Zovirax

Description du zovirax

Résumé des informations sur les produits

Drogue

Nom propre acyclovir

Nom chimique: 9 - [(2-hydroxyéthoxy) méthyl] guanine

Autre nom: acycloguanosine

Formule moléculaire: C ₈ H ₁₁ N ₅ 0 ₃

Masse moléculaire: 225.2 Formule structurelle:

Propriétés physicochimiques: L'acyclovir est une poudre cristalline blanche avec une solubilité maximale dans l'eau de 1,3 mg / ml à 25 ° C.

Utilisations pour le zovirax

Indications And Clinical Use

Zovirax® (acyclovir) est indiqué pour les conditions suivantes:

• Le traitement des épisodes initiaux d'herpès génitalis.
• La suppression de récidives inhabituellement fréquentes d'herpès génitalis (6 épisodes ou plus par an).
• Le traitement aigu de l'herpès zoster (zona) et de la varicelle (varicelle).

Les résultats des études cliniques suggèrent que certains patients atteints d'herpès génital récurrent peuvent tirer des avantages cliniques de l'administration de Zovirax® oral s'il est pris au premier signe d'un épisode imminent. Ceux qui en bénéficient les plus susceptibles de bénéficier des patients qui subissent de graves récidives prolongées; Une telle thérapie intermittente peut être plus appropriée que la thérapie suppressive lorsque ces récidives sont peu fréquentes.

Le traitement précoce de l'herpès aigu (zona) chez les personnes immunocompétents atteints de Zovirax® oral a entraîné une diminution de la perte virale; diminution du temps de guérison; moins de diffusion; et atténuation de la douleur aiguë.

Le traitement de la varicelle (varicelle) chez les patients immunocompétents atteints de Zovirax® oral a réduit le nombre total de lésions a accéléré la progression des lésions vers les stades en croûte et guéris et a diminué le nombre de lésions hypopigmentées résiduelles. De plus, Zovirax® a diminué la fièvre et les symptômes constitutionnels associés à la varicelle.

L'utilisation prophylactique de l'acyclovir dans la varicelle n'a pas été établie.

Gériatrie (≥ 65 ans): L'utilisation dans la population gériatrique peut être associée à des différences de sécurité en raison de changements liés à l'âge dans la fonction rénale et une brève discussion peut être trouvée dans les sections appropriées (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ).

Pédiatrie ( <2 Years Old): Aucune donnée n'est disponible.

Dosage for Zovirax

Considérations de dosage

• La posologie de Zovirax® (acyclovir) doit être réduite chez les patients présentant une fonction rénale altérée.
• La thérapie doit être lancée dès que possible après un diagnostic de varicelle ou d'herpès zoster ou au premier signe ou symptôme d'une épidémie d'herpès génital.
• La dose et la durée d'utilisation recommandées dépendent de l'indication.

Réglage de la dose et de la dose recommandée

Traitement de l'infection initiale d'herpès génitalis: 200 mg (un comprimé de 200 mg ou une cuillère à café de suspension [5 ml]) toutes les 4 heures 5 fois par jour pendant un total de 1 g par jour pendant 10 jours. La thérapie doit être lancée le plus tôt possible après le début des signes et des symptômes.

Thérapie suppressive pour l'herpès récurrent génitalis

La dose initiale recommandée est de 200 mg (un comprimé de 200 mg ou une cuillère à café de suspension [5 ml]) trois fois par jour. Cela peut être augmenté si la percée se produit jusqu'à une dose d'un comprimé de 200 mg ou une cuillère à café [5 ml] de suspension cinq fois par jour. Si nécessaire, une dose de 400 mg (deux comprimés de 200 mg ou deux cuillères à café de suspension [10 ml]) données deux fois par jour peut être envisagée. Une réévaluation périodique du besoin de thérapie est recommandée.

L'administration de Zovirax® pour le traitement intermittent est de 200 mg (un comprimé de 200 mg ou une cuillère à café [5 ml] de suspension) toutes les 4 heures 5 fois par jour pendant 5 jours. La thérapie doit être lancée au premier signe ou symptôme (prodrome) de récidive.

Traitement de l'herpès Zoster

800 mg de Zovirax® oral toutes les 4 heures 5 fois par jour pendant 7 à 10 jours. Le traitement doit être initié dans les 72 heures suivant le début des lésions. Dans les essais cliniques, le plus grand avantage s'est produit lorsque le traitement a commencé dans les 48 heures suivant le début des lésions.

Traitement de la varicelle

20 mg / kg (pour ne pas dépasser 800 mg) par voie orale 4 fois par jour pendant 5 jours. La thérapie doit être lancée dans les 24 heures suivant l'apparition d'une éruption cutanée.

Patients souffrant de troubles rénaux aigus ou chroniques

La prudence est avisée lors de l'administration de l'acyclovir aux patients présentant une fonction rénale altérée. Une hydratation adéquate doit être maintenue.

Des études pharmacocinétiques complètes ont été achevées à la suite de perfusions intraveineuses d'acyclovir chez les patients souffrant de troubles rénaux.

Sur la base de ces études, les ajustements de dosage sont recommandés dans le tableau 5 pour les indications génitales de l'herpès et de l'herpès.

Tableau 5: Modification du dosage pour les troubles rénaux

Hémodialyse

Pour les patients qui ont besoin d'hémodialyse, la demi-vie du plasma moyenne de l'acyclovir pendant l'hémodialyse est d'environ 5 heures. Il en résulte une diminution de 60% des concentrations plasmatiques après une période de dialyse de six heures. Par conséquent, le calendrier de dosage du patient doit être ajusté afin qu'une dose supplémentaire soit administrée après chaque dialyse.

Dialyse péritonéale

Aucune dose de supplément ne semble être nécessaire après ajustement de l'intervalle de dosage.

Dose manquée

Si une dose de Zovirax® est manquée, le patient doit être invité à le prendre dès qu'il se souvient, puis de continuer avec la dose suivante à l'intervalle de temps approprié.

Comment fourni

Stockage et stabilité

Les comprimés Zovirax® doivent être stockés à température ambiante contrôlée (15 à 25 ° C) dans un endroit sec et protégé de la lumière.

La suspension Zovirax® doit être stockée à température ambiante contrôlée (15 à 25 ° C).

Dosage Forms Composition And Packaging

Suspension: Chaque cuillère à café (5 ml) de la suspension Zovirax® contient 200 mg d'acyclovir et les ingrédients non médicaux de la banane de la banane glycérine méthylparaben propylparaben sorbitol vanilline et eau.

Tablettes: Chaque comprimé Zovirax® 200 contient 200 mg d'acyclovir et les ingrédients non médicinaux de cellulose indigotine du lactose magnésium stéarate povidone et glycolate d'amidon de sodium.

La suspension Zovirax® est disponible en bouteilles de 125 ml * et 475 ml. Chaque cuillère à café (5 ml) de suspension à la banane blanc cassé contient 200 mg d'acyclovir.

* Bouteille de 125 ml non disponible au Canada

Les comprimés Zovirax® 200 sont disponibles dans des bouteilles de 100 comprimés. Chaque comprimé comprimé à bord de bouclier bleu en forme de bouclier contient 200 mg d'acyclovir et est imprimé avec du zovirax d'un côté et un triangle à l'inverse.

GlaxoSmithKline Inc. 7333 Mississauga Road Mississauga Ontario L5N 6L4 1-800-387-7374. Révisé: 10 novembre 2014

Effets secondaires for Zovirax

Aperçu de la réaction des médicaments défavorables

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l'utilisation de Zovirax® (acyclovir) sont les maux de tête et les nausées.

Des effets secondaires neurologiques ont également été signalés dans de rares cas. Les patients âgés et les patients ayant des antécédents de déficience rénale courent un risque accru de développer ces effets. Dans les cas signalés, ces réactions étaient généralement réversibles sur l'arrêt du traitement (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS et Effets indésirables Réactions indésirables post-commerciales ).

Essais cliniques réactions aux médicaments indésirables

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques, les taux de réaction indésirable observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique et ne doivent pas être comparés aux taux des essais cliniques d'un autre médicament. Les informations indésirables en réaction médicamenteuse des essais cliniques sont utiles pour identifier les événements indésirables liés au médicament et pour approximer les taux.

Traitement de l'herpès simplex

Administration à court terme (5-10 jours): Les effets indésirables les plus fréquents rapportés lors des essais cliniques de traitement de l'herpès génital avec Zovirax® oral chez 298 patients sont répertoriés dans le tableau 1.

Tableau 1: Réactions indésirables rapportées dans les essais cliniques de traitement de l'herpès génital avec de l'acyclovir

Suppression de l'herpès simplex

Administration à long terme: Les événements indésirables les plus fréquents rapportés dans un essai clinique pour la prévention des récidives avec une administration continue de 400 mg (deux capsules de 200 mg) 2 fois par jour sont répertoriées dans le tableau 2.

Tableau 2: Réactions indésirables rapportées dans un essai clinique pour la prévention des récidives de l'herpès génital avec de l'acyclovir

Les preuves à ce jour des essais cliniques suggèrent que la gravité et la fréquence des événements indésirables ne nécessiteront probablement pas l'arrêt du traitement.

Herpès zoster

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés lors de trois essais cliniques de traitement de l'herpès zoster (bardeaux) avec 800 mg de Zovirax® oral 5 fois par jour pendant 7 ou 10 jours ou un placebo sont répertoriés dans le tableau 3.

Tableau 3: Réactions indésirables rapportées dans les essais cliniques de traitement de l'herpès zoster

Varicelle

Les événements indésirables les plus fréquents rapportés lors de trois essais cliniques de traitement de la varicelle avec Zovirax® oral ou placebo sont répertoriés dans le tableau 4.

Tableau 4: Réactions indésirables rapportées dans les essais cliniques de traitement de la varicelle

Essai clinique moins courant réactions indésirables <1%)

D'autres réactions indésirables rapportées chez moins de 1% des patients recevant du Zovirax® dans tout essai clinique comprenaient: douleurs abdominales anorexie constipation étourdie l'œdème de la fatigue de la fatigue inguinale adénopathie insomnie analgésique de jambe goûté à la peau de la gorge mous de gorge Spasmodique de la main et urticaire.

Résultats anormaux de chimie hématologique et clinique

Aucun changement cliniquement significatif dans les valeurs de laboratoire n'a été observé dans les essais cliniques pour le traitement de la varicelle et du zoster et pour le traitement et la suppression de l'herpès génital avec Zovirax®.

Réactions indésirables post-commerciales

Les événements suivants ont été signalés volontairement lors de l'utilisation post-commerciale de Zovirax® dans la pratique clinique. Ces événements ont été choisis pour l'inclusion en raison de leur fréquence de gravité de la déclaration de la connexion causale potentielle à Zovirax® ou d'une combinaison de ces facteurs. Des événements indésirables post-commerciaux sont signalés spontanément à partir d'une population de taille inconnue, donc les estimations de la fréquence ne peuvent pas être faites.

Général: Pain de tête de la fièvre et œdème périphérique.

Nerveux: Étourdissements patesthésie agitation confusion tremble ataxie dysarthrie hallucinations symptômes psychotiques convulsions encephalopathie et coma. Ces événements sont généralement réversibles et généralement rapportés chez les patients souffrant de troubles rénaux ou avec d'autres facteurs prédisposants (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ). These symptoms may be marked particularly in older adults.

Digestif: Diarrhée gastrointestinal distress et nausée.

Hématogique et lymphatique: Anémie Lymphadénopathie et thrombocytopénie.

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Hypersensibilité et peau: Alopécie érythème multiforme du syndrome de Stevens-Johnson éruption cutanée épidermique toxique, y compris la photosensibilité prurit urticaire dyspnée angio-œdème et anaphylaxie.

Tractus hépatobiliaire et pancréas: Rapports d'hyperbilirubinémie réversible et d'enzymes élevées liées au foie. Hépatite et jaunisse.

Musculo-squelette: Myalgie.

Sens spéciaux: Anomalies visuelles.

Urogénital: Créatinine sanguine élevée et azote de l'urée sanguine (BUN). Une douleur rénale rénale aiguë et une hématurie ont été signalées. La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ).

Interactions médicamenteuses for Zovirax

Interactions médicament-médicament

Aucune interaction cliniquement significative n'a été identifiée.

L'acyclovir est éliminé principalement inchangé dans l'urine via la sécrétion tubulaire rénale active. Tous les médicaments administrés simultanément qui rivalisent avec ce mécanisme peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'acyclovir. Le probénécide et la cimétidine augmentent la zone sous la courbe (AUC) de l'acyclovir par ce mécanisme et réduisent la clairance rénale de l'acyclovir. De même augmentation des ASC plasmatiques de l'acyclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofetil Un agent immunosuppresseur utilisé chez les patients transplantés a été montré lorsque les médicaments sont co-administrés. Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en raison du large indice thérapeutique de l'acyclovir.

Interactions médicamenteuses

Il n'y a pas d'interaction connue avec la nourriture (voir Action et pharmacologie clinique Pharmacocinétique ).

Interactions médicament-herbe

Les interactions avec les produits à base de plantes n'ont pas été établies.

Interactions de test médicament-laboratoire

Les interactions avec les tests de laboratoire n'ont pas été établies.

Avertissements pour le zovirax

Les comprimés de capsules de zovirax (acyclovir) et la suspension sont destinés à l'ingestion orale uniquement. Une insuffisance rénale dans certains cas entraînant une mort a été observée avec un traitement par acyclovir (voir Effets indésirables : Observé pendant la pratique clinique et Sur-ladosage ). Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome (TTP/HUS) which has resulted in death has occurred in immunocompromised patients receiving acyclovir therapy.

Précautions pour le zovirax

Dosage adjustment is recommended when administering ZOVIRAX (acyclovir) to patients with renal impairment (see Posologie et administration ). Caution should also be exercised when administering ZOVIRAX (acyclovir) to patients receiving potentially nephrotoxic agents since this may increase the risk of renal dysfunction et/or the risk of reversible central nervous system symptoms such as those that have been reported in patients treated with intravenous acyclovir. Adequate hydration should be maintained.

Herpès zoster: Il n'y a pas de données sur le traitement initiées plus de 72 heures après le début de l'éruption du zoster. Les patients doivent être invités à initier le traitement dès que possible après un diagnostic d'herpès zoster.

Infections génitales sur l'herpès: Les patients doivent être informés que le zovirax (acyclovir) n'est pas un remède contre l'herpès génital. Il n'y a pas de données évaluant si le zovirax (acyclovir) empêchera la transmission d'infection à d'autres. Parce que l'herpès génital est une maladie sexuellement transmissible, les patients doivent éviter de contacter les lésions ou les rapports sexuels lorsque des lésions et / ou des symptômes sont présents pour éviter d'infecter les partenaires. L'herpès génital peut également être transmis en l'absence de symptômes grâce à l'excrétion virale asymptomatique. Si la gestion médicale d'une récidive d'herpès génital est indiquée que les patients doivent être invités à initier une thérapie au premier signe ou symptôme d'un épisode.

Varicelle: Varicelle in otherwise healthy children is usually a self-limited disease of mild to moderate severity. Adolescents et adults tend to have more severe disease. Treatment was initiated within 24 hours of the typical varicelle rash in the controlled studies et there is no information regarding the effects of treatment begun later in the disease course.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les données présentées ci-dessous comprennent des références à des concentrations de plasma à l'état d'équilibre maximales observées chez l'homme traité avec 800 mg donnée par voie orale 5 fois par jour (dosage approprié pour le traitement de l'herpès zoster) ou 200 mg donnée par voie orale 5 fois par jour (dosage approprié pour le traitement de l'herpès génital). Les concentrations plasmatiques de médicament dans les études animales sont exprimées en multiples d'exposition humaine à l'acyclovir aux programmes de dosage supérieurs et inférieurs (voir Pharmacologie clinique : Pharmacocinétique ).

L'acyclovir a été testé dans des essais biologiques à vie chez le rat et les souris à des doses quotidiennes uniques allant jusqu'à 450 mg / kg administrées par gavage. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans l'incidence des tumeurs entre les animaux traités et témoins et l'acyclovir n'a pas raccourci la latence des tumeurs. Les concentrations plasmatiques maximales étaient de 3 à 6 fois les niveaux humains dans l'essai biologique de la souris et 1 à 2 fois les niveaux humains dans l'essai biologique du rat.

L'acyclovir a été testé en 16 in vitro et en vain tests de toxicité génétique. L'acyclovir était positif dans 5 des tests.

L'acyclovir n'a pas altéré la fertilité ou la reproduction chez la souris (450 mg / kg / jour p.o.) ou chez le rat (25 mg / kg / jour S.C.). Dans l'étude de la souris, les taux plasmatiques étaient de 9 à 18 fois les niveaux humains tandis que dans l'étude de rat, ils étaient de 8 à 15 fois les niveaux humains. À des doses plus élevées (50 mg / kg / jour S.C.) chez le rat et les lapins (11 à 22 et 16 à 31 fois les niveaux humains respectivement) l'efficacité de l'implantation mais la taille pas la taille de la litière a été diminuée. Dans une étude péri- et postnatale de rat à 50 mg / kg / jour S.C. Il y a eu une diminution statistiquement significative du nombre moyen de groupes de sites d'implantation totale de corpus et de fœtus vivants.

Aucune anomalie testiculaire n'a été observée chez les chiens, étant donné 50 mg / kg / jour IV pendant 1 mois (21 à 41 fois les niveaux humains) ou chez les chiens recevant 60 mg / kg / jour par voie orale pendant 1 an (6 à 12 fois les niveaux humains). Une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse ont été observées chez le rat et les chiens à des niveaux de dose plus élevés.

Grossesse

Effets tératogènes: Grossesse Category B. Acyc lovir administered during organogenesis was not teratogenic in the mouse (450 mg/kg/day p.o.) rabbit (50 mg/kg/day s.c. et IV) or rat (50 mg/kg/day s.c.). These exposures resulted in plasma levels 9 et 18 16 et 106 et 11 et 22 times respectively human levels.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Un registre épidémiologique prospectif de l'utilisation de l'acyclovir pendant la grossesse a été créé en 1984 et achevé en avril 1999. Il y a eu 749 grossesses suivis chez les femmes exposées à l'acyclovir systémique au cours du premier trimestre de la grossesse, ce qui a entraîné 756 résultats. Le taux d'occurrence des malformations congénitales se rapproche de ceux trouvés dans la population générale. Cependant, la petite taille du registre est insuffisante pour évaluer le risque de défauts moins courants ou pour permettre des conclusions fiables ou définitives concernant la sécurité de l'acyclovir chez les femmes enceintes et leurs fœtus en développement. L'acyclovir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

Les concentrations d'acyclovir ont été documentées dans le lait maternel chez 2 femmes suivant l'administration orale de zovirax (acyclovir) et variaient de 0,6 à 4,1 fois les taux plasmatiques correspondants. Ces concentrations exposeraient potentiellement le nourrisson infirmier à une dose d'acyclovir jusqu'à 0,3 mg / kg / jour. Le zovirax (acyclovir) doit être administré à une mère infirmière avec prudence et uniquement lorsque vous êtes indiqué.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des formulations orales de l'acyclovir chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur 376 sujets qui ont reçu du zovirax (acyclovir) dans une étude clinique du traitement au zoster de l'herpès chez les sujets immunocompétents ¡ý50 ans 244 étaient de 65 ans et plus tandis que 111 étaient de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'efficacité du temps de cessation de la formation de nouvelles lésions ou du temps de guérison n'a été signalée entre les sujets gériatriques et les sujets adultes plus jeunes. La durée de la douleur après la guérison était plus longue chez les patients de 65 ans et plus. Des vomissements de nausées et des étourdissements ont été signalés plus fréquemment chez les sujets âgés. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale réduite et nécessitent une réduction de la dose. Les patients âgés sont également plus susceptibles d'avoir des événements indésirables rénaux ou du SNC. En ce qui concerne les événements indésirables du SNC observés lors de la pratique des hallucinations de somnolence, la confusion et le coma ont été signalés plus fréquemment chez les patients âgés (voir Pharmacologie clinique Effets indésirables : Observé pendant la pratique clinique et Posologie et administration ).

Informations sur la surdose pour le zovirax

Pour la gestion d'une surdose de médicaments présumés, contactez votre centre de contrôle régional de poison.

Le charbon activé peut être administré pour aider à l'élimination du médicament non absorbé. Des mesures générales de soutien sont recommandées.

L'acyclovir n'est que partiellement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Les patients ont ingéré jusqu'à 20 g d'acyclovir en une seule occasion sans effets indésirables inattendus. Dans les études cliniques, la concentration plasmatique la plus élevée observée chez un seul patient à ces doses était de 10,0 μg / ml. Des surdoses répétées accidentelles d'acyclovir oral sur plusieurs jours ont été associées à des effets gastro-intestinaux (tels que les nausées et les vomissements) et les effets neurologiques (maux de tête et confusion).

Les doses intraveineuses administrées à l'homme ont atteint 1200 mg / m² (28 mg / kg) 3 fois par jour pendant jusqu'à 2 semaines. Les concentrations plasmatiques maximales ont atteint 80 μg / ml. Le surdosage de l'acyclovir intraveineux a entraîné des élévations de sang de créatinine sérique urée azote et insuffisance rénale ultérieure. Des effets neurologiques comprenant des hallucinations de confusion Les crises d'agitation et le coma ont été décrites en association avec un surdosage intraveineux.

Les patients doivent être observés de près pour les signes de toxicité. L'hémodialyse améliore considérablement l'élimination de l'acyclovir du sang et peut donc être considérée comme une option de gestion en cas de surdose symptomatique. La précipitation de l'acyclovir dans les tubules rénales peut se produire si la solubilité (NULL,5 mg / ml) dans le liquide intratubulaire est dépassée. En cas d'insuffisance rénale et de l'anurie, le patient peut bénéficier de l'hémodialyse jusqu'à ce que la fonction rénale soit rétablie (voir Posologie et administration ).

Contre-indications pour le zovirax

Zovirax® (acyclovir) is contraindicated for patients who develop hypersensitivity or who are hypersensitive to acyclovir valacyclovir or any other components of the formulations of Zovirax®. For a complete listing see Dosage Forms Composition et emballage section of the product monograph .

Pharmacologie clinique for Zovirax

Action et pharmacologie clinique

Mécanisme d'action

Zovirax® (acyclovir) a synthetic acyclic purine nucleoside analog is a substrate with a high degree of specificity for herpès simplex et varicella-zoster specified thymidine kinase. Acyclovir is a poor substrate for host cell-specified thymidine kinase. Herpes simplex et varicella-zoster specified thymidine kinase transform acyclovir to its monophosphate which is then transformed by a number of cellular enzymes to acyclovir diphosphate et acyclovir triphosphate. Acyclovir triphosphate is both an inhibitor of et a substrate for herpèsvirus-specified DNA polymerase. Although the cellular α-DNA polymerase in infected cells may also be inhibited by acyclovir triphosphate this occurs only at concentrations of acyclovir triphosphate which are higher than those which inhibit the herpèsvirus-specified DNA polymerase. Acyclovir is selectively converted to its active form in herpèsvirus-infected cells et is thus preferentially taken up by these cells. Acyclovir has demonstrated a very much lower toxic potential in vitro for normal uninfected cells because: 1) less is taken up; 2) less is converted to the active form; et 3) cellular α-DNA polymerase has a lower sensitivity to the action of the active form of the drug. A combination of the thymidine kinase specificity inhibition of DNA polymerase et premature termination of DNA synthesis results in inhibition of herpès virus replication. No effect on latent non-replicating virus has been demonstrated. Inhibition of the virus reduces the period of viral shedding limits the degree of spread et level of pathology et thereby facilitates healing. During suppression there is no evidence that acyclovir prevents neural migration of the virus. It aborts episodes of recurrent herpès due to inhibition of viral replication following reactivation.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'acyclovir après l'administration orale a été évaluée dans 6 études cliniques impliquant 110 patients adultes.

Absorption

Dans une étude de 35 patients immunodéprimés atteints d'infection à l'herpès simplex ou varicelle-zoster recevant des capsules Zovirax® à des doses de 200 à 1000 mg toutes les 4 heures 6 fois par jour pendant 5 jours, la biodisponibilité a été estimée à 15 à 20%. Dans cette étude, les taux plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteints par le deuxième jour de dosage. Mean steady-state peak and trough concentrations following the last 200 mg dose were 0.49 μg/mL (0.47 to 0.54 μg/mL) and 0.31 μg/mL (0.18 to 0.41 μg/mL) respectively and following the last 800 mg dose were 2.8 μg/mL (2.3 to 3.1 μg/mL) and 1.8 μg/mL (1.3 to 2.5 μg / ml). In another study 20 immunocompetent patients with recurrent genital herpes simplex infections given ZOVIRAX® Capsules in dose of 800 mg every 6 hours 4 times daily for 5 days the mean steady-state peak and trough concentrations were 1.4 μg/mL (0.66 to 1.8 μg/mL) and 0.55 μg/mL (0.14 to 1.1 μg/mL).

Dans une étude multisegment à dose multiple où 23 volontaires ont reçu Zovirax® à titre de comprimé de 400 mg de capsule de 200 mg et un comprimé de 800 mg 6 fois par jour, une augmentation de la dose et les biodispondes estimées de l'acyclovir étaient respectivement de 20 15 et 10%. On pense que la diminution de la biodisponibilité est une fonction de la dose et non de la forme posologique. Il a été démontré que l'acyclovir n'est pas proportionnel à la plage de dosage de 200 à 800 mg. Dans cette étude, les concentrations de pics et de creux en régime permanent d'acyclovir étaient de 0,83 et 0,46 μg / ml de 1,21 et 0,63 μg / ml et 1,61 et 0,83 μg / ml pour les régimes de dosage de 200 400 et 800 mg respectivement.

Dans une autre étude dans 6 volontaires, l'influence de la nourriture sur l'absorption de l'acyclovir n'était pas apparente.

Une seule étude de biodisponibilité de dose orale chez 23 volontaires normaux a montré que les capsules Zovirax® 200 mg sont bioéquivalentes à 200 mg d'acyclovir en solution aqueuse. Dans une étude distincte dans 20 volontaires, il a été démontré que la suspension Zovirax® est bioéquivalent aux capsules Zovirax®. Dans une étude de biodisabilité / bioéquivalence à dose unique différente dans 24 volontaires, un comprimé Zovirax® 800 mg s'est avéré être bioéquivalent à quatre capsules Zovirax® 200 mg.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est relativement faible (9 à 33%) et les interactions médicamenteuses impliquant le déplacement du site de liaison ne sont pas prévues.

Élimination

Après l'administration orale, la demi-vie plasmatique moyenne de l'acyclovir chez les volontaires et les patients ayant une fonction rénale normale variaient de 2,5 à 3,3 heures. L'excrétion rénale moyenne du médicament inchangé représente 14,4% (NULL,6 à 19,8%) de la dose administrée par voie orale. Le seul métabolite urinaire (identifié par chromatographie liquide haute performance) est 9 - [(carboxyméthoxy) méthyl] guanine.

Populations et conditions spéciales

Pédiatrie

En général, la pharmacocinétique de l'acyclovir chez les enfants est similaire aux adultes. Une demi-vie moyenne après des doses orales de 300 et 600 mg / m² chez les enfants âgés de 7 mois à 7 ans était de 2,6 heures (intervalle de 1,59 à 3,74 heures).

Orally administered acyclovir in children less than 2 years of age has not yet been fully studied.

Gériatrie

Chez les personnes âgées, la clairance corporelle totale tombe avec l'augmentation de l'âge associé à la diminution de la clairance de la créatinine, bien qu'il y ait peu de changement dans la demi-vie du plasma terminal. Une réduction de posologie peut être nécessaire chez les patients gériatriques avec une fonction rénale réduite (voir Posologie et administration ).

Insuffisance rénale

La demi-vie et la clairance corporelle totale de l'acyclovir dépendent de la fonction rénale.

Un ajustement posologique est recommandé pour les patients présentant une fonction rénale réduite (voir Posologie et administration ).

Essais cliniques

Herpès génital initial

Des études contrôlées par placebo à double aveugle ont démontré que le Zovirax® administré par voie orale réduisait considérablement la durée de l'infection aiguë et la durée de la guérison des lésions. La durée de la douleur et la formation de nouvelles lésions a été diminuée dans certains groupes de patients.

Herpès génital récurrent

Dans une étude de patients qui ont reçu du zovirax® 400 mg deux fois par jour pendant 3 ans 45 52 et 63% des patients sont restés exempts de récidives aux premier et troisième années respectivement. Les analyses en série des taux de récidive de 3 mois pour les patients ont montré que 71 à 87% étaient sans récidive à chaque trimestre.

Herpès zoster Infections

Dans une étude contrôlée par placebo à double aveugle sur des patients immunocompétents atteints d'infection à zona cutanée localisée Zovirax® (800 mg 5 fois par jour pendant 10 jours) a raccourci le temps à la cicatrisation de la croûte de lésion et une cessation complète de la douleur et réduit la durée de l'excrétion virale et la durée de la formation de nouvelles lésions.

Dans une étude similaire à double aveugle contrôlé par placebo, Zovirax® (800 mg 5 fois par jour pendant 7 jours) a raccourci les temps pour terminer la guérison de la croûte de lésions et la cessation de la douleur et réduit la durée de la formation de nouvelles lésions.

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Le traitement a commencé dans les 72 heures suivant l'apparition des éruptions cutanées et a été le plus efficace si elle était lancée dans les 48 premières heures. Les adultes de plus de 50 ans ont montré un avantage plus important.

Varicelle

Trois essais randomisés à double aveugle contrôlés par placebo ont été menés chez 993 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans avec de la varicelle. Tous les patients ont été traités dans les 24 heures suivant le début de l'éruption cutanée. Dans deux essais, Zovirax® a été administré à 20 mg / kg quatre fois par jour (jusqu'à 3200 mg par jour) pendant 5 jours. Dans le troisième essai, des doses de 10 15 ou 20 mg / kg ont été administrées quatre fois par jour pendant 5 à 7 jours. Le traitement avec Zovirax® a raccourci le temps à 50% de guérison a réduit le nombre maximal de lésions a réduit le nombre médian de vésicules a diminué le nombre médian de lésions résiduelles au jour 28 et a diminué la proportion de patients atteints de fièvre anorexie et léthargie au jour 2. Le traitement avec Zovirax® n'a pas affecté le traitement de la varicelle.

Pharmacologie détaillée

Voir Action et pharmacologie clinique.

Virologie

La relation quantitative entre le in vitro La sensibilité du virus de l'herpès simplex (HSV) et des virus varicelle-zona (VZV) à l'acyclovir et la réponse clinique à la thérapie n'ont pas été établies dans les tests de sensibilité à l'homme et au virus n'ont pas été standardisés. Les résultats des tests de sensibilité exprimés comme la concentration du médicament nécessaire pour inhiber de 50% La croissance du virus dans la culture cellulaire (ID50) varie considérablement en fonction du test particulier utilisé le type de cellule utilisé et le laboratoire effectuant le test. L'ID50 de l'acyclovir contre les isolats HSV-1 peut aller de 0,02 μg / ml (réduction de la plaque dans les cellules Vero) à 5,9 à 3,5 μg / ml (réduction de la plaque dans les cellules rénales du singe vert [GMK]). L'ID50 contre le HSV-2 varie de 0,01 à 9,9 μg / ml (réduction de la plaque dans les cellules Vero et GMK respectivement).

En utilisant une méthode d'adoption de colorant dans les cellules Vero qui donne des valeurs ID50 environ 5 à 10 fois plus élevées que les tests de réduction de la plaque 1417 isolats de HSV (553 HSV-1 et 864 HSV-2) d'environ 500 patients ont été examinés sur une période de 5 ans. Ces tests ont révélé que 90% des isolats HSV-1 étaient sensibles à ≤ 0,9 μg / ml d'acyclovir et 50% de tous les isolats étaient sensibles à ≤ 0,2 μg / ml d'acyclovir. Pour les isolats HSV-2, 90% étaient sensibles à ≤ 2,2 μg / ml et 50% de tous les isolats étaient sensibles à ≤ 0,7 μg / ml d'acyclovir. Des isolats avec une sensibilité significativement diminuée ont été trouvés chez 44 patients. Il faut souligner que ni les patients ni les isolats n'ont été sélectionnés au hasard et ne représentent donc pas la population générale. La plupart des isolats cliniques du HSV les moins sensibles ont été relativement déficients dans la thymidine kinase virale (TK). Des souches avec des altérations de la TK virale ou de l'ADN polymérase virale ont également été signalées.

L'ID50 contre VZV varie de 0,17 à 1,53 μg / ml (réduction des fibroblastes de prépuce humain) à 1,85-3,98 μg / ml (réduction des foyers d'embryons humains fibroblastes [HEF]). La reproduction du génome EBV est supprimée par 50% dans les cellules Raji surinfectées ou les cellules lymphoblastoïdes P3HR-1 par 1,5 μg / ml d'acyclovir. Cytomégalovirus (CMV) est relativement résistant à l'acyclovir avec des valeurs ID50 allant de 2,3 à 17,6 μg / ml (cellules HEF de réduction de la plaque) à 1,82-56,8 μg / ml (cellules HEF d'hybridation d'ADN). L'état latent du génome de l'un des herpèsvirus humains n'est pas connu pour être sensible à l'acyclovir.

Résistance

Une exposition prolongée du HSV aux concentrations subinhibitrices (NULL,1 μg / ml) d'acyclovir dans la culture cellulaire a entraîné l'émergence d'une variété de souches résistantes à l'acyclovir. On pense que l'émergence de souches résistantes se produit par sélection de virus naturels avec une sensibilité relativement faible à l'acyclovir. De telles souches ont été rapportées dans les isolats de pré-thérapie de plusieurs études cliniques.

Deux mécanismes de résistance impliquant une thymidine kinase virale (requis pour l'activation de l'acyclovir) ont été décrits. Ce sont: (a) la sélection de mutants déficientes en thymidine-kinase qui induisent peu ou pas d'activité enzymatique après infection et (b) sélection de mutants possédant une thymidine kinase de spécificité de substrat altérée qui est capable de phosphoryler la thymidine nucléoside naturelle mais pas d'acyclovir. La majorité des virus moins sensibles surgissent in vitro sont du type déficiente en thymidine-kinase qui ont réduit l'infectiosité et la pathogénicité et moins de probabilité d'induire la latence chez les animaux.

Cependant, une infection du HSV résistante à l'acyclovir dans un receveur de greffe de moelle osseuse immunodéprimée sur un traitement par acyclovir étendu s'est avérée être due à un isolat clinique qui avait une thymidine kinase normale mais une altération de l'ADN polymérase. Ce troisième mécanisme de résistance impliquant l'ADN polymérase du virus de l'herpès simplex est dû à la sélection de mutants codant pour une enzyme altérée qui est résistante à l'inactivation par l'acyclovir triphosphate.

Le VZV semble manifester une résistance à l'acyclovir via des mécanismes similaires à ceux observés dans le HSV.

Cependant, une enquête clinique limitée n'a révélé aucune preuve d'un changement significatif dans in vitro La sensibilité du VZV avec le traitement par acyclovir, bien que les mutants résistants de ce virus puissent être isolés in vitro d'une manière analogue au HSV. L'analyse d'un petit nombre d'isolats cliniques de patients qui ont reçu de l'acyclovir oral ou du placebo pour l'herpès aigu suggèrent que en vain L'émergence d'un VZV résistant peut se produire rarement. Un traitement prolongé sur l'acyclovir de patients hautement immunodéprimés atteints d'un syndrome d'immunodéficience acquis et de VZV sévère peut conduire à l'apparition d'un virus résistant.

La résistance croisée à d'autres antiviraux se produit in vitro dans les mutants résistants à l'acyclovir. Les mutants HSV qui sont résistants à l'acyclovir en raison d'une absence de thymidine kinase virale sont résistants à d'autres agents qui sont phosphorylés par l'herpèsvirus thymidine kinase tels que Bromovinyldeoxyudine ganciciclovir et le 2'-fluoropyrimidine nucléosides tels que As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As As That As 2'-fluoro-5-iodoarabinosyl-cytosine (FIAC).

La réponse clinique au traitement à l'acyclovir a généralement été bonne pour les patients atteints d'immunité normale dont le HSV ayant réduit la sensibilité à l'acyclovir a été récupéré avant pendant ou après le traitement. Cependant, certains groupes de patients tels que les greffes de greffe de moelle osseuse) et ceux qui subissent des régimes suppressifs chroniques ont été identifiés comme étant le plus fréquemment associé à l'émergence de souches d'herpès simplex résistantes qui peuvent ou non accompagner une mauvaise réponse au médicament. La possibilité de l'apparition de virus moins sensibles doit être reconnue lors du traitement de ces patients et que la surveillance de la sensibilité des isolats cliniques de ces patients doit être encouragée.

En résumé, la relation quantitative entre la sensibilité in vitro du HSV et du VZV à l'acyclovir et la réponse clinique à la thérapie n'a pas été clairement établie chez l'homme. Des méthodes standardisées de test de sensibilité au virus sont nécessaires pour permettre des corrélations plus précises entre la sensibilité au virus in vitro et la réponse clinique au traitement par acyclovir.

Toxicologie

Études de toxicité aiguë

Souris et rats adultes : La toxicité aiguë de l'acyclovir oral a été déterminée comme indiqué dans le tableau 6.

Tableau 6: Études de toxicité aiguë

Rats immatures et adultes néonatals

Des groupes de 10 rats mâles et 10 femelles CD Charles River (Sprague-Dawley) ont reçu des doses importantes (5 niveaux de dose différents) d'une solution (pH 11,0) d'acyclovir par injection sous-cutanée lorsqu'ils étaient 3 10 28 et 71 jours. Ils ont été observés pendant 14 jours après le traitement et les valeurs LD50 ont été calculées par la méthode Litchfield et Wilcoxon (voir le tableau 7 ci-dessous). Cette étude a été réalisée pour déterminer si l'âge à l'exposition affecte la toxicité aiguë de l'acyclovir; Il n'y avait aucune preuve que les jeunes rats étaient plus sensibles que les rats plus âgés aux effets toxiques aigus de l'acyclovir.

Tableau 7: LD50 chez le rat

Il n'y avait aucune relation apparente entre la durée de survie après le traitement et l'âge auquel le traitement a été donné. Les signes cliniques pour les rats traités à 3 et 10 jours comprenaient des cloques cutanées rouges et violettes sur les zones bleues cicatrices cicatrices et les plaies ouvertes cutanées et la peau trémoine du corps et l'alopécie. Une diminution de l'activité Lacrimation a fermé les paupières rouge-brun ou brun rouges autour des yeux du nez et de la bouche Prostera des tremblements du corps des carrossements d'urine autour de l'abdomen ou de la zone génitale ou des zones nécrotiques et de l'alopécie ont été observées chez le rat traité à 28 et 71 jours.

Étude de toxicité buccale subchronique

Souris

Quatre groupes composés chacun de 28 souris mâles et 28 femelles Charles River CD-1 (ICR) ont été dosées par voie orale par un tube d'estomac pendant 33 jours avec des suspensions d'acyclovir. Les niveaux de dose quotidienne étaient de 0 50 150 et 450 mg / kg. Des mesures d'hématologie et de chimie clinique ont été effectuées sur 8 souris mâles et 8 femmes par groupe supplémentaires (dosées de la même manière) après les premières et quatrième semaines de dosage et au cours de la 3e semaine postdose.

Les concentrations de médicament plasmatique ont été mesurées dans des échantillons regroupés à partir de 4 souris mâles et 4 femmes par groupe supplémentaires aux jours de dose 1 15 et 30.

Sur la base d'expériences préliminaires avec des rats et des souris, la dose élevée de 450 mg / kg a été sélectionnée pour produire les niveaux de plasma médicamenteux les plus élevés réalisables de manière pratique par dosage oral dans une espèce de rongeur. Les concentrations plasmatiques moyennes du médicament variaient d'environ 3,4 (à la faible dose) à 11,0 (à la dose élevée) μg / ml de plasma une heure après le dosage oral.

Aucun changement dans l'hématologie du taux de croissance de la santé et les mesures de chimie clinique ne s'est produit qui pourrait être définitivement attribué au dosage avec de l'acyclovir. Les examens bruts et histopathologiques de 16 rats mâles et 16 femelles des groupes à dose élevée et témoin à la fin de la période de dose n'ont révélé rien de remarquable.

Études de toxicité chronique

Étude de toxicité orale à vie chez le rat donné de l'acyclovir par intubation gastrique

Les rats CD (Sprague-Dawley) de Charles River ont reçu des suspensions d'acyclovir par gavage. Il y avait 50 rats mâles et 50 femelles à chacun des niveaux de dose suivants: 0 50 150 et 450 mg / kg. Après 30 et 52 semaines de traitement, 10 rats mâles et 10 femelles de chaque groupe ont été nécropsés. Les rats restants ont été dosés chaque jour jusqu'à ce que la mortalité naturelle diminue une taille de groupe à environ 20% du nombre d'animaux de ce sexe présent dans les groupes de test lorsque l'étude a commencé. Tous les rats restants ont été tués et nécropsés lorsque le point de coupure de 20% a été atteint. C'était au cours de la semaine 110 pour les rats mâles et la semaine 122 pour les rats femelles. Les tissus des rats témoins et ceux du groupe à forte dose ont été évalués par microscopie optique. Les tissus de rats dans les groupes à faible et à mi-dose ayant des masses de nodules ou des lésions inhabituels ont également été examinés par microscopie optique. Les tissus fixes de rats qui ont été trouvés morts au cours des 52 premières semaines de l'étude ont également été évalués par microscopie optique.

Aucun signe de toxicose n'a été observé. Des échantillons de plasma ont été prélevés 1,5 heures après le dosage les jours 7 90 209 369 771 (mâles uniquement) et 852 (femmes uniquement). Les taux plasmatiques moyens trouvés chez les mâles à forte dose (450 mg / kg / jour) au temps indiqué ci-dessus étaient les suivants: 1,54 1,63 1,39 1,60 et 1,70 μg / ml (NULL,84 7,26 6,17 7,10 et 7,56 μm). Les taux plasmatiques moyens correspondants pour les femmes à forte dose pour les périodes correspondantes étaient de 1,76 2,38 2,12 1,71 et 1,81 μg / ml (NULL,82 10,58 9,44 7,62 et 8,03 μm). Les taux plasmatiques chez les hommes et les femmes à tous les niveaux de dose après un an de traitement étaient généralement comparables aux taux plasmatiques obtenus lors d'échantillons antérieurs. Les valeurs des tests de laboratoire, y compris l'hématologie, la chimie clinique et l'ophtalmoscopie étaient toutes dans la plage normale. Il n'y avait pas de lésions brutes ou microscopiques induites par le médicament et rien ne prouve que l'acyclovir a affecté la survie.

Étude de cancérogénicité orale à vie chez le rat

Il n'y a eu aucun signe de toxicose chez les rats CD (Sprague-Dawley) de Charles River (groupe sexuel / sexe / dose), acyclovir par gavage oral à 50 150 et 450 mg / kg dans une étude de cancérogénicité orale à vie. Les taux plasmatiques moyens obtenus chez les mâles à forte dose 1,5 heures après la dosage à diverses temps d'échantillonnage au cours de l'étude étaient les suivants: 1,54 1,63 1,39 1,60 et 1,70 μg / ml (NULL,84 7,26 6,17 7,10 et 7,56 μm) aux jours 7 90 209 369 et 771 respectivement. Les valeurs moyennes correspondantes pour les femelles à forte dose étaient de 1,76 2,38 2,12 1,71 et 1,81 μg / ml (NULL,82 10,58 9,44 7,62 et 8,03 μm) aux jours 7 90 209 369 et 852 respectivement.

Les valeurs des tests de laboratoire cliniques, y compris l'hématologie, la chimie clinique de la chimie de l'urine, la consommation de nourriture corporelle et l'ophtalmoscopie étaient toutes dans les gammes normales. Il n'y avait pas de lésions brutes ou microscopiques induites par le médicament et rien ne prouve que l'acyclovir a affecté les modèles temporels de survie d'incidence tumorale ou de dénombrements tumoraux pour les néoplasmes bénins ou malins.

La plupart des rats relativement peu trouvés morts ou moribonds au cours des 52 premières semaines de cette étude ont subi des accidents de dosage, comme en témoignent les résultats post-mortem de la perforation œsophagienne provoquant une pneumonie d'épanchement pleural ou une médiastinite.

Étude de cancérogénicité orale à vie chez la souris

Il n'y avait aucun signe de toxicose chez les souris CD-1 de Charles River (ICR) (115 souris / groupes sexuels / dose), acyclovir par gavage oral à 50 150 et 450 mg / kg / jour dans une étude de cancérogénicité orale à vie. Les taux plasmatiques moyens obtenus chez les mâles à forte dose 1,5 heures après la dosage à diverses temps d'échantillonnage au cours de l'étude étaient les suivants: 2,83 3,17 et 1,82 μg / ml (NULL,59 14,10 et 8,10 μm) aux jours 90 365 et 541 respectivement. Les valeurs moyennes correspondantes pour les femelles à forte dose étaient de 9,81 5,85 et 4,0 μg / ml (NULL,60 26,0 et 17,79 μm).

Les valeurs des tests de laboratoire clinique, y compris le poids corporel de l'hématologie et la consommation alimentaire, étaient tous dans les gammes normales. Il n'y avait pas de lésions brutes ou microscopiques induites par le médicament. Les souris femelles recevant 150 et 450 mg / kg d'acyclovir ont survécu significativement plus longtemps que les souris femelles témoins; La survie des mâles traitées était comparable à la survie des mâles témoins. Les schémas d'incidence tumorale et le nombre de tumeurs pour les néoplasmes bénins ou malins n'ont pas été affectés par le traitement par de l'acyclovir.

Étude chronique de toxicité orale de 12 mois chez les chiens

Des chiens beagle de race pure ont reçu 0 15 45 ou 150 mg / kg / jour d'acyclovir chaque jour pour les deux premières semaines d'une étude d'un an. Il y avait 9 chiens mâles et 9 femmes dans chaque groupe de test. Les chiens ont reçu des capsules de gélatine qui contenaient la dose appropriée. Ils ont été traités T.I.D. Par conséquent, les doses administrées à chacune des trois périodes de dose également espacées étaient de 0 5 15 et 50 mg / kg. Les niveaux de dose de 45 et 150 mg / kg ont induit des vomissements de diarrhée ont diminué la consommation alimentaire et la perte de poids chez les chiens mâles et femelles au cours des deux premières semaines de l'étude. Pour cette raison, au cours de la troisième semaine de l'étude, la décision a été prise de réduire les niveaux de dose moyenne et élevée à 30 et 60 mg / kg / jour (10 et 20 mg / kg T.I.D.). La faible dose de 15 mg / kg / jour (5 mg / kg T.I.D.) était inchangée. Les chiens ayant reçu 60 mg / kg / jour vomissent parfois et avaient parfois une diarrhée, mais ont bien fait pour la durée du test et les valeurs pour la prise de poids corporel et la consommation alimentaire étaient comparables aux valeurs de contrôle.

Pendant la toxique induite par les doses plus importantes de plasma d'acyclovir du médicament, était probablement très élevée (comme l'indiquent les valeurs moyennes initiales de 24,0 μg / ml (NULL,6 μm) pour les mâles à forte dose et 17,4 μg / ml (NULL,2 μm) pour les femmes à forte dose lorsqu'ils sont déterminés 1 heure après la troisième dose au jour 1 de l'étude). Lorsqu'ils sont mesurés le jour 15, les taux plasmatiques d'acyclovir chez les chiens à forte dose (150 mg / kg / jour) étaient encore très élevés, mais ils ont diminué plus tard lorsque les doses ont diminué. Les valeurs des taux plasmatiques après 12 mois de traitement étaient généralement comparables aux valeurs enregistrées après 1 3 et 6 mois de traitement. Ainsi, il n'y avait aucune indication d'un métabolisme amélioré de l'acyclovir en raison d'un traitement chronique.

Au cours de la 13e semaine, certains chiens mâles et femelles aux niveaux de la dose intermédiaire et élevé ont eu les signes suivants: la sensibilité dans l'érosion des pattes avant des cassettes et la rupture et le relâchement des ongles. La régénération des ongles perdus a commencé quelques semaines plus tard. Les ongles régénérés par 6 mois (lorsque 3 mâles et 3 femmes de chaque groupe ont été tués pour un sacrifice provisoire) et à la fin de l'étude étaient généralement de bonne qualité. Il n'y a jamais eu de signes d'effet sur les pattes ou les ongles chez les chiens du groupe à faible dose (15 mg / kg / jour).

Il est admis que la blessure de l'épithélium coral qui produit la kératine à ongles peut entraîner une production arrêtée de kératine et la production de kératine anormale. La toxicose transitoire induite par les doses importantes (45 et 150 mg / kg / jour) de l'acyclovir donné au cours des deux premières semaines de l'étude peut avoir affecté l'épithélium coral. S'il y avait un effet transitoire sur l'épithélium corial (éventuellement lié aux effets directs ou secondaire à la maladie induite par la drogue au cours des deux premières semaines de l'étude), la perte ultérieure du clou pourrait être une séquence. Aucun effet discernable sur d'autres tissus produisant de kératine ou contenant de la kératine n'a été observé. Il convient de souligner que les altérations des ongles semblaient être liées à la toxicose transitoire induite par des niveaux de dose de 50 et 150 mg / kg / jour testés au cours des deux premières semaines de l'étude et non aux niveaux de dose de 30 et 60 mg / kg / jour testés par la suite.

Il n'y a pas eu d'altérations importantes induites par le médicament des valeurs des tests biochimiques sériques et des tests électrocardiographiques effectués à intervalles appropriés au cours de cette étude. Les valeurs de l'albumine sérique et des protéines totales ont été légèrement diminuées chez les chiens traités à 30 et 60 mg / kg / jour pendant 6 et 12 mois. Cependant, toutes les valeurs de ces paramètres sont restées dans les limites acceptées comme normales.

À l'exception des altérations résiduelles de la vieille kératine aux extrémités des griffes, il n'y avait aucun signe d'effets liés au traitement dans l'un des tissus examinés par microscopie optique. Il n'y avait pas non plus de modifications significatives des valeurs pour les organes pesaient sur une nécropsie. Ainsi, les niveaux de dose allant jusqu'à 60 mg / kg / jour ont été bien tolérés pendant un an. Le niveau de dose de dose de dose de l'acyclovir était de 15 mg / kg / jour (5 mg / kg T.I.D.); Cependant, les seuls effets indésirables à 30 ou 60 mg / kg / jour ont été les changements dans les ongles et les coussinets (30 et 60 mg / kg / jour) et les signes gastro-intestinaux légers (60 mg / kg / jour).

Études de reproduction

Tératologie - rats

L'acyclovir a été administré à A.R.S. Sprague-Dawley Rats femelles par injection sous-cutanée pendant la période d'organogenèse (jour 6 au jour 15 de la gestation) à des niveaux de dose de 0,0 6,0 12,5 et 25,0 mg / kg de poids corporel deux fois par jour.

Les critères évalués pour l'effet composé comprenaient des poids de poids corporel maternels, les taux de survie et les taux de survie des comportements changent les taux de grossesse et les données de reproduction. La viabilité et le développement de la progéniture ont également été évalués.

En plus des mesures ci-dessus, les animaux désignés ont été sacrifiés 1 heure après la première dose du jour 15 afin de prélever des échantillons de liquide amniotique sanguin maternel et de fœtus pour les mesures de la concentration de médicament. Les valeurs moyennes de ces échantillons sont répertoriées dans le tableau 8.

Tableau 8: Concentrations d'acyclovir dans une étude de tératologie chez le rat

Les valeurs obtenues pour le plasma représenteraient environ 30% des taux plasmatiques initiaux à en juger par la demi-vie plasmatique chez les rongeurs.

Aucun effet attribuable à l'administration d'acyclovir n'a été noté en comparaison de la valeur du poids corporel maternel et des taux de survie du comportement taux de grossesse ou en efficacité d'implantation. De plus, aucune différence liée aux composés n'a été notée dans les évaluations du sexe et du développement de la taille fœtale.

Bien que les incidents de résorption et de viabilité fœtale se situaient dans la plage de variabilité normale dans tous les groupes, des incidents de résorption légèrement plus importants ont été notés chez les animaux à forte dose sacrifiés aux jours 15 et 19 de la gestation; Cependant, des tendances claires liées à la dose ne se sont pas produites.

Par conséquent, l'acyclovir n'était pas considéré comme tératogène ou embryotoxique lorsqu'il était administré à des rats à des niveaux jusqu'à 50,0 mg / kg de poids corporel par jour pendant l'organogenèse.

Tératologie - lapins

Une étude de tératologie a été réalisée chez les lapins blancs néo-zélandais en utilisant essentiellement la même conception expérimentale que chez le rat, sauf que le dosage était du jour 6 au jour 18 de la gestation. La collecte de fœtus de fines fluides et des échantillons de sang maternel se sont produits le jour 18 plutôt que le jour 15.

Aucun signe de toxicité maternelle n'a été observé à aucune dose, mais il y avait un statistiquement significatif (P <0.05) lower implantation efficiency in the high-dose group. While there were a few terata observed in the study (in both control et treated animals) there was no apparent association with drug treatment. There was however an apparent dose-related response in the number of fetuses having supernumerary ribs. No similar effect was noted in the rat teratology study (see above) or in a reproduction-fertility experiment in mice.

Des concentrations d'acyclovir ont été détectées dans des échantillons plasmatiques et de liquide amniotique ainsi que dans les homogénats de tissus fœtaux. Tous les échantillons ont été prélevés une heure après la première dose le jour 18 de la gestation. Les concentrations de médicament dans le liquide amniotique étaient sensiblement plus élevées que celles du plasma (voir tableau 9).

Tableau 9: Concentrations d'acyclovir dans une étude de tératologie chez les lapins

Reproduction - fertilité

L'acyclovir n'a pas nui à la fertilité ou à la reproduction en groupes de 15 souris mâles et 30 femelles dans une étude de fertilité à deux génération. Les souris de cette étude ont reçu de l'acyclovir par intubation gastrique à des niveaux de dosage de 50 150 et 450 mg / kg / jour. Les hommes ont été dosés pendant 64 jours consécutifs avant l'accouplement et les femmes pendant 21 jours avant l'accouplement.

Dans une étude de fertilité de rat où des groupes de 20 mâles et 20 rats femelles ont reçu 0 12,5 25,0 et 50,0 mg / kg / jour par injection sous-cutanée, de l'acyclovir s'est avéré avoir eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité. Les mâles ont été dosés pendant 60 jours avant l'accouplement et jusqu'à ce que leur horaire d'accouplement soit terminé. Les rats femelles ont été dosés pendant 14 jours avant l'accouplement et jusqu'au jour 7 de la grossesse. À 50 mg / kg / jour S.C. Il y a eu une augmentation statistiquement significative de la perte post-implantation mais aucune diminution concomitante de la taille de la litière.

Chez 25 lapins femelles traités par voie sous-cutanée avec 50 mg / kg / jour de l'acyclovir aux jours 6 à 18 de la gestation, il y a eu une diminution statistiquement significative de l'efficacité de l'implantation mais aucune diminution concomitante de la taille de la litière. Il y a également eu une augmentation liée à la dose du nombre de fœtus avec des côtes surnuméraires dans tous les groupes traités par des médicaments. Cette augmentation n'a pas été liée à la dose lorsque l'incidence des côtes surnuméraires par litière a été examinée.

Chez 15 lapins femelles traités par voie intraveineuse avec 50 mg / kg / jour de l'acyclovir aux jours 6 à 18 de la gestation, il n'y avait aucun effet sur l'efficacité d'implantation ou la taille de la litière.

Dans une étude péri- et postnatale de rat (20 rats féminins par groupe), de l'acyclovir a été donné par voie sous-cutanée à 0 12,5 25 et 50 mg / kg / jour de 17 jours de gestation à 21 jours après l'accouchement. À 50 mg / kg / jour S.C. Il y a eu une diminution statistiquement significative du groupe du groupe Nombre de corpus de sites d'implantation totale LUTEA et de fœtus vivants dans la génération F1. Bien qu'il ne soit pas statistiquement significatif, il y a également eu une diminution liée à la dose du nombre moyen de groupes de fœtus vivants et de sites d'implantation à 12,5 mg / kg / jour et 25 mg / kg / jour S.C.

Dans une étude de découverte à dose avec 5 lapins femelles, l'administration intraveineuse d'acyclovir à une dose de 100 mg / kg / jour des jours 6 à 8 de la grossesse, une dose connue pour provoquer une néphropathie obstructive a provoqué une augmentation significative des résorption fœtale et une diminution correspondante de la taille des litière. À une dose intraveineuse maximale tolérée de 50 mg / kg / jour chez les lapins, il n'y a eu aucun effet reproductif lié au médicament.

Dans une étude de toxicité sous-chronique où des groupes de 20 rats mâles et 20 femelles ont reçu des doses intrapéritonéales d'acyclovir à 0 20 80 ou 320 mg / kg / jour pendant un mois et ont suivi pendant une période postdose d'un mois, il y a eu des atrophies testiculaires. Certaines preuves histologiques de la récupération de la production de spermatozoïdes étaient évidentes 30 jours après le dose, mais cela n'a pas été suffisamment de temps pour démontrer une réversibilité complète.

Des groupes de 25 rats mâles et 25 femelles ont été administrés des doses intrapéritonéales d'acyclovir à 0 5 20 ou 80 mg / kg / jour pendant 6 mois. Dix rats mâles et 10 femelles dans chaque groupe ont été maintenus démodés pendant 13 semaines. L'atrophie testiculaire était limitée à des rats à forte dose, compte tenu de 80 mg / kg / jour pendant 6 mois. Les données sur le poids des organes et la microscopie optique ont défini la réversibilité complète de l'atrophie testiculaire à la fin de la période de récupération postdose.

Dans une étude de chiens de 31 jours (16 hommes et 16 femmes par groupe) où l'acyclovir a été administré par voie intraveineuse à des niveaux de 50 100 et 200 mg / kg / jour de testicules était normal chez les chiens à 50 mg / kg. Des doses de 100 ou 200 mg / kg / jour ont provoqué la mort de certains chiens en raison d'effets cytostatiques (moelle osseuse et épithélium gastro-intestinal) et des testicules ou des testicules aspermiques avec des tubules aspermiques dispersés. On ne peut exclu que le changement testiculaire peut avoir été primaire, mais des changements similaires peuvent être observés secondaires à un stress grave chez les chiens moribonds.

Études de toxicité du développement

Rats néonatals - étude subchronique

L'acyclovir dissous dans une solution saline stérile à 0,4% a été donné par injection sous-cutanée aux rats néonatals de Charles River CD (Sprague-Dawley) pendant 19 jours consécutifs à partir du 3ème jour post-partum. Les niveaux de dose testés étaient 0 5 20 et 80 mg / kg de poids corporel. Il y avait 12 portées (chacune composée de 5 nouveau-nés mâles et 5 femmes qui soignent le barrage naturel) à chaque dose. Les barrages n'ont pas été traités. Les nouveau-nés ont été retirés de chaque groupe pour une nécropsie et une évaluation microscopique d'une grande variété de tissus, y compris des yeux et plusieurs sections de cerveau après avoir été traitées pendant 5 12 ou 19 jours et après une période sans drogue postdose de 3 semaines (à moment où elles étaient âgées de 45 jours). Les tests RBC RBC et le nombre de cellules différentielles) et les tests de la chimie clinique (BUN) ont été effectués après 16 jours de traitement et répétés.

Le sang a été prélevé dans certains nouveau-nés 30 minutes après le traitement du jour 1 le jour 9 et à la fin de la période de dose pour la détermination des concentrations de l'acyclovir dans le plasma. La plus grande concentration d'acyclovir dans le plasma était de 99,1 μg / ml (NULL,5 μm) trouvée dans le plasma regroupé collecté à partir de 6 nouveau-nés femelles à haute dose (80 mg / kg) 30 minutes après la première dose. Le traitement avec de l'acyclovir n'a pas augmenté la mortalité au cours de la période néonatale.

Rats in the low-dose group gained as much body weight as the respective control rats. Significant (p <0.05) reductions in mean body weight values were observed in mid- et high-dose group male et female neonates during the treatment period. Rats in the high-dose group partially compensated by gaining significantly more body weight than the controls during the postdose recovery period. There was a minimal but significant increase in BUN for male (p < 0.01) et female (p < 0.05) neonates in the high-dose group on dose day 16. This finding may be of biological importance because there were minimal accumulations of nuclear debris in renal collecting ducts et loops of Henle in kidney sections taken from high-dose neonates after 19 days of treatment et examined by light microscopy. This was the only time period (et the kidney was the only organ) in which minimal effects on developing organ systems were detected. Thus 5 mg/kg was clearly a no effect dose level et 20 mg/kg caused only minimal decreases in body weight gain.

Les examens oculaires et la microscopie optique n'ont pas révélé d'effets indésirables sur le développement oculaire. Il convient de souligner qu'il n'y avait aucune preuve morphologique ou fonctionnelle d'effets indésirables sur le développement du cerveau ou d'autres parties du système nerveux central. Ainsi, l'acyclovir est nettement différent de la cytosine arabinoside qui a été signalé pour produire une dysplasie cérébelleuse et rétinienne proéminente chez les rats néonatals.

Mutagénicité et autres études à court terme

L'acyclovir a été testé pour un potentiel mutagénique dans un certain nombre de in vitro et en vain Systèmes: 10 novembre 2014 Page 27 sur 38

Microbien

L'acyclovir a été testé pour l'activité mutagène dans le test de plaque Ames Salmonella; dans une modification de préincubation du test Ames; dans le test de réparation Rosenkrantz E. coli Pola / Pola- ADN; Et dans l'Eucaryote S. cerevisiae D-4. Toutes les études ont été réalisées à la fois en présence et en l'absence d'activation métabolique des mammifères exogènes. L'acyclovir n'a donné aucune réponse positive dans aucun de ces systèmes.

Les études précédentes de Salmonella ont été étendues à des concentrations extrêmement élevées afin d'atteindre la toxicité. Aucun effet positif n'a été observé ni en présence ni en l'absence d'activation métabolique des mammifères exogènes à des concentrations d'acyclovir jusqu'à 300 mg / plaque ou 80 mg / ml.

Systèmes de mammifères

L'acyclovir a été testé pour l'activité mutagénique dans les cellules de lymphome de souris en culture L5178Y HÉTOZYGOUX au locus de thymidine kinase (TK) en mesurant le taux de mutation vers l'avant pour la déficit TK (TK / - → Tk - / -; des études supplémentaires ont été effectuées dans le logement HGPRT et au sujet de l'Ouabain. En l'absence d'activation métabolique des mammifères exogènes. ont été obtenus avec et sans activation métabolique.

Des résultats non concluants sans réponse apparente liés à la dose ont été obtenus lorsque la mutaggénicité de l'acyclovir a été étudiée à chacune des 3 loci (APRT HGPRT et résistance ouabain) dans les cellules d'ovaire chinois du hamster (CHO) à la fois en présence et en l'absence d'activation métabolique exogène.

L'acyclovir à une concentration de 50 μg / ml (222 μM) pour une exposition à 72 heures s'est avéré provoquer une augmentation statistiquement significative de l'incidence des foyers transformés morphologiquement résultant du traitement des cellules BALB / C-3T3 in vitro en l'absence d'activation métabolique exogène. Il a été démontré que les foyers morphologiquement transformés se développent sous forme de tumeurs après la transplantation en souris syngéniques immunodéprimées. Les tissus tumoraux ont été diagnostiqués comme étant soit des sarcomes indifférenciés ou des lymphosarcomes.

L'acyclovir à des concentrations comprises entre 8 et 64 μg / ml pour une exposition de 18 heures n'a induit aucun foy in vitro en l'absence d'activation métabolique exogène.

L'acyclovir à des concentrations de 62,5 et 125 μg / mL pour une exposition à 48 heures n'a induit aucune aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains en culture en l'absence d'activation métabolique exogène. À des concentrations plus élevées, 250 et 500 μg / ml pendant 48 heures d'exposition, l'acyclovir a provoqué une augmentation significative de l'incidence de la rupture des chromosomes. Il y a également eu une diminution significative de l'indice mitotique lié à la dose avec exposition à l'acyclovir.

Acyclovir à des doses de 25 et 50 mg / kg / jour i.p. pendant 5 jours consécutifs n'a pas produit d'effet létal dominant chez les souris mâles BKA (CPLP). En outre, il n'y avait aucune preuve d'un effet létal dominant sur les souris mâles et femelles de Charles River CD-1 (ICR) traitées par voie orale à des niveaux de dose de 50 150 et 450 mg / kg / jour, comme résumé pour l'étude de reproduction / fertilité à deux génériques.

L'acyclovir à des doses intrapéritonéales uniques de 25 50 et 100 mg / kg n'a pas réussi à induire des aberrations chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse des hamsters chinois lorsqu'ils sont examinés 24 heures après le dosage. À des doses néphrotoxiques plus élevées (500 et 1000 mg / kg), un effet blastogénique a été observé. (Une dose intrapéritonéale de 500 mg / kg produit des taux plasmatiques maximaux moyens chez les hamsters chinois de 611 μg / ml (NULL,72 mm), ce qui est 680 fois plus élevé que la limite supérieure des taux plasmatiques de pic humain pendant le dosage oral de 200 mg Q4H).

L'acyclovir à des doses intraveineuses uniques de 25 50 et 100 mg / kg n'a pas réussi à induire des aberrations chromosomiques dans les cellules de moelle osseuse de rats mâles et femelles lorsqu'ils sont examinés à 6 24 et 48 heures après le traitement.

Ainsi, toutes ces études ont montré que l'acyclovir ne provoque pas de mutations à gène unique mais est capable de briser les chromosomes.

Études d'immunotoxicologie

L'acyclovir a été soumis à un certain nombre de in vitro et en vain immunological tests.

En deux en vain Les tests de la cytotoxicité médiée par les lymphocytes et de la chimiotaxie des neutrophiles acyclovir n'ont montré aucun effet inhibiteur à des concentrations pouvant atteindre 135 μg / ml (600 μm). Le composé a inhibé la formation de rosettes à environ 50% à 0,9 μg / ml (4 μm).

En quatre en vain Les tests chez la souris qui ont mesuré l'immunité médiée par les cellules (cytotoxicité cellulaire dépendante du complément complémentaire cytotoxicité indépendante de la cytotoxicité hypersensibilité et greffe par rapport à la réaction de l'hôte) acyclovir n'a montré aucun effet inhibiteur à des doses uniques jusqu'à 200 mg / kg données le jour 2 après une stimulation antigénique.

Quatre doses quotidiennes de 100 mg / kg / jour n'ont eu aucun effet significatif sur les plaques d'hémolysine de Jerne ou un anticorps circulant au jour 7 après stimulation antigénique. Lorsque les plaques d'hémolysine de Jerne et les titres d'anticorps ont été examinées quatre jours après un défi antigénique et un jour après la dernière dose de médicament 100 mg / kg n'a montré qu'un léger effet suppressif. Cependant, 200 mg / kg ont produit une certaine perte de poids (-2,2 g) une réduction modérée du nombre de plaques d'hémolysine de Jerne (PFC / rate a été réduite à 33% du PFC / 107 WBC témoin à 46,5% de contrôle). Cependant, il n'y a eu qu'une petite réduction du titre d'hémagglutinine circulant (de 8,3 à 6,5) et du titre d'hémolysine circulant (de 9,5 à 8,3) à 200 mg / kg.

Dans des expériences de souris conçues pour tester si l'acyclovir potentialiserait l'effet immunosuppresseur de l'azathioprine sur la formation d'anticorps, il a été constaté que les effets des deux médicaments n'étaient rien de plus que l'additif. Seule la dose de 200 mg / kg d'acyclovir a montré une suppression accrue de la réponse des anticorps lorsqu'elle est donnée en combinaison avec de l'azathioprine à des doses supérieures à 25 mg / kg.

Des études ont été menées pour évaluer l'influence de l'acyclovir in vitro sur la fonction des lymphocytes humains. Les effets inhibiteurs sur la blastogenèse n'ont été observés que dans des tests examinant les concentrations maximales de puissants mitogènes phytohemagglutinine (PHA) et de la concanavaline A (Con A) et uniquement à des concentrations de médicament supérieur à 50 μg / ml (222 μm) et étaient beaucoup moins avec les antigènes de monilia et de tétanus où la réponse blastogène est caractéristique. Il y avait très peu d'effet sur la cytotoxicité ou la production de LIF, sauf à des concentrations de 200 μg / ml (890 μm) où il a déjà été démontré qu'il y a un effet cytotoxique direct. Ces concentrations inhibiteurs dépassent bien les niveaux prévus à partir de doses sélectionnées pour l'application clinique et plus de 1000 fois plus élevées que la concentration nécessaire pour inhiber la multiplication de l'herpèsvirus in vitro .

L'effet de l'acyclovir sur les cellules humaines a été mesuré. Une concentration de 11,2 à 22,5 μg / ml (50-100 μm) inhibe la division des fibroblastes dans une mesure variable en fonction de la conception expérimentale et du confluence de la monocouche. L'ampleur de cet effet était inférieure à celle causée par l'adénine arabinoside ou l'interféron leucocytaire humain lorsque ces trois agents antiviraux ont été comparés à des concentrations cliniquement pertinentes. L'acyclovir a également inhibé l'incorporation de la thymidine par les cellules mononucléaires du sang périphérique stimulées par PHA ou trois antigènes d'herpèsvirus différents. Une courbe dose-réponse linéaire a été observée avec ces cellules et leur prolifération a été inhibée à 50% de 22,5 μg / ml (100 μM) d'acyclovir. L'inhibition a été exercée sur la prolifération des cellules T sans effet apparent sur la libération de lymphokines ou sur la fonction des monocytes.

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Il convient également de mentionner qu'il n'y avait aucune preuve d'effets indésirables sur le système immunitaire dans les tests animaux sous-chroniques et chroniques détaillés couverts plus tôt dans ce résumé, sauf à des doses excessivement élevées (50 à 100 mg / kg B.I.D.) chez les chiens où une hypoplasie lymphoïde marquée s'est produite.

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Informations sur les patients pour le zovirax

Les patients sont invités à consulter leur médecin s'ils subissent des réactions indésirables graves ou gênantes qu'ils deviennent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes, ils ont l'intention d'allaiter tout en prenant du zovirax administré par voie orale (acyclovir) ou ils ont d'autres questions.

Les patients doivent être invités à maintenir une hydratation adéquate.