1 ou à la base

Interrompre le traitement au velcade au début de toute toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3 hors neuropathie [voir tableau 5 Avertissements et précautions ]. For dose adjustments see Table 4 below.

Tableau 4: Modifications de la dose aux jours 4 8 et 11 pendant les cycles de combinaison du rituximab cyclophosphamide doxorubicine et de la prednisone thérapie

Pour des informations concernant le rituximab cyclophosphamide doxorubicine et prednisone, voir les informations de prescription du fabricant.

Modifications de posologie et de dose pour le myélome multiple en rechute et le lymphome à cellules du manteau rechuté

Vecade (1.3 mg/m²/dose) is administered twice weekly for two weeks (Days 1 4 8 and 11) followed by a ten day période de repos (Days 12 to 21). For extended therapy of more than eight cycles Vecade may be administered on the standard schedule or for relapsed multiple myeloma on a maintenance schedule of once weekly for four weeks (Days 1 8 15 and 22) followed by a 13 day période de repos (Days 23 to 35) [see Études cliniques ]. At least 72 hours should elapse between consecutive doses of Vecade.

Les patients atteints de myélome multiple qui ont déjà répondu au traitement par du vecade (seul ou en combinaison) et qui ont rechuté au moins six mois après leur traitement de vecade antérieur peuvent être lancés sur Velcade à la dernière dose tolérée. Les patients en retraite sont administrés en vecade deux fois par semaine (jours 1 4 8 et 11) toutes les trois semaines pendant un maximum de huit cycles. Au moins 72 heures devraient s'écouler entre des doses consécutives de velcade. Velcade peut être administré soit en tant qu'agent unique ou en combinaison avec de la dexaméthasone [voir Études cliniques ].

Vecade therapy should be withheld at the onset of any 3e année nonhematological or 4e année hematological toxicities excluding neuropathy as discussed below [see Avertissements et précautions ]. Once the symptoms of the toxicity have resolved Vecade therapy may be reinitiated at a 25% reduced dose (1.3 mg/m²/dose reduced to 1 mg/m²/dose; 1 mg/m²/dose reduced to 0.7 mg/m²/dose).

Pour les directives de modification de la dose pour la neuropathie périphérique, voir la section 2.7.

Modifications de dose pour la neuropathie périphérique

Le démarrage du vecade par voie sous-cutanée peut être pris en compte pour les patients présentant un risque préexistant ou à haut risque de neuropathie périphérique. Les patients atteints de neuropathie sévère préexistante ne doivent être traités avec du vecade qu'après une évaluation prudente du risque-avantage.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée pendant le traitement au velcade peuvent nécessiter une diminution de la dose et / ou un calendrier moins intense par la dose.

Pour les directives de modification de la dose ou du calendrier pour les patients qui éprouvent des douleurs neuropathiques liées au velcade et / ou une neuropathie périphérique, voir le tableau 5.

Tableau 5: Modification de la dose recommandée pour la douleur neuropathique liée au velcade et / ou la neuropathie sensorielle ou motrice périphérique

Dosage chez les patients souffrant de troubles hépatiques

N'ajustez pas la dose de départ pour les patients présentant une déficience hépatique légère.

Démarrer les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère à une dose réduite de 0,7 mg / m² par injection pendant le premier cycle et envisager une escalade de dose ultérieure à 1 mg / m² ou une réduction de dose supplémentaire à 0,5 mg / m² basé sur la tolérance au patient (voir tableau 6) [voir la dose Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Tableau 6: Modification de la dose de départ recommandée pour le vecade chez les patients souffrant de troubles hépatiques

Précautions d'administration

La quantité de médicament contenue dans un flacon (NULL,5 mg) peut dépasser la dose habituelle requise. La prudence doit être utilisée pour calculer la dose pour prévenir la surdose [voir Posologie et administration ].

Lors de l'administration de sites sous-cutanés pour chaque injection (cuisse ou abdomen) doit être tourné. De nouvelles injections doivent être données au moins un pouce d'un ancien site et jamais dans les zones où le site est érythémateux ou induré

Si des réactions de sites d'injection locales se produisent après l'administration de velcade par voie sous-cutanée, une solution de velcade moins concentrée (1 mg / ml au lieu de 2,5 mg / ml) peut être administrée par voie sous-cutanée [voir Posologie et administration ]. Alternatively consider use of the intravenous route of administration [see Posologie et administration ].

Vecade is a hazardous drug. Follow applicable special handling and disposal procedures. ¹

Reconstitution / préparation de l'administration intraveineuse et sous-cutanée

Utilisez une bonne technique aseptique. Reconstituer uniquement avec 0,9% de chlorure de sodium. Le produit reconstitué doit être une solution claire et incolore.

Différents volumes de chlorure de sodium à 0,9% sont utilisés pour reconstituer le produit pour les différents itinéraires d'administration. La concentration reconstituée de bortézomib pour l'administration sous-cutanée (NULL,5 mg / ml) est supérieure à la concentration reconstituée de bortézomib pour l'administration intraveineuse (1 mg / ml). Parce que chaque itinéraire d'administration a une concentration reconstituée différente faire preuve de prudence lors du calcul du volume à administrer [voir Posologie et administration ].

Pour chaque flacon à dose unique de 3,5 mg de reconstitut de bortézomib avec le volume suivant de 0,9% de chlorure de sodium en fonction de la voie d'administration (tableau 7):

Tableau 7: Volumes de reconstitution et concentration finale pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée

La dose doit être individualisée pour empêcher le surdosage. Après avoir déterminé la surface du corps du patient (BSA) dans des mètres carrés, utilisez les équations suivantes pour calculer le volume total (ml) de vecade reconstituée à administrer:

Intraveineux Administration [1 mg / ml concentration]

• Vecade dose (mg/m²) x patient BSA (m²)/ 1 mg / ml=  Total Vecade volume (mL) to be administered

Sous-cutané Administration [2,5 mg / ml concentration]

• Vecade dose (mg/m²) x patient BSA (m²)/ 2,5 mg / ml = Total Vecade volume(mL) to be administered

Les autocollants qui indiquent la voie d'administration sont fournis avec chaque flacon de velcade. Ces autocollants doivent être placés directement sur la seringue de Velcade une fois que Velcade est prêt à aider les praticiens de la bonne voie d'administration pour Velcade.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Si une décoloration ou des particules est observée, le produit reconstitué ne doit pas être utilisé.

Stabilité

Les flacons de velcade non ouverts sont stables jusqu'à la date indiquée sur le package lorsqu'ils sont stockés dans le package d'origine protégé de la lumière.

Vecade contains no antimicrobial preservative. Administer reconstituted Vecade within eight hours of preparation. When reconstituted as directed Vecade may be stored at 25°C (77°F). The reconstituted material may be stored in the original vial and/or the syringe prior to administration. The product may be stored for up to eight hours in a syringe; however total storage time for the reconstituted material must not exceed eight hours when exposed to normal indoor lighting.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Pour l'injection: chaque flacon à dose unique de vecade contient 3,5 mg de bortézomib en tant que poudre blanche lyophilisée stérile à blanc pour reconstitution et retrait de la dose individuelle appropriée du patient [voir Posologie et administration ].

Stockage et manipulation

Vecade ® (bortézomib) pour l'injection est fourni comme flacons individuellement cartonés de 10 ml contenant 3,5 mg de bortézomib comme un gâteau ou de poudre blanc à blanc cassé.

NDC 63020-049-01 - 3,5 mg de flacon à dose unique

Les flacons non ouverts peuvent être stockés à température ambiante contrôlée 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées de 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Retain in original package to protect from light.

Suivez les directives pour la manipulation et l'élimination des médicaments dangereux, y compris l'utilisation de gants et d'autres vêtements de protection pour prévenir le contact cutané ¹ .

Références

1. Médicaments dangereux de l'OSHA (reportez-vous aux liens Web antinéoplasiques, y compris le manuel technique de l'OSHA). OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html

Distribué par: Takeda Pharmaceuticals America Inc.

Effets secondaires for Velcade

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont également discutés dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Neuropathie périphérique [voir Avertissements et précautions ]
• Hypotension [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicité cardiaque [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicité pulmonaire [voir Avertissements et précautions ]
• Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES) [Voir Avertissements et précautions ]
• Toxicité gastro-intestinale [voir Avertissements et précautions ]
• Thrombocytopénie / neutropénie [voir Avertissements et précautions ]
• Syndrome de lyse tumorale [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicité hépatique [voir Avertissements et précautions ]
• Microangiopathie thrombotique [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Résumé de l'essai clinique chez les patients atteints de myélome multiple non traité auparavant

Le tableau 9 décrit les données de sécurité de 340 patients avec un myélome multiple non traité précédemment qui a reçu du vecade (NULL,3 mg / m²) administré par voie intraveineuse en combinaison avec du melphalan (9 mg / m²) et de la prednisone (60 mg / m²) dans une étude randomisée prospective.

Le profil de sécurité du vecade en combinaison avec le melphalan / prednisone est cohérent avec les profils de sécurité connus de Velcade et de Melphalan / Prednisone.

Tableau 9: Les réactions indésirables les plus souvent rapportées (≥10% dans le bras de vecade melphalan et la prednisone) avec des classes 3 et ≥4 intensité dans l'étude multiple auparavant non traitée non traitée

Myélome multiple rechuté Étude randomisée de Velcade vs dexaméthasone

Les données de sécurité décrites ci-dessous et dans le tableau 10 reflètent l'exposition au vecade (n = 331) ou à la dexaméthasone (n = 332) dans une étude de patients atteints de myélome multiple en rechute. Le vecade a été administré par voie intraveineuse à des doses de 1,3 mg / m² deux fois par semaine pendant deux sur trois semaines (cycle de 21 jours). Après huit cycles de 21 jours, les patients ont poursuivi le traitement pendant trois cycles de 35 jours selon un horaire hebdomadaire. La durée du traitement était de 11 cycles (neuf mois) avec une durée médiane de six cycles (NULL,1 mois). Pour l'inclusion dans l'essai, les patients doivent avoir une maladie mesurable et une à trois thérapies antérieures. Il n'y avait pas de limite d'âge supérieure pour l'entrée. La clairance de la créatinine pourrait être aussi faible que 20 ml / min et des niveaux de bilirubine pouvant atteindre 1,5 fois la limite supérieure de la normale. La fréquence globale des effets indésirables était similaire chez les hommes et les femmes et chez les patients <65 and ≥65 years of age. Most patients were Caucasian [see Études cliniques ].

Parmi les 331 patients traités au velcade, les effets indésirables les plus couramment signalés (> 20%) dans l'ensemble étaient les nausées (52%) la diarrhée (52%) de la fatigue (39%) des neuropathies périphériques (35%) de la constification (35%) de la constification (30%) de vomissements (29%) et d'anorexie (21%). La réaction indésirable la plus couramment rapportée (> 20%) rapportée chez les 332 patients du groupe de dexaméthasone était la fatigue (25%). Huit pour cent (8%) des patients du bras traité au velcade ont connu une réaction indésirable de grade 4; Les réactions les plus courantes étaient la thrombocytopénie (4%) et la neutropénie (2%). Neuf pour cent (9%) des patients traités au dexaméthasone ont connu une réaction indésirable de grade 4. Toutes les effets indésirables individuels liés à la dexaméthasone 4 étaient inférieurs à 1%.

Réactions indésirables graves et effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement dans l'étude du myélome multiple en rechute sur le vecade vs dexaméthasone

Les effets indésirables graves sont définis comme toute réaction qui entraîne le décès est la mortel qui est mortelle nécessite une hospitalisation ou prolonge qu'une hospitalisation actuelle entraîne une invalidité significative ou est considérée comme un événement médical important. Au total, 80 (24%) patients du bras de traitement de Velcade ont connu une réaction indésirable grave au cours de l'étude, tout comme 83 (25%) patients de dexaméthasonérés. Les effets indésirables graves les plus couramment rapportés dans le bras de traitement de velcade étaient la diarrhée (3%) déshydratation de l'herpès zoster pyrexie nausée dyspnée et thrombocytopénie (2% chacune). Dans le groupe de traitement de la dexaméthasone, les effets indésirables graves les plus souvent signalés étaient la pneumonie (4%) d'hyperglycémie (3%) pyrexie et trouble psychotique (2% chacun).

Un total de 145 patients, dont 84 (25%) des 331 patients dans le groupe de traitement de Velcade et 61 (18%) des 332 patients du groupe de traitement de la dexaméthasone ont été interrompus par le traitement en raison de réactions indésirables. Parmi les 331 patients traités au velcade, la réaction indésirable la plus fréquemment signalée conduisant à l'arrêt était la neuropathie périphérique (8%). Parmi les 332 patients du groupe de dexaméthasone, les effets indésirables les plus souvent signalés conduisant à l'arrêt du traitement étaient le trouble psychotique et l'hyperglycémie (2% chacun).

Quatre décès ont été considérés comme liés au velcade dans cette étude de myélome multiple en rechute: un cas chacun d'un choc cardiogénique insuffisance respiratoire d'insuffisance cardiaque congestive et d'arrêt cardiaque. Quatre décès ont été considérés comme liés à la dexaméthasone: deux cas de septicémie, un cas de méningite bactérienne et un cas de mort subite à la maison.

Les réactions indésirables les plus souvent rapportées dans l'étude du myélome multiple en rechute sur le vecade vs dexaméthasone

Les réactions indésirables les plus courantes de l'étude du myélome multiple en rechute sont présentées dans

Tableau 10. Tous les effets indésirables avec une incidence ≥ 10% dans le bras de velcade sont inclus.

Tableau 10: Les réactions indésirables les plus souvent rapportées (≥10% dans le bras de velcade) avec une intensité de grade 3 et 4 dans l'étude du myélome multiple en rechute de la vecade vs dexaméthasone (n = 663)

Expérience en matière de sécurité de l'étude d'extension de la phase 2 dans le myélome multiple en rechute

Dans l'étude d'extension de phase 2 de 63 patients, aucune nouvelle toxicité cumulative ou nouvelle à long terme n'a été observée avec un traitement de velcade prolongé. Ces patients ont été traités pendant un total de 5,3 à 23 mois, y compris le temps sur le vecade dans l'étude de velcade antérieure [voir Études cliniques ].

Expérience de sécurité de l'étude ouverte de la phase 3 du Velcade sous-cutané vs intraveineux dans le myélome multiple en rechute

L'innocuité et l'efficacité du velcade administrées par voie sous-cutanée ont été évaluées dans une étude de phase 3 à la dose recommandée de 1,3 mg / m². Il s'agissait d'une étude comparative randomisée de Velcade sous-cutanée VS intraveineuse chez 222 patients atteints de myélome multiple en rechute. Les données de sécurité décrites ci-dessous et dans le tableau 11 reflètent l'exposition au sous-cutané de velcade (n = 147) ou à la vecade intraveineuse (n = 74) [voir Études cliniques ].

Tableau 11: Les réactions indésirables les plus souvent rapportées (≥10%) avec une intensité de grade 3 et ≥4 dans l'étude du myélome multiple en rechute (n = 221) de Velcade sous-cutanée vs intraveineuse

En général, les données de sécurité étaient similaires pour les groupes de traitement sous-cutanés et intraveineux. Des différences ont été observées dans les taux de certains effets indésirables de grade ≥3. Des différences de ≥5% ont été signalées dans la névralgie (3% sous-cutanée vs 9% intraveineuse) neuropathies périphériques (6% sous-cutanées vs 15% intraveineuses) neutropénie (13% sous-cutanée vs 18% intraveineuse) et thrombocytopénie (8% subcutanées vs 16% intraveineuses).

Une réaction locale a été rapportée chez 6% des patients du groupe sous-cutané principalement des rougeurs. Seuls deux (1%) patients ont été signalés comme ayant eu des réactions graves un cas de prurit et un cas de rougeur. Les réactions locales ont entraîné une réduction de la concentration d'injection chez un patient et l'arrêt du médicament chez un patient. Les réactions locales se sont résolues dans une médiane de six jours.

Des réductions de dose se sont produites en raison de réactions indésirables chez 31% des patients du groupe de traitement sous-cutané, contre 43% des patients traités par voie intraveineuse. Les effets indésirables les plus courants conduisant à une réduction de dose comprenaient une neuropathie sensorielle périphérique (17% dans le groupe de traitement sous-cutané par rapport à 31% dans le groupe de traitement intraveineux); et la névralgie (11% dans le groupe de traitement sous-cutané contre 19% dans le groupe de traitement intraveineux).

Réactions indésirables graves et effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement dans l'étude du myélome multiple en rechute sur le Velcade sous-cutané vs intraveineux

L'incidence des effets indésirables graves était similaire pour le groupe de traitement sous-cutané (20%) et le groupe de traitement intraveineux (19%). Les réactions indésirables graves les plus couramment rapportées dans le bras de traitement sous-cutané étaient la pneumonie et la pyrexie (2% chacune). Dans le groupe de traitement intraveineux, les effets indésirables graves les plus souvent signalés étaient la diarrhée de la pneumonie et la neuropathie sensorielle périphérique (3% chacune).

Dans le groupe de traitement sous-cutané, 27 patients (18%) ont arrêté le traitement de l'étude en raison d'une réaction indésirable contre 17 patients (23%) dans le groupe de traitement intraveineux. Parmi les 147 patients traités par voie sous-cutanée, les effets indésirables les plus souvent signalés conduisant à l'arrêt étaient la neuropathie sensorielle périphérique (5%) et la névralgie (5%). Parmi les 74 patients du groupe de traitement intraveineux, les effets indésirables les plus souvent signalés conduisant à l'arrêt du traitement étaient la neuropathie sensorielle périphérique (9%) et la névralgie (9%). Deux patients (1%) dans le groupe de traitement sous-cutané et un (1%) patient du groupe de traitement intraveineux sont décédés en raison d'une réaction indésirable pendant le traitement. Dans le groupe sous-cutané, les causes de la mort étaient un cas de pneumonie et un cas de mort subite. Dans le groupe intraveineux, la cause du décès était l'insuffisance coronarienne.

Expérience en matière de sécurité de l'essai clinique chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traité

Le tableau 12 décrit les données de sécurité de 240 patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traité précédemment qui a reçu du vecade (NULL,3 mg / m²) administré par voie intraveineuse en combinaison avec du rituximab (375 mg / m²) du cyclophosphamide (750 mg / m²) doxorubicine (VCR-CAP) et de la prédnisone (100 mg / m²) (VCR-CAC) et de la prédnisone (100 mg / m²) (VCR-CAC) et de la prédnisone (100 mg / m²). étude.

Des infections ont été signalées pour 31% des patients du bras VCR-CAP et 23% des patients du comparateur (rituximab cyclophosphamide doxorubicine vincristine et prednisone [R-CHOP]), y compris le terme préféré prédominant de la pneumonie (VCR-CAP 8% VS R-CHOP 5%).

Tableau 12: Les réactions indésirables les plus souvent rapportées (≥ 5%) avec une intensité de grades 3 et ≥4 dans l'étude de lymphome à cellules du manteau non traité

L'incidence de la réactivation de l'herpès zoster était de 4,6% dans le bras VCR-CAP et de 0,8% dans le bras R-Chop. La prophylaxie antivirale a été mandatée par amendement du protocole.

Les incidences des événements de saignement de grade ≥3 étaient similaires entre les deux bras (quatre patients dans le bras CVC-CAP et trois patients dans le bras R-CHOP). Tous les événements de saignement de grade ≥3 résolus sans séquelles dans le bras CVC.

Les effets indésirables conduisant à l'arrêt se sont produits chez 8% des patients du groupe VCR-CAP et 6% des patients du groupe R-CHOP. Dans le groupe VCR-CAP, la réaction indésirable la plus couramment rapportée conduisant à l'arrêt était la neuropathie sensorielle périphérique (1%; trois patients). La réaction indésirable la plus couramment rapportée conduisant à l'arrêt dans le groupe R-CHOP était la neutropénie fébrile ( <1%; two patients).

Résumé intégré de la sécurité (myélome multiple en rechute et lymphome à cellules du manteau rechuté)

Les données de sécurité des études de phase 2 et 3 sur le vecade à agent unique 1,3 mg / m² / dose deux fois par semaine pendant deux semaines suivie d'une période de repos de dix jours chez 1163 patients atteints de myélome multiple précédemment traité (n = 1008) et de lymphome à cellules du manteau précédemment traité (n = 155) ont été intégrés et tabulés. Cette analyse n'inclut pas les données de l'étude ouverte de la phase 3 du Velcade sous-cutané vs intraveineux dans le myélome multiple en rechute. Dans les études intégrées, le profil de sécurité du vecade était similaire chez les patients atteints de myélome multiple et de lymphome à cellules du manteau.

Dans l'analyse intégrée, les effets indésirables les plus couramment rapportés (> 20%) étaient des conditions asthéniques nausées (49%) (46%), notamment la fatigue (41%) et la faiblesse (11%) des neuropathies périphériques (38%) thrombocytopénie (32%) vomissements (28%) (25%) et pyrexie (21%). Onze pour cent (11%) des patients ont connu au moins un épisode de la toxicité ≥ 4, le plus souvent la thrombocytopénie (4%) et la neutropénie (2%).

Dans la phase 2, les essais cliniques multiples en rechute ont rechuté de Velcade administré par voie intraveineuse, une irritation cutanée locale a été signalée chez 5% des patients, mais l'extravasation du vecade n'était pas associée à des lésions tissulaires.

Effets secondaires de la lotion topique du phosphate de clindamycine

Réactions indésirables graves et effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement dans le résumé intégré de la sécurité

Au total, 26% des patients ont connu une réaction indésirable grave au cours des études. Les réactions indésirables graves les plus couramment rapportées comprenaient les vomissements de diarrhée et la pyrexie (3% chacun) déshydratation des nausées et la thrombocytopénie (2% chacune) et la pneumonie dyspnée des neuropathies périphériques et l'herpès zoster (1% chacun).

Les effets indésirables conduisant à l'arrêt se sont produits chez 22% des patients. Les raisons de l'arrêt comprenaient la neuropathie périphérique (8%) et la thrombocytopénie de la fatigue et la diarrhée (2% chacune).

Au total, 2% des patients sont décédés et la cause du décès a été considérée par l'investigateur comme étant peut-être liée au médicament d'étude: y compris les rapports d'arrêt cardiaque insuffisance cardiaque congestive insuffisance respiratoire de la pneumonie et de la septicémie d'insuffisance rénale.

Les réactions indésirables les plus souvent rapportées dans le résumé intégré de la sécurité

Les effets indésirables les plus courants sont présentés dans le tableau 13. Tous les effets indésirables se produisant à ≥10% sont inclus. En l'absence d'un bras de comparateur randomisé, il n'est souvent pas possible de faire la distinction entre les événements indésirables qui sont causés par le médicament et ceux qui reflètent la maladie sous-jacente du patient. Veuillez consulter la discussion des effets indésirables spécifiques qui suit.

Tableau 13: Les réactions indésirables les plus souvent rapportées (≥ 10% globales) dans les analyses intégrées des études de myélome multiple en rechute et de lymphome à cellules du manteau rechuté utilisant la dose de 1,3 mg / m² (n = 1163)

Description des réactions indésirables sélectionnées des phases 2 et 3 intégrées du myélome multiple en rechute et des études de lymphome à cellules du manteau en rechute de phase 2

Toxicité gastro-intestinale

Au total, 75% des patients ont subi au moins un trouble gastro-intestinal. Les troubles gastro-intestinaux les plus courants comprenaient des vomissements de constipation de diarrhée de la nausée et l'appétit diminué. Les autres troubles gastro-intestinaux comprenaient la dyspepsie et la dysgéusie. Des effets indésirables de grade 3 se sont produits chez 14% des patients; ≥ Grade 4 Les effets indésirables étaient ≤ 1%. Les effets indésirables gastro-intestinaux ont été considérés comme graves chez 7% des patients. Quatre pour cent (4%) des patients ont interrompu en raison d'une réaction indésirable gastro-intestinale. Des nausées ont été rapportées plus souvent chez les patients atteints de myélome multiple (51%) par rapport aux patients atteints de lymphome à cellules du manteau (36%).

Thrombocytopénie

À travers les études, la thrombocytopénie associée au velcade a été caractérisée par une diminution du nombre de plaquettes pendant la période de dosage (jours 1 à 11) et un retour vers la ligne de base pendant la période de repos de dix jours au cours de chaque cycle de traitement. Une thrombocytopénie globale a été signalée chez 32% des patients. La thrombocytopénie était de grade 3 en 22% ≥ 4 dans 4% et grave chez 2% des patients et la réaction a entraîné une arrêt de velcade chez 2% des patients [voir Avertissements et précautions ]. Thrombocytopénie was reported more often in patients with multiple myeloma (34%) compared to patients with mantle cell lymphome (16%). The incidence of ≥ grade 3 thrombocytopenia also was higher in patients with multiple myeloma (28%) compared to patients with mantle cell lymphome (8%).

Neuropathie périphérique

Les neuropathies périphériques globales se sont produites chez 38% des patients. La neuropathie périphérique était de grade 3 pour 11% des patients et ≥ grade 4 pour <1% of patients. Eight percent (8%) of patients discontinued Vecade due to peripheral neuropathy. The incidence of peripheral neuropathy was higher among patients with mantle cell lymphome (54%) compared to patients with multiple myeloma (36%).

Dans la phase 3 Velcade vs dexaméthasone, la phase 3 a rechuté un étude de myélome multiple parmi les 62 patients traités au velcade qui ont connu une neuropathie périphérique ≥ 2 grade 2 et avaient des ajustements de dose 48% s'étaient améliorés ou résolus avec une médiane de 3,8 mois à partir du premier début.

Dans la phase 2, les études de myélome multiple ont rechuté chez les 30 patients qui ont subi une neuropathie périphérique de grade 2 entraînant l'arrêt ou qui ont connu une neuropathie périphérique ≥ 3 de qualité, 73% ont signalé une amélioration ou une résolution avec un temps médian de 47 jours à l'amélioration d'une qualité ou plus à partir de la dernière dose de Velcade.

Hypotension

L'incidence de l'hypotension (orthostatique et hypotension postural NOS) était de 8% chez les patients traités par vecade. L'hypotension était de grade 1 ou 2 chez la majorité des patients et de grade 3 en 2% et ≥ grade 4 en <1%. Two percent (2%) of patients had hypotension reported as a serious adverse reaction and 1% discontinued due to hypotension. The incidence of hypotension was similar in patients with multiple myeloma (8%) and those with mantle cell lymphome (9%). In addition <1% of patients experienced hypotension associated with a syncopal reaction.

Neutropénie

Le nombre de neutrophiles a diminué pendant la période de dosage du velcade (jours 1 à 11) et est retourné vers la ligne de base pendant la période de repos de dix jours au cours de chaque cycle de traitement. La neutropénie globale s'est produite chez 15% des patients et était de grade 3 chez 8% des patients et ≥ grad 4 dans 2%. La neutropénie a été signalée comme une réaction indésirable grave dans <1% of patients and <1% of patients discontinued due to neutropenia. The incidence of neutropenia was higher in patients with multiple myeloma (16%) compared to patients with mantle cell lymphome (5%). The incidence of ≥ grade 3 neutropenia also was higher in patients with multiple myeloma (12%) compared to patients with mantle cell lymphome (3%).

Conditions asthéniques (faiblesse de malaise de la fatigue asthénie)

Des conditions asthéniques ont été signalées chez 54% des patients. La fatigue a été signalée en 3e année en 7% et ≥ grade 4 en <1% of patients. Asthénie was reported as 3e année in 2% and ≥4e année in <1% of patients. Two percent (2%) of patients discontinued treatment due to fatigue and <1% due to faiblesse and asthenia. Asthenic conditions were reported in 53% of patients with multiple myeloma and 59% of patients with mantle cell lymphome.

Pyrexie

La pyrexie (> 38 ° C) a été signalée comme une réaction indésirable pour 21% des patients. La réaction était de grade 3 en 1% et ≥ 4 en <1%. Pyrexie was reported as a serious adverse reaction in 3% of patients and led to Vecade discontinuation in <1% of patients. The incidence of pyrexia was higher among patients with multiple myeloma (23%) compared to patients with mantle cell lymphome (10%). The incidence of ≥ grade 3 pyrexia was 1% in patients with multiple myeloma and <1% in patients with mantle cell lymphome.

Infection par le virus de l'herpès

Envisagez d'utiliser une prophylaxie antivirale chez les sujets traités avec du vecade. Dans les études randomisées dans la réactivation de l'herpès zono non traité et rechuté, non traitée, était plus fréquente chez les sujets traités avec du vecade (variant entre 6 et 11%) que dans les groupes témoins (3 à 4%). L'herpès simplex a été observé dans 1 à 3% chez les sujets traités avec du vecade et 1 à 3% dans les groupes témoins. Dans la réactivation du virus du myélome multiple non traité, non traité, la réactivation du virus de l'herpès zoster dans le bras de melphalan et de prednisone de vecade était moins fréquente chez les sujets recevant une thérapie antivirale prophylactique (3%) que chez les sujets qui n'ont pas reçu de thérapie antivirale prophylactique (17%).

Retraitement dans un myélome multiple en rechute

Un essai à bras unique a été mené chez 130 patients atteints de myélome multiple en rechute pour déterminer l'efficacité et l'innocuité du retraitement avec du vecade intraveineuse. Le profil de sécurité des patients de cet essai est cohérent avec le profil de sécurité connu des patients traités au velcade avec un myélome multiple en rechute comme démontré dans les tableaux 10 11 et 13; Aucune toxicité cumulative n'a été observée lors du retraitement. La réaction indésirable la plus courante était la thrombocytopénie qui s'est produite chez 52% des patients. L'incidence de ≥ 3 thrombocytopénie était de 24%. La neuropathie périphérique s'est produite chez 28% des patients présentant une incidence de neuropathie périphérique ≥ 3 de qualité rapportée à 6%. L'incidence des effets indésirables graves était de 12,3%. Les effets indésirables graves les plus couramment rapportés étaient la diarrhée de la thrombocytopénie (NULL,8%) (NULL,3%) et de l'herpès zoster et une pneumonie (NULL,5% chacun).

Les effets indésirables conduisant à l'arrêt se sont produits chez 13% des patients. Les raisons de l'arrêt comprenaient la neuropathie périphérique (5%) et la diarrhée (3%).

Deux décès considérés comme liés au velcade se sont produits dans les 30 jours suivant la dernière dose de velcade; Un chez un patient présentant un accident cérébrovasculaire et un chez un patient atteint de septicémie.

Réactions indésirables supplémentaires des études cliniques

Les effets indésirables graves cliniquement importants qui ne sont pas décrits ci-dessus ont été rapportés dans les essais cliniques chez les patients traités par du vecade administrés sous forme de monothérapie ou en combinaison avec d'autres chimiothérapeutiques. Ces études ont été menées chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques et dans des tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique: Anémie disseminated intravascular coagulation febrile neutropenia lymphopenia leukopenia

Troubles cardiaques: Poitrine pectoris fibrillation auriculaire aggravée aggravée auriculaire bradycardie sinus arrestation amyloose cardiaque complète du bloc auriculte.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe: Vertigo malentendant

Troubles oculaires: Diplopie et vision floue irritation de l'infection conjonctivale

Troubles gastro-intestinaux: Douleurs abdominales ascite dysphagie impaction fécale gastroentérite gastrite hémorragique hématémèse hémorragique duodénite iléus paralytique grande obstruction intestinale

Troubles généraux et conditions du site d'administration: Chills œdème œdème site d'injection périphérique érythème névralgie site d'injection de douleur irritation malaise phlébite

Troubles hépatobiliaires: Cholestase hémorragie hémorragie hyperbilirubinémie veine portale thrombose insuffisance hépatique de l'hépatite

Troubles du système immunitaire: Hypersensibilité de réaction anaphylactique Hypersensibilité Immune Hypersensibilité Angio-œdème de l'œdème de l'œdème

Infections et infestations: Aspergillose Bactériémie Bronchite Infection des voies urinaires Herpès Infection virale Listeriosis Nasopharyngite pneumonie des voies respiratoires infection omniprésente.

Empoisonnement aux blessures et complications procédurales: Complication liée au cathéter Hématome sous-dural de fracture squelettique

Investigations: Le poids a diminué

Métabolisme et troubles nutritionnels: Déshydratation hypocalcémie hyperuricémie hypokaliémie hyperkaliémie hyponatrémie hypernatrémie

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Arthralgia Douleur du dos douleurs osseuses Myalgie douleur à l'extrémité

Troubles du système nerveux: Ataxie coma étourdissements dysarthrie dysesthésie dysautonomia encéphalopathie paralysie crânienne Grand Mal Convulsion Maux de tête hémorragique dysfonctionnement du moteur Néuralgie de la moelle épinière Paralysie

Troubles psychiatriques: Anxiété d'agitation Confusion Insomnie Statut mental Changement des troubles psychotiques

Troubles rénaux et urinaires: Calculus Renale Bilatéral Hydronéphrose Spasme Hématria Hémorragique Cystite Incontinence urinaire Rétention UNICATION RÉNALE RÉNAL (ACUTÉ ET CHRONIQUE) Néphrite glomérulaire proliférative

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: Syndrome de détresse respiratoire aiguë Pneumonie Atélectase Chronique obstructive Airways Maladie exacerbée Dysphagie contre la toux Dyspnée Dyspnée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: L'urticaire fait face à une éruption cutanée d'œdème (qui peut être prurit) de vascularite leucocytoclaste prurit

Troubles vasculaires: Accident cérébrovasculaire Hémorragie cérébrale Hypertension de thrombose veineuse profonde Embolie périphérique Embolie pulmonaire Hypertension pulmonaire

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir de l'expérience mondiale du marché postal avec Velcade. Parce que ces réactions sont signalées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament:

Troubles cardiaques: Tamponnade cardiaque

Troubles de l'oreille et du labyrinthe: Surdité bilatérale

Troubles oculaires: Neuropathie optique Bécité Chalazion / Blepharite

Troubles gastro-intestinaux: Colite ischémique

Infections et infestations: Leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) Méningoencéphalite à l'herpès ophtalmique

Troubles du système nerveux: Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (Pres anciennement RPLS) Syndrome de Guillain-Barré Polyneuropathie démyélinisante

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: Maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Syndrome de Stevens-Johnson / Nécrolyse épidermique toxique (SJS / Ten) Dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet)

Interactions médicamenteuses for Velcade

Effets des autres médicaments sur le vecade

Inducteurs CYP3A4 forts

La co-administration avec un fort inducteur CYP3A4 diminue l'exposition du bortézomib [voir Pharmacologie clinique ] qui peut diminuer l'efficacité du velcade. Évitez la co-administration avec de forts inducteurs CYP3A4.

Forts inhibiteurs du CYP3A4

La co-administration avec un fort inhibiteur du CYP3A4 augmente l'exposition du bortézomib [voir Pharmacologie clinique ] qui peut augmenter le risque de toxicités de vecade. Surveillez les patients pour des signes de toxicité de bortézomib et envisagez une réduction de la dose de bortézomib si le bortézomib doit être donné en combinaison avec de forts inhibiteurs du CYP3A4.

Médicaments sans interactions cliniquement significatives avec Velcade

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée lorsque le vecade a été co-administré avec de la dexaméthasone oméprazole ou du melphalan en combinaison avec la prednisone [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour Velcade

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Velcade

Neuropathie périphérique

Vecade treatment causes a peripheral neuropathy that is predominantly sensory; however cases of severe sensory and motor peripheral neuropathy have been reported. Patients with pre-existing symptoms (numbness pain or a burning feeling in the feet or hands) and/or signs of peripheral neuropathy may experience worsening peripheral neuropathy (including ≥ grade 3) during treatment with Vecade. Patients should be monitored for symptoms of neuropathy such as a burning sensation hyperesthesia hypoesthesia paresthesia discomfort neuropathic pain or faiblesse. In the Phase 3 relapsed multiple myeloma trial comparing Vecade subcutaneous vs intravenous the incidence of Grade ≥2 peripheral neuropathy was 24% for subcutaneous and 39% for intravenous. Grade ≥3 peripheral neuropathy occurred in 6% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 15% in the intravenous treatment group [see Effets indésirables ]. Starting Vecade subcutaneously may be considered for patients with pre-existing or at high risk of peripheral neuropathy.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée pendant le traitement au velcade peuvent nécessiter une diminution de la dose et / ou un calendrier moins intense de la dose [voir Posologie et administration ]. In the Vecade vs dexaméthasone Phase 3 relapsed multiple myeloma study improvement in or resolution of peripheral neuropathy was reported in 48% of patients with ≥Grade 2 peripheral neuropathy following dose adjustment or interruption. Improvement in or resolution of peripheral neuropathy was reported in 73% of patients who discontinued due to Grade 2 neuropathy or who had ≥ grade 3 peripheral neuropathy in the Phase 2 multiple myeloma studies. The long-term outcome of peripheral neuropathy has not been studied in mantle cell lymphome.

Hypotension

L'incidence de l'hypotension (orthostatique et hypotension postural nos) était de 8% [voir Effets indésirables ]. These events are observed throughout therapy. Patients with a history of syncope patients receiving medications known to be associated with hypotension and patients who are dehydrated may be at increased risk of hypotension. Management of orthostatic/hypotension posturale may include adjustment of antihypertensive medications hydration and administration of mineralocorticoids and/or sympathomimetics.

Toxicité cardiaque

Un développement aigu ou une exacerbation de l'insuffisance cardiaque congestive et un nouvel apparition d'une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche se sont produites pendant le traitement au velcade, y compris les rapports chez les patients sans facteur de risque de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche [voir Effets indésirables ]. Patients with risk factors for or existing heart disease should be frequently monitored. In the relapsed multiple myeloma study of Vecade vs dexaméthasone the incidence of any treatment-related cardiac disorder was 8% and 5% in the Vecade and dexaméthasone groups respectively. The incidence of adverse reactions suggestive of heart failure (acute pulmonary edema pulmonary edema cardiac failure congestive cardiac failure cardiogenic shock) was ≤1% for each individual reaction in the Vecade group. In the dexaméthasone group the incidence was ≤1% for cardiac failure and congestive cardiac failure; there were no reported reactions of acute pulmonary edema pulmonary edema or cardiogenic shock. There have been isolated cases of QT-interval prolongation in clinical studies; causality has not been established.

Toxicité pulmonaire

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë de l'étiologie inconnue telle que la pneumonite à la pneumonie interstitielle infiltration se sont produites chez des patients recevant de la vecade. Certains de ces événements ont été mortels.

Dans un essai clinique, les deux premiers patients ont subi une cytarabine à forte dose (2 g / m² par jour) par perfusion continue avec de la daunorubicine et du vecade pour la leucémie myélogène aiguë en rechute sont mortes de SDRA au début de la thérapie.

Il y a eu des rapports d'hypertension pulmonaire associés à l'administration de velcade en l'absence d'insuffisance cardiaque gauche ou d'une maladie pulmonaire significative.

En cas de symptômes cardiopulmonaires nouveaux ou aggravés, envisagez d'interrompre le vecade jusqu'à ce qu'une évaluation diagnostique rapide et complète soit effectuée.

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES)

Le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES; anciennement appelé syndrome de leucoencéphalopathie postérieur réversible (RPLS)) s'est produit chez des patients recevant du vecade. Le PRES est un trouble neurologique réversible rare qui peut présenter une crise de maux de tête de l'hypertension des crises et d'autres perturbations visuelles et neurologiques. L'imagerie cérébrale de préférence l'IRM (imagerie par résonance magnétique) est utilisée pour confirmer le diagnostic. Chez les patients qui développaient des PRE, interrompent le vecade. La sécurité de la réinitiation du traitement au velcade chez les patients qui éprouve auparavant des PRS n'est pas connue.

Toxicité gastro-intestinale

Vecade treatment can cause nausée diarrhée constipation and vomissement [see Effets indésirables ] nécessitant parfois l'utilisation de médicaments antiémétiques et antidiarrhéens. Ileus peut se produire. Le remplacement des fluides et des électrolytes doit être administré pour empêcher la déshydratation. Interrompre le vecade pour des symptômes graves.

Thrombocytopénie/Neutropénie

Vecade is associated with thrombocytopenia and neutropenia that follow a cyclical pattern with nadirs occurring following the last dose of each cycle and typically recovering prior to initiation of the subsequent cycle. The cyclical pattern of platelet and neutrophil decreases and recovery remain consistent in the studies of multiple myeloma and mantle cell lymphome with no evidence of cumulative thrombocytopenia or neutropenia in the treatment regimens studied.

Surveillez fréquemment les numéros sanguins complets (CBC) pendant le traitement avec du velcade. Mesurer le nombre de plaquettes avant chaque dose de vecade. Ajustez la dose / horaire de la thrombocytopénie [voir Posologie et administration ]. Gastrointestinal and intracerebral hemorrhage has occurred during thrombocytopenia in association with Vecade. Support with transfusions and supportive care according to published guidelines.

Dans l'agent unique, une étude de myélome multiple sur le velcade vs dexaméthasone, le nombre de plaquettes moyens, mesuré, était d'environ 40% de la ligne de base. La gravité de la thrombocytopénie liée au nombre de plaquettes de prétraitement est indiquée dans le tableau 8. L'incidence de saignement (≥ grade 3) était de 2% sur le bras de velcade et était <1% in the dexaméthasone arm.

Tableau 8: Gravité de la thrombocytopénie liée au nombre de plaquettes de prétraitement dans l'étude du myélome multiple en rechute sur le vecade vs dexaméthasone

Dans l'étude combinée du vecade avec le rituximab cyclophosphamide doxorubicine et la prednisone (VCR-CAP) chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traité, l'incidence de la thrombocytopénie (≥ grade 4) était de 32% vs 1% pour le rituximab cyclophosphamide doxorubicin 12. L'incidence des événements de saignement (≥ 3) était de 1,7% dans le bras VCR-CAP (quatre patients) et était de 1,2% dans le bras R-Chop (trois patients).

Des transfusions plaquettaires ont été données à 23% des patients du bras CVC-CAP et 3% des patients du bras R-CHOP.

L'incidence de la neutropénie (≥ grade 4) était de 70% dans le bras VCR-CAP et était de 52% dans le bras R-CHOP. L'incidence de la neutropénie fébrile (≥ grade 4) était de 5% dans le bras VCR-CAP et était de 6% dans le bras R-Chop. Un soutien au facteur de croissance myéloïde a été fourni à un taux de 78% dans le bras CVC-CAP et 61% dans le bras R-Chop.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale a été signalé avec un traitement au velcade. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Surveillez de près les patients et prenez des précautions appropriées.

Toxicité hépatique

Des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été signalés chez les patients recevant plusieurs médicaments concomitants et avec de graves conditions médicales sous-jacentes. Les autres réactions hépatiques signalées comprennent l'augmentation de l'hépatite dans les enzymes hépatiques et l'hyperbilirubinémie. Interrompre la thérapie de velcade pour évaluer la réversibilité. Il existe des informations de recharge limitée chez ces patients.

Microangiopathie thrombotique

Des cas parfois mortels de la microangiopathie thrombotique, y compris le purpura thrombocytopénique thrombocytopénique / syndrome urémique hémolytique (TTP / HUS), ont été signalés dans le marché post-commercial chez les patients qui ont reçu du vecade. Surveillez les signes et symptômes de TTP / HUS. Si le diagnostic est suspecté, arrêtez de velcade et évaluez. Si le diagnostic de TTP / HU est exclu, envisagez de redémarrer le vecade. La sécurité de la réinitiation du traitement au velcade chez les patients subissant auparavant TTP / HU n'est pas connue.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base du mécanisme d'action et des résultats chez les animaux, le vecade peut causer un dommage fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le bortézomib a administré des lapins pendant l'organogenèse à une dose d'environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² sur la base de la surface corporelle a provoqué une perte post-implantation et une diminution du nombre de fœtus vivants [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec du vecade et pendant sept mois après le traitement. Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec du vecade et pendant quatre mois après le traitement. Si le vecade est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte pendant le traitement du velcade, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus [voir Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogénicité n'ont pas été menées avec le bortézomib. Le bortézomib a montré une activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le test d'aberration chromosomique in vitro à l'aide de cellules ovaires du hamster chinois. Le bortézomib n'était pas génotoxique lorsqu'il était testé dans le test de mutagénicité in vitro (test Ames) et le test de micronucléus in vivo chez la souris.

Les études de fertilité avec le bortézomib n'ont pas été effectuées, mais une évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études générales de toxicité. Au cours de l'étude de toxicité de rat de six mois, des effets dégénératifs dans l'ovaire ont été observés à des doses ≥ 0,3 mg / m² (un quart de la dose clinique recommandée) et des changements dégénératifs dans les testicules se sont produits à 1,2 mg / m².

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur son mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] et les résultats chez les animaux Le vecade peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas d'études sur l'utilisation du vecade chez les femmes enceintes pour éclairer les risques associés aux médicaments. Le bortézomib a provoqué la létalité embryo-fœtale chez les lapins à des doses inférieures à la dose clinique (voir Données ). Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus.

Les résultats indésirables de la grossesse se produisent quelle que soit la santé de la mère ou l'utilisation de médicaments. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Le bortézomib n'était pas tératogène dans les études de toxicité de développement non clinique chez le rat et les lapins à la dose la plus élevée testée (NULL,075 mg / kg; 0,5 mg / m² chez le rat et 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² chez le lapin) lors de l'administration pendant l'organogenèse. Ces doses sont environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² sur la base de la surface corporelle.

Le bortézomib a provoqué une létalité embryo-fœtale chez les lapins à des doses inférieures à la dose clinique (environ 0,5 fois la dose clinique de 1,3 mg / m² basée sur la surface corporelle). Les lapins enceintes recevant du bortézomib pendant l'organogenèse à une dose de 0,05 mg / kg (NULL,6 mg / m²) ont subi une perte post-implantation significative et une diminution du nombre de fœtus vivants. Les fœtus vivants de ces portées ont également montré une diminution significative du poids fœtal.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de bortézomib ou de ses métabolites dans le lait maternel les effets du médicament sur l'enfant allaité ou les effets du médicament sur la production de lait. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et parce que le potentiel de réactions indésirables graves chez un enfant allaité de Velcade est inconnue conseiller aux femmes infirmières de ne pas allaiter pendant le traitement avec du vecade et pendant deux mois après le traitement.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats chez les animaux, le vecade peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Grossesse Testing

Effectuer des tests de grossesse chez les femmes de potentiel reproducteur avant de déclencher un traitement de velcade.

Contraception

Femelles

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec du vecade et pendant sept mois après la dernière dose.

Hommes

Hommes with female partners of reproductive potential should use effective contraception during treatment with Vecade and for four months after the last dose.

Infertilité

Sur la base du mécanisme d'action et des résultats chez les animaux, le vecade peut avoir un effet sur la fertilité masculine ou féminine [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

L'activité et la sécurité du vecade en combinaison avec une chimiothérapie intensive de réinduction ont été évaluées chez des patients atteints de malignes lymphoïdes pédiatriques et jeunes atteints de malignes lymphoïdes (cellule pré-B 77% 16% avec des lymphocytes T All et 7% de lymphomes lymphoblastiques T (LL)) tous les 36 mois de diagnostic initial dans un essai coopératif multicentriqué unique. Un schéma de chimiothérapie multi-agent efficace a été administré en trois blocs. Le bloc 1 comprenait la vincrisone de la prenisone doxorubicine et la pegaspargase; Le bloc 2 comprenait l'étoposide du cyclophosphamide et le méthotrexate; Le bloc 3 comprenait une cytosine à haute dose et une asparaginase à forte dose. Le vecade a été administré à une dose de 1,3 mg / m² sous forme d'injection intraveineuse de bolus aux jours 1 4 8 et 11 du bloc 1 et des jours 1 4 et 8 du bloc 2. Il y avait 140 patients avec tous ou LL inscrits et évalués pour la sécurité. L'âge médian était de dix ans (extrêmes: 1 à 26) 57% étaient des hommes à 70% étaient blancs 14% étaient noirs 4% étaient asiatiques 2% étaient des Indiens d'Amérique / Alaska 1% étaient des insulaires du Pacifique.

L'activité a été évaluée dans un sous-ensemble prédéfini des 60 premiers patients évaluables inscrits à l'étude avec pré-B tous ≤ 21 ans et rechuté <36 months from diagnosis. The complete remission (Croisement) rate at day 36 was compared to that in a historical control set of patients who had received the identical backbone therapy without Vecade. There was no evidence that the addition of Vecade had any impact on the Croisement rate.

Aucun nouveau problème de sécurité n'a été observé lorsque du vecade a été ajouté à un schéma de squelette de chimiothérapie par rapport à un groupe témoin historique dans lequel le schéma du squelette a été donné sans vecade.

La clairance normalisée par la BSA du bortézomib chez les patients pédiatriques était similaire à celle observée chez les adultes.

Utilisation gériatrique

Sur les 669 patients inscrits à l'étude de myélome multiple en rechute 245 (37%) étaient âgés de 65 ans ou plus: 125 (38%) sur le bras de velcade et 120 (36%) sur le bras de dexaméthasone. Le temps médian de progression et la durée médiane de la réponse pour les patients ≥65 étaient plus longs sur le vecade par rapport à la dexaméthasone [5,5 mois vs 4,3 mois et 8,0 mois vs 4,9 mois respectivement]. Sur le bras de velcade, 40% (n = 46) des patients évaluables âgés de ≥ 65 ont connu une réponse (Cr Pr) vs 18% (n = 21) sur le bras dexaméthasone. L'incidence des événements de grade 3 et 4 était de 64% 78% et 75% pour les patients vecade ≤50 51 à 64 et ≥65 ans respectivement [voir Effets indésirables Études cliniques ].

Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients ≥ 65 patients et les patients plus jeunes recevant du vecade; Mais une plus grande sensibilité de certains personnes âgées ne peut être exclue.

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose de départ du vecade n'est recommandé pour les patients souffrant de troubles rénaux. Chez les patients nécessitant une dialyse, le velcade doit être administré après la procédure de dialyse [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Aucun ajustement de dose de départ du vecade n'est recommandé pour les patients présentant une déficience hépatique légère (bilirubine totale ≤1x uln et AST> uln ou bilirubine totale> 1 à 1,5x uln et tout AST). L'exposition du bortézomib est augmentée chez les patients atteints de bilirubine modérée (bilirubine totale ≥1,5 à 3x uln et tout AST) et sévère (bilirubine totale> 3x uln et tout AST) déficience hépatique. Réduire la dose de départ chez les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Patients diabétiques

Au cours des essais cliniques, une hypoglycémie et une hyperglycémie ont été signalées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémies orales. Les patients sous des agents antidiabétiques oraux recevant un traitement de vecade peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie et un ajustement de la dose de leur médicament antidiabétique.

Informations sur la surdose pour Velcade

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu pour le surdosage de velcade. Chez l'homme, les résultats mortels suivant l'administration de plus du double de la dose thérapeutique recommandée ont été signalés qui étaient associés à l'apparition aiguë de l'hypotension symptomatique (5.2) et de la thrombocytopénie (5.7). En cas de surdosage, les signes vitaux du patient doivent être surveillés et les soins de soutien appropriés dispensés.

Des études sur les singes et les chiens ont montré que les doses intraveineuses de bortézomib aussi faibles que deux fois la dose clinique recommandée sur une base de mg / m² étaient associées à une augmentation de la diminution de la fréquence cardiaque de l'hypotension et de la mort. Dans les études de chien, une légère augmentation de l'intervalle de QT corrigé a été observée à des doses entraînant la mort. Chez des doses de singes de 3,0 mg / m² et plus (environ le double de la dose clinique recommandée) a entraîné une hypotension à partir d'une heure après l'administration avec une progression vers la mort en 12 à 14 heures après l'administration du médicament.

Contre-indications pour velcade

Vecade is contraindicated in patients with hypersensitivity (not including local reactions) to bortezomib boron or mannitol. Reactions have included anaphylactic reactions [see Effets indésirables ].

Vecade is contraindicated for intrathecal administration. Fatal events have occurred with intrathecal administration of Vecade.

Pharmacologie clinique for Velcade

Mécanisme d'action

Le bortézomib est un inhibiteur réversible de l'activité de type chymotrypsine du protéasome 26S dans les cellules de mammifères. Le protéasome 26S est un grand complexe protéique qui dégrade les protéines ubiquitinées. La voie de l'ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans la régulation de la concentration intracellulaire de protéines spécifiques, maintenant l'homéostasie dans les cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée qui peut affecter plusieurs cascades de signalisation dans la cellule. Cette perturbation des mécanismes homéostatiques normaux peut entraîner la mort cellulaire. Des expériences ont démontré que le bortézomib est cytotoxique à une variété de types de cellules cancéreuses in vitro. Le bortézomib provoque un retard dans la croissance tumorale in vivo dans les modèles tumoraux non cliniques, y compris le myélome multiple.

Pharmacodynamique

Après l'administration hebdomadaire deux fois de 1 mg / m² et 1,3 mg / m² de doses de bortézomib, l'inhibition maximale de l'activité du protéasome 20S (par rapport à la ligne de base) dans le sang total a été observée cinq minutes après l'administration du médicament. Une inhibition maximale comparable de l'activité du protéasome 20S a été observée entre les doses de 1 et 1,3 mg / m². L'inhibition maximale variait de 70% à 84% et de 73% à 83% pour les régimes de dose de 1 mg / m² et 1,3 mg / m² respectivement.

Pharmacocinétique

Après l'administration intraveineuse de 1 mg / m² et 1,3 mg / m², les concentrations plasmatiques maximales moyennes de bortézomib (CMAX) après la première dose (jour 1) étaient respectivement de 57 et 112 ng / ml. Lorsqu'il est administré deux fois par semaine, les concentrations plasmatiques maximales observées moyennes variaient de 67 à 106 ng / ml pour la dose de 1 mg / m² et de 89 à 120 ng / ml pour la dose de 1,3 mg / m².

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée d'une dose de 1,3 mg / m² aux patients atteints de myélome multiple, l'exposition systémique totale après l'administration de dose répétée (Auclast) était équivalente pour l'administration sous-cutanée et intraveineuse. Le rapport moyen géométrique auclast (intervalle de confiance à 90%) était de 0,99 (NULL,80 à 1,23). Le CMAX après administration sous-cutanée (NULL,4 ng / ml) était inférieur à celui après l'administration intraveineuse (223 ng / ml) avec une administration de dose répétée.

Distribution

Le volume de distribution moyen du bortézomib variait d'environ 498 à 1884 L / m² après une administration à dose unique ou répétée de 1 mg / m² ou 1,3 mg / m² aux patients atteints de myélome multiple. La liaison du bortézomib aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 83% sur la plage de concentration de 100 à 1000 ng / ml.

Élimination

La demi-vie moyenne d'élimination du bortézomib à un dosage multiple variait de 40 à 193 heures après la dose de 1 mg / m² et 76 à 108 heures après la dose de 1,3 mg / m². Les dégagements totaux moyens du corps étaient de 102 et 112 L / h après la première dose pour des doses de 1 mg / m² et 1,3 mg / m² respectivement et variaient de 15 à 32 l / h après des doses suivantes pour des doses de 1 et 1,3 mg / m² respectivement.

Métabolisme

Le bortézomib est principalement métabolisé de l'oxydation à plusieurs métabolites inactifs in vitro via les enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 CYP2C19 et CYP1A2 et dans une moindre mesure par CYP2D6 et CYP2C9.

Excrétion

Les voies d'élimination du bortézomib n'ont pas été caractérisées chez l'homme.

Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du bortézomib n'a été observée en fonction de l'âge sexuel ou des troubles rénaux (y compris les patients administrés de vecade après dialyse). L'effet de la race sur la pharmacocinétique du bortézomib est inconnu.

Patients souffrant de déficience hépatique

Après l'administration de doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg / m² légère (bilirubine totale ≤1x uln et ast> uln ou bilirubine totale> 1 à 1,5x uln et tout AST) héritage n'a pas modifié le bortézomib-uC à dose-normalise par rapport aux patients avec une fonction hépatique normale. La dose de bortezomib moyenne normalisée AUC a augmenté d'environ 60% chez les patients atteints de bilirubine modérée (bilirubine totale> 1,5 à 3x uln et tout AST) ou de déficience hépatique sévère (bilirubine totale> 3x uln et tout AST). Une dose de départ plus faible est recommandée chez les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère.

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du bortézomib n'a été observée lorsqu'il est co-administré avec de la dexaméthasone (inducteur CYP3A4 faible) oméprazole (fort inhibiteur du CYP2C19) ou du melphalan en combinaison avec la prednisone.

Inhibiteur fort du CYP3A4

La co-administration avec du kétoconazole (fort inhibiteur du CYP3A4) a augmenté l'exposition au bortézomib de 35%.

Inducteur du CYP3A4

La co-administration avec la rifampine (fort inducteur du CYP3A4) a diminué l'exposition au bortézomib d'environ 45%.

Études in vitro

Le bortézomib peut inhiber l'activité du CYP2C19 et augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats pour cette enzyme.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Toxicité cardiovasculaire

Des études sur des singes ont montré que l'administration de doses environ le double de la dose clinique recommandée a entraîné des élévations de rythme cardiaque suivie d'une profonde bradycardie progressive et de la mort de 12 à 14 heures après la dose. Doses ≥1,2 mg / m² induites par les changements de dose proportionnels dans les paramètres cardiaques. Il a été démontré que le bortézomib se répandait à la plupart des tissus du corps, y compris le myocarde. Dans une étude répétée de toxicité de dosage dans l'inflammation et une nécrose d'hémorragie myocardique du singe, ont également été observées.

Administration chronique

Dans les études animales à une dose et un calendrier similaires à celles recommandées pour les patients (dosage deux fois par semaine pendant deux semaines, suivis d'une semaine), des toxicités observées comprenaient une anémie sévère et une thrombocytopénie et des toxicités neurologiques et lymphoïdes gastro-intestinales. Les effets neurotoxiques du bortézomib dans les études animales comprenaient un gonflement et une dégénérescence axonales dans les nerfs périphériques des racines et des voies vertébrales dorsales de la moelle épinière. De plus, une hémorragie multifocale et une nécrose dans les yeux et le cœur du cerveau ont été observés.

Études cliniques

Myélome multiple

Étude clinique randomisée en ouvert chez les patients avec un myélome multiple non traité auparavant non traité

Une étude clinique en ouverture randomisée internationale prospective (1: 1) (NCT00111319) de 682 patients a été menée pour déterminer si le Velcade a administré par voie intraveineuse (NULL,3 mg / m²) en combinaison avec le melphalan (9 mg / m²) et la prednisone (60 mg / m²) a entraîné une amélioration en matière de progression (TTP) en fonction de MG / mous prednisone (60 mg / m²) chez les patients avec un myélome multiple non traité auparavant. Le traitement a été administré pendant un maximum de neuf cycles (environ 54 semaines) et a été interrompu tôt pour la progression de la maladie ou la toxicité inacceptable. Une prophylaxie antivirale a été recommandée pour les patients sur le bras de l'étude Velcade.

L'âge médian des patients de l'étude était de 71 ans (48; 91), 50% étaient des hommes 88% étaient du race blanche et le score médian du statut de performance de Karofsky pour les patients était de 80 (60; 100). Les patients avaient un myélome IgG / IGA / chaîne légère dans 63% / 25% / 8% des instances une hémoglobine médiane de 105 g / L (64; 165) et un nombre de plaquettes médianes de 221500 / microliter (33000; 587000).

Les résultats de l'efficacité pour l'essai sont présentés dans le tableau 14. À une analyse intermédiaire pré-étirée (avec un suivi médian de 16,3 mois), la combinaison de la thérapie de melphalan et de prednisone de velcade a donné des résultats significativement supérieurs pour la survie et le taux de réponse global de survie sans progression progressive. Une inscription supplémentaire a été interrompue et les patients recevant du melphalan et de la prednisone ont été proposés en plus de velcade. Une analyse préspécifiée ultérieure de la survie globale (avec un suivi médian de 36,7 mois avec un rapport de risque de 0,65 95% IC: 0,51 0,84) a entraîné un avantage de survie statistiquement significatif pour le milphalan de velcade et le bras de traitement de la prednisone malgré des thérapies ultérieures, notamment des régimes basés sur le vecade. Dans une analyse mise à jour de la survie globale basée sur 387 décès (suivi médian de 60,1 mois), la survie globale médiane du bras de traitement de Melphalan et de Prednisone Velcade était de 56,4 mois et pour le bras de traitement de Melphalan et de Prednisone était de 43,1 mois avec un rapport de risque de 0,695 (95% CI: 0,57 0,85).

Tableau 14: Résumé des analyses d'efficacité dans l'étude du myélome multiple non traité

Le TTP était statistiquement significativement plus long sur le melphalan de velcade et le bras de prednisone (voir figure 1). (suivi médian 16,3 mois)

Figure 1: Temps de progression du velcade Melphalan et prednisone vs melphalan et prednisone

La survie globale était statistiquement significativement plus longue sur le melphalan de velcade et le bras de prednisone (voir figure 2). (suivi médian 60,1 mois)

Figure 2: Velcade de survie globale Melphalan et prednisone vs melphalan et prednisone

Étude clinique randomisée dans le myélome multiple en rechute de velcade vs dexaméthasone

Une étude clinique à étiquette ouverte à étiquette ouverte à étiquette ouverte à étiquette ouverte stratifiée de phase 3 prospective (NCT00048230) a été conçue pour déterminer si la vecade a entraîné une amélioration du temps de progression (TTP) par rapport à la dexaméthasone à forte dose chez les patients atteints de myélome multiple progressif après 1 à 3 thérapies antérieures. Les patients considérés comme réfractaires à la dexaméthasone préalable à forte dose ont été exclus, tout comme ceux avec une neuropathie périphérique ou un nombre de plaquettes de grade de base ≥ 2 <50000/μL. A total of 627 patients were evaluable for response.

Les facteurs de stratification étaient basés sur le nombre de lignes de thérapie antérieure que le patient avait précédemment reçu (une ligne précédente vs plus d'une ligne de thérapie) du temps de progression par rapport au traitement préalable (progression pendant ou dans les six mois suivant l'arrêt de leur thérapie la plus récente par rapport à la rechute> 6 mois après avoir réduit leur thérapie la plus récente) et le dépistage du bêta2 MG / L).

Les caractéristiques de base du patient et de la maladie sont résumées dans le tableau 15.

Tableau 15: Résumé des caractéristiques de base du patient et de la maladie dans l'étude du myélome multiple en rechute

Les patients du groupe de traitement de Velcade devaient recevoir 8 cycles de traitement de trois semaines, suivis de 3 cycles de traitement de cinq semaines de vecade. Les patients atteints d'un CR ont été traités pendant quatre cycles au-delà des premières preuves de CR. Au cours de chaque cycle de traitement de trois semaines, du cycle de velcade 1,3 mg / m² / dose seul a été administré par bolus intraveineux deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1 4 8 et 11 suivis d'une période de repos de dix jours (jours 12 à 21). Dans chaque cycle de traitement de cinq semaines, Velcade de 1,3 mg / m² / dose seul a été administré par bolus intraveineux une fois par semaine pendant quatre semaines les jours 1 8 15 et 22 suivis d'une période de repos de 13 jours (jours 23 à 35) [voir Posologie et administration ].

Les patients du groupe de traitement de la dexaméthasone devaient recevoir 4 cycles de traitement de cinq semaines, suivis de 5 cycles de traitement de quatre semaines. Dans chaque cycle de traitement de cinq semaines, la dexaméthasone de 40 mg / jour PO a été administrée une fois par jour les jours 1 à 4 9 à 12 et 17 à 20 suivis d'une période de repos de 15 jours (jours 21 à 35). Dans chaque cycle de traitement de quatre semaines, la dexaméthasone 40 mg / jour PO a été administrée une fois par jour les jours 1 à 4 suivi d'une période de repos de 24 jours (jours 5 à 28). Les patients atteints d'une maladie progressive documentée sur la dexaméthasone ont été offerts de vecade à une dose et un calendrier standard sur une étude compagnon. Après une analyse provisoire pré-provisoire du temps de progression, le bras de dexaméthasone a été interrompu et tous les patients randomisés en dexaméthasone ont été offerts de vecade quel que soit leur état de maladie.

Dans le bras de velcade, 34% des patients ont reçu au moins une dose de velcade au cours des huit cycles de thérapie de trois semaines et 13% ont reçu au moins une dose dans les 11 cycles. Le nombre moyen de doses de velcade au cours de l'étude était de 22 avec une plage de 1 à 44. Dans le bras dexaméthasone, 40% des patients ont reçu au moins une dose au cours des quatre cycles de traitement de cinq semaines et 6% ont reçu au moins une dose dans les neuf cycles.

Le délai d'analyses d'événements et les taux de réponse de l'étude du myélome multiple en rechute est présenté dans le tableau 16. La réponse et la progression ont été évaluées en utilisant les critères européens du groupe européen pour la transplantation sanguine et de moelle (EBMT). Réponse complète (CR) requise <5% plasma cells in the marrow 100% reduction in M-protein and a negative immunofixation test (IF-). Partial response (PR) requires ≥50% reduction in serum myeloma protein and ≥90% reduction of urine myeloma protein on at least two occasions for a minimum of at least six weeks along with stable bone disease and normal calcium. Near complete response (nCroisement) was defined as meeting all the criteria for complete response including 100% reduction in M-protein by protein electrophoresis; however Mprotein was still detectable by immunofixation (IF+).

Tableau 16: Résumé des analyses d'efficacité dans l'étude du myélome multiple en rechute

Le TTP était statistiquement significativement plus long sur le bras de velcade (voir figure 3).

Figure 3: Temps de progression du bortézomib vs dexaméthasone (étude multiple en myélome rechutée)

Comme le montre la figure 4 Velcade avait un avantage de survie significatif par rapport à la dexaméthasone (P <0.05). The median follow-up was 8.3 months.

Figure 4: Bortezomib de survie globale vs dexaméthasone (étude de myélome multiple en rechute)

Pour les 121 patients atteignant une réponse (Cr ou PR) sur le bras de velcade, la durée médiane était de 8,0 mois (IC à 95%: 6,9 11,5 mois) par rapport à 5,6 mois (IC à 95%: 4,8 9,2 mois) pour les 56 répondants sur le bras dexaméthasone. Le taux de réponse était significativement plus élevé sur le bras de velcade quels que soient les niveaux de bêta2 microglobuline au départ.

Étude clinique randomisée ouverte de Velcade sous-cutanée vs intraveineuse dans le myélome multiple en rechute

Une étude de non-inférieure randomisée en ouverture randomisée 3 (NCT00722566) a comparé l'efficacité et l'innocuité de l'administration sous-cutanée de velcade par rapport à l'administration intraveineuse. Cette étude a inclus 222 patients de bortézomib naïf avec un myélome multiple rechuté qui ont été randomisés dans un rapport 2: 1 pour recevoir 1,3 mg / m² de vecade par la voie sous-cutanée (n = 148) ou intraveineuse (n = 74) pendant huit cycles. Les patients qui n'ont pas obtenu de réponse optimale (moins que la réponse complète (CR)) à la thérapie avec du vecade seul après quatre cycles ont été autorisés à recevoir de la dexaméthasone orale 20 mg par jour le jour de l'administration et après l'administration de vecade (82 patients dans le groupe de traitement sous-cutané et 39 patients dans le groupe de traitement par voie intraveineuse). Patients atteints de base ≥ 2 neuropathie périphérique ou douleur neuropathique ou nombre de plaquettes <50000/μL were excluded. A total of 218 patients were evaluable for response.

Les facteurs de stratification étaient basés sur le nombre de lignes de thérapie antérieure que le patient avait reçues (une ligne précédente vs plus d'une ligne de thérapie) et le stade du système de stadification international (ISS) (incorporant les niveaux de bêta2-microglobuline et d'albumine; stades I II ou III).

Les caractéristiques démographiques et autres des deux groupes de traitement sont résumées comme suit: l'âge médian de la population de patients avait environ 64 ans (extrêmes: 38 à 88 ans) principalement mâle (sous-cutané: 50% intraveineux: 64%); Le type principal de myélome est l'IgG (sous-cutané: 65% IgG 26% IgA 8% Chaîne légère; intraveineuse: 72% IgG 19% IgA 8% Light Chain) IST stading I / II / III (%) était 27 41 32 pour la fin de la création sous-cutanée et intraveineuse du score de performance de Karnofo était de 67,5 ml / min en sous-cutanée et 73 ml / min chez les années médianes par le diagnostic était respectivement de 2,68 et 2,93 en sous-cutanée et intraveineuse et la proportion de patients avec plus d'une ligne de thérapie antérieure était de 38% dans le sous-cutané et 35% chez Intravenous.

Cette étude a atteint son objectif primaire (de non-infériorité) que le vecade sous-cutané d'agent unique conserve au moins 60% du taux de réponse global après quatre cycles par rapport au vecade intraveineux d'agent unique. Les résultats sont fournis dans le tableau 17.

Tableau 17: Résumé des analyses d'efficacité dans l'étude du myélome multiple en rechute sur le velcade sous-cutané vs intraveineux

Une étude randomisée de dose-réponse de phase 2 dans le myélome multiple en rechute

Une étude multicentrique ouverte a randomisé 54 patients atteints de myélome multiple qui avaient progressé ou rechuté sur ou après le traitement de première ligne pour recevoir un bolus intraveineux de 1 mg / m² ou 1,3 mg / m² deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1 4 8 et 11 suivis d'une période de repos de dix jours (jours 12 à 21). La durée médiane du temps entre le diagnostic du myélome multiple et la première dose de vecade sur cet essai était de deux ans et les patients avaient reçu une médiane d'une ligne de traitement antérieure (médiane de trois thérapies antérieures). Une seule réponse complète a été observée à chaque dose. Les taux de réponse globaux (Cr PR) étaient de 30% (8/27) à 1 mg / m² et 38% (10/26) à 1,3 mg / m².

Une étude d'extension en ouverture de phase 2 dans le myélome multiple en rechute

Les patients des deux études de phase 2 qui, selon les enquêteurs, bénéficieraient d'un avantage clinique supplémentaire, ont continué de recevoir du vecade au-delà de 8 cycles sur une étude d'extension. Soixante-trois (63) patients des études de myélome multiple de phase 2 ont été inscrits et ont reçu une médiane de sept cycles supplémentaires de thérapie de velcade pour une médiane totale de 14 cycles (plage: 7 à 32). L'intensité globale de dosage médian était la même dans le protocole parent et l'étude d'extension. Sixtyseven pour cent (67%) des patients ont lancé l'étude d'extension à l'intensité de dose même ou plus élevée à laquelle ils ont terminé le protocole parent et 89% des patients ont maintenu le calendrier de dosage de trois semaines standard pendant l'étude d'extension. Aucune nouvelle toxicité cumulative ou nouvelle à long terme n'a été observée avec un traitement de velcade prolongé [voir Effets indésirables ].

Un essai de retraitement à bras unique dans un myélome multiple en rechute

Un essai ouvert à bras unique (NCT00431769) a été mené pour déterminer l'efficacité et l'innocuité du retraitement avec Velcade. Cent trente patients (≥ 18 ans) avec un myélome multiple qui avait auparavant une réponse au moins partielle sur un régime contenant du velcade (médiane de deux lignes de thérapie antérieures [plage: 1 à 7]) ont été reculées lors de la progression avec le vecade administré par voie intraveineuse. Les patients ont été exclus de la participation des essais s'ils avaient une neuropathie périphérique ou une douleur neuropathique de grade ≥2. Au moins six mois après le traitement antérieur du velcade, le velcade a été redémarré à la dernière dose tolérée de 1,3 mg / m² (n = 93) ou ≤1 mg / m² (n = 37) et donnée les jours 1 4 8 et 11 toutes les trois semaines pour le maximum de huit cycles soit en tant qu'agent unique, soit en combinaison avec du dexaméthasone conformément à la norme de soins. La dexaméthasone a été administrée en combinaison avec du vecade à 83 patients du cycle 1 avec 11 patients supplémentaires recevant de la dexaméthasone au cours des cycles de retraitement de velcade.

Le critère d'évaluation principal a été mieux confirmé à la réponse au retraitement évalué par les critères européens du groupe européen pour la transplantation sanguine et de moelle (EBMT). Cinquante des 130 patients ont obtenu une réponse la mieux confirmée de réponse partielle ou mieux pour un taux de réponse global de 38,5% (IC à 95%: 30,1 47,4). Un patient a obtenu une réponse complète et 49 ont obtenu une réponse partielle. Chez les 50 patients répondants, la durée médiane de la réponse était de 6,5 mois et la fourchette était de 0,6 à 19,3 mois.

Lymphome à cellules du manteau

Une étude clinique randomisée en ouverture chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traité auparavant

Une étude randomisée en phase ouverte de phase 3 (NCT00722137) a été menée chez 487 patients adultes atteints de lymphome au manteau non traité (stade III ou IV) qui n'étaient pas éligible Survie sans progression (PFS) par rapport à la combinaison de rituximab cyclophosphamide doxorubicine vincristine et de prednisone (R-CHOP). Cette étude clinique a utilisé une confirmation de pathologie indépendante et une évaluation de la réponse radiologique indépendante.

Les patients du bras de traitement du CAV-CAP ont reçu du vecade (NULL,3 mg / m²) administré par voie intraveineuse les jours 1 4 8 et 11 (Période de repos 12 à 21); rituximab (375 mg / m²) le jour 1; cyclophosphamide (750 mg / m²) le jour 1; doxorubicine (50 mg / m²) le jour 1; et prednisone (100 mg / m²) du jour 1 au jour 5 du cycle de traitement de 21 jours. Pour les patients avec une réponse documentés pour la première fois au cycle 6, deux cycles de traitement supplémentaires ont été autorisés.

Médian patient age was 66 years 74% were male 66% were Caucasian and 32% were Asian. Sixtynine percent of patients had a positive bone marrow aspirate and/or a positive bone marrow biopsy for MCL 54% of patients had an International Prognostic Index (IPI) score of three (highintermediate) or higher and 76% had Stage IV disease.

La majorité des patients des deux groupes ont reçu six cycles de traitement ou plus de 84% dans le groupe VCRCAP et 83% dans le groupe R-CHOP. Le nombre médian de cycles reçus par les patients dans les deux bras de traitement était de six avec 17% des patients du groupe R-CHOP et 14% des sujets du groupe VCRCAP recevant jusqu'à deux cycles supplémentaires.

Les résultats de l'efficacité de PFS CR et ORR avec un suivi médian de 40 mois sont présentés dans le tableau 18. Les critères de réponse utilisés pour évaluer l'efficacité étaient basés sur l'atelier international pour normaliser les critères de réponse pour le lymphome non hodgkinien (IWRC). Les résultats finaux de survie globale à un suivi médian de 78,5 mois sont également présentés dans le tableau 18 et la figure 6. La combinaison de CVC a entraîné une prolongation statistiquement significative de la SSP par rapport à R-CHOP (voir le tableau 18 Figure 5).

Tableau 18: Résumé des analyses d'efficacité dans l'étude de lymphome à cellules du manteau non traitée

Figure 5: CAP VCR de survie sans progression VS R-CHOP (étude de lymphome à cellules du manteau non traitée auparavant)

Clé: r-chop = rituximab cyclophosphamide doxorubicine vincristine et prednisone; VCR-CAP = Velcade rituximab cyclophosphamide doxorubicine et prednisone.

Figure 6: VCR de survie globale-CAP VS R-CHOP (étude de lymphome à cellules du manteau non traitée auparavant)

Clé: r-chop = rituximab cyclophosphamide doxorubicine vincristine et prednisone; VCR-CAP = Velcade rituximab cyclophosphamide doxorubicine et prednisone.

Une étude clinique à bras unique de phase 2 dans le lymphome à cellules du manteau en rechute après un traitement préalable

L'innocuité et l'efficacité du vecade dans un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans une étude multicentrique à bras unique en plein essor (NCT00063713) de 155 patients atteints d'une maladie progressive qui avait reçu au moins une thérapie antérieure. L'âge médian des patients était de 65 ans (42 89) 81% étaient des hommes et 92% étaient du race blanche. Sur le total, 75% avaient un ou plusieurs sites de maladie extra-nodaux et 77% étaient le stade 4. Chez 91% des patients, la thérapie antérieure comprenait tous les éléments suivants: une anthracycline ou une mitoxantrone cyclophosphamide et rituximab. Au total, trente-sept pour cent (37%) des patients ont été réfractaires à leur dernière thérapie antérieure. Une injection intraveineuse de bolus de vecade de 1,3 mg / m² / dose a été administrée deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1 4 8 et 11, suivie d'une période de repos de dix jours (jours 12 à 21) pour un maximum de 17 cycles de traitement. Les patients atteignant un CR ou CRU ont été traités pendant quatre cycles au-delà des premières preuves de CR ou CRU. L'étude a utilisé des modifications de dose pour la toxicité [voir Posologie et administration ].

Les réponses à Velcade sont présentées dans le tableau 19. Les taux de réponse au Velcade ont été déterminés en fonction des critères de réponse internationale de l'atelier (IWRC) sur la base d'une revue radiologique indépendante des tomodensitométrie. Le nombre médian de cycles administrés sur tous les patients était de quatre; Chez les patients répondants, le nombre médian de cycles était de huit. Le délai médian de réponse était de 40 jours (extrêmes: 31 à 204 jours). La durée médiane du suivi était de plus de 13 mois.

Tableau 19: Résultats de la réponse dans une étude de lymphome à cellules du manteau en rechute de phase 2

Informations sur les patients pour Velcade

Discutez de ce qui suit avec les patients avant le traitement avec Velcade:

Neuropathie périphérique

Conseiller aux patients de signaler le développement ou l'aggravation de la neuropathie périphérique sensorielle et moteur à leur professionnel de la santé [voir Avertissements et précautions ].

Hypotension

Conseiller aux patients de boire des liquides adéquats pour éviter la déshydratation et de signaler les symptômes d'hypotension à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Demandez aux patients de consulter un médecin s'ils éprouvent des symptômes de vertige en vertu de la légèreté ou évanouissement sorts ou crampes musculaires.

Toxicité cardiaque

Conseiller aux patients de signaler des signes ou des symptômes d'insuffisance cardiaque à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité pulmonaire

Conseiller aux patients de signaler immédiatement les symptômes de la pneumonite et de la pneumonie de l'hypertension pulmonaire du SDRA à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES)

Conseiller aux patients de consulter des soins médicaux immédiats pour des signes ou des symptômes de PRES [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité gastro-intestinale

Conseiller aux patients de signaler les symptômes de la toxicité gastro-intestinale pour leur fournisseur de soins de santé et de boire des liquides adéquats pour éviter la déshydratation. Demandez aux patients de consulter des conseils médicaux s'ils éprouvent des symptômes de vertige la tête de la lumière ou des sorts d'évanouissement ou des crampes musculaires [voir Avertissements et précautions ].

Thrombocytopénie/Neutropénie

Conseiller aux patients de signaler immédiatement des signes ou des symptômes de saignement ou d'infection à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Syndrome de lyse tumorale

Conseiller les patients du risque de syndrome de lyse tumorale et de boire des liquides adéquats pour éviter la déshydratation [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité hépatique

Conseiller aux patients de signaler des signes ou des symptômes de toxicité hépatique pour leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Microangiopathie thrombotique

Conseiller aux patients de consulter des soins médicaux immédiats si des signes ou des symptômes de microangiopathie thrombotique se produisent [voir Avertissements et précautions ].

Capacité à conduire ou à exploiter des machines ou une altération de la capacité mentale

Vecade may cause fatigue vertiges syncope orthostatic/ hypotension posturale . Conseiller aux patients de ne pas conduire ou d'exploiter des machines s'ils éprouvent l'un de ces symptômes [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les femmes du risque potentiel pour le fœtus et d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec du vecade et pendant sept mois après la dernière dose. Conseiller les patients masculins avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec du vecade et pendant quatre mois après la dernière dose. Demandez aux patients de signaler immédiatement leur grossesse à leurs médecins si elles ou leur partenaire tombent enceintes pendant le traitement ou dans les sept mois suivant la dernière dose [voir Avertissements et précautions ].

Lactation

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter tout en recevant du vecade et pendant deux mois après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Médicaments concomitants

Conseiller aux patients de parler avec leurs médecins de tout autre médicament qu'ils prennent actuellement.

Patients diabétiques

Conseiller aux patients de vérifier fréquemment leur glycémie si vous utilisez un médicament antidiabétique oral et d'informer leurs médecins de tout changement de glycémie.

Dermique

Conseiller aux patients de contacter leurs médecins s'ils subissent des réactions de sites d'injection sévères éruptions [voir Posologie et administration ] ou la douleur cutanée. Discuter avec les patients l'option pour antiviral Prophylaxie pour l'infection par le virus de l'herpès [voir Effets indésirables ].

Autre

Demandez aux patients de contacter leurs médecins s'ils développent une augmentation de la constipation de la fièvre des saignements de la pression artérielle ou une diminution de l'appétit.