Vfend

Description de Vfend

Vfend (voriconazole) Un agent antifongique azole est disponible sous forme de poudre lyophilisée pour une solution pour la perfusion intraveineuse. La formule structurelle est:

Le voriconazole est désigné chimiquement comme (2R3S) -2- (2 4-difluorophényl) -3- (5-Fluoro-4-pyrimidinyl) -1- (1H-124-triazol-1-yl) -2-butanol avec une formule empirique de C ₁₆ H ₁₄ F ₃ N ₅ O et un poids moléculaire de 349,3.

La substance médicamenteuse voriconazole est une poudre blanche à couleur claire.

Vfend i.v. est une poudre lyophilisée blanche contenant nominalement 200 mg de voriconazole et 3200 mg de sulfobutyl éther bêta-cyclodextrine sodium dans un flacon de verre transparent de type I de 30 ml.

Vfend i.v. est destiné à l'administration par perfusion intraveineuse. Il s'agit d'un produit à dose unique. Les flacons contenant 200 mg de voriconazole lyophilisé sont destinés à se reconstituer avec de l'eau pour l'injection pour produire une solution contenant 10 mg / ml de VFEND et 160 mg / ml d'éther sulfobutyle bêta-cyclodextrine sodium. La solution résultante est encore diluée avant l'administration comme une perfusion intraveineuse [voir Posologie et administration ].

Description de Vfend

Vfend ^® (Voriconazole) Un agent antifongique azole est disponible sous forme de poudre lyophilisée pour une solution pour les comprimés de perfusion intraveineux pour l'administration orale et comme une poudre pour la suspension orale. La formule structurelle est:

Le voriconazole est désigné chimiquement comme (2R3S) -2- (2 4-difluorophényl) -3- (5-fluoro-4-pyrimidinyl) -1- (1 H -124triazol-1-yl) -2-butanol avec une formule empirique de c ₁₆ H ₁₄ F ₃ N ₅ O et un poids moléculaire de 349,3.

La substance médicamenteuse voriconazole est une poudre blanche à couleur claire.

Vfend i.v. est une poudre lyophilisée blanche contenant nominalement 200 mg de voriconazole et 3200 mg de sulfobutyl éther bêta-cyclodextrine sodium dans un flacon de verre transparent de type I de 30 ml.

Vfend i.v. est destiné à l'administration par perfusion intraveineuse. Il s'agit d'un produit à dose unique. Les flacons contenant 200 mg de voriconazole lyophilisé sont destinés à se reconstituer avec de l'eau pour l'injection pour produire une solution contenant 10 mg / ml de VFEND et 160 mg / ml d'éther sulfobutyle bêta-cyclodextrine sodium. La solution résultante est encore diluée avant l'administration comme une perfusion intraveineuse [voir Posologie et administration ].

Vfend Comprimés contain 50 mg or 200 mg of Voriconazole. The inactive ingredients include lactose monohydrate pregelatinized starch croscarmellose sodium povidone magnesium stearate et a coating containing hypromellose titanium dioxide lactose monohydrate et triacetin.

Vfend for Oral Suspension is a white to off-white powder providing a white to off-white orange-flavored suspension when reconstituted. Bottles containing 45 g powder for oral suspension are intended for reconstitution with water to produce a suspension containing 40 mg/mL Voriconazole. The inactive ingredients include colloidal silicon dioxide titanium dioxide xanthan gum sodium citrate dihydrate sodium benzoate anhydrous citric acid natural orange flavor et sucrose.

Utilisations pour VFend

Aspergillose invasive

Vfend is indicated in adults et pediatric patients (2 years of age et older) for the treatment of invasive aspergillosis (IA). In clinical trials the majority of isolates recovered were Aspergillus fumigatus. There was a small number of cases of culture-proven disease due to species of Aspergillus other than A. fumigatus [see Études cliniques et Microbiologie ].

Candidémie chez les patients non neutropéniques et autres infections aux candidats des tissus profonds

Vfend is indicated in adults et pediatric patients (2 years of age et older) for the treatment of cetidemia in non-neutropenic patients et the following Cetida infections: disseminated infections in skin et infections in ABdomen kidney bladder wall et wounds [see Études cliniques et Microbiologie ].

Candidose œsophagienne

Vfend is indicated in adults et pediatric patients (2 years of age et older) for the treatment of esophageal cetidiasis (CE) [see Études cliniques et Microbiologie ].

Scedosporiose et fusariose

Vfend is indicated for the treatment of serious fungal infections caused by Scedosporium apiospermum (asexual form of Pseudallescheria boydii) et Fusarium spp. y compris Fusarium solani in adults et pediatric patients (2 years of age et older) intolerant of or refractory to other therapy [see Études cliniques et Microbiologie ].

Usage

Des échantillons de culture fongique et d'autres études de laboratoire pertinents (y compris l'histopathologie) doivent être obtenus avant le traitement pour isoler et identifier les organismes causaux. La thérapie peut être instituée avant que les résultats des cultures et d'autres études de laboratoire ne soient connues. Cependant, une fois que ces résultats sont disponibles, le traitement antifongique doit être ajusté en conséquence.

Dosage pour VFend

Instructions d'administration importantes à utiliser chez tous les patients

Administrer des comprimés VFend ou une suspension orale au moins une heure avant ou après un repas.

Vfend I.V. for Injection requires reconstitution to 10 mg/mL et subsequent dilution to 5 mg/mL or less prior to administration as an infusion at a maximum rate of 3 mg/kg per hour over 1 to 3 hours.

Administrer le Vfend dilué i.v. par perfusion intraveineuse de plus de 1 à 3 heures seulement. N'administrez pas comme une injection de bolus IV.

Utilisation de Vfend i.v. Avec d'autres produits de médicament parentéraux

Produits sanguins et électrolytes concentrés

Vfend I.V. must not be infused concomitantly with any blood product or short-term infusion of concentrated electrolytes even if the two infusions are running in separate intravenous lines (or cannulas). Electrolyte disturbances such as hypokalemia L'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être corrigées avant l'initiation et pendant la thérapie Vfend [voir Avertissements et précautions ].

Solutions intraveineuses contenant des électrolytes (non concentrés)

Vfend I.V. can be infused at the same time as other intravenous solutions containing (non-concentrated) electrolytes but must be infused through a separate line.

Nutrition parentérale totale (TPN)

Vfend I.V. can be infused at the same time as total parenteral nutrition but must be infused in a separate line. If infused through a multiple-lumen catheter TPN needs to be administered using a different port from the one used for Vfend I.V.

Régime de dosage recommandé chez les adultes

Aspergillose invasive And Serious Fungal Infections Due To Fusarium spp. et Scedosporium apiospermum

Voir le tableau 1. La thérapie doit être lancée avec le schéma de dose de charge spécifié de la décharge intraveineuse au jour 1 suivi du régime de dose de maintenance recommandée (RMD). Le traitement intraveineux doit être poursuivi pendant au moins 7 jours. Une fois que le patient s'est amélioré cliniquement et peut tolérer les médicaments donnés par la bouche, la forme de comprimé oral ou la forme de suspension orale de VFend peut être utilisée. La dose de maintenance orale recommandée de 200 mg atteint une exposition au voriconazole similaire à 3 mg / kg par voie intraveineuse; Une dose orale de 300 mg atteint une exposition similaire à 4 mg / kg par voie intraveineuse [voir Pharmacologie clinique ].

Candidémie chez les patients non neutropéniques et autres infections aux candidats des tissus profonds

Voir le tableau 1. Les patients doivent être traités pendant au moins 14 jours après la résolution des symptômes ou après la dernière culture positive, la plus longue.

Candidose œsophagienne

Voir le tableau 1. Les patients doivent être traités pendant au moins 14 jours et au moins 7 jours après la résolution des symptômes.

Tableau 1: régime de dosage recommandé (adultes)

Méthode pour ajuster le schéma posologique chez les adultes

• Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien oral pour les comprimés VFend ou la suspension orale peut être augmentée de 200 mg (ou 5 ml) toutes les 12 heures à 300 mg (ou 7,5 ml) toutes les 12 heures.
• Pour les patients adultes pesant moins de 40 kg, la dose d'entretien oral pour les comprimés VFend ou la suspension orale peut être augmentée de 100 mg (ou 2,5 ml) toutes les 12 heures à 150 mg (ou 3,75 ml) toutes les 12 heures.
• Si le patient n'est pas en mesure de tolérer 300 mg (ou 7,5 ml) par voie orale toutes les 12 heures, réduisez la dose de maintenance orale des comprimés VFend ou une suspension orale de 50 mg (ou 1,25 ml) d'étapes à un minimum de 200 mg (ou 5 ml) toutes les 12 heures pour les patients adultes pesant plus de 40 kg ou à 100 mg (ou 2,5 ml) toutes les 12 heures pour les patients adultes pesant moins que 40 kg.
• Si le patient n'est pas en mesure de tolérer 4 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures, réduisez la dose d'entretien intraveineuse à 3 mg / kg toutes les 12 heures.

Règlement de dosage recommandé chez les patients pédiatriques

Le régime de dosage recommandé pour les patients pédiatriques de 2 à moins de 12 ans et de 12 à 14 ans avec un poids corporel de moins de 50 kg est présenté dans le tableau 2. Pour les patients pédiatriques de 12 à 14 ans avec un poids corporel supérieur ou égal à 50 kg et les 15 ans et au-dessus, indépendamment du poids corporel, il est supérieur au régime de dosage des adultes et à l'âge de 15 ans et plus Posologie et administration ].

Tableau 2: Régime de dosage recommandé pour les patients pédiatriques 2 à moins de 12 ans et 12 à 14 ans avec un poids corporel de moins de 50 kg ^

Initier une thérapie avec un régime de perfusion intraveineux. Considérez un régime oral uniquement après une amélioration clinique significative. Notez qu'une dose intraveineuse de 8 mg / kg fournira une exposition au voriconazole environ 2 fois supérieure à une dose orale de 9 mg / kg.

La recommandation de dose buccale pour les enfants est basée sur des études dans lesquelles VFEND a été administrée comme poudre pour la formulation de suspension orale. La bioequivalence entre la poudre VFend pour la suspension orale et les comprimés VFend n'a pas été étudiée dans une population pédiatrique.

La biodisponibilité orale peut être limitée chez les patients pédiatriques de 2 à 12 ans avec une malabsorption et un poids corporel très faible pour l'âge. Dans ce cas, l'administration de VFend intraveineuse est recommandée.

Méthode pour ajuster le schéma posologique chez les patients pédiatriques

Patients pédiatriques 2 à moins de 12 ans et 12 à 14 ans avec un poids corporel inférieur à 50 kg

Si la réponse du patient est inadéquate et que le patient est capable de tolérer la dose d'entretien intraveineuse initiale, la dose d'entretien peut être augmentée de 1 mg / kg d'étapes. Si la réponse du patient est inadéquate et que le patient est capable de tolérer la dose d'entretien oral, la dose peut être augmentée de 1 mg / kg (NULL,025 ml / kg) ou 50 mg (NULL,25 ml) à un maximum de 350 mg (NULL,75 ml) toutes les 12 heures. Si les patients ne sont pas en mesure de tolérer la dose de maintenance intraveineuse initiale, réduisez la dose de 1 mg / kg d'étapes. Si les patients ne sont pas en mesure de tolérer la dose d'entretien oral, réduisez la dose de 1 mg / kg (NULL,025 ml / kg) ou 50 mg (NULL,25 ml).

Patients pédiatriques de 12 à 14 ans pesant plus ou égaux à 50 kg et 15 ans et plus, quel que soit le poids corporel:

Utilisez la méthode optimale de titrage de la dose recommandée pour les adultes [voir Posologie et administration ].

Dosage Modifications In Patients souffrant de déficience hépatique

Adultes

La dose de maintenance de la FENDS doit être réduite chez les patients adultes atteints de troubles hépatiques légers à modérés Classe A et B. Il n'y a pas de données PK pour permettre des recommandations d'ajustement posologique chez les patients atteints d'une déficience hépatique sévère (Child-Pugh Class C).

La durée du traitement doit être basée sur la gravité de la récupération sous-jacente de la maladie du patient de l'immunosuppression et de la réponse clinique.

Les patients adultes avec des tests de fonction hépatique de base (ALT AST) allant jusqu'à 5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ont été inclus dans le programme clinique. Les ajustements de dose ne sont pas nécessaires pour les patients adultes avec ce degré de fonction hépatique anormale, mais une surveillance continue des tests de fonction hépatique pour d'autres élévations est recommandée [voir Avertissements et précautions ].

Il est recommandé d'utiliser les schémas de dose de chargement VFend recommandés, mais que la dose d'entretien soit divisée par deux chez les patients adultes atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A et B) [voir Pharmacologie clinique ].

Vfend has not been studied in adult patients with severe hepatic cirrhosis (Child-Pugh Class C) or in patients with chronic hepatitis B or chronic hepatitis C disease. Vfend has been associated with elevations in liver function tests et with clinical signs of liver damage such as jaunisse . La détente ne doit être utilisée que chez les patients présentant une déficience hépatique sévère que si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel. Les patients souffrant de troubles hépatiques doivent être soigneusement surveillés pour la toxicité des médicaments.

Patients pédiatriques

Dosage adjustment of Vfend in pediatric patients with hepatic impairment has not been estABlished [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dosage Modifications In Patients souffrant de troubles rénaux

Patients adultes

La pharmacocinétique de la dépense de VP administrée par voie orale n'est pas significativement affectée par les troubles rénaux. Par conséquent, aucun ajustement n'est nécessaire pour la possibilité de l'administration orale chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à sévère [voir Pharmacologie clinique ].

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (autorisation de créatinine <50 mL/min) who are receiving an intravenous infusion of Vfend accumulation of the intravenous vehicle SBCED occurs. Oral voriconazole should be administered to these patients unless an assessment of the benefit/risk to the patient justifies the use of intravenous Vfend. Serum creatinine levels should be closely monitored in these patients et if increases occur consideration should be given to changing to oral Vfend therapy [see Avertissements et précautions ].

Le voriconazole et le SBECD du véhicule intraveineux sont dialysables. Une séance d'hémodialyse de 4 heures n'enlève pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier un ajustement de la dose [voir Pharmacologie clinique ].

Patients pédiatriques

Dosage adjustment of Vfend in pediatric patients with renal impairment has not been estABlished [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dosage Adjustment When Co-Administered With Phenytoin Or Efavirenz

La dose de maintenance du voriconazole doit être augmentée lorsqu'elle est co-administrée avec de la phénytoïne ou de l'efavirenz. Utilisez la méthode optimale pour titrer la dose [voir Interactions médicamenteuses et Posologie et administration ].

Préparation et administration intraveineuse de VFend pour l'injection

Reconstitution

La poudre est reconstituée avec 19 ml d'eau pour l'injection pour obtenir un volume extractible de 20 ml de concentré clair contenant 10 mg / ml de voriconazole. Il est recommandé qu'une seringue standard de 20 ml (non automatisée) soit utilisée pour s'assurer que la quantité exacte (NULL,0 ml) d'eau pour l'injection est distribuée. Jeter le flacon si un vide ne tire pas le diluant dans le flacon. Secouez le flacon jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute.

Dilution

Vfend must be infused over 1 to 3 hours at a concentration of 5 mg/mL or less. Therefore the required volume of the 10 mg/mL Vfend concentrate should be further diluted as follows (appropriate diluents listed below):

1. Calculez le volume de 10 mg / ml de concentré VFEND requis en fonction du poids du patient (voir tableau 3).
2. Afin de permettre à l'ajout du volume requis de concentré de VFende à se retirer et à éliminer au moins un volume égal de diluant du sac ou de la bouteille de perfusion à utiliser. Le volume de diluant restant dans le sac ou la bouteille doit être tel que lorsque le concentré Vfend de 10 mg / ml est ajouté, la concentration finale n'est pas inférieure à 0,5 mg / ml ni supérieure à 5 mg / ml.
3. En utilisant une seringue de taille appropriée et une technique aseptique, retirez le volume requis de concentré VFend à partir du nombre approprié de flacons et ajouter au sac ou bouteille de perfusion. Jeter les flacons partiellement utilisés.

La solution VFend finale doit être perfusée sur 1 à 3 heures à un taux maximum de 3 mg / kg par heure.

Tableau 3: Volumes requis de 10 mg / ml de concentré Vfend

Vfend I.V. for Injection is a single-dose unpreserved sterile lyophile. Therefore from a microbiological point of view once reconstituted the product should be used immediately. If not used immediately in-use storage times et conditions prior to use are the responsibility of the user et should not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). This medicinal product is for single use only et any unused solution should be discarded. Only clear solutions without particles should be used.

La solution reconstituée peut être diluée avec:

• 0,9% de chlorure de sodium USP
• Ringers lactés usp
• 5% Dextrose et Ringers Lactated USP
• 5% de dextrose et 0,45% de chlorure de sodium USP
• 5% de dextrose USP
• 5% de dextrose et de chlorure de potassium 20 Meq USP
• 0,45% de chlorure de sodium USP
• 5% de dextrose et 0,9% de chlorure de sodium USP

La compatibilité de Vfend i.v. avec des diluants autres que ceux décrits ci-dessus est inconnu (voir les incompatibilités ci-dessous).

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.

Incompatibilités

Vfend I.V. must not be diluted with 4.2% Sodium Bicarbonate Infusion. The mildly alkaline nature of this diluent caused slight degradation of Vfend after 24 hours storage at room temperature. Although refrigerated storage is recommended following reconstitution use of this diluent is not recommended as a precautionary measure. Compatibility with other concentrations is unknown.

Préparation et administration de la suspension orale VFend

Reconstitution

Appuyez sur la bouteille pour libérer la poudre. Ajoutez 46 ml d'eau à la bouteille. Secouez vigoureusement la bouteille fermée pendant environ 1 minute. Retirez le capuchon résistant aux enfants et poussez l'adaptateur de bouteille dans le cou de la bouteille. Remplacer le capuchon. Écrivez la date d'expiration de la suspension reconstituée sur l'étiquette de la bouteille (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours à température ambiante contrôlée de 15 ° C à 30 ° C [59 ° F à 86 ° F]).

Instructions pour une utilisation

Secouez la bouteille fermée de suspension reconstituée pendant environ 10 secondes avant chaque utilisation. La suspension orale reconstituée ne doit être administrée qu'à l'aide du distributeur oral fourni avec chaque pack.

Incompatibilités

Vfend for Oral Suspension et the 40 mg/mL reconstituted oral suspension should not be mixed with any other medication or additional flavoring agent. It is not intended that the suspension be further diluted with water or other vehicles.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Poudre pour la solution pour l'injection

Vfend I.V . Pour l'injection, est fournie dans un flacon à dose unique en tant que poudre lyophilisée stérile équivalente à 200 mg de voriconazole et 3200 mg de l'éther sulfobutyle bêta-cyclodextrine sodium (SBECD).

Comprimés

Vfend 50 mg tablettes; Rond en revêtement de film blanc débossé avec Pfizer d'un côté et VOR50 au revers.

Vfend 200 mg tABlets; Capsule enrobée de film blanche en forme de débosse avec Pfizer d'un côté et VOR200 au revers.

Poudre pour suspension orale

Vfend for Oral Suspension est fourni comme une poudre blanche à blanc cassé dans des bouteilles de polyéthylène haute densité de 100 ml (HDPE). Après la reconstitution, le volume de suspension blanc à Off White est de 75 ml fournissant un volume utilisable de 70 ml. Chaque ml de la suspension orale contient 40 mg de voriconazole (200 mg de voriconazole par 5 ml).

Stockage et manipulation

Poudre pour la solution pour l'injection

Vfend I.V . Pour l'injection, est fournie dans un flacon à dose unique en tant que poudre lyophilisée stérile équivalente à 200 mg de voriconazole et 3200 mg de l'éther sulfobutyle bêta-cyclodextrine sodium (SBECD). It does not contain preservatives et is not made with natural rubber latex.

Flacons emballés individuellement de 200 mg VFend i.v.

( NDC 0049-3190-28)

Comprimés

Vfend 50 mg tablettes; Rond en revêtement de film blanc débossé avec Pfizer d'un côté et VOR50 au revers.

Bouteilles de 30 ( NDC 0049-3170-30)

Vfend 200 mg tABlets ; Capsule enrobée de film blanche en forme de débosse avec Pfizer d'un côté et VOR200 au revers.

Bouteilles de 30 ( NDC 0049-3180-30)

Poudre pour suspension orale

Vfend for Oral Suspension est fourni dans des bouteilles de polyéthylène de haute densité de 100 ml (HDPE). Chaque bouteille contient 45 grammes de poudre pour une suspension orale qui contiennent 3 g de voriconazole. Après la reconstitution, le volume de la suspension est de 75 ml fournissant un volume utilisable de 70 ml. Chaque ml de la suspension orale contient 40 mg de voriconazole (200 mg de voriconazole par 5 ml). Un distributeur oral de 5 ml et un adaptateur de bouteille de presse sont également fournis.

( NDC 0049-3160-44)

Stockage

Vfend I.V. for Injection unreconstituted vials should be stored at 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Vfend is a single dose unpreserved sterile lyophile. From a microbiological point of view following reconstitution of the lyophile with Water for Injection the reconstituted solution should be used immediately. If not used immediately in-use storage times et conditions prior to use are the responsibility of the user et should not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C (36°F to Reference ID: 5547598 46°F). Chemical et physical in-use stABility has been demonstrated for 24 hours at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). This medicinal product is for single use only et any unused solution should be discarded. Only clear solutions without particles should be used [see Posologie et administration ].

Vfend Comprimés should be stored at 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Vfend Powder for Oral Suspension should be stored at 2°C to 8°C (36°F to 46° F) (in a refrigerator) before reconstitution. The shelf-life of the powder for oral suspension is 24 months.

La suspension reconstituée doit être stockée à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Ne pas refrigerate or freeze. Keep the container tightly closed. The shelf-life of the reconstituted suspension is 14 days. Any remaining suspension should be discarded 14 days after reconstitution.

Distribué par: Division Roerig de Pfizer Inc. New York NY 10001. Révisé: mars 2025

Effets secondaires for Vfend

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ailleurs dans l'étiquetage:

Toxicité hépatique [voir Avertissements et précautions ]

Arythmies et prolongation QT [voir Avertissements et précautions ]

Réactions liées à la perfusion [Voir Avertissements et précautions ]

Perturbations visuelles [voir Avertissements et précautions ]

Réactions indésirables cutanées sévères [voir Avertissements et précautions ]

Photosensibilité [voir Avertissements et précautions ]

Toxicité rénale [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience des essais cliniques In Adultes

Aperçu

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (voir le tableau 4) dans les essais thérapeutiques adultes étaient des perturbations visuelles (NULL,7%) de la fièvre (NULL,7%) des nausées (NULL,4%) des refroidissements à éruption cutanée (NULL,3%) (NULL,4%) (NULL,7%) maux de tête (NULL,0%) Test de la fonction hépatique (NULL,7%) (NULL,7%) Hallucinations (NULL,4%). Les effets indésirables qui ont le plus souvent conduit à l'arrêt du traitement au voriconazole étaient des tests de fonction hépatique élevés et des perturbations visuelles [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Les données décrites dans le tableau 4 reflètent l'exposition au voriconazole chez 1655 patients dans neuf études thérapeutiques. Cela représente une population hétérogène comprenant des patients immunodéprimés, par ex. Patients atteints de tumeurs malignes hématologiques ou de VIH et de patients non neutropéniques. Ce sous-groupe n'inclut pas les sujets sains et les patients traités dans l'utilisation compatissante et les études non thérapeutiques. Cette population de patients était de 62% des hommes avaient un âge moyen de 46 ans (extrêmes 11 à 90 ans, dont 51 patients âgés de 12 à 18 ans) et était de 78% blanc et 10% noir. Cinq cent soixante-un patients avaient une durée de traitement par voriconazole de plus de 12 semaines avec 136 patients recevant du voriconazole pendant plus de six mois. Le tableau 4 comprend toutes les effets indésirables qui ont été rapportés à une incidence ≥ 2% pendant le traitement par voriconazole dans toutes les études thérapeutiques Études de population 307/602 et 608 combinées ou études 305 ainsi que des événements préoccupants qui se sont produits à une incidence de l'incidence de l'incidence de l'incidence de l'incidence de l'incidence de l'incidence de <2%.

Dans l'étude 307/602, 381 patients (196 sur le voriconazole 185 sur l'amphotéricine B) ont été traités pour comparer le voriconazole à l'amphotéricine B suivi d'une autre thérapie antifongique agréée (OLAT) dans le traitement primaire des patients atteints de l'IA aiguë. Le taux d'arrêt du médicament d'étude du voriconazole en raison des effets indésirables était de 21,4% (42/196 patients). Dans l'étude 608 403, les patients atteints de candidémie ont été traités pour comparer le voriconazole (272 patients) au régime d'amphotéricine B suivi du fluconazole (131 patients). Le taux d'arrêt des médicaments d'étude du voriconazole en raison des effets indésirables était de 19,5% sur 272 patients. L'étude 305 a évalué les effets du voriconazole oral (200 patients) et du fluconazole oral (191 patients) dans le traitement de la CE. Le taux d'arrêt du médicament de l'étude du voriconazole dans l'étude 305 en raison des effets indésirables était de 7% (14/200 patients). Les anomalies des tests de laboratoire pour ces études sont discutées sous les valeurs de laboratoire cliniques ci-dessous.

Tableau 4: Débit des effets indésirables ≥ 2% sur le voriconazole ou les effets indésirables préoccupants dans les études thérapeutiques Études de population 307 / 602-608 combinées ou études 305. Peut-être liées à la thérapie ou à la causalité inconnue †

Troubles visuels

Vfend treatment-related visual disturbances are common. In therapeutic trials approximately 21% of patients experienced ABnormal vision color vision change et/or photophobia. Visual disturbances may be associated with higher plasma concentrations et/or doses.

Le mécanisme d'action de la perturbation visuelle est inconnu bien que le site d'action soit le plus susceptible d'être dans le rétine . Dans une étude sur des sujets sains, étudiant l'effet du traitement de 28 jours avec du voriconazole sur la fonction rétinienne VFEND a provoqué une diminution de l'amplitude de la forme d'onde de l'électrorétinogramme (ERG), une diminution du champ visuel et une altération de la perception des couleurs. L'ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Ces effets ont été notés au début de l'administration de VFend et se sont poursuivis au cours du traitement médicamenteux de l'étude. Quatorze jours après la fin des champs visuels de dosage et de la perception des couleurs sont revenus à la normale [voir Avertissements et précautions ].

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient courantes chez les patients traités par VFEND. Le mécanisme sous-jacent à ces effets indésirables dermatologiques reste inconnu.

Les réactions indésirables cutanées sévères (cicatrices), y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (dix) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et systemic symptoms (DRESS) have been reported during treatment with Vfend. Erythema multiforme has also been reported during treatment with Vfend [see Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Vfend has also been associated with additional photosensitivity related skin reactions such as pseudoporphyria cheilitis et cutaneous lupus érythémate [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Moins de réactions indésirables courantes

Les effets indésirables suivants se sont produits dans <2% of all voriconazole-treated patients in all therapeutic studies (N = 1655). This listing includes events where a causal relationship to voriconazole cannot be ruled out or those which may help the physician in managing the risks to the patients. The list does not include events included in TABle 4 ABove et does not include every event reported in the voriconazole clinical program.

Le corps dans son ensemble: ABdominal pain ABdomen enlarged allergic reaction anaphylactoid reaction [see Avertissements et précautions ] Ascite Asthénie Pain de dos Pain thoracique Licelulite œdème face œdème Flank Douleur Cyndrome de la grippe Versus Réaction de l'hôte Granulome Infection Bactérienne Infection fongique Injection de douleur Site d'injection de douleur Infection / Inflammation Méquette muqueuse Trouble thoracique défaillance multi-organes douleurs douleurs à la douleur pelvienne Pain peintre de la douleur pelvienne Sépsis.

Cardiovasculaire: arythmie auriculaire fibrillation auriculaire AV Bloc complet Bigeminy Bradycardia Branche de branche Bloc cardiomégalie cardiomyopathie hémorragie cérébrale Ischémie cérébrale accident cérébral insuffisance cardiaque congestive Endocardite de thrombophlébititis profonde extrasystoles Hypertension du cœur hypotension Infarctus du myocarde Arythmie Palpitation PHLEBITIS hypotension posturale Embole pulmonaire QT intervalle prolongé des extraventriculaires prolongés Tachycardie supraventriculaire Tachycardie Syncope thrombophlebititis Vasodilatation Arythmie ventriculaire Fibrillation ventriculaire tachycardie (y compris les torsades de point) [ Avertissements et précautions ].

Digestive: anorexia cheilitis cholecystitis cholelithiasis constipation diarrhea duodenal ulcer perforation duodenitis dyspepsia dysphagia dry mouth esophageal ulcer esophagitis flatulence gastroenteritis gastrointestinal hemorrhage GGT/LDH elevated gingivitis glossitis gum hemorrhage gum hyperplasia hematemesis Échec hépatique de coma hépatique Hépatite perforation intestinale ulcère intestinal ictère agrandie du foie Melena Ulcération de la bouche pancréatite parotide Précélément parodontite procite Pseudomembranous Colite Trouble rectal Hémorragie rectale Emplocation Emptema de la langue.

Endocrine: Insuffisance surrénale Insuffisance Diabetes Insipidus Hyperthyroïdie Hypothyroïdie.

Hémic et lymphatique: Agranulocytisie anémie (mégaloblastique macrocytaire normocytaire normocytaire) anémie aplasique anémie hémolytique Temps de saignement Augmentation de la cyanose Ecchymose Eosinophilia hypervolémie leucopénia lymphadenopathie lymphangite de marrombytopenehiapura perple purpura thrombotique thrombocytopénique .

Métabolique et nutritionnel: l'albuminurie a augmenté la créatine phosphokinase accrue œdème la tolérance au glucose a diminué l'hypercalcémie hypercholélémie hyperglycémie hyperkaliémie hypermagnémique hypernatrémie hyperkaliémie hypocalcémie hypermagnémique hypoglycémie Hypomagnésémie Hyponatrémie Hypophosphatémie œdème périphérique urémie.

Musculo-squelettique: Arthralgie Arthrite Nécrose osseuse Nécrose Bone Douleur Pignes Myalgie Myasthénie Myopathie Ostéomalacie Ostéoporose.

Système nerveux: ABnormal rêves Syndrome du cerveau aigu Agitation Akathisie Amnésia Anxiété ATAXIE CERFAIL OEDEME COMA Convulsion Convulsion Démedia Démence Demersonisation Dépression Dizépied encephalite Encéphalopathie euphorie

Syndrome extrapyramidal Grand Mal Convulsion Guillain-Barré Syndrome Hypertonia HYPESTHESIE INSOMNIE HYPRANDENCE INTRACRANIALE LIBIDO APUCE psychose Somnolence Suicidal Ideation Tremor Vertigo.

Système respiratoire: toux accrue de dyspnée épistaxie hémoptysie hypoxie œdème pulmonaire pharyngite épançon pleural pneumonie trouble respiratoire syndrome de détresse respiratoire Infection des voies respiratoires Rhinite altération de la voix de la sinusite.

Peau et appendices: alopecia angioedema contact dermatitis discoid lupus erythematosis eczéma érythème multiforme exfoliative dermatite éruption fixe éruption furunculose maculopapulaire d'herpès simplex éruption cutanée mélanome Mélanose Photosensibilité Réaction cutanée Prurit de pseudoporphyrie Psoriasis Décoloration cutanée Trouble cutané cutané sèche sèche Syndrome de Stevens-Johnson Carcinome épidermoïde (y compris le SCC cutané in situ ou la maladie de Bowen) transpirant l'urticaire épidermique toxique toxique.

Senses spéciales: anomalie de l'adaptation de la blépharite Couleur célibataire conjonctivite opacité cornéenne surdité oreille Pain oculaire Hémorragie sèche cécité nocturne Atrophie optique Neurite optique Otite externa papillard rétinel hemorrhage retinitis scleritis taste loss taste perversion tinnitus uveitis visual field defect.

Urogénital: anuria blighted ovum creatinine clearance decreased dysmenorrhea dysuria epididymitis glycosuria hemorrhagic cystitis hematuria hydronephrosis impuissance Douleur rénale Nécrose tubulaire rénale métrorragie néphrite néphrose oligurie œdème scrotal incontinence urinaire rétention urinaire infection urinaire infection hémorragie utérine hémorragie vaginale.

Valeurs de laboratoire clinique chez les adultes

L'incidence globale de la transaminase augmente> 3 fois la limite supérieure de la normale (ne comprenant pas nécessairement une réaction indésirable) était de 17,7% (268/1514) chez les sujets adultes traités avec VFEND pour un usage thérapeutique dans les essais cliniques regroupés. L'incidence accrue des anomalies de test de la fonction hépatique peut être associée à des concentrations et / ou des doses plasmatiques plus élevées. La majorité des tests de fonction hépatique anormaux ont été résolus pendant le traitement sans ajustement de la dose ou résolus après ajustement de la dose, y compris l'arrêt du traitement.

Vfend has been infrequently associated with cases of serious hepatic toxicity including cases of jaunisse et rare cases of hepatitis et hepatic failure leading to death. Most of these patients had other serious underlying conditions.

Les tests de la fonction hépatique doivent être évalués au début et au cours de la thérapie VFEND. Les patients qui développent des tests de fonction hépatique anormaux pendant la thérapie VFEND doivent être surveillés pour le développement de lésions hépatiques plus graves. La gestion des patients devrait inclure l'évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier les tests de fonction hépatique et la bilirubine). L'arrêt de la VFEND doit être pris en considération si les signes et symptômes cliniques compatibles avec les maladies hépatiques se développent qui peuvent être attribuables à VFend [voir Avertissements et précautions ].

Insuffisance rénale aiguë a été observé chez des patients gravement malades subissant un traitement avec VFend. Les patients traités par VFEND sont susceptibles d'être traités en concomitance avec des médicaments néphrotoxiques et peuvent avoir des conditions simultanées qui peuvent entraîner une diminution de la fonction rénale. Il est recommandé que les patients soient surveillés pour le développement d'une fonction rénale anormale. Cela devrait inclure l'évaluation en laboratoire de la créatinine sérique.

Les tableaux 5 à 7 montrent le nombre de patients souffrant d'hypokaliémie et de changements cliniquement significatifs dans les tests de fonction rénale et hépatique dans trois études multicentriques comparatives randomisées. Dans l'étude, 305 patients atteints de CE ont été randomisés en Vfend oral ou en fluconazole oral. Dans l'étude 307/602, les patients atteints d'IA définie ou probable ont été randomisés en thérapie VFEND ou amphotéricine B. Dans l'étude, 608 patients atteints de candidémie ont été randomisés en Vfend ou dans le régime d'amphotéricine B suivi du fluconazole.

Tableau 5: Protocole 305 - patients atteints de candidats œsophagiens.

Tableau 6: Protocole 307/602 - Traitement primaire de l'aspergillose invasive des anomalies d'essai de laboratoire cliniquement significatives

Tableau 7: Protocole 608 - Traitement de la candidémie des anomalies d'essai de laboratoire cliniquement significatives

Expérience des essais cliniques In Patients pédiatriques

La sécurité de la VFEND a été étudiée chez 105 patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans, dont 52 patients pédiatriques de moins de 18 ans qui ont été inscrits dans les études thérapeutiques adultes.

Réactions indésirables graves et effets indésirables conduisant à l'arrêt

Dans les études cliniques, de graves effets indésirables se sont produits chez 46% (48/105) des patients pédiatriques traités par la VFEND. Les arrêts de traitement dus à des effets indésirables se sont produits dans 12/105 (11%) de tous les patients. Les effets indésirables hépatiques (c'est-à-dire l'ALT ont augmenté; le test de la fonction hépatique anormale; la jaunisse) 6% (6/105) expliquaient la majorité des arrêts de traitement VFEND.

Les effets indésirables les plus courants

Les effets indésirables les plus courants survenant chez ≥ 5% des patients pédiatriques recevant une dépense V dans les essais cliniques pédiatriques regroupés sont affichés par le système corporel dans le tableau 8.

Tableau 8: Réactions indésirables se produisant chez ≥ 5% des patients pédiatriques recevant une dépense V dans les essais cliniques pédiatriques regroupés

Les effets indésirables suivants avec une incidence inférieure à 5% ont été signalés chez 105 patients pédiatriques traités par VFend:

Troubles du système sanguin et lymphatique: anémie leukopénie pancytopénie

Troubles cardiaques: Bradycardie Palpitations Tachycardie supraventriculaire

Troubles oculaires: Kératite sécheuse

Troubles de l'oreille et du labyrinthe: étourdissements en acouphènes

Troubles gastro-intestinaux: ABdominal tenderness dyspepsia

Troubles généraux et conditions du site d'administration: Asthénie Cathéter Site Pain Chills Hypothermie Lethargy

Troubles hépatobiliaires : cholestase hyperbilirubinémie

Troubles du système immunitaire: Hypersensibilité urticaire

Infections et Infestations: conjonctivite

Investigations en laboratoire: Ast increased blood creatinine increased gamma-glutamyl transferase increased

Métabolisme et troubles nutritionnels: hypercalcémie hypermagnésémie hyperphosphatémie hypoglycémie

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Myalgie de l'arthralgie

Système nerveux Disorders: Convulsion d'ataxie étourdie Nystagmus Syncope de paresthésie

Troubles psychiatriques: Affecter la labilité d'agitation anxiété dépression insomnie

Troubles respiratoires : bronchospasme nasal congestion insuffisance respiratoire tachypnée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Dermatite d'alopécie (contact allergique et exfoliative) prurit

Troubles vasculaires: Rinçage

Réactions indésirables liées à l'hépatique chez les patients pédiatriques

La fréquence des effets indésirables liées à l'hépatique chez les patients pédiatriques exposés à la VFEND dans les études thérapeutiques était numériquement plus élevé que celle des adultes (NULL,6% contre 24,1% respectivement). La fréquence plus élevée des effets indésirables hépatiques dans la population pédiatrique était principalement due à une fréquence accrue d'élévation des enzymes hépatiques (NULL,9% chez les patients pédiatriques contre 16,1% chez les adultes), y compris les élévations de la transaminase (ALT et AST combinées) 7,6% chez les patients pédiatriques contre 5,1% chez les adultes.

Valeurs de laboratoire clinique chez les patients pédiatriques

L'incidence globale de la transaminase augmente> 3 fois la limite supérieure de la normale était de 27,2% (28/103) en pédiatrique et de 17,7% (268/1514) chez les patients adultes traités par VFEND dans les essais cliniques regroupés. La majorité des tests de fonction hépatique anormaux sont résolus sur le traitement avec ou sans ajustement de dose ou après l'arrêt VFend.

Une fréquence plus élevée d'anomalies de laboratoire hépatique cliniquement significatives, quelles que soient les valeurs de laboratoire de base (> 3x uln alt ou AST) ont été constamment observées dans la population pédiatrique thérapeutique combinée (NULL,5% AST et 22,5% ALT) par rapport aux adultes (NULL,9% AST et 11,6% ALT). L'incidence de l'élévation de la bilirubine était comparable entre les patients adultes et pédiatriques. L'incidence des anomalies hépatiques chez les patients pédiatriques est présentée dans le tableau 9.

Tableau 9: Incidence des anomalies hépatiques chez les sujets pédiatriques

Expérience post-commercialisation chez les patients adultes et pédiatriques

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la FEND. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Réactions dermatologiques

Un risque accru de toxicité cutanée avec l'utilisation concomitante du méthotrexate Un médicament associé à la réactivation des UV a été observé dans les rapports de commercialisation de la barrière [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Adultes

Squelettique: la fluorose et la périostite ont été signalées pendant le traitement à long terme du voriconazole [voir Avertissements et précautions ].

Troubles oculaires: réactions visuelles visuelles prolongées, notamment la névrite optique et le papier papillon [voir Avertissements et précautions ].

Peau et appendices: drug reaction with éosinophilie et systemic symptoms (DRESS) has been reported [see Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Troubles endocriniens: insuffisance surrénalienne du syndrome de Cushing (lorsque le voriconazole a été utilisé concomitamment avec les corticostéroïdes) [voir Avertissements et précautions ].

Patients pédiatriques

Il y a eu des rapports post-commercialisation de pancréatite chez les patients pédiatriques.

Interactions médicamenteuses for Vfend

Voriconazole is metABolized by cytochrome P450 isoenzymes CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4. Therefore inhibitors or inducers of these isoenzymes may increase or decrease voriconazole plasma concentrations respectively. Voriconazole is a strong inhibitor of CYP3A4 et also inhibits CYP2C19 et CYP2C9. Therefore voriconazole may increase the plasma concentrations of substances metABolized by these CYP450 isoenzymes.

Les tableaux 10 et 11 fournissent les interactions cliniquement significatives entre le voriconazole et d'autres produits médicaux.

Tableau 10: Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole [voir pharmacologie clinique]

Tableau 11: Effet du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments [voir pharmacologie clinique]

Avertissements pour VFend

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour VFend

Toxicité hépatique

Dans les essais cliniques, il y a eu des cas rares de réactions hépatiques graves pendant le traitement avec la FEND (y compris la cholestase de l'hépatite clinique et l'insuffisance hépatique fulminante, y compris les décès). Il a été noté que des cas de réactions hépatiques se produisent principalement chez les patients atteints de graves conditions médicales sous-jacentes (malignité principalement hématologique). Des réactions hépatiques, notamment l'hépatite et la jaunisse, se sont produites chez les patients sans autres facteurs de risque identifiables. Le dysfonctionnement du foie a généralement été réversible sur l'arrêt de la thérapie [voir Effets indésirables ].

Une fréquence plus élevée d'élévation des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique [voir Effets indésirables ]. Hepatic function should be monitored in both adult et pediatric patients.

Mesurer les taux sériques de transaminase et la bilirubine au début de la thérapie VFFEND et surveiller au moins chaque semaine pour le premier mois de traitement. La fréquence de surveillance peut être réduite à une utilisation mensuelle lors de l'utilisation continue si aucun changement cliniquement significatif n'est noté. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés par rapport à la dépense de base de la ligne de base devraient être interrompus à moins que le jugement médical de l'avantage / le risque du traitement pour le patient ne justifie une utilisation continue [voir Posologie et administration et Effets indésirables ].

Arythmies et prolongation QT

Certains azoles, y compris la Vend, ont été associés à une prolongation de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Au cours du développement clinique et de la surveillance post-commercialisation, il y a eu de rares cas d'arythmies (y compris des arythmies ventriculaires telles que les arrestations cardiaques de torsade de pointes) et des décès soudains chez les patients prenant du voriconazole. Ces cas impliquaient généralement des patients gravement malades avec de multiples facteurs de risque de confusion tels que les antécédents d'hypokaliémie cardiomyopathie à la chimiothérapie cardiotoxique et les médicaments concomitants qui peuvent avoir contribué.

Vfend should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions such as:

• Prolongation de QT congénitale ou acquise
• Cardiomyopathie en particulier lorsque l'insuffisance cardiaque est présente
• Sinus bradycardie
• Arythmies symptomatiques existantes
• Sépréteur médicinal concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT [voir Contre-indications Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ]

Des tentatives rigoureuses pour corriger le magnésium et le calcium en potassium doivent être faits avant de commencer et pendant la thérapie voriconazole [voir Pharmacologie clinique ].

Réactions liées à la perfusion

Au cours de la perfusion de la formulation intraveineuse de VFend chez des sujets sains, des réactions de type anaphylactoïde, notamment la fièvre du rinçage, la dyspnée de la fièvre de la fièvre transpire la dyspnée et les éruptions cutanées se sont produites inhabituelles. Les symptômes sont apparus immédiatement après avoir lancé la perfusion. Une considération doit être accordée à l'arrêt de la perfusion si ces réactions se produisent.

Troubles visuels

L'effet de VFend sur la fonction visuelle n'est pas connu si le traitement se poursuit au-delà de 28 jours. Il y a eu des rapports post-commercialisation de réactions visuelles visuelles prolongées, notamment la névrite optique et le papillon. Si le traitement se poursuit au-delà de la fonction visuelle de 28 jours, y compris le champ visuel visuel et la perception des couleurs doit être surveillée [voir Effets indésirables ].

Réactions indésirables cutanées sévères

Les réactions indésirables cutanées sévères (cicatrices) telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) nécrolyse épidermique toxique (dix) et la réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (robe) qui peuvent être mortels ou mortels ont été signalés pendant le traitement avec VFFEND. Si un patient développe une dépense de réaction indésirable cutanée sévère doit être interrompue [voir Effets indésirables ].

Photosensibilité

Vfend has been associated with photosensitivity skin reaction. Patients including pediatric patients should avoid exposure to direct sunlight during Vfend treatment et should use measures such as protective clothing et sunscreen with high sun protection factor (SPF). If phototoxic reactions occur the patient should be referred to a dermatologist et Vfend discontinuation should be considered. If Vfend is continued despite the occurrence of phototoxicity-related lesions dermatologic evaluation should be performed on a systematic et regular basis to allow early detection et management of premalignant lesions. Squamous cell carcinoma of the skin (including cutaneous SCC in situ or Bowen's disease) et mélanome have been reported during long-term Vfend therapy in patients with photosensitivity skin reactions. If a patient develops a skin lesion consistent with premalignant skin lesions squamous cell carcinoma or mélanome Vfend should be discontinued. In addition Vfend has been associated with photosensitivity related skin reactions such as pseudoporphyria cheilitis et cutaneous lupus erythematosus as well as increased risk of skin toxicity with concomitant use of methotrexate a drug associated with ultraviolet (UV) reactivation. There is the potential for this risk to be observed with other drugs associated with UV reactivation. Patients should avoid strong direct sunlight during Vfend therapy.

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. Parce que le carcinome épidermoïde a été signalé chez les patients qui subissent des réactions de photosensibilité pour des mesures strictes pour la photoprotection sont justifiées chez les enfants. Chez les enfants qui subissent des suites de photos, telles que les lentigines ou les éphélides, l'évitement du soleil et le suivi dermatologique sont recommandés même après l'arrêt du traitement.

Toxicité rénale

Insuffisance rénale aiguë has been observed in patients undergoing treatment with Vfend. Patients being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications et may have concurrent conditions that may result in decreased renal function.

Quel est un autre nom pour Flexeril

Les patients doivent être surveillés pour le développement d'une fonction rénale anormale. Cela devrait inclure l'évaluation en laboratoire de la créatinine sérique [voir Pharmacologie clinique et Posologie et administration ].

Dysfonctionnement surrénal

Des cas réversibles d'insuffisance surrénalienne induite par azole ont été signalés chez les patients recevant des azoles, y compris la VFEND. Une insuffisance surrénalienne a été signalée chez les patients recevant des azoles avec ou sans corticostéroïdes concomitants. Chez les patients recevant des azoles sans corticostéroïdes, l'insuffisance surrénalienne est liée à l'inhibition directe de la stéroïdogenèse par les azoles. Chez les patients prenant des corticostéroïdes voriconazole associés au CYP3A4, l'inhibition de leur métabolisme peut entraîner un excès de corticostéroïdes et une suppression surrénalienne [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ]. Cushing's syndrome with et without subsequent adrenal insufficiency has also been reported in patients receiving Vfend concomitantly with corticosteroids.

Les patients recevant la VFEND et les corticostéroïdes (via toutes les voies d'administration) doivent être soigneusement surveillés pour un dysfonctionnement surrénalien à la fois pendant et après le traitement de la FEND. Les patients doivent être invités à demander des soins médicaux immédiats s'ils développent des signes et des symptômes du syndrome de Cushing ou de l'insuffisance surrénalienne.

Toxicité embryo-fœtale

Voriconazole can cause fetal harm when administered to a pregnant woman.

Chez les animaux, l'administration de voriconazole était associée à des malformations fœtales, l'embryotoxicité a augmenté la longueur gestationnelle Dystocie et l'embryomortalité [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Si VFend est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte pendant la prise de Vfend, informez le patient du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec VFend [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Tests de laboratoire

Les perturbations électrolytiques telles que l'hypokaliémie hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être corrigées avant l'initiation et pendant la thérapie VFEND.

La gestion des patients devrait inclure l'évaluation en laboratoire de la fonction rénale (en particulier la créatinine sérique) et de la fonction hépatique (en particulier les tests de fonction hépatique et la bilirubine).

Pancréatite

Pancréatite has been observed in patients undergoing treatment with Vfend [see Effets indésirables ] Les patients présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques récents de chimiothérapie [HSCT]) doivent être surveillées pour le développement d'une pancréatite pendant le traitement VFEND.

Effets indésirables squelettiques

La fluorose et la périostite ont été signalées pendant le traitement à long terme de la VFFEND. Si un patient développe des douleurs squelettiques et des résultats radiologiques compatibles avec la fluorose ou la périostite Vend doit être interrompu [voir Effets indésirables ].

Interactions médicamenteuses cliniquement significatives

Voir le tableau 10 pour une liste des médicaments qui peuvent modifier considérablement les concentrations de voriconazole. Voir également le tableau 11 pour une liste de médicaments qui peuvent interagir avec le voriconazole, ce qui a entraîné une pharmacocinétique ou une pharmacodynamique altérée de l'autre médicament [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Intolérance au galactose

Vfend tABlets contain lactose et should not be given to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malABsorption.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Troubles visuels

Les patients doivent être informés que des perturbations visuelles telles que le flou et la sensibilité à la lumière peuvent survenir avec l'utilisation de la Fend.

Photosensibilité

• Conseiller les patients du risque de photosensibilité (avec ou sans méthotrexate concomitant) le photogaging accéléré et le cancer de la peau.
• Conseillez les patients que la VFEND peut provoquer une photosensibilité sérieuse et contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour une éruption cutanée neuve ou aggravée.
• Conseiller aux patients d'éviter l'exposition à la lumière directe du soleil et d'utiliser des mesures telles que les vêtements de protection et le crème solaire avec un facteur de protection solaire élevé (SPF).

Toxicité embryo-fœtale

• Conseiller les patientes féminines des risques potentiels pour un fœtus.
• Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec VFend.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études de cancérogénicité de deux ans ont été menées chez le rat et les souris. Des rats ont reçu des doses orales de 6 18 ou 50 mg / kg de voriconazole ou 0,2 0,6 ou 1,6 fois la RMD sur une surface corporelle. Des adénomes hépatocellulaires ont été détectés chez les femelles à 50 mg / kg et des carcinomes hépatocellulaires ont été trouvés chez les mâles à 6 et 50 mg / kg. Les souris ont reçu des doses orales de 10 30 ou 100 mg / kg de voriconazole ou 0,1 0,4 ou 1,4 fois la RMD sur une surface corporelle. Chez des souris, des adénomes hépatocellulaires ont été détectés chez les hommes et les femmes et des carcinomes hépatocellulaires ont été détectés chez les mâles à 1,4 fois le RMD du voriconazole.

Voriconazole demonstrated clastogenic activity (mostly chromosome breaks) in human lymphocyte cultures in vitro. Voriconazole was not genotoxic in the Ames assay CHO HGPRT assay the mouse micronucleus assay or the in vivo DNA repair test (Unscheduled DNA Synthesis assay).

Voriconazole administration induced no impairment of male or female fertility in rats dosed at 50 mg/kg or 1.6 times the RMD.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Voriconazole can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no availABle data on the use of Vfend in pregnant women. In animal reproduction studies oral voriconazole was associated with fetal malformations in rats et fetal toxicity in rABbits. Cleft palates et hydronephrosis/hydroureter were observed in rat pups exposed to voriconazole during organogenesis at et ABove 10 mg/kg (0.3 times the RMD of 200 mg toutes les 12 heures based on body surface area comparisons). In rABbits embryomortality reduced fetal weight et increased incidence of skeletal variations cervical ribs et extrasternal ossification sites were observed in pups when pregnant rABbits were orally dosed at 100 mg/kg (6 times the RMD based on body surface area comparisons) during organogenesis. Rats exposed to voriconazole from implantation to weaning experienced increased gestational length et dystocia which were associated with increased perinatal pup mortality at the 10 mg/kg dose [see Données ]. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug inform the patient of the potential hazard to the fetus [see Avertissements et précautions ].

Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Voriconazole was administered orally to pregnant rats during organogenesis (gestation days 6-17) at 10 30 et 60 mg/kg/day..Voriconazole was associated with increased incidences of the malformations hydroureter et hydronephrosis at 10 mg/kg/day or greater approximately 0.3 times the recommended human dose (RMD) based on body surface area comparisons et cleft palate at 60 mg/kg approximately 2 times the RMD based on body surface area comparisons. Réduit ossification of sacral et caudal vertebrae skull pubic et hyoid bone supernumerary ribs anomalies of the sternebrae et dilatation of the ureter/renal pelvis were also observed at doses of 10 mg/kg or greater. There was no evidence of maternal toxicity at any dose.

Voriconazole was administered orally to pregnant rABbits during the period of organogenesis (gestation days 7-19) at 10 40 et 100 mg/kg/day. Voriconazole was associated with increased post-implantation loss et decreased fetal body weight in association with maternal toxicity (decreased body prise de poids et food consumption) at 100 mg/kg/day (6 times the RMD based on body surface area comparisons). Fetal skeletal variations (increases in the incidence of cervical rib et extra sternebral ossification sites) were observed at 100 mg/kg/day.

Dans une étude de toxicité péri- et postnatale chez le rat, le voriconazole a été administré par voie orale aux rats femelles de l'implantation jusqu'à la fin de la lactation à 1 3 et 10 mg / kg / jour. Le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail et a produit une dystocie avec des augmentations connexes de la mortalité maternelle et une diminution de la survie périnatale des chiots F1 à 10 mg / kg / jour environ 0,3 fois le RMD.

Lactation

Résumé des risques

Aucune donnée n'est disponible concernant la présence de voriconazole dans le lait maternel les effets du voriconazole sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de la mère et les effets néfastes potentiels sur l'enfant allaité de VFend ou de l'état maternel sous-jacent.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec VFend. The coadministration of voriconazole with the oral contraceptive Ortho-Novum® (35 mcg ethinyl estradiol et 1 mg norethindrone) results in an interaction between these two drugs but is unlikely to reduce the contraceptive effect. Monitoring for adverse reactions associated with oral contraceptives et voriconazole is recommended [see Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la VFEND ont été établies chez les patients pédiatriques de 2 ans et plus sur la base de preuves d'études adéquates et bien contrôlées chez des patients adultes et pédiatriques et des données pharmacocinétiques et de sécurité pédiatriques supplémentaires. Au total, 105 patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 12 [n = 26] et âgés de 12 à moins de 18 [n = 79] à partir de deux études pédiatriques de phase 3 non-comparative et huit essais thérapeutiques adultes ont fourni des informations de sécurité pour la VFendage dans la population pédiatrique [voir Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, la VFEND n'est pas recommandée pour les patients pédiatriques de moins de 2 ans.

Une fréquence plus élevée d'élévation des enzymes hépatiques a été observée chez les patients pédiatriques [voir Posologie et administration Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. Le carcinome épidermoïde a été signalé chez les patients qui subissent des réactions de photosensibilité. Des mesures strictes pour la photoprotection sont justifiées. L'évitement du soleil et le suivi dermatologique sont recommandés chez les patients pédiatriques subissant des blessures de photochance telles que les lentigines ou les éphélides même après l'arrêt du traitement [voir Avertissements et précautions ].

Vfend has not been studied in pediatric patients with hepatic or renal impairment [see Posologie et administration ]. Hepatic function et serum creatinine levels should be closely monitored in pediatric patients [see Posologie et administration et Avertissements et précautions ].

Utilisation gériatrique

Dans les essais thérapeutiques à dose multiples de voriconazole, 9,2% des patients avaient ≥ 65 ans et 1,8% des patients avaient ≥ 75 ans. Dans une étude chez des sujets sains, l'exposition systémique (ASC) et les concentrations plasmatiques maximales (CMAX) ont augmenté chez les hommes âgés par rapport aux jeunes hommes. Les données pharmacocinétiques obtenues auprès de 552 patients de 10 essais thérapeutiques de voriconazole ont montré que les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les patients âgés étaient environ 80% à 90% plus élevées que celles des patients plus jeunes après une administration IV ou orale. Cependant, le profil de sécurité global des patients âgés était similaire à celui des jeunes, donc aucun ajustement posologique n'est recommandé [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour VFend

Dans les essais cliniques, il y avait trois cas de surdose accidentelle. Tous se sont produits chez des patients pédiatriques qui ont reçu jusqu'à cinq fois la dose intraveineuse recommandée de voriconazole. Une seule réaction indésirable de la photophobie de 10 minutes a été signalée.

Il n'y a pas d'antidote connu au voriconazole.

Voriconazole is hemodialyzed with clearance of 121 mL/min. The intravenous vehicle SBCED is hemodialyzed with clearance of 55 mL/min. In an overdose hemodialysis may assist in the removal of voriconazole et SBCED from the body.

Contre-indications pour VFend

• Vfend is contraindicated in patients with known hypersensitivity to voriconazole or its excipients. There is no information regarding cross-sensitivity between Vfend (voriconazole) et other azole antifungal agents. Caution should be used when prescribing Vfend to patients with hypersensitivity to other azoles.
• La co-administration de pimozide quinidine ou d'ivabradine avec VFEND est contre-indiquée car une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner une prolongation de QT et de rares occurrences de torsades de pointes [voir Interactions médicamenteuses ].
• La co-administration de VFend avec Sirolimus est contre-indiquée car la Fend augmente considérablement les concentrations de Sirolimus [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].
• La co-administration de VFend avec des barbituriques à action prolongée de la rifampin carbamazépine ou le millepertuis est contre-indiqué car ces médicaments sont susceptibles de réduire considérablement les concentrations plasmatiques de voriconazole [voir [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].
• La co-administration des doses standard de voriconazole avec des doses d'efavirenz de 400 mg toutes les 24 heures ou plus est contre-indiquée car l'efavirenz diminue considérablement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez des sujets sains à ces doses. Le voriconazole augmente également considérablement les concentrations plasmatiques d'Efavirenz [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].
• La co-administration de VFEND avec du ritonavir à forte dose (400 mg toutes les 12 heures) est contre-indiquée car le ritonavir (400 mg toutes les 12 heures) diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole. La co-administration de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg toutes les 12 heures) doit être évitée à moins qu'une évaluation du bénéfice / risque pour le patient ne justifie l'utilisation du voriconazole [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].
• La co-administration de VFEND avec la rifabutine est contre-indiquée car la FENDM augmente considérablement les concentrations plasmatiques de rifabutine et la rifabutine diminue également de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole [voir [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].
• La co-administration de VFend avec des alcaloïdes ergot (ergotamine et dihydroergotamine) est contre-indiquée car la dévend peut augmenter la concentration plasmatique d'ergot alcaloïdes qui peuvent conduire à l'ergotisme [voir Interactions médicamenteuses ].
• La co-administration de VFend avec du naloxegol est contre-indiquée car la Vend peut augmenter les concentrations plasmatiques de naloxegol qui peuvent précipiter les symptômes de sevrage opioïde [voir Interactions médicamenteuses ].
• La co-administration de VFend avec le tolvaptan est contre-indiquée car la Vend peut augmenter les concentrations plasmatiques de Tolvaptan et augmenter le risque de réactions indésirables [voir Interactions médicamenteuses ].
• La co-administration de VFEND avec le vénétoclax à l'initiation et pendant la phase de montée en puissance est contre-indiquée chez les patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique (LLC) ou de petit lymphome lymphocytaire (SLL) en raison du potentiel de risque accru de syndrome de lyse tumorale [voir le syndrome de lyse tumorale [voir Interactions médicamenteuses ].
• La co-administration de VFend avec la lurasidone est contre-indiquée car elle peut entraîner une augmentation significative de l'exposition à la lurasidone et le potentiel de réactions indésirables graves [voir Interactions médicamenteuses ].
• La co-administration de VFend avec de la finerénone est contre-indiquée car elle peut entraîner une augmentation significative de l'exposition à la finerénone et le potentiel de réactions indésirables graves [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacologie clinique for Vfend

Mécanisme d'action

Voriconazole is an antifungal drug [see Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Relation d'exposition-réponse pour l'efficacité et la sécurité

Dans 10 essais cliniques (n = 1121), les valeurs médianes pour les concentrations plasmatiques de voriconazole moyen et maximale chez les patients individuels de ces études étaient de 2,51 μg / ml (plage inter-quartile de 1,21 à 4,44 μg / ml) et 3,79 μg / ml (plage inter-quartile 2,06 à 6,31 μg / ml) respectivement. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique des données des patients de 6 de ces 10 essais cliniques (n = 280) n'a pas pu détecter une association positive entre la concentration et l'efficacité de voriconazole plasmatique maximale ou minimale moyenne. Cependant, les analyses pharmacocinétiques / pharmacodynamiques des données des 10 essais cliniques ont identifié des associations positives entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et le taux des anomalies de test de la fonction hépatique et des perturbations visuelles [voir Effets indésirables ].

Électrophysiologie cardiaque

Une étude randomisée contrôlée par placebo pour évaluer l'effet sur l'intervalle QT de sujets mâles et féminins en bonne santé a été mené avec trois doses orales uniques de voriconazole et de kétoconazole. Les ECG en série et les échantillons de plasma ont été obtenus à des intervalles spécifiés sur une période d'observation après la dose de 24 heures. Les augmentations maximales moyennes ajustées au placebo du QTC par rapport à la ligne de base après 800 1200 et 1600 mg de voriconazole et après le kétoconazole 800 mg étaient tous <10 msec. Females exhibited a greater increase in QTc than males although all mean changes were <10 msec. Age was not found to affect the magnitude of increase in QTc. No subject in any group had an increase in QTc of ≥60 msec from baseline. No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec. However the QT effect of voriconazole combined with drugs known to prolong the QT interval is unknown [see Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du voriconazole a été caractérisée dans des sujets sains et des patients spéciaux.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de voriconazole est élevée. Une augmentation proportionnelle de l'exposition est observée avec une dose croissante. On estime que l'augmentation moyenne de la dose orale de 200 mg toutes les 12 heures à 300 mg toutes les 12 heures entraîne une augmentation d'environ 2,5 fois de l'exposition (Aucτ); Augmentation de la dose intraveineuse de 3 mg / kg toutes les 12 heures à 4 mg / kg toutes les 12 heures, produit une augmentation d'environ 2,5 fois de l'exposition (tableau 12).

Tableau 12: Moyenne géométrique (% CV) paramètres pharmacocinétiques de voriconazole plasmatique chez les adultes recevant différents schémas posologiques

Lorsque le schéma de dose de charge intraveineux recommandé est administré à des sujets sains, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont obtenues dans les 24 premières heures de dosage (par exemple 6 mg / kg IV toutes les 12 heures le jour 1 suivie de 3 mg / kg iv toutes les 12 heures). Sans l'accumulation de dose de chargement se produit pendant deux fois par jour le dosage multiple avec des concentrations plasmatiques de voriconazole à l'état d'équilibre étant obtenus au jour 6 dans la majorité des sujets.

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du voriconazole sont similaires après l'administration par les voies intraveineuses et orales. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population des données groupées chez des sujets sains (n ​​= 207), la biodisponibilité orale du voriconazole est estimée à 96% (CV 13%). La bioequivalence a été établie entre la tablette de 200 mg et la suspension orale de 40 mg / ml lorsqu'il est administré en 400 mg toutes les 12 heures de dose de chargement suivi d'une dose d'entretien de 200 mg toutes les 12 heures.

Les concentrations plasmatiques maximales (CMAX) sont obtenues 1 à 2 heures après le dosage. Lorsque plusieurs doses de voriconazole sont administrées avec des repas riches en matières grasses, le CMAX et Aucτ moyens sont réduits de 34% et 24% respectivement lorsqu'ils sont administrés sous forme de comprimé et de 58% et 37% respectivement lorsqu'ils sont administrés comme suspension orale [voir Posologie et administration ].

Chez les sujets sains, l'absorption du voriconazole n'est pas affectée par la co-administration de la ranitidine orale cimétidine ou les médicaments oméprazole qui sont connus pour augmenter le pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre pour le voriconazole est estimé à 4,6 L / kg suggérant une distribution étendue dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est estimée à 58% et s'est avérée indépendante des concentrations plasmatiques obtenues après des doses orales uniques et multiples de 200 mg ou 300 mg (plage approximative: 0,9-15 μg / ml). Les degrés variables de troubles hépatiques et rénaux n'affectent pas la liaison protéique du voriconazole.

Élimination

Métabolisme

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome p450 hépatique CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4 [voir Interactions médicamenteuses ].

Des études in vivo ont indiqué que le CYP2C19 est significativement impliqué dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme présente un polymorphisme génétique [voir Pharmacologie clinique ].

Le métabolite majeur du voriconazole est le n-oxyde qui représente 72% des métabolites radiomarqués circulants dans le plasma. Étant donné que ce métabolite a une activité antifongique minimale, elle ne contribue pas à l'efficacité globale du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est éliminé via le métabolisme hépatique avec moins de 2% de la dose excrétée inchangée dans l'urine. Après l'administration d'une seule dose radiomarquée de voriconazole oral ou IV précédé de plusieurs dossiers oraux ou IV multiples d'environ 80% à 83% de la radioactivité est récupérée dans l'urine. La majorité (> 94%) de la radioactivité totale est excrétée dans les 96 premières heures après le dosage oral et intraveineux.

En raison de la pharmacocinétique non linéaire, la demi-vie terminale du voriconazole est dépendante de la dose et n'est donc pas utile pour prédire l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.

Populations spécifiques

Patients masculins et féminins

Dans une étude de dose orale multiple, la CMAX moyenne et l'AUC τ pour les jeunes femmes en bonne santé étaient 83% et 113% plus élevées respectivement que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans) après le dosage des comprimés. Dans la même étude, aucune différence significative dans le CMAX et l'AUC τ moyennes n'a été observée entre des hommes âgés en bonne santé et des femmes âgées en bonne santé (> 65 ans). Dans une étude similaire après dosage avec la suspension orale, l'ASC moyen pour les jeunes femmes en bonne santé était 45% plus élevée que chez les jeunes hommes en bonne santé tandis que la CMAX moyenne était comparable entre les sexes. Les concentrations de voriconazole à ascorisation à l'état d'équilibre (CMIN) observées chez les femmes étaient 100% et 91% plus élevées que chez les hommes recevant respectivement le comprimé et la suspension orale.

Dans le programme clinique, aucun ajustement posologique n'a été effectué sur la base du genre. Le profil de sécurité et les concentrations plasmatiques observés chez les sujets masculins et féminins étaient similaires. Par conséquent, aucun ajustement posologique basé sur le sexe n'est nécessaire.

Patients gériatriques

Dans une étude de dose multiple orale, le CMAX moyen et l'AUC τ chez les hommes âgés en bonne santé (≥ 65 ans) étaient respectivement de 61% et 86% plus élevés que chez les jeunes hommes (18-45 ans). Aucune différence significative dans la CMAX et l'AUCL moyen n'a été observée entre les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans).

Dans le programme clinique, aucun ajustement posologique n'a été effectué sur la base de l'âge. Une analyse des données pharmacocinétiques obtenues auprès de 552 patients de 10 essais cliniques de voriconazole a montré que les concentrations plasmatiques de voriconazole médian chez les patients âgés (> 65 ans) étaient environ 80% à 90% plus élevés que ceux des patients plus jeunes (≤ 65 ans) après l'administration IV ou oral. Cependant, le profil de sécurité du voriconazole chez les jeunes et les personnes âgées était similaire et donc aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées [voir Utiliser dans des populations spéciales ].

Patients pédiatriques

Les doses recommandées chez les patients pédiatriques étaient basées sur une analyse pharmacocinétique de la population de données obtenues auprès de 112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et 26 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans.

Une comparaison des données pharmacocinétiques de la population pédiatrique et adulte a indiqué que l'exposition totale prédite (AUC12) chez les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 12 ans après l'administration d'une dose de charge intraveineuse intraveineuse de 9 mg / kg était comparable à celle chez les adultes après une dose de charge intravente de 6 mg / kg. Les expositions totales prévues chez les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 12 ans après les doses de maintenance intraveineuses de 4 et 8 mg / kg deux fois par jour étaient comparables à celles de l'adulte après 3 et 4 mg / kg IV deux fois par jour respectivement.

L'exposition totale prévue chez les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 12 ans après une dose d'entretien orale de 9 mg / kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle chez les adultes suivant 200 mg par voie orale deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg / kg fournira une exposition au voriconazole environ 2 fois supérieure à une dose orale de 9 mg / kg chez les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 12 ans.

Voriconazole exposures in the majority of pediatric patients aged 12 to less than 17 years were comparABle to those in adults receiving the same dosing regimens. However lower voriconazole exposure was observed in some pediatric patients aged 12 to less than 17 years with low body weight compared to adults [see Posologie et administration ].

Des échantillons de plasma à creux de voriconazole limités ont été prélevés chez des patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans avec IA ou candidose invasive y compris la candidémie et la CE dans deux études cliniques multicentriques non-comparatives ouvertes potentielles. Chez onze patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 12 ans et âgés de 12 à 14 ans avec un poids corporel de moins de 50 kg qui a reçu 9 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures comme une dose de chargement le premier jour de traitement suivie de 8 mg / kg toutes les 12 heures comme une dose de maintenance intraveineuse ou 9 mg / kg toutes les 12 heures comme une dose de maintenance orale La concentration de trèfle moyenne de VORICONAZ MCG / ml (plage de 0,3 à 10,7 mcg / ml). Chez quatre patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 12 ans et âgés de 12 à 14 ans avec un poids corporel de moins de 50 kg qui a reçu 4 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures, la concentration moyenne de voriconazole était de 0,9 mc / ml (plage de 0,3 à 1,6 mc / ml) [voir Études cliniques ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Après une seule dose orale (200 mg) de voriconazole chez 8 patients atteints de déficience hépatique légère (Child-Pugh-Pugh Class A) et 4 patients atteints de déficience hépatique modérée (Classe-Pugh de Pugh), l'exposition systémique moyenne (AUC) était 3,2 fois plus élevée que dans les contrôles adaptés à l'âge et au poids avec une fonction hépatique normale. Il n'y avait aucune différence dans les concentrations de plasma pic moyen (CMAX) entre les groupes. Lorsque seuls les patients atteints de déficience hépatique légère (Child-Pugh classe A) ont été comparés aux témoins, il y avait encore une augmentation de 2,3 fois de l'ASC moyenne dans le groupe ayant une déficience hépatique par rapport aux témoins.

Dans une étude de dose multiple par voie orale, l'AUCτ était similaire chez 6 sujets présentant une déficience hépatique modérée (Child-Pugh classe B) étant donné une dose d'entretien plus faible de 100 mg deux fois par jour par rapport à 6 sujets avec une fonction hépatique normale étant donné la dose de maintenance de 200 mg de 200 mg de standard. Les concentrations plasmatiques de pics moyennes (CMAX) étaient 20% inférieures dans le groupe altéré hépatique. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe C) [voir Posologie et administration ].

Patients souffrant de troubles rénaux

Dans une étude de dose orale unique (200 mg) chez 24 sujets ayant une fonction rénale normale et une exposition systémique légère à une déficience rénale

(AUC) et la concentration plasmatique maximale (CMAX) du voriconazole n'ont pas été significativement affectés par les troubles rénaux. Par conséquent, aucun ajustement n'est nécessaire pour le dosage oral chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à sévère.

Dans une étude à dose multiple du voriconazole IV (6 mg / kg de dose de charge IV x 2 puis 3 mg / kg IV x 5,5 jours) chez 7 patients présentant une dysfonction rénale modérée (autorisation de créatinine 30-50 ml / min), l'exposition systémique (AUC) et les concentrations de plasma maximales (CMAX) n'étaient pas significativement différentes de ceux de 6 sujets avec une fonction rénal normale.

Cependant, chez les patients présentant une dysfonction rénale modérée (clairance de la créatinine, une accumulation de 30 à 50 ml / min) du véhicule intraveineux SBECD se produit. L'exposition systémique moyenne (ASC) et les concentrations de plasma maximales (CMAX) de SBECD ont augmenté de 4 fois et près de 50% respectivement dans le groupe modérément altéré par rapport au groupe témoin normal.

Une étude pharmacocinétique chez des sujets souffrant d'insuffisance rénale subissant une hémodialyse a montré que le voriconazole est dialysé avec une clairance de 121 ml / min. Le SBECD du véhicule intraveineux est hémodialysé avec un dégagement de 55 ml / min. Une séance d'hémodialyse de 4 heures n'enlève pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier un ajustement de la dose [voir Posologie et administration ].

Patients à risque d'aspergillose

La pharmacocinétique de voriconazole observée chez les patients à risque d'aspergillose (principalement les patients atteints de néoplasmes malins du tissu lymphatique ou hématopoïétique) était similaire à des sujets sains.

Études d'interaction médicamenteuse

Effets d'autres médicaments sur le voriconazole

Voriconazole is metABolized by the human hepatic cytochrome P450 enzymes CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4. Results of in vitro metABolism studies indicate that the affinity of voriconazole is highest for CYP2C19 followed by CYP2C9 et is appreciABly lower for CYP3A4. Inhibitors or inducers of these three enzymes may increase or decrease voriconazole systemic exposure (plasma concentrations) respectively.

L'exposition systémique au voriconazole est considérablement réduite par l'administration concomitante des agents suivants et leur utilisation est contre-indiquée

Rifampin (puissant inducteur CYP450) - La rifampine (600 mg une fois par jour) a diminué le CMAX à l'état d'équilibre et le Aucτ du voriconazole (200 mg toutes les 12 heures x 7 jours) en moyenne de 93% et 96% respectivement chez des sujets sains. Le doublement de la dose de voriconazole à 400 mg toutes les 12 heures ne restaure pas une exposition adéquate au voriconazole pendant la co-administration avec la rifampin [voir Contre-indications ].

Ritonavir (inducteur puissant CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4) - L'effet de la co-administration de voriconazole et de ritonavir (400 mg et 100 mg) a été étudié dans deux études distinctes. Le ritonavir à forte dose (400 mg toutes les 12 heures pendant 9 jours) a diminué le CMAX en régime permanent et le Aucτ de voriconazole oral (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours) de 66% et 82% respectivement chez des sujets sains. Le ritonavir à faible dose (100 mg toutes les 12 heures pendant 9 jours) a diminué le CMAX en régime permanent et le Aucτ de voriconazole oral (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours) en moyenne de 24% et 39% respectivement chez des sujets sains. Bien que la répétition de l'administration orale de voriconazole n'ait pas eu d'effet significatif sur le CMAX et l'AUCA de l'état d'équilibre du ritonavir à forte dose chez les sujets sains CMAX et Aucτ de ritonavir à faible dose ont diminué légèrement de 24% et 14% respectivement lorsque Contre-indications ].

Saint-Branche (inducteur du CYP450; inducteur P-gp) - Dans une étude publiée indépendante dans des volontaires sains qui ont reçu de multiples doses orales de millepertuis de St. John (300 mg de LI 160 trois fois par jour pendant 15 jours), suivi d'une seule dose orale de voriconazole de 400 mg, une diminution de 59% du voriconazole moyen AUC0-∞ a été observée. En revanche, la co-administration de doses orales uniques de millepertuis et de voriconazole de Saint-Jean n'avait aucun effet appréciable sur le voriconazole AUC0-∞. L'utilisation à long terme du moût de Saint-Jean pourrait entraîner une réduction de l'exposition au voriconazole [voir Contre-indications ].

Interactions importantes médicamenteuses qui peuvent nécessiter un ajustement de la dose de voriconazole ou une surveillance fréquente des effets indésirables liés au voriconazole / toxicité

Fluconazole (CYP2C9 CYP2C19 et CYP3A4 inhibitor): Concurrent administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day then 200 mg every 12 hours for 2.5 days) and oral fluconazole (400 mg on day 1 then 200 mg every 24 hours for 4 days) to 6 healthy male subjects resulted in an increase in Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 57% (90% CI: 20% 107%) and 79% (90% IC: 40% 128%) respectivement. Dans une étude clinique de suivi impliquant 8 sujets masculins en bonne santé, une possibilité de dosage et / ou de fréquence du voriconazole et du fluconazole n'a pas éliminé ni diminué cet effet [voir Interactions médicamenteuses ].

Letmovir (inducteur CYP2C9 / 2C19) - La co-administration du letmovir oral avec du voriconazole oral a diminué le CMAX à l'état d'équilibre et l'AUC0-12 du voriconazole en moyenne de 39% et 44% respectivement [voir Interactions médicamenteuses ].

Interactions pharmacocinétiques mineures ou pas importantes qui ne nécessitent pas d'ajustement posologique

Cimétidine (inhibiteur non spécifique du CYP450 et augmente le pH gastrique) - La cimétidine (400 mg toutes les 12 heures x 8 jours) a augmenté le voriconazole à l'état d'équilibre CMAX et Aucτ en moyenne de 18% (IC à 90%: 6% 32%) et 23% (IC à 90%: 13% 33%) respectivement après des doses orales de 200 mg toutes les 12 heures x 7 jours à des sujets sains.

Ranitidine (augmente le pH gastrique) - La ranitidine (150 mg toutes les 12 heures) n'a eu aucun effet significatif sur le voriconazole CMAX et Aucτ après des doses orales de 200 mg toutes les 12 heures x 7 jours à des sujets sains.

Antibiotiques macrolides - La co-administration de l'érythromycine (inhibiteur du CYP3A4; 1 gramme toutes les 12 heures pendant 7 jours) ou de l'azithromycine (500 mg toutes les 24 heures pendant 3 jours) avec du voriconazole 200 mg toutes les 12 heures pendant 14 jours n'a eu aucun effet significatif sur le voriconazole à l'état stable CMax et Aucτ chez 14 jours. Les effets du voriconazole sur la pharmacocinétique de l'érythromycine ou de l'azithromycine ne sont pas connus.

Effets du voriconazole sur d'autres médicaments

Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains montrent que le voriconazole inhibe l'activité métabolique des enzymes du cytochrome P450 CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4. Dans ces études, la puissance d'inhibition du voriconazole pour l'activité métabolique du CYP3A4 était significativement inférieure à celle de deux autres azoles de kétoconazole et d'itraconazole. Des études in vitro montrent également que le métabolite majeur du voriconazole voriconazole n-oxyde inhibe l'activité métabolique de CYP2C9 et CYP3A4 dans une plus grande mesure que celle du CYP2C19. Par conséquent, il existe un potentiel de voriconazole et de son métabolite majeur pour augmenter l'exposition systémique (concentrations plasmatiques) d'autres médicaments métabolisés par ces enzymes CYP450.

L'exposition systémique du médicament suivant est considérablement augmentée par la co-administration du voriconazole et leur utilisation est contre-indiquée

Sirolimus (substrat CYP3A4) - Répéter l'administration de la dose de voriconazole oral (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours) a augmenté le CMAX et l'AUC de sirolimus (2 mg de dose unique) une moyenne de 7 fois (90% IC: 5,7 7,5) et 11 fois (voir 90% IC: 9,9 12,6) respectivement chez saines Contre-indications ].

La co-administration de voriconazole avec les agents suivants entraîne une exposition accrue à ces médicaments. Par conséquent, une surveillance soigneuse et / ou un ajustement posologique de ces médicaments sont nécessaires

Alfentanil (substrat CYP3A4) - Coadministration of multiple doses of oral voriconazole (400 mg every 12 hours on day 1 200 mg every 12 hours on day 2) with a single 20 mcg/kg intravenous dose of alfentanil with concomitant naloxone resulted in a 6-fold increase in mean alfentanil AUC0-∞ and a 4-fold prolongation of mean alfentanil elimination half-life compared to when alfentanil was donné seul [voir Interactions médicamenteuses ].

Fentanyl (substrat CYP3A4): Dans une étude publiée indépendante, l'utilisation concomitante du voriconazole (400 mg toutes les 12 heures le jour 1 puis 200 mg toutes les 12 heures le jour 2) avec une seule dose intraveineuse de fentanyl (5 μg / kg) a entraîné une augmentation de l'AUC0-∞ moyenne de la fentanyl de 1,4 à la plage (plage de 0,81 à 2,04) [voir de la fentanyl de 1,4 (plage de 0,81 à 2,04) [voir de la fentanyl de 1,4 (plage de 0,81 à 2,04) [voir de la fentanyl par 1,4 Interactions médicamenteuses ].

Oxycodone (substrat CYP3A4): Dans une étude publiée indépendante, la co-administration de doses multiples de voriconazole oral (400 mg toutes les 12 heures le jour 1 suivie de cinq doses de 200 mg toutes les 12 heures les jours 2 à 4) avec une seule dose orale de 10 mg d'oxycodone le jour 3 a entraîné une augmentation de la CMAX moyenne et de l'AUC0 - ∞ de l'oxycodone par 1,7 fil 2,7 à 5,6 fois) respectivement. La demi-vie moyenne d'élimination de l'oxycodone a également été augmentée de 2,0 fois (intervalle de 1,4 à 2,5 fois) [voir Interactions médicamenteuses ].

Cyclosporine (substrat CYP3A4) - Dans les receveurs de transplantation rénale stables recevant une thérapie chronique de cyclosporine administration concomitante de voriconazole oral (200 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours) augmentation [voir Interactions médicamenteuses ].

Méthadone (substrat CYP3A4 CYP2C19 CYP2C9) - Répéter l'administration de la dose de voriconazole oral (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours) a augmenté le CMAX et l'AUCCτ de la rmethadone pharmacologiquement active de 31% (IC à 90%: 22% 40%) et 47% (90% IC: 38% 57%) respectivement dans les sujets pour recevoir un dose de maintenance méthadone (30-100 mg) respectivement. Le CMAX et l'ASUC de (S) -Méthadone ont augmenté de 65% (IC à 90%: 53% 79%) et 103% (IC à 90%: 85% 124%) [voir Interactions médicamenteuses ].

Tacrolimus (substrat CYP3A4) - Répéter l'administration de dose buccale de voriconazole (400 mg toutes les 12 heures x 1 jour puis 200 mg toutes les 12 heures x 6 jours) a augmenté le tacrolimus (NULL,1 mg / kg à dose unique) CMAX et Aucτ chez des sujets sains par une moyenne de 2 fois (90% IC: 1,9 2,5) et 3-trois (IC 90%: 2,7 3,8) Respectivement [Voir [voir 2,5) et 3Fold (90% CI: 2,7 3,8) Respective Interactions médicamenteuses ].

Warfarine (substrat CYP2C9) - La co-administration de voriconazole (300 mg toutes les 12 heures x 12 jours) avec de la warfarine (30 mg de dose unique) a considérablement augmenté le temps maximal de prothrombine d'environ 2 fois celui du placebo chez des sujets sains [voir Interactions médicamenteuses ].

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS; substrats CYP2C9): Dans deux études publiées indépendantes, des doses uniques d'ibuprofène (400 mg) et de diclofénac (50 mg) ont été co-administrées avec la dernière dose de voriconazole (400 mg toutes les 12 heures le jour 1 suivie de 200 mg toutes les 12 heures le jour 2). Le voriconazole a augmenté la CMAX moyenne et l'ASC des isomères pharmacologiquement actifs () -ibuprofène de 20% et 100% respectivement. Le voriconazole a augmenté le CMAX et l'AUC moyens de diclofenac de 114% et 78% respectivement [voir Interactions médicamenteuses ].

Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée lorsque le voriconazole a été co-administré avec les agents suivants. Par conséquent, aucun ajustement de dosage pour ces agents n'est recommandé

Prednisolone (substrat CYP3A4) - Voriconazole (200 mg toutes les 12 heures x 30 days) increased Cmax et AUC of prednisolone (60 mg single dose) by an average of 11% et 34% respectively in healthy subjects [see Avertissements et précautions ].

Digoxine (transport médié par la glycoprotéine P) - Voriconazole (200 mg toutes les 12 heures x 12 days) had no significant effect on steady state Cmax et AUCτ of digoxin (0.25 mg once daily for 10 days) in healthy subjects.

Acide mycophénolique (substrat UDP-glucuronyl transférase) - Voriconazole (200 mg toutes les 12 heures x 5 days) had no significant effect on the Cmax et AUCτ of mycophenolic acid et its major metABolite mycophenolic acid glucuronide after administration of a 1 gram single oral dose of mycophenolate mofetil.

Interactions bidirectionnelles

L'utilisation concomitante des agents suivants atteints de voriconazole est contre-indiqué

Rifabutine (puissant inducteur CYP450) - La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué le CMAX et le Aucτ du voriconazole à 200 mg deux fois par jour par une moyenne de 67% (IC à 90%: 58% 73%) et 79% (IC 90%: 71% 84%) respectivement chez des sujets sains. Pendant la co-administration avec la rifabutine (300 mg une fois par jour), le CMAX et l'AUCQ à l'état d'équilibre du voriconazole après une dose accrue de 400 mg deux fois par jour étaient en moyenne environ 2 fois plus élevés par rapport au voriconazole seul à 200 mg deux fois par jour. UN Contre-indications ].

Interactions significatives du médicament qui peuvent nécessiter un ajustement posologique de surveillance fréquente des niveaux de médicament et / ou une surveillance fréquente des effets indésirables liés au médicament / toxicité

Efavirenz un inhibiteur de transcriptase inverse non nucléoside (inducteur du CYP450; inhibiteur du CYP3A4 et substrat) - Les doses standard de voriconazole et d'efavirenz (400 mg toutes les 24 heures ou plus) ne doivent pas être co-administrées [voir Interactions médicamenteuses ]. Steady state Efavirenz (400 mg PO every 24 hours) decreased the steady state Cmax et AUCτ of voriconazole (400 mg PO every 12 hours for 1 day then 200 mg PO every 12 hours for 8 days) by an average of 61% et 77% respectively in healthy male subjects. Voriconazole at steady state (400 mg PO every 12 hours for 1 day then 200 mg toutes les 12 heures for 8 days) increased the steady state Cmax et AUCτ of Efavirenz (400 mg PO every 24 hours for 9 days) by an average of 38% et 44% respectively in healthy subjects.

La pharmacocinétique des doses ajustées de voriconazole et d'efavirenz a été étudiée chez des sujets masculins en bonne santé après l'administration de voriconazole (400 mg de PO toutes les 12 heures les jours 2 à 7) avec l'éfavirenz (300 mg de PO toutes les 24 heures les jours 1 à 7) relative à 200 mg d'état stable pour 2 heures) ou 400 mg pour 1 jour puis 200 mg PORIE DE VoriCona Efavirenz (600 mg toutes les 24 heures pendant 9 jours). COADINISTRATION DE Voriconazole 400 mg toutes les 12 heures avec Efavirenz 300 mg toutes les 24 heures a diminué le voriconazole AUCτ de 7% (IC à 90%: -23% 13%) et augmenté CMAX de 23% (IC à 90%: -1% 53%); Efavirenz Aucτ a été augmenté de 17% (IC à 90%: 6% 29%) et CMAX était équivalent [voir Posologie et administration Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Phénytoïne (substrat CYP2C9 et inducteur CYP450 puissant) - La répétition de l'administration de dose de phénytoïne (300 mg une fois par jour) a diminué le CMAX en régime permanent et le Aucτ de voriconazole administré par voie orale (200 mg toutes les 12 heures x 14 jours) en moyenne de 50% et 70% respectivement chez des sujets sains. L'administration d'une dose de voriconazole plus élevée (400 mg toutes les 12 heures x 7 jours) avec de la phénytoïne (300 mg une fois par jour) a entraîné des estimations de voriconazole CMAX et Aucτ comparables à l'état d'équilibre par rapport au moment du voriconazole à 200 mg toutes les 12 heures sans phénytone [voir le voriconazole Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

La répétition de la dose de voriconazole (400 mg toutes les 12 heures x 10 jours) a augmenté le CMAX en régime permanent et le Aucτ de la phénytoïne (300 mg une fois par jour) d'une moyenne de 70% et 80% respectivement chez des sujets sains. L'augmentation de la phénytoïne CMAX et de l'ASC lorsqu'elle est co-administrée avec du voriconazole peut être aussi élevée que 2 fois les estimations CMAX et AUC lorsque la phénytoïne est donnée sans voriconazole [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat CYP2C19 et CYP3A4) - La co-administration de l'oméprazole (40 mg une fois par jour x 10 jours) avec du voriconazole oral (400 mg toutes les 12 heures x 1 jour puis 200 mg toutes les 12 heures x 9 jours) a augmenté l'état d'équilibre CMAX et AUC τ du voriconazole par une moyenne de 15% (90% IC: 5% 25%) et 40% (90% CI: 29% 55%) Concernctoral in Wreatle Subjects. Aucun ajustement posologique du voriconazole n'est recommandé.

La co-administration de voriconazole (400 mg toutes les 12 heures x 1 jour puis 200 mg x 6 jours) avec de l'oméprazole (40 mg une fois par jour x 7 jours) à des sujets sains a augmenté de manière significative le CMAX en régime permanent et l'AUCτ de l'oméprazole une moyenne de 2 fois (90% IC: 1,8 2,6) et 4 fois (90% IC: 3,3 4.4) voriconazole [voir Interactions médicamenteuses ].

Contraceptifs oraux (substrat du CYP3A4; inhibiteur du CYP2C19) - La co-administration de voriconazole oral (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours) et la contraceptive orale (ortho-novum1 / 35® composée de 35 mcg d'éthinyle estradiol et 1 mg norethindrone toutes les 24 heures) à des sujets en bonne santé à l'état stable (CMAX et à l'AUC IC: 28% 45%) et 61% (IC à 90%: 50% 72%) respectivement et celle de la noréthindrone de 15% (IC à 90%: 3% 28%) et 53% (IC à 90%: 44% 63%) chez les sujets sains. Le voriconazole CMAX et Aucτ a augmenté en moyenne de 14% (IC à 90%: 3% 27%) et 46% (IC à 90%: 32% 61%) respectivement [voir Interactions médicamenteuses ].

Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée et aucun ajustement posologique de ces médicaments n'est recommandé

Indinavir (inhibiteur du CYP3A4 et substrat) - L'administration de dose répétée de l'indinavir (800 mg TID pendant 10 jours) n'a eu aucun effet significatif sur le voriconazole CMAX et l'AUC après l'administration de dose répétée (200 mg toutes les 12 heures pendant 17 jours) chez des sujets sains.

L'administration de dose répétée de voriconazole (200 mg toutes les 12 heures pendant 7 jours) n'a pas eu d'effet significatif sur le CMAX en régime permanent et l'AUCτ de l'indinavir après l'administration de dose répétée (800 mg TID pendant 7 jours) chez des sujets sains.

Microbiologie

Mécanisme d'action

Voriconazole is an azole antifungal drug. The primary mode of action of voriconazole is the inhibition of fungal cytochrome P-450- mediated 14 alpha-lanosterol demethylation an essential step in fungal ergosterol biosynthesis. The accumulation of 14 alpha-methyl sterols correlates with the subsequent loss of ergosterol in the fungal cell wall et may be responsible for the antifungal activity of Voriconazole.

Résistance

Un potentiel de développement de la résistance au voriconazole est bien connu. Les mécanismes de résistance peuvent inclure des mutations dans le gène ERG11 (code pour la régulation positive de l'enzyme cible lanostérol 14-α-déméthylase) codant pour les transporteurs d'efflux de cassette de liaison à l'ATP, c'est-à-dire les pompes à résistance au médicament de Candida (CDR) et à réduction de l'accès du médicament à la cible ou à une combinaison de ces mécanismes. La fréquence du développement de la résistance aux médicaments pour les différents champignons pour lesquels ce médicament est indiqué n'est pas connu.

Les isolats fongiques présentant une sensibilité réduite au fluconazole ou à l'itraconazole peuvent également montrer une sensibilité réduite au voriconazole suggérant une résistance croisée peut se produire parmi ces azoles. La pertinence de la résistance croisée et des résultats cliniques n'a pas été pleinement caractérisée. Les cas cliniques où la résistance croisée azole est démontrée peut nécessiter un traitement antifongique alternatif.

Activité antimicrobienne

Voriconazole has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms à la fois in vitro et dans les infections cliniques.

Aspergillus fumigatus
Aspergillus flavus
Aspergillus Niger
Aspergillus
Candida albicans
Candida glabrata (Dans les études cliniques, le voriconazole MIC90 était de 4 μg / ml) *
Candida Krusei
Parapsilose candida
Candida tropicalis
Fusarium spp. y compris Fusarium solani
Scedosporium apiospermum

* Dans les études cliniques, le voriconazole MIC90 pour les isolats de base de C. glabrata était de 4 μg / ml; 13/50 (26%) C. Les isolats de base Glabrata étaient résistants (CMI ≥4 μg / ml) au voriconazole. Cependant, sur la base de 1054 isolats testés dans des études de surveillance, le MIC90 était de 1 μg / ml.

Les données suivantes sont disponibles Mais leur signification clinique est inconnue. Au moins 90% des champignons suivants présentent une concentration inhibitrice minimale in vitro inférieure (MC) inférieure ou égale au point de rupture sensible au voriconazole contre les isolats de genre ou de groupe d'organismes similaires. Cependant, l'efficacité du voriconazole dans le traitement des infections cliniques en raison de ces champignons n'a pas été établie dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés:

Candida portugais
Guiïrond Candida

Test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les critères d'interprétation des tests de sensibilité et les méthodes de test associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter: https://www.fda.gov/stic.

Pharmacogénomique

CYP2C19 significativement impliqué dans le métabolisme du voriconazole présente un polymorphisme génétique. On peut s'attendre à ce que 15 à 20% des populations asiatiques soient de mauvais métaboliseurs. Pour les Caucasiens et les Noirs, la prévalence de mauvais métaboliseurs est de 3 à 5%. Des études menées chez des sujets sains caucasiens et japonais ont montré que les mauvais métaboliseurs ont en moyenne 4 fois plus élevé d'exposition au voriconazole (AUCCτ) que leurs homologues homozygotes métabolisants étendus. Les sujets qui sont des métaboliseurs étendus hétérozygotes ont en moyenne une exposition à la voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs homologues homozygotes de métabolisation étendue [voir Pharmacologie clinique ].

Études cliniques

Voriconazole administered orally or parenterally has been evaluated as primary or salvage therapy in 520 patients aged 12 years et older with infections caused by Aspergillus spp. Fusarium spp. et Scedosporium spp.

Aspergillose invasive (IA)

Voriconazole was studied in patients for primary therapy of IA (retomized controlled study 307/602) for primary et salvage therapy of aspergillosis (non-comparative study 304) et for treatment of patients with IA who were refractory to or intolerant of other antifungal therapy (non-comparative study 309/604).

Étude 307/602 - Thérapie primaire de l'aspergillose invasive

L'efficacité du voriconazole par rapport à l'amphotéricine B dans le traitement primaire de l'IA aiguë a été démontrée chez 277 patients traités pendant 12 semaines dans une étude contrôlée randomisée (étude 307/602). La majorité des patients à l'étude avaient des tumeurs malignes hématologiques sous-jacentes, notamment la transplantation de la moelle osseuse. L'étude a également inclus des patients atteints de tumeurs solides de transplantation d'organes solides et de SIDA. Les patients ont été principalement traités pour une IA définie ou probable des poumons. D'autres infections à l'aspergillose comprenaient des infections au SNC disséminées et sinus infections. Le diagnostic de l'IA défini ou probable a été posé en fonction des critères modifiés de ceux établis par l'Institut national de Allergie et Infectious Diseases Mycoses Study Group/European Organisation for Research et Treatment of Cancer (NIAID MSG /EORTC).

Voriconazole was administered intravenously with a loading dose of 6 mg / kg toutes les 12 heures pendant les 24 premières heures followed by a maintenance dose of 4 mg / kg toutes les 12 heures for a minimum of 7 days. Therapy could then be switched to the oral formulation at a dose of 200 mg toutes les 12 heures. Median duration of IV voriconazole therapy was 10 days (range 2-85 days). After IV voriconazole therapy the median duration of PO voriconazole therapy was 76 days (range 2-232 days).

Les patients du groupe de comparaison ont reçu l'amphotéricine B conventionnelle comme une lente perfusion à une dose quotidienne de 1,0 à 1,5 mg / kg / jour. La durée médiane de la thérapie par amphotéricine IV était de 12 jours (extrêmes 1 à 85 jours). Le traitement a ensuite été poursuivi avec Olat, y compris les formulations d'itraconazole et d'amphotéricine B lipidique. Bien que le traitement initial avec l'amphotéricine B conventionnelle soit poursuivi pendant au moins deux semaines, la durée réelle du traitement était à la discrétion de l'enquêteur. Les patients qui ont arrêté le traitement randomisé initial en raison d'une toxicité ou d'un manque d'efficacité étaient éligibles pour poursuivre l'étude avec le traitement OLAT.

Une réponse globale satisfaisante à 12 semaines (résolution complète ou partielle de tous les symptômes attribuables Signes des anomalies radiographiques / bronchoscopiques présentes au départ) a été observée chez 53% des patients traités au voriconazole contre 32% des patients traités par amphotéricine B (tableau 15). Un avantage du voriconazole par rapport à l'amphotéricine B sur la survie des patients au jour 84 a été observé avec un taux de survie de 71% sur le voriconazole par rapport à 58% sur l'amphotéricine B (tableau 13).

Le tableau 13 résume également la réponse (succès) basée sur la confirmation mycologique et les espèces.

Tableau 13: Efficacité globale et succès par les espèces dans le traitement primaire de l'étude aiguë de l'aspergillose invasive 307/602

Étude 304 - Thérapie primaire et de récupération de l'aspergillose

Dans cette étude non comparative, un taux de réussite global de 52% (26/50) a été observé chez les patients traités par du voriconazole pour le traitement primaire. Le succès a été observé dans 17/29 (59%) avec des infections d'Aspergillus fumigatus et 3/6 (50%) patients atteints d'infections dues aux espèces non fumigatus [A. flavus (1/1); A. nidulans (0/2); A. Niger (2/2); A. Terreus (0/1)]. Le succès chez les patients qui ont reçu du voriconazole comme traitement de sauvetage est présenté dans le tableau 14.

Étude 309/604 - Traitement des patients atteints d'aspergillose invasive qui étaient réfractaires ou intolérants d'un autre traitement antifongique

Des données supplémentaires concernant les taux de réponse chez les patients qui étaient réfractaires ou intolérants d'autres agents antifongiques sont également fournies dans le tableau 16. Dans cette étude non capitative, l'éradication mycologique globale pour les infections à la culture documentée en raison de Fumigatus et des espèces non-fumigatus d'Aspergillus était de 36/82 (44%) et 12/30 (40%) chez les patients traités par le nevré. Les patients avaient diverses maladies sous-jacentes et des espèces autres que A. fumigatus ont contribué à des infections mixtes dans certains cas.

Pour les patients infectés par un seul agent pathogène et qui étaient réfractaires à ou intolérants d'autres agents antifongiques, les taux de réponse satisfaisants du voriconazole dans les études 304 et 309/604 sont présentés dans le tableau 14.

Tableau 14: Données de réponse combinées chez les patients de récupération avec des espèces uniques d'Aspergillus (études 304 et 309/604)

Dix-neuf patients avaient plus d'une espèce d'Aspergillus isolé. Le succès a été observé dans 4/17 (24%) de ces patients.

Candidémie chez les patients non neutropéniques et autres infections aux candidats des tissus profonds

Voriconazole was compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in Study 608 an open-lABel comparative study in nonneutropenic patients with cetidemia associated with clinical signs of infection. Patients were retomized in 2:1 ratio to receive either voriconazole (n=283) or the regimen of amphotericin B followed by fluconazole (n=139). Patients were treated with retomized study drug for a median of 15 days. Most of the cetidemia in patients evaluated for efficacy was caused by C. albicans (46%) followed by C. tropicalis (19%) C. parapsilose (17%) C. glabrata (15%) et C. Krusei (1%).

Un comité d'examen des données indépendant (RDC) en aveugle pour étudier le traitement a examiné les données cliniques et mycologiques de cette étude et a généré une évaluation de la réponse pour chaque patient. Une réponse réussie a nécessité tous les éléments suivants: Résolution ou amélioration de tous les signes cliniques et symptômes d'hémocultures d'infection négatives pour les sites de tissus profonds infectés par Candida négatifs pour le candida ou la résolution de tous les signes locaux d'infection et aucune thérapie antifongique systémique autre que le médicament d'étude. L'analyse principale qui a compté les succès évalués par la RDC à un moment fixe (12 semaines après la fin du traitement [EOT]) a démontré que le voriconazole était comparable au régime d'amphotéricine B suivi par le fluconazole (taux de réponse de 41% et 41% respectivement) dans le traitement de la candidature. Les patients qui n'ont pas eu d'évaluation de 12 semaines pour quelque raison que ce soit ont été considérés comme un échec du traitement.

Les taux de réussite cliniques et mycologiques globaux par les espèces de Candida dans l'étude 150 à 608 sont présentés dans le tableau 15.

Tableau 15: Taux de réussite globaux soutenus de l'EOT au point de temps de suivi fixe de 12 semaines par pathogène de base ^AB

Dans une analyse secondaire qui a compté les succès évalués par la RDC à tout moment (EOT ou 2 6 ou 12 semaines après EOT), les taux de réponse étaient de 65% pour le voriconazole et 71% pour le régime d'amphotéricine B suivi du fluconazole.

Dans les études 608 et 309/604 (étude non transparative chez des patients atteints d'infections fongiques invasives qui étaient réfractaires ou intolérantes d'autres agents antifongiques) le voriconazole a été évalué chez 35 patients atteints d'infections de candida tissulaire profonde. Une réponse favorable a été observée chez 4 sur 7 patients atteints d'infection intra-abdominale 5 sur 6 patients atteints d'infection par la paroi rénale et vessie 3 patients sur 3 atteints d'infection par un absence de tissus profonds ou de plaie 1 sur 2 patients atteints de pneumonie / espace pleural 2 sur 4 patients atteints de lésions cutanées 1 sur 1 patients atteints d'intra-abdominal mixte avec une infection pulmonaire de 2 patients atteints de PHLEBITATIV 1 sur 5 patients atteints d'ostéomyélite 0 de 1 avec une infection hépatique et 0 sur 1 avec une infection des ganglions lymphatiques cervicaux.

Candidose œsophagienne (CE)

L'efficacité du voriconazole oral 200 mg deux fois par jour par rapport au fluconazole oral 200 mg une fois par jour dans le traitement primaire de la CE a été démontrée dans l'étude 150-305 Une étude en double vie en double aveugle chez des patients immunodéprimés atteints de CE par endoscopie. Les patients ont été traités pour une médiane de 15 jours (intervalle 1 à 49 jours). Le résultat a été évalué par endoscopie répétée à la fin du traitement (EOT). Une réponse réussie a été définie comme une endoscopie normale à EOT ou au moins une amélioration de 1 grade par rapport au score endoscopique de base. Pour les patients de la population en intention de traiter (ITT) avec seulement une endoscopie de base, une réponse réussie a été définie comme une guérison symptomatique ou une amélioration à EOT par rapport à la ligne de base. Le voriconazole et le fluconazole (200 mg une fois par jour) ont montré des taux d'efficacité comparables contre la CE comme présenté dans le tableau 16.

Tableau 16: Taux de réussite chez les patients traités pour la candidose œsophagienne

Les taux de réussite microbiologique des espèces de Candida sont présentés dans le tableau 17.

Tableau 17: Résultat clinique et mycologique par pathogène de base chez les patients atteints de candidose œsophagienne (étude-150-305)

Autres agents pathogènes fongiques sérieux

Dans les analyses regroupées des patients, le voriconazole s'est avéré efficace par rapport aux agents pathogènes fongiques supplémentaires suivants:

Scedosporium apiospermum - Une réponse réussie au traitement par voriconazole a été observée chez 15 des 24 patients (63%). Trois de ces patients ont rechuté dans les 4 semaines, dont 1 patient atteint de peau pulmonaire et d'infection oculaire 1 patient atteint d'une maladie cérébrale et 1 patient infecté cutanée. Dix patients avaient des signes de maladie cérébrale et 6 d'entre eux ont réussi un résultat réussi (1 rechute). De plus, une réponse réussie a été observée chez 1 des 3 patients présentant des infections d'organisme mixte.

Fusarium spp. - Neuf des 21 (43%) patients ont été traités avec succès avec du voriconazole. De ces 9 patients 3 avaient des infections oculaires 1 avait une infection oculaire et le sang 1 avait une infection cutanée 1 avait une infection sanguine seule 2 avait des infections sinusales et 1 avait une infection disséminée (hépatosplénique de la peau pulmonaire). Trois de ces patients (1 atteints d'une maladie disséminée 1 avec une infection oculaire et 1 avec une infection sanguine) avaient du fusarium solani et étaient des succès complets. Deux de ces patients ont rechuté 1 avec une infection sinusale et une neutropénie profonde et 1 patient post-chirurgical atteint de sang et d'infection oculaire.

Études pédiatriques

Au total, 22 patients âgés de 12 à 18 ans avec IA ont été inclus dans les études thérapeutiques adultes. Douze patients sur 22 (55%) ont réussi une réponse après un traitement avec une dose d'entretien de voriconazole 4 mg / kg toutes les 12 heures.

Cinquante-trois patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traités par du voriconazole dans deux études cliniques multicentriques non compréhensives ouvertes ouvertes.

Une étude a été conçue pour inscrire les patients pédiatriques atteints d'IA ou d'infections avec des moules rares (tels que Scedosporium ou Fusarium). Les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et 12 à 14 ans avec un poids corporel inférieur à 50 kg ont reçu une dose de chargement VFend intraveineuse de 9 mg / kg toutes les 12 heures pendant les 24 premières heures suivies d'une dose de maintenance intraveineuse de 8 mg / kg toutes les 12 heures. Après avoir terminé 7 jours de thérapie par voie intraveineuse, les patients ont eu la possibilité de passer à la Fend orale. La dose de maintenance orale était de 9 mg / kg toutes les 12 heures (dose maximale de 350 mg). Tous les autres patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans ont reçu le schéma posologique de Vfend adulte. Les patients ont reçu une VFEND pendant au moins 6 semaines et jusqu'à un maximum de 12 semaines.

L'étude a inscrit 31 patients avec une éventuelle IA prouvée ou probable. Quatorze des 31 patients dont 5 avaient 2 à moins de 12 ans et 9 dont 12 à moins de 18 ans avaient prouvé ou probable IA et ont été inclus dans les analyses d'efficacité modifiées en intention de traiter (MITT). Aucun patient atteint de moisissure rare n'a été inscrit. Une réponse globale réussie a été définie comme une résolution ou une amélioration des signes et symptômes cliniques et au moins 50% de résolution des lésions radiologiques attribuées à l'IA. Le taux global de réponse mondiale réussie à 6 semaines dans la population de MITT est présenté dans le tableau 18 ci-dessous.

Tableau 18: Réponse globale ^a Chez les patients atteints d'aspergillose invasive modifiée en intention de traiter (MITT) ^b Population

La deuxième étude a inscrit 22 patients présentant une candidose invasive, notamment la candidémie (ICC) et la CE nécessitant un traitement primaire ou de récupération. Les patients atteints de ICC âgés de 2 à moins de 12 ans et de 12 à 14 ans avec un poids corporel inférieur à 50 kg ont reçu une dose de charge Vfend intraveineuse de 9 mg / kg toutes les 12 heures pendant les 24 premières heures suivis d'une dose d'entretien intraveineuse de 8 mg / kg toutes les 12 heures. Après avoir terminé 5 jours de thérapie intraveineuse, les patients ont eu la possibilité de passer à la Fend orale. La dose de maintenance orale était de 9 mg / kg toutes les 12 heures (dose maximale de 350 mg). Tous les autres patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans ont reçu le schéma posologique de Vfend adulte. VFend a été administré pendant au moins 14 jours après la dernière culture positive. Un maximum de 42 jours de traitement a été autorisé.

Les patients atteints d'EC primaire ou de récupération âgée de 2 à moins de 12 ans et 12 à 14 ans avec un poids corporel inférieur à 50 kg ont reçu une dose VFENDA intraveineuse de 4 mg / kg toutes les 12 heures suivie d'une dose VFEND orale de 9 mg / kg toutes les 12 heures (dose maximale de 350 mg) lorsque des critères de commutation orale ont été remplis. Tous les autres patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans ont reçu le schéma posologique de Vfend adulte. VFend a été administré pendant au moins 7 jours après la résolution des signes et symptômes cliniques. Un maximum de 42 jours de traitement a été autorisé.

Pour l'étude EC, le traitement a été initié sans une dose de chargement de voriconazole intraveineux. Dix-sept de ces patients avaient confirmé l'infection de Candida et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du MITT. Sur les 17 patients inclus dans les analyses MITT 9 étaient de 2 à moins de 12 ans (7 avec ICC et 2 avec EC) et 8 étaient de 12 à moins de 18 ans (tous avec EC). Pour ICC et EC, une réponse globale réussie a été définie comme une guérison clinique ou une amélioration avec une éradication microbiologique ou une éradication présumée. Le taux global de réponse mondiale réussie à EOT dans la population de MITT est présenté dans le tableau 19 ci-dessous.

Tableau 19: Réponse mondiale ^a À la fin du traitement dans le traitement de la candidose invasive avec candidémie et candidose œsophagienne modifiée en intention de traiter (MITT) ^b

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(voriconazole) pour l'injection pour une utilisation intraveineuse

Lisez les informations du patient fournies avec VFend avant de commencer à les prendre et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé de votre état ou de votre traitement.

Qu'est-ce que Vfend?

Vfend is a prescription medicine used to treat certain serious fungal infections in your blood et body. These infections are called aspergillosis esophageal cetidiasis Scedosporium Fusarium et cetidemia.

On ne sait pas si VFend est sûr et efficace chez les enfants de moins de 2 ans.

Ne prenez pas Vfend si vous:

• sont allergiques au voriconazole ou à l'un des ingrédients de VFend. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients dans VFend.
• prennent l'un des médicaments suivants:
  • pimozide
  • quinidine
  • sirolimus
  • rifampin
  • carbamazépine
  • Des barbituriques à action prolongée comme le phénobarbital
  • Efavirenz
  • Ritonavir
  • rifabutine
  • ergotamine dihydroergotamine (alcaloïdes ergot)
  • Saint-Branche (Supplément à base de plantes)
  • naloxegol
  • tolvaptan
  • lurasidone
  • ivabradine
  • vénitoclax
  • Veneer None

Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien si vous ne savez pas si vous prenez l'un des médicaments énumérés ci-dessus.

Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans parler à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Avant de prendre VFend, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir ou jamais eu une maladie cardiaque ou une fréquence cardiaque anormale ou un rythme. Votre fournisseur de soins de santé peut commander un test pour vérifier votre cœur (EKG) avant de démarrer le VFend.
• ont de faibles niveaux de potassium faibles de faibles niveaux de magnésium et de faibles niveaux de calcium. Votre fournisseur de soins de santé peut faire des tests sanguins avant de commencer et pendant le traitement avec VFend.
• avoir des problèmes de foie ou de rein. Votre fournisseur de soins de santé peut faire des tests sanguins pour vous assurer que vous pouvez prendre VFend.
• avoir du mal à digérer les produits laitiers lactose (sucre de lait) ou sucre de table ordinaire. Les comprimés VFend contiennent du lactose. La suspension orale Vfend contient du saccharose (sucre de table).
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. VFend peut nuire à votre bébé à naître. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si vous êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte. Les femmes qui peuvent devenir enceintes devraient utiliser un contrôle des naissances efficace lors de la prise de VFend. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des méthodes de contraception qui peuvent vous convenir.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si VFend passe dans le lait maternel. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez Vfend.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

Vfend may affect the way other medicines work et other medicines may affect how Vfend works.

Sachez quels médicaments vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre fournisseur de soins de santé ou votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre Vfend?

• Vfend may be prescribed to you as:
  • Vfend I.V. (intravenous infusion) or
  • Vfend tABlets or
  • Vfend oral suspension
• Vfend I.V. will be given to you by a healthcare provider over 1 to 3 hours.
• Prenez des comprimés VFend ou une suspension orale exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous le dit.
• Prenez des comprimés VFend ou une suspension orale au moins 1 heure avant ou au moins 1 heure après les repas.
• Vfend oral suspension will be mixed for you by your pharmacist. Shake the bottle of Vfend oral suspension for 10 seconds each time before you use it.
• Utilisez uniquement le distributeur oral fourni avec votre suspension orale VFend pour administrer votre médicament.
• Ne mélangez pas la suspension orale VFend avec tout autre liquide ou sirop aromatisé par des médicaments.
• Si vous prenez trop de VFend, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Que dois-je éviter en prenant Vfend?

• Vous ne devriez pas conduire la nuit en prenant Vfend. VFend peut provoquer des changements dans votre vision, comme le flou ou la sensibilité à la lumière.
• Ne conduisez pas ou ne conduisez pas de machines ou ne faites pas d'autres activités dangereuses tant que vous ne savez pas comment VFend vous affecte.
• Évitez la lumière directe du soleil. VFend peut rendre votre peau sensible au soleil et à la lumière des lampes pénibles et des lits de bronzage. Vous pourriez obtenir un grave coup de soleil. Utilisez un écran solaire et portez un chapeau et des vêtements qui couvrent votre peau si vous devez être au soleil. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si vous obtenez des coups de soleil.

Quels sont les effets secondaires possibles de VFend?

Vfend may cause serious side effects including:

• problèmes hépatiques. Les symptômes des problèmes hépatiques peuvent inclure:
  • peau de démangeaisons
  • jaunissement de vos yeux
  • Se sentir très fatigué
  • Symptômes pseudo-grippaux
  • nausée or vomissement
• problèmes cardiaques graves. Vfend may cause changes in your heart rate or rhythm including your heart stopping (cardiac arrest).
• réactions allergiques. Les symptômes d'une réaction allergique peuvent inclure:
  • fièvre
  • transpiration
  • a l'impression que votre cœur bat rapidement (tachycardie)
  • étanchéité
  • difficulté à respirer
  • se sentir faible.
  • nausée
  • démangeaison
  • éruption cutanée
  • bouffée
• change de vision. Les symptômes des changements de vision peuvent inclure:
  • vision floue
  • changements dans la façon dont vous voyez les couleurs
• réactions de peau graves. Les symptômes des réactions de la peau graves peuvent inclure:
  • éruption cutanée ou ruche
  • plaies de la bouche
  • cloques ou pelage de votre peau
  • du mal à avaler ou à respirer
• Sensibilité à la lumière ou au soleil (photosensibilité). Vfend can cause serious photosensitivity. There is an increased chance of skin toxicity while taking Vfend. This can happen with or without taking other medicines like methotrexate. Photosensibilité reactions may also increase your risk of:
  • Le vieillissement de la peau plus rapide du soleil
  • cancer de la peau

Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous obtenez une nouvelle éruption cutanée ou si votre éruption cutanée empire.

• problèmes rénaux. Vfend may cause new or worse problems with kidney function including kidney failure. Your healthcare provider should check your kidney function while you are taking Vfend. Your healthcare provider will decide if you can keep taking Vfend.
• Problèmes de glandes surrénales:
  • Vfend may cause reduced adrenal function (adrenal insufficiency).
  • Vfend may cause overactive adrenal function (Cushing's syndrome) when voriconazole is used at the same time with corticosteroids.
• Les symptômes de l'insuffisance surrénale comprennent:
• Se sentir fatigué
  • manque d'énergie
  • faiblesse
  • nausée et vomissement
  • ABdominal pain
  • se sentir étourdi ou étourdi
  • perte de poids
• Les symptômes du syndrome de Cushing comprennent:
  • prise de poids
  • Bump gras entre les épaules (bosse de buffle) et un visage arrondi (visage de la lune)
  • assombrissement de la peau sur l'estomac des cuisses et les bras
  • peau d'amincissement
  • ecchymoses facilement
  • glycémie
  • croissance excessive des cheveux
  • transpiration excessive
• Inflammation du pancréas (pancréatite). Les symptômes de la pancréatite peuvent inclure une douleur dans votre estomac (abdomen) qui est grave et ne disparaîtra pas. La douleur peut être ressentie de votre abdomen à votre dos. La douleur peut se produire avec ou sans vomissements.
• Problèmes d'os. Vfend may cause weakening of bones et bone pain. Tell your healthcare provider if you have bone pain.

Appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.

Les effets secondaires les plus courants du VFend chez les adultes comprennent:

• changements de vision
• éruption cutanée
• vomissement
• nausée
• mal de tête
• Battre du cœur rapide (tachycardie)
• Hallucinations (voir ou entendre des choses qui ne sont pas là)
• ABnormal liver function tests
• frissons
• fièvre

Les effets secondaires les plus courants du VFend chez les enfants comprennent:

• fièvre
• diarrhée
• faible nombre de plaquettes
• ABnormal liver function tests
• taux de calcium sanguin bas
• taux de phosphate de sang bas
• changements de vision
• éruption cutanée
• douleurs à l'estomac
• difficulté à respirer
• vertiges
• hypertension artérielle
• toux
• pression artérielle basse
• gonflement dans les bras et les jambes
• glycémie levels
• mal de tête
• Battre du cœur rapide (tachycardie)
• le nez saigne
• taux de potassium sanguin bas
• basses niveaux sanguins d'albumine
• problèmes rénaux
• inflammation des muqueuses
• Hallucinations (voir ou entendre des choses qui ne sont pas là)
• touxing up blood
• constipation
• niveaux de magnésium sanguin bas
• plénitude de l'estomac
• vomissement
• nausée
• infection des voies respiratoires supérieures

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de VFend.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker VFend?

• Stockez les comprimés Vfend et la suspension orale à température ambiante entre 59 ° F à 86 ° F (15 ° C à 30 ° C). Ne réfrigérez ni ne congelez.
• Vfend oral suspension should be thrown away (discarded) after 14 days.
• Gardez les comprimés VFend et la suspension orale dans un récipient étroitement fermé.
• Jetez en toute sécurité des médicaments qui sont obsolètes ou qui ne sont plus nécessaires.
• Gardez le VFend ainsi que tous les autres médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace du VFend.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Vfend pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de VFend à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur VFEND qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Vfend?

Ingrédient actif: Voriconazole.

Ingrédients inactifs:

Vfend IV: éther sulfobutyle bêta-cyclodextrine sodique.

Vfend tABlets: croscarmellose sodium lactose monohydraté monohydrate stéarate de la povidone de povidone prégelatinisé et un revêtement contenant du dioxyde de titane monohydraté de lactose hypromellose et de triacétine.

Vfend oral suspension: dioxyde de silicium colloïdal à l'acide citrique citrique anhydre, benzoate de sodium de sodium citrate de sodium dihydraté de dioxyde de titane et de gomme de xanthane.

Instructions pour une utilisation

Vfend®
(Vee-Fend) (voriconazole) pour la suspension orale

Lisez ces instructions à utiliser avant de commencer à prendre VFend et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement.

Informations importantes:

• Suivez les instructions de votre fournisseur de soins de santé pour la dose de VFend à prendre.
• Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien si vous ne savez pas comment prendre VFend.
• Vfend for oral suspension is a liquid form of Vfend. Your pharmacist will mix (reconstitute) the medicine before it is dispensed to you. If Vfend is still in powder form do not use it. Return it to your pharmacist.
• Utilisez toujours le distributeur oral fourni avec VFend pour vous assurer de mesurer la bonne quantité de VFend.
• Secouez la bouteille fermée de mélange (reconstitué) Suspension orale bien pendant environ 10 secondes avant chaque utilisation.

Chaque pack contient:

Comment préparer la bouteille et prendre Vfend:

1. Retirez le bouchon de la bouteille résistant aux enfants en poussant vers le bas tout en tordant le capuchon vers la gauche (dans le sens antihoraire).

2. Poussez fermement l'adaptateur de bouteille dans la bouteille (si votre pharmacien n'a pas déjà inséré l'adaptateur de bouteille). Si l'adaptateur de bouteille manque, contactez votre pharmacien.

Ne pas Retirez l'adaptateur de bouteille une fois inséré.

3. Important: L'adaptateur de bouteille doit être entièrement inséré avant utilisation.

4. Le distributeur oral a des marques pour mesurer une dose qui est un nombre entier (1 ml 2 ml 3 ml 4 ml ou 5 ml) d'un côté et des marques pour mesurer une dose qui n'est pas un nombre complet (NULL,25 ml 2,5 ml ou 3,75 ml) de l'autre côté.

Retirez le piston bleu du distributeur oral à votre dose prescrite pour remplir la seringue d'air.

L'image ci-dessous montre un exemple de dose de 3 ml.

5. Insérez la pointe du distributeur oral dans l'adaptateur de bouteille.

6. Tout en tenant la bouteille avec 1 coup de main vers le bas sur le piston bleu du distributeur oral avec votre autre main pour pousser l'air dans la bouteille.

7. Retournez la bouteille et retirez lentement le piston bleu du distributeur oral pour retirer votre dose de médicament prescrite.

8. Retournez la bouteille en position verticale avec le distributeur oral toujours en place. Retirez la pointe du distributeur oral de l'adaptateur de bouteille.

Placez la pointe du distributeur oral dans votre bouche et pointez la pointe du distributeur oral vers l'intérieur de la joue. Poussez lentement le piston jusqu'à ce que tous les médicaments soient donnés. Ne giclez pas le médicament rapidement. Cela peut vous faire vous obstruer.

Si le médicament doit être donné à un enfant, maintenez votre enfant en position verticale tout en donnant le médicament.

Si votre dose est supérieure à 5 ml, répétez l'étape 4 à l'étape 8 pour donner la partie restante de votre dose. Par exemple, si votre dose est de 8,75 ml de mesure et donnez 5 ml en premier, puis mesurez et donnez 3,75 ml.

9. Vissez bien le bouchon de la bouteille sur la bouteille en tournant le bouchon à droite (dans le sens des aiguilles d'une montre).

Ne pas Retirez l'adaptateur de bouteille. Le bouchon de la bouteille s'adaptera dessus.

Rincer le distributeur oral après chaque utilisation.

• Tirez le piston du distributeur oral et lavez les deux pièces avec de l'eau savonneuse chaude.
• Rincez les deux pièces avec de l'eau et laissez sécher à l'air après chaque utilisation.
• Après le séchage à l'air, repoussez le piston dans le distributeur oral.
• Conservez le distributeur oral avec une suspension orale Vfend dans un endroit propre.

Comment dois-je stocker la suspension orale VFend?

• Stockez la suspension orale VFend à température ambiante entre 59 ° F et 86 ° F (15 ° C à 30 ° C).
• Ne pas refrigerate or freeze.
• Gardez le bouchon de bouteille bien fermé.
• Utilisez la suspension orale Vfend dans les 14 jours suivant son mélange (reconstitué) par le pharmacien. Le pharmacien rédigera la date d'expiration sur l'étiquette de la bouteille (la date d'expiration de la suspension orale est de 14 jours à compter de la date à laquelle il a été mélangé (reconstitué) par le pharmacien). Jeter (rejeter) toute Vend inutilisée après la date d'expiration.
• Gardez le VFend et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Ces instructions pour une utilisation ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.