Piqûre

Description de l'ACOVA

Argatroban est un inhibiteur de la thrombine directe synthétique dérivée de la L-arginine. Le nom chimique de l'Argatroban est 1- [5 - [(aminominométhyl) amino] -1-oxo-2 - [[(1234-tétrahydro-3- méthyl-8-quinolinyl) sulfonyl] amino] pentyl] -4-méthyl-2-piperidénecarboxylique monohydrate. Argatroban possède 4 carbones asymétriques. L'un des carbones asymétriques a une configuration R (type stéréoisomère I) et une configuration S (stéréoisomère type II). Argatroban se compose d'un mélange de stéréoisomères R et S dans un rapport d'environ 65:35.

La formule moléculaire d'Argatroban est C ₂₃ H ₃₆ N ₆ O ₅ S • H. ₂ O. Son poids moléculaire est de 526,66. La formule structurelle est illustrée ci-dessous:

Chiffre

Argatroban est une poudre cristalline sans odor blanche qui est librement soluble dans l'acide acétique glaciaire légèrement soluble dans l'éthanol et insoluble dans l'acétone d'éthyle et de l'éther. L'injection ACOVA ™ (Argatroban) est une solution stérile claire incolore à jaune pâle légèrement visqueuse. ACOVA ™ est disponible dans 250 mg (NULL,5 ml) de flacons d'ambre à usage unique avec capuchons gris. Chaque ML de solution stérile non pyrogénique contient 100 mg d'argatroban. Ingrédients inertes: D-Sorbitol déshydraté.

Utilisations pour ACOVA

ACOVA ™ est indiqué comme un anticoagulant pour la prophylaxie ou le traitement de la thrombose chez les patients atteints thrombocytopénie induite par l'héparine .

Dosage pour ACOVA

ACOVA ™ tel que fourni est un médicament concentré (100 mg / ml) qui doit être dilué 100 fois avant la perfusion. ACOVA ™ ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments avant la dilution dans un liquide intraveineux approprié.

Préparation de l'administration intraveineuse

ACOVA ™ doit être dilué dans une injection de chlorure de sodium à 0,9% à 5% d'injection de dextrose ou une injection de sonnerie lactante à une concentration finale de 1 mg / ml. Chaque flacon de 2,5 ml doit être dilué à 100 fois en mélangeant 250 ml de diluant. Utilisez 250 mg (NULL,5 ml) par 250 ml de diluant ou 500 mg (5 ml) par 500 ml de diluant. La solution constituée doit être mélangée par une inversion répétée du sac diluant pendant une minute. Lors de la préparation, la solution peut montrer un léger mais bref hazineux en raison de la formation de microprécipités qui se dissolvent rapidement lors du mélange. Le pH de la solution intraveineuse préparée comme recommandé est de 3,2-7,5.

Dosage initial pour les patients atteints de thrombocytopénie induite par l'héparine

Avant d'administrer ACOVA ™, arrêtez la thérapie par l'héparine et obtenez un apt de base. La dose initiale recommandée d'ACOVA ™ pour les patients adultes sans déficience hépatique est de 2 μg / kg / min comme une perfusion continue (voir tableau 5).

Tableau 5: Taux de perfusion standard pour une dose de 2 μg / kg / min (1 mg / ml de concentration finale)

Surveillance et ajustement de la thérapie

Thérapie de surveillance

En général, la thérapie avec ACOVA ™ est surveillée à l'aide de l'APTT. Les tests d'effets anticoagulants (y compris l'APTT) atteignent généralement des niveaux en régime permanent dans les 1 - 3 heures après l'initiation d'ACOVA ™. Un ajustement de dose peut être nécessaire pour atteindre l'aptt cible. Vérifiez l'APTT deux heures après le début de la thérapie pour confirmer que l'APTT se trouve dans la plage thérapeutique souhaitée.

Ajustement posologique

Après la dose initiale d'ACOVA ™, la dose peut être ajustée comme indiqué cliniquement (pour ne pas dépasser 10 μg / kg / min) jusqu'à ce que l'APTT à l'état d'équilibre soit de 1,5 à 3 fois la valeur de base initiale (pour ne pas dépasser 100 secondes) (voir Études cliniques pour les valeurs moyennes de l'APTT obtenues après les doses initiales d'ACOVA ™).

Patients atteints de malades hépatiques

Pour les patients atteints de thrombocytopénie induite par l'héparine avec une déficience hépatique, la dose initiale d'ACOVA ™ doit être réduite. Pour les patients présentant une déficience hépatique modérée, une dose initiale de 0,5 μg / kg / min est recommandée sur la base de la diminution quatre fois approximative de la clairance de l'Argatroban par rapport à celles avec une fonction hépatique normale. L'APTT doit être surveillé de près et la posologie doit être ajustée comme indiqué cliniquement (voir PRÉCAUTIONS ).

Patients atteints de rénovation

Aucun ajustement de dosage n'est nécessaire chez les patients atteints de troubles rénaux (voir PRÉCAUTIONS ).

Conversion en thérapie anticoagulante orale

Initiation de thérapie anticoagulante orale

Une fois que la décision est prise d'initier une thérapie anticoagulante orale reconnaît le potentiel d'effets combinés sur l'INR avec la co-administration d'Argatroban et de Warfarine. Une dose de chargement de warfarine ne doit pas être utilisée. Initier la thérapie en utilisant la dose quotidienne attendue de warfarine.

Co-administration de warfarine et ACOVA ™ à des doses allant jusqu'à 2 μg / kg / min

L'utilisation d'ACOVA ™ avec la warfarine entraîne une prolongation de l'INR au-delà de celle produite par la warfarine seule. La relation précédemment établie entre l'INR et le risque de saignement est modifiée. La valeur INR sur la warfarine seule (INRW) peut être calculée à partir de la valeur INR sur la combinaison de la thérapie Argatroban et Warfarine (voir Pharmacologie clinique Figure 3). L'INR doit être mesuré quotidiennement tandis que ACOVA ™ et Warfarine sont co-administrés. En général, avec des doses d'ACOVA ™ jusqu'à 2 μg / kg / min ACOVA ™, peut être interrompue lorsque l'INR est> 4 en thérapie combinée. Une fois ACOVA ™, répéter la mesure INR en 4 à 6 heures. Si la répétition INR est en dessous de la gamme thérapeutique souhaitée reprendre la perfusion d'ACOVA ™ et répéter la procédure quotidiennement jusqu'à ce que la plage thérapeutique souhaitée sur la warfarine seule soit atteinte. La relation entre l'INR obtenue sur la thérapie combinée et l'INR obtenues sur la warfarine seule dépend à la fois de la dose d'ACOVA ™ et du réactif de thromboplastine utilisé.

La combinaison d'Argatroban et de Warfarine ne provoque pas de réduction supplémentaire dans le vitamine K Facteur dépendant de l'activité XA que celle qui est observée avec la warfarine seule.

Co-administration de warfarine et ACOVA ™ à des doses supérieures à 2 μg / kg / min

Pour les doses supérieures à 2 μg / kg / min, la relation de l'INR sur la warfarine seule avec l'INR sur la warfarine plus ACOVA ™ est moins prévisible. Dans ce cas, afin de prédire que l'INR sur la warfarine seul réduit temporairement la dose d'ACOVA ™ à une dose de 2 μg / kg / min. Répétez l'INR sur ACOVA ™ et Warfarine 4 à 6 heures après la réduction de la dose ACOVA ™ et suivez le processus décrit ci-dessus pour administrer ACOVA ™ à des doses allant jusqu'à 2 μg / kg / min.

Stabilité / compatibilité

ACOVA ™ est une solution claire incolore à jaune pâle légèrement visqueuse. Si la solution est nuageuse ou si un précipité insoluble est noté, le flacon doit être jeté.

Les solutions préparées comme recommandées sont stables à 25 ° C (77 ° F) avec des excursions autorisées à 15 - 30 ° C (59 - 86 ° F) dans une lumière intérieure ambiante pendant 24 heures; Par conséquent, les mesures résistantes à la lumière telles que la protection contre les feuilles pour les lignes intraveineuses ne sont pas nécessaires. Les solutions sont physiquement et chimiquement stables jusqu'à 48 heures lorsqu'ils sont stockés à 2 à 8 ° C dans l'obscurité. Les solutions préparées ne doivent pas être exposées au soleil direct. Aucune perte de puissance significative n'a été notée à la suite de la livraison simulée de la solution par des tubes intraveineux.

Comment fourni

Piqûre L'injection ™ (Argatroban) est fournie dans une solution de 2,5 ml dans des flacons à usage unique à la concentration de 100 mg / ml. Chaque flacon contient 250 mg d'Argatroban.

NDC 0007-4407-01 (paquet de 1)
NDC 0007-4407-10 (paquet de 10)

Manufactured by Abbott Laboratories North Chicago IL 60064 for Texas. Biotechnology Corporation Houston TX 77030. Distribué par Smithkline Beecham Pharmaceuticals Philadelphia PA 19101. Révisé: N / A

Effets secondaires for Acova

Événements indésirables rapportés chez les patients hit / hitts

Les informations de sécurité suivantes sont basées sur les 568 patients traités avec ACOVA ™ dans l'étude 1 et l'étude 2. Le profil de sécurité des patients de ces études est comparé à celui de 193 témoins historiques dans lesquels les événements indésirables ont été collectés rétrospectivement. Les événements indésirables signalés dans cette section comprennent tous les événements indépendamment de leur relation avec le traitement. Les événements indésirables sont séparés en événements hémorragiques et non hémorragiques.

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Les saignements majeurs ont été définis comme des saignements qui étaient manifestes et associés à un hémoglobine diminuer ≥ 2 g / dL qui a conduit à une transfusion ≥ 2 unités ou qui était rétropéritonéale intracrânienne ou dans un major prothétique articulation. Les saignements mineurs étaient des saignements manifestes qui ne répondaient pas aux critères de saignement majeur.

Le tableau 3 donne un aperçu des événements hémorragiques les plus fréquemment observés présentés séparément par des saignements majeurs et mineurs triés en diminuant l'occurrence chez les patients traités par Argatroban.

Tableau 3: Événements indésirables hémorragiques majeurs et mineurs

Le tableau 4 donne un aperçu des événements non hémorragiques les plus fréquemment observés triés par une diminution de la fréquence d'occurrence (≥ 2%) chez les patients traités par Argatroban.

Tableau 4: Événements indésirables non hémorragiques *

Événements indésirables rapportés dans d'autres populations

Les informations de sécurité suivantes sont basées sur un total de 1127 personnes qui ont été traitées avec ACOVA ™ dans des études de pharmacologie clinique (n = 211) ou pour d'autres indications cliniques (n = 916).

Saignement intracrânien

Dans la population hit / hitts, des saignements intracrâniens n'ont pas été observés. Des saignements intracrâniens ne se sont produits que chez des patients atteints d'infarctus aigu du myocarde qui ont été lancés sur la thérapie ACOVA ™ et thrombolytique avec la streptokinase. La fréquence globale de cette complication potentiellement mortelle chez les patients recevant à la fois une thérapie ACOVA ™ et thrombolytique (activateur de streptokinase ou plasminogène tissulaire) était de 1% (8 des 810 patients). Des saignements intracrâniens n'ont pas été observés chez 317 sujets ou patients qui n'ont pas reçu de thrombolyse concomitante (voir avertissements).

Réactions allergiques

156 réactions allergiques ou réactions allergiques suspectées ont été observées chez 1127 personnes traitées avec ACOVA ™ dans des études de pharmacologie clinique ou pour d'autres indications cliniques. Environ 95% (148/156) de ces réactions se sont produites chez des patients qui ont reçu de manière concomitante un traitement thrombolytique (par exemple la streptokinase) pour l'infarctus aigu du myocarde et / ou des milieux de contraste pour l'angiographie coronaire.

Les réactions allergiques ou les réactions allergiques suspectées dans les populations autres que les patients atteints de HIT incluent (dans l'ordre décroissant de la fréquence *):

• Réactions des voies respiratoires (toux dyspnée): 10% ou plus
• Réactions cutanées (éruption bulleuse éruption <10%
• Réactions générales (vasodilatation): 1 à 10%

* Les catégories standard III (Conseil pour l'Organisation internationale des sciences médicales) III sont utilisées pour la classification des fréquences.

Interactions médicamenteuses for Acova

Héparine

Étant donné que l'héparine est contre-indiquée chez les patients atteints de thrombocytopénie induite par l'héparine, la co-administration d'Argatroban et d'héparine est peu probable pour cette indication. However if argatroban is to be initiated after cessation of heparin therapy allow sufficient time for heparin's effect on the aPTT to decrease prior to initiation of ACOVA™ therapy.

Aspirine / acétaminophène

Les interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques médicament-médicament n'ont pas été démontrées entre l'Argatroban et l'aspirine administrée par voie concomitante (NULL,5 mg par voie orale étant donné 26 et 2 heures avant le début de l'Argatroban 1 μg / kg / min pendant 4 heures) ou l'acétaminophène (100 mg oralement donné 12 6 et 0 heures avant et 6 et 12 heures μg / kg / min sur 18 heures).

Agents anticoagulants oraux

Les interactions pharmacocinétiques médicament-médicament entre argatroban et warfarine (NULL,5 mg à dose orale unique) n'ont pas été démontrées. Cependant, l'utilisation concomitante de l'argatroban et de la warfarine (5-7,5 mg de dose orale initiale suivie de 2,5 à 6 mg / jour par voie orale pendant 6 à 10 jours) entraîne une prolongation du temps de prothrombine (PT) et du rapport normalisé international (INR). (Voir pharmacologie clinique et dosage et administration).

Agents thrombolytiques

La sécurité et l'efficacité de l'ACOVA ™ avec des agents thrombolytiques n'ont pas été établies (voir les effets indésirables: saignement intracrânien). Co-administration: L'utilisation concomitante de l'argatroban avec des agents antiplaquettaires thrombolytiques et d'autres anticoagulants peut augmenter le risque de saignement (voir avertissements). Les interactions médicamenteuses n'ont pas été observées entre l'argatroban et la digoxine ou l'érythromycine (voir les interactions médicament-médicament clinique).

Avertissements pour ACOVA

Piqûre™ is intended for intravenous administration. All parenteral anticoagulants should be discontinued before administration of Piqûre™.

Hémorragie

Hémorragie can occur at any site in the body in patients receiving Piqûre™. An unexplained fall in hematocrit fall in blood pressure or any other unexplained symptom should lead to consideration of a hemorrhagic event. Piqûre™ should be used with extreme caution in disease states and other circumstances in which there is an increased danger of hemorrhage. These include severe hypertension; immediately following lumbar puncture; spinal anesthesia; major surgery especially involving the brain spinal cord or eye; hematologic conditions associated with increased bleeding tendencies such as congenital or acquired bleeding disorders and gastrointestinal lesions such as ulcerations.

Précautions pour ACOVA

Trouble hépatique

La prudence doit être exercée lors de l'administration d'argatroban aux patients atteints d'une maladie hépatique en commençant par une dose plus faible et en titrant soigneusement jusqu'à ce que le niveau d'anticoagulation souhaité soit atteint. Aussi à l'arrêt de la perfusion ACOVA ™ chez le patient hépatique, l'inversion complète des effets anticoagulants peut nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance et d'une demi-vie d'élimination accrue d'Argatroban (voir Posologie et administration ).

Tests de laboratoire

Les effets anticoagulation associés à la perfusion ACOVA ™ à des doses allant jusqu'à 40 μg / kg / min sont bien corrélés avec le temps de thromboplastine partielle activé (APTT). Bien que d'autres tests mondiaux basés sur les caillots, y compris le temps de prothrombine (PT), le rapport normalisé international (INR), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT) sont affectés par l'argatroban; Les gammes thérapeutiques de ces tests n'ont pas été identifiées pour le traitement ACOVA ™. Les concentrations plasmatiques d'argatroban sont également bien corrélées avec les effets anticoagulants (voir Pharmacologie clinique ).

L'utilisation concomitante de l'argatroban et de la warfarine entraîne une prolongation du PT et de l'INR au-delà de celle produite par la warfarine seule. Les approches alternatives pour surveiller l'ACOVA ™ et le traitement par warfarine simultanées sont décrites dans une section ultérieure (voir Posologie et administration ).

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude à long terme chez les animaux n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène de l'argatroban.

Argatroban n'était pas génotoxique dans le test d'Ames, le test de mutation vers l'avant du hamster chinois (Test d'aberration chromosomique du chromosome de fibroblaste du hamster chinois L'hépatocyte de rat et le Wi-38 Human Fetal Lung Cell ADN de synthèse de la cellule pulmonaire fœtale (UDS) ou le test de microncule de micronléus.

Argatroban à des doses intraveineuses allant jusqu'à 27 mg / kg / jour (NULL,3 fois la dose humaine maximale recommandée basée sur la surface du corps) n'a eu aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives des rats mâles et femelles.

Grossesse: effets tératogènes: catégorie de grossesse B

Des études de tératologie ont été réalisées chez un rat avec des doses intraveineuses allant jusqu'à 27 mg / kg / jour (NULL,3 fois la dose humaine maximale recommandée à base de surface corporelle) et des lapins à des doses intraveineuses jusqu'à 10,8 mg / kg / jour (NULL,2 fois la dose humaine maximale recommandée basée sur la surface corporelle) et ont révélé des preuves imprécients de l'évanouissement ou du préjudice pour la fetus du Fetoban. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Mères qui allaitent

Des expériences chez le rat montrent que l'Argatroban est détecté dans le lait. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons en soins infirmiers d'Argatroban, une décision devrait être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques des patients adultes avec HIT ou HITTS, l'efficacité de l'Argatroban n'a pas été affectée par l'âge.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'ACOVA ™ chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour ACOVA

Symptômes / traitement

L'anticoagulation excessive avec ou sans saignement peut être contrôlée en cessant ACOVA ™ ou en diminuant la posologie de perfusion ACOVA ™ (voir Avertissements ). In clinical studies at therapeutic levels anticoagulation parameters generally return to baseline within 2 to 4 hours after discontinuation of the drug. Reversal of anticoagulant effect may take longer chez les patients avec hepatic impairment.

À quelle fréquence puis-je prendre du diclofénac

Aucun antidote spécifique à Argatroban n'est disponible; Si des saignements potentiellement mortels se produisent et que les taux plasmatiques excessifs d'Argatroban sont suspectés ACOVA ™ doivent être interrompus immédiatement, APTT et d'autres tests de coagulation doivent être déterminés. Une thérapie symptomatique et de soutien doit être fournie au patient (voir Avertissements ).

Des doses intraveineuses uniques d'Argatroban à 200 124 150 et 200 mg / kg étaient mortelles pour les lapins et les chiens rats de souris respectivement. Les symptômes de la toxicité aiguë étaient la perte de redressement des tremblements réflexes convulsions paralysies des membres postérieurs et du coma.

Contre-indications pour l'ACOVA

Piqûre™ is contraindicated chez les patients avec overt major bleeding or in patients hypersensitive to this product or any of its components (see Avertissements).

Pharmacologie clinique for Acova

Mécanisme d'action

Argatroban est un inhibiteur direct de la thrombine qui se lie réversible au site actif de la thrombine. Argatroban ne nécessite pas le co-facteur antithrombine III pour l'activité antithrombotique. Argatroban exerce ses effets anticoagulants en inhibant les réactions catalysées par la thrombine ou induites, y compris la formation de fibrine; activation des facteurs de coagulation V VIII et XIII; protéine C; et l'agrégation plaquettaire.

Argatroban est très sélectif pour la thrombine avec une constante inhibiteur (Ki) de 0,04 μm. Aux concentrations thérapeutiques, Argatroban a peu ou pas d'effet sur les sérine protéases connexes (facteur de trypsine XA Plasmine et Kallikrein).

Argatroban est capable d'inhiber l'action de la thrombine libre et associée à la caillot. Argatroban n'interagit pas avec les anticorps induits par l'héparine. L'évaluation des sérums de 12 sujets sains et 8 patients qui ont reçu plusieurs doses d'Argatroban n'ont pas révélé la formation d'anticorps à Argatroban ( Études cliniques ).

Pharmacocinétique

Distribution

Argatroban distribue principalement dans le liquide extracellulaire, comme en témoigne un volume de distribution apparent à l'état d'équilibre de 174 ml / kg (NULL,18L chez un adulte de 70 kg). Argatroban est lié à 54% aux protéines sériques humaines avec une liaison à l'albumine et à la glycoprotéine α1-acide étant respectivement de 20% et 34%.

Métabolisme

La principale voie du métabolisme de l'argatroban est l'hydroxylation et l'aromatisation du cycle 3-méthyltétrahydroquinoline dans le foie. La formation de chacun des quatre métabolites connus est catalysé in vitro par les enzymes microsomales hépatiques du foie humain CYP3A4 / 5. Le métabolite primaire (M1) exerce 3 à 5 effets anticoagulants plus faibles que Argatroban. Argatroban inchangé est la principale composante du plasma. Les concentrations plasmatiques de M1 se situent entre 0 - 20% de celle du médicament parent. Les autres métabolites (m2 € 4 €) ne se trouvent que en très faibles quantités dans l'urine et n'ont pas été détectés dans le plasma ou les excréments. Ces données ainsi que le manque d'effet de l'érythromycine (un puissant inhibiteur du CYP3A4 / 5) sur la pharmacocinétique Argatroban suggèrent que le métabolisme médiatisé du CYP3A4 / 5 n'est pas une voie d'élimination importante in vivo.

La dégagement total du corps est d'environ 5,1 ml / min / kg (NULL,31 L / h / kg) pour des doses de perfusion allant jusqu'à 40 μg / kg / min. La demi-vie d'élimination terminale d'Argatroban varie entre 39 et 51 minutes.

Il n'y a pas d'interconversion des diastéréoisomères de 21 ans (R): 21 ans. Le rapport plasma de ces diastéréoisomères est inchangé par le métabolisme ou la déficience hépatique restant constante à 65:35 (± 2%).

Excrétion

Argatroban est excrété principalement dans les excréments vraisemblablement par sécrétion biliaire. Dans une étude dans laquelle ¹⁴ L'argatroban C (5 μg / kg / min) a été perfusé pendant 4 heures chez des sujets sains, environ 65% de la radioactivité a été récupérée dans les excréments dans les 6 jours suivant le début de la perfusion avec peu ou pas de radioactivité par la suite. Environ 22% de la radioactivité est apparue dans l'urine dans les 12 heures suivant le début de la perfusion. Peu ou pas de radioactivité urinaire supplémentaire ont ensuite été détectées. Le pourcentage moyen de récupération du médicament inchangé par rapport à la dose totale était de 16% dans l'urine et au moins 14% dans les excréments.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Lorsque ACOVA ™ est administré par des effets anticoagulants de perfusion continue et que les concentrations plasmatiques d'Argatroban suivent des profils de réponse temporelle prévisibles similaires avec une faible variabilité intersubject. Immédiatement après l'initiation des effets anticoagulants de perfusion ACOVA ™, les concentrations plasmatiques d'argatroban commencent à augmenter. Les niveaux à l'état d'équilibre de l'effet médicament et anticoagulant sont généralement atteints en 1 à 3 heures et sont maintenus jusqu'à ce que la perfusion soit interrompue ou que la dose ajustée. Les concentrations d'argatroban plasmatiques à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement à la dose (pour les doses de perfusion jusqu'à 40 μg / kg / min chez des sujets sains) et sont bien corrélés avec des effets anticoagulants en régime permanent. Pour les doses de perfusion allant jusqu'à 40 μg / kg / min ACOVA ™ augmente de manière dose-dépendante, le temps de thromboplastine partielle activé (APTT) le temps de coagulation activé (ACT) le temps de prothrombine (PT) et le rapport normalisé international (INR) et le temps de thrombine (TT) chez les bénévoles sains et les patients atteints de cardiaque. Les concentrations de plasma à l'état d'équilibre représentatives et les effets anticoagulants sont indiqués ci-dessous pour les doses de perfusion ACOVA ™ jusqu'à 10 μg / kg / min (voir figure 2).

Figure 2: Relation à l'état d'équilibre entre la concentration en plasma ACOVA ™ Dose Argatroban et l'effet anticoagulant

Effet sur le ratio normalisé international (INR)

Parce qu'Argatroban est une co-administration inhibiteur directe de la thrombine de l'ACOVA ™ et de la warfarine produit un effet combiné sur la mesure de laboratoire de l'INR. Cependant, la thérapie concomitante par rapport à la monothérapie de warfarine n'exerce aucun effet supplémentaire sur l'activité du facteur Xa dépendante de la vitamine K.

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La relation entre l'INR sur la co-thérapie et la warfarine seule dépend à la fois de la dose d'ACOVA ™ et du réactif de thromboplastine utilisé. Cette relation est influencée par l'indice international de sensibilité (ISI) de la thromboplastine. Les données de deux thromboplastines couramment utilisées avec des valeurs ISI de 0,88 (innovin DADE) et 1,78 (thromboplastine C plus DADE) sont présentées sur la figure 3 pour une dose ACOVA ™ de 2 μg / kg / min. Les thromboplastines avec des valeurs ISI plus élevées que celles indiquées entraînent des INR plus élevées sur la thérapie combinée de la warfarine et de l'ACOVA ™. Ces données sont basées sur les résultats obtenus chez les individus normaux (voir Posologie et administration Conversion to Oral Anticoagulant Therapy ).

Figure 3: Relation INR de l'argatroban plus warfarine contre warfarine seule

La figure 3 montre la relation entre l'INR pour la warfarine seule et l'INR pour la warfarine co-administrée avec Argatroban à des doses d'argatroban • 2 μg / kg / min. Pour calculer l'INR pour la warfarine seule (INRW) basée sur l'INR pour la co-thérapie de la warfarine et de l'argatroban (INRWA), utilisez l'équation à côté de la courbe appropriée. Exemple: À une dose de 2 μg / kg / min et un INR effectué avec la thromboplastine A L'équation 0,19 0,57 (INRWA) = INRW permettrait une prédiction de l'INR sur la warfarine seule (INRW). Ainsi, en utilisant une valeur INRWA de 4,0 obtenus sur une thérapie combinée: INRW = 0,19 0,57 (4) = 2,47 comme valeur pour l'INR sur la warfarine seule. L'erreur (intervalle de confiance) associée à une prédiction est de ± 0,4 unités. Ainsi, pour les doses d'argatroban de 1 ou 2 μg / kg / min INRW peut être prédite à partir d'INRWA. Pour les doses d'argatroban supérieures à 2 μg / kg / min, l'erreur associée à la prédiction de l'INRW à partir de l'INRWA est de ± 1. Ainsi, INRW ne peut pas être prédit de manière fiable à partir de l'INRWA à des doses supérieures à 2 μg / kg / min.

Populations spéciales

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de dysfonction rénale. L'effet de la maladie rénale sur la pharmacocinétique de l'Argatroban a été étudié chez 6 sujets avec une fonction rénale normale (CLCR moyen = 95 ± 16 ml / min) et chez 18 sujets avec un léger (CLCR moyen = 64 ± 10 ml / min) modéré (CLCR moyen = 41 ± 5,8 ml / min) et grave (CLCR moyen = 5 ± 7 ml / min) Impair à la rénal). La pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'Argatroban à des doses jusqu'à 5 μg / kg / min n'ont pas été affectées de manière significative par la dysfonction rénale.

Trouble hépatique

La posologie de l'argatroban devrait être diminuée chez les patients souffrant de troubles hépatiques (voir Posologie et administration ). La déficience hépatique est associée à une diminution de la clairance et à une augmentation de la demi-vie de l'argatroban (à 1,9 ml / min / kg et 181 minutes respectivement pour les patients avec un score Child-Pugh> 6).

Sexe d'âge

Il n'y a pas d'effets cliniquement significatifs de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique (par exemple APTT) d'Argatroban.

Interactions médicament-médicament

Digoxine

Chez 12 volontaires sains, perfusion intraveineuse d'Argatroban (2 μg / kg / min) plus de 5 heures par jour pendant 5 jours n'a pas affecté la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la digoxine orale (NULL,375 mg par jour pendant 15 jours).

Érythromycine

Chez 10 sujets sains, a administré par voie orythromycine (un puissant inhibiteur du CYP3A4 / 5) à 500 mg quatre fois par jour pendant 7 jours n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'Argatroban à une dose de 1 μg / kg / min pendant 5 heures. Ces données suggèrent que le métabolisme oxydatif par CYP3A4 / 5 n'est pas une voie d'élimination importante in vivo pour Argatroban.

Études cliniques

Héparineâ€induced thrombocytopenia (FRAPPER) is a potentially serious immuneâ€mediated complication of héparine therapy that is strongly associated with subsequent venous and arterial thrombose. Whereas initial treatment of FRAPPER is to discontinue administration of all héparine patients may require anticoagulation for prevention and treatment of thromboembolic events.

La conclusion selon laquelle ACOVA ™ est un traitement efficace pour la thrombocytopénie induite par l'héparine (HIT) et le syndrome de thrombocytopénie et de thrombose induite par l'héparine (HITTS) est basé sur les données d'une étude d'efficacité et de sécurité historiquement contrôlée (étude 1) et d'une étude d'efficacité et de sécurité historiquement contrôlée). Ces études étaient comparables en ce qui concerne les objectifs d'étude de la conception de l'étude, les régimes de dosage ainsi que la conduite et la surveillance des contours d'étude.

Dans ces études, 568 patients adultes ont été traités avec ACOVA ™ et 193 patients adultes ont constitué le groupe témoin historique. Les patients devaient avoir un diagnostic clinique de thrombocytopénie induite par l'héparine sans thrombose (HIT) ou avec thrombose (Hitts) et être des hommes ou des femmes non enceintes entre 18 et 80 ans. Hit / Hitts a été défini par une baisse du nombre de plaquettes à moins de 100000 / μL ou une diminution de 50% des plaquettes après l'initiation de l'héparine sans explication apparente autre que HIT. Les patients atteints de HITTS avaient également la présence d'une thrombose artérielle ou veineuse documentée par des techniques d'imagerie appropriées ou appuyées par des preuves cliniques telles que l'embolie pulmonaire de l'AVC de l'infarctus du myocardement aigu ou d'autres indications cliniques de l'occlusion vasculaire. Les patients qui ont besoin d'anticoagulation avec des antécédents documentés de test de l'anticorps Hit positif étaient également éligibles en l'absence de thrombocytopénie ou de défi d'héparine (par exemple, les patients atteints de maladie latente).

Les patients présentant un APTT inexpliqué documenté> 200% du contrôle au départ du trouble de coagulation documenté ou de la diathèse de saignement sans rapport avec les Hitts une ponction lombaire au cours des 7 derniers jours ou des antécédents de l'AVC hémorragique de l'anévrisme précédent ou un accident vasculaire cérébral thrombotique récent au cours des 6 derniers mois non liés aux Hitts ont été exclus de ces études.

La dose initiale d'Argatroban était de 2 μg / kg / min pour ne pas dépasser 10 μg / kg / min. Deux heures après le début de la perfusion d'Argatroban, un niveau APTT a été obtenu et des ajustements de dose ont été effectués pour atteindre une valeur APTT à l'état d'équilibre qui était de 1,5 à 3,0 fois la valeur de base ne dépassant pas 100 secondes. Dans l'étude 1, le niveau moyen de l'APTT pour les patients atteints de HIT était de 38 secondes avant le début de la perfusion d'Argatroban. À l'évaluation première * lors de la perfusion d'argatroban, le niveau APTT pour les patients atteints de HIT était de 64 secondes. Dans l'ensemble, le niveau moyen de l'APTT pendant la perfusion d'Argatroban pour les patients atteints de HIT était de 62,5 secondes. Dans l'étude 1, le niveau moyen de l'APTT pour les patients hitts était de 34 secondes avant le début de la perfusion d'argatroban. À premièrement évaluation * pendant la perfusion d'argatroban, le niveau de l'APTT pour les patients HITTS était de 70 secondes. Dans l'ensemble, le niveau moyen de l'APTT pendant la perfusion d'argatroban pour les patients Hitts était de 64,5 secondes (voir Posologie et administration ). (*First assessment was defined as occurring at least two hours post-infusion start time.)

La principale analyse d'efficacité était basée sur une comparaison des taux d'événements pour un critère d'évaluation composite qui comprenait une amputation de décès (toutes les causes) (toutes les causes) ou une nouvelle thrombose pendant la période de traitement et de suivi (jours d'étude 0 à 37). Les analyses secondaires comprenaient l'évaluation des taux d'événements pour les composants du point final composite ainsi que des analyses de temps à événement.

Dans l'étude 1, 304 patients ont été inscrits avec des HIT actifs (129/304 42%) Hitts actifs (144/304 47%) ou une maladie latente (31/304 10%). Parmi les 193 témoins historiques, 139 (72%) avaient un coup actif 46 (24%) avaient des Hitts actifs et 8 (4%) avaient une maladie latente. Au sein de chaque groupe, ceux qui ont un coup actif et ceux atteints d'une maladie latente ont été analysés ensemble. La confirmation positive de laboratoire de HIT / HITTS par le test d'agrégation plaquettaire induite par l'héparine ou le test de libération de sérotonine a été démontrée chez 174 sur 304 (57%) des patients traités par Argatroban (c'est-à-dire dans 80 avec une maladie HIT ou latente et 94 avec Hitts) et dans 149 des 193 (77%) témoins historiques (c'est-à-dire dans 119 avec Hit ou Hit ou LATALDATS et 30 avec HITTS). Les résultats des tests pour le reste des patients et des témoins ont été négatifs ou non déterminés.

Qu'est-ce que la rocephine est utilisée pour traiter

Une analyse catégorique a montré une amélioration significative du résultat composite chez les patients atteints de HIT et Hitts traités avec ACOVA ™ par rapport à ceux du groupe témoin historique (voir tableau 1). Les composants du point d'extrémité composite sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 1: Résultats de l'efficacité de l'étude 1: point de terminaison composite †

Tableau 2: Résultats de l'efficacité de l'étude 1: Composants du point final composite classé par gravité †

Les analyses de temps à événement ont montré des améliorations significatives de l'événement de temps pour d'abord chez les patients atteints de HIT ou HITTS traités avec ACOVA ™ par rapport à ceux du groupe témoin historique. Les différences entre les groupes dans la proportion de patients qui sont restés exemptes d'amputation de mort ou de nouvelle thrombose étaient statistiquement significatifs en faveur de l'Argatroban par ces analyses (P = 0,007 chez les patients atteints de HIT et P = 0,018 chez les patients atteints de HITTS comme calculé par le test log-rank).

Une analyse de temps à événement pour le critère d'évaluation composite est illustrée à la figure 4 pour les patients atteints de HIT et 5 pour les patients atteints de HITTS.

Étude 1

Figure 4: Il est temps de premier événement pour le point final de l'efficacité composite: frappez les patients

* Censuré indique qu'aucun critère d'évaluation clinique (défini comme une amputation de mort ou une nouvelle thrombose) n'a été observé pendant la période de suivi (la période maximale de suivi était de 37 jours).

Étude 1

Figure 5: Temps de premier événement pour l'efficacyendpoint composite: patients hitts

* Censuré indique qu'aucun critère d'évaluation clinique (défini comme une amputation de mort ou une nouvelle thrombose) n'a été observé pendant la période de suivi (la période maximale de suivi était de 37 jours).

Dans l'étude 2, 264 patients ont été inscrits après avoir atteint (125/264 47,3%) ou HITTS (139/264 52,7%) puis traités avec Argatroban. L'analyse catégorique a démontré une amélioration significative du résultat de l'efficacité composite pour les patients traités par Argatroban par rapport au même groupe témoin historique de l'étude 1 chez les patients ayant atteint (NULL,6% contre 38,8%) des patients ayant des HITT (NULL,0% contre 56,5%) et des patients ayant des HIT ou des Hitts (NULL,7% contre 43,0%). Les analyses de temps à événement ont montré des améliorations significatives de l'événement de temps pour d'abord chez les patients atteints de HIT ou HITTS traités avec Argatroban par rapport à ceux du groupe témoin historique. Les différences entre les groupes dans la proportion de patients qui sont restés exemptes d'amputation de mort ou de nouvelle thrombose étaient statistiquement significatives en faveur de l'Argatroban.

Effet anticoagulant

Dans l'étude 1, la dose moyenne (± SE) d'Argatroban administrée était de 2,0 ± 0,1 μg / kg / min dans le bras hit et 1,9 ± 0,1 μg / kg / min dans le bras Hitts. Soixante-seize pour cent des patients atteints de HIT et 81% des patients atteints de HITT ont atteint un APTT cible au moins 1,5 fois supérieur à la ligne de base APTT lors de la première évaluation se produisant en moyenne à 4,6 heures (HIT) et 3,9 heures (HITTS) après le début de la thérapie Argatroban.

Aucune amélioration de la réponse de l'APTT n'a été observée chez les sujets recevant une administration répétée d'Argatroban.

Récupération du nombre de plaquettes

Dans l'étude 1, la majorité des patients 53% des personnes atteintes de HIT et 58% des personnes atteintes de HITT ont eu une récupération du nombre de plaquettes au jour 3. La récupération du nombre de plaquettes a été définie comme une augmentation du nombre de plaquettes à> 100000 / ml ou à au moins 1,5 fois plus élevé que le nombre de référence (comptage des plaquettes lors de l'initiation de l'étude) au jour 3 de l'étude.

Informations Complémentaires

Thérapie cardiaque

Piqûre™ has been administered in combination with aspirin to FRAPPER patients undergoing coronary interventions including PTCA coronary stent placement or atherectomy (n = 118). The safety and effectiveness of Piqûre™ for cardiac indications have not been established.

Réexposition et manque de formation d'anticorps

Le plasma de 12 volontaires sains traités avec Argatroban pendant six jours n'a montré aucune preuve d'anticorps neutralisants. L'administration répétée d'Argatroban à plus de 40 patients a été tolérée sans perte d'activité anticoagulante. Aucun changement de dose n'est requis.

Informations sur les patients pour ACOVA

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements AND PRÉCAUTIONS section.