Addyi

AVERTISSEMENT

Hypotension et syncope dans certains paramètres

Contre-indiqué à l'alcool

L'utilisation d'addyi et d'alcool augmente le risque d'hypotension et de syncope sévères [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Par conséquent, la consommation d'alcool est contre-indiquée chez les patients prenant l'addyi [voir Contre-indications ]. Avant de prescrire Addyi, évaluez la probabilité que le patient s’abstienne de l’alcool en tenant compte du comportement de consommation actuel et passé du patient et d’autres antécédents sociaux et médicaux pertinents. Conseiller les patients qui se sont prescrits par l'addyi sur l'importance de s'abstenir de la consommation d'alcool. En raison du risque accru d'hypotension et de syncope en raison d'une interaction avec l'addyi d'alcool n'est disponible uniquement par le biais d'un programme restreint en vertu d'une stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques (REM) appelée programme Addyi REMS [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Contre-indiqué avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'addyi et d'inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4 augmente les concentrations de flibansérine qui peuvent provoquer une hypotension et une syncope sévères [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Therefore the use of moderate or strong CYP3A4 inhibitors is contraindicated in patients taking Addyi [see Contre-indications ].

Contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles hépatiques

L'utilisation d'addyi chez les patients souffrant de troubles hépatiques augmente les concentrations de flibansérine qui peuvent provoquer une hypotension et une syncope sévères [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Therefore Addyi is contraindicated in patients with hepatic impairment [see Contre-indications ].

Description de Addyi

Addyi (flibansérine) est un comprimé pour l'administration orale. Le nom chimique de la flibansérine est 2Hbenzimidazol- 2-un 13-dihydro-1- [2- [4- [3- (trifluorométhyl) phényl] -1-piperazinyl] éthyl]. Sa formule empirique est C ₂₀ H ₂₁ F ₃ N ₄ O et son poids moléculaire est de 390,41.

La formule structurelle est:

La flibansérine est une poudre blanche à blanche insoluble dans l'eau avec parcimonie soluble dans l'acétonitrile d'éthanol de méthanol et le toluène soluble dans l'acétone librement soluble dans le chloroforme et très soluble dans le chlorure de méthylène.

Chaque comprimé d'addyi contient 100 mg de flibansérine. Les ingrédients inactifs sont constitués de monohydrate de lactose monohydrate de cellulose hypromellose croscarmellose sodium magnésium stéarate macrogol et les agents coloriages dioxyde de titane et oxyde de fer.

Utilisations pour adddyi

Addyi est indiqué pour le traitement des femmes préménopausées souffrant de trouble du désir sexuel hypoactif généralisé acquis (HSDD) comme caractérisé par un faible désir sexuel qui provoque une détresse marquée ou des difficultés interpersonnelles et n'est pas due à:

• Une condition médicale ou psychiatrique coexistante
• Problèmes dans la relation ou
• Les effets d'un médicament ou d'une autre substance médicamenteuse.

HSDD acquis fait référence au HSDD qui se développe chez un patient qui n'avait auparavant aucun problème avec le désir sexuel. Le HSDD généralisé fait référence au HSDD qui se produit quel que soit le type de situation de stimulation ou de partenaire.

Limitations d'utilisation

• Addyi n'est pas indiqué pour le traitement du HSDD chez les femmes ménopausées ou chez les hommes.
• Addyi n'est pas indiqué pour améliorer les performances sexuelles.

Dosage pour addyi

Dosage recommandé

La dose recommandée d'Addyi est de 100 mg administrée par voie orale une fois par jour au coucher. Addyi est dosé au coucher car l'administration pendant les heures de veille augmente les risques de lésion accidentelle de la syncope d'hypotension et de dépression du système nerveux central (SNC) (comme la somnolence et la sédation).

Dose manquée

Si une dose d'addyi est manquée au coucher, demandez au patient de prendre la prochaine dose au coucher le lendemain. Demandez au patient de ne pas doubler la dose suivante.

Arrêt de Addyi

Arrêtez Addyi après 8 semaines si le patient ne signale pas une amélioration de ses symptômes.

Initiation d'addyi après une utilisation modérée ou forte de l'inhibiteur du CYP3A4

Si le déclenchement d'addyi après une utilisation modérée ou forte de l'inhibiteur du CYP3A4 Démarrez Addyi 2 semaines après la dernière dose de l'inhibiteur du CYP3A4.

Si le lancement d'un inhibiteur modéré ou fort du CYP3A4 après une utilisation d'addyi, commencez l'inhibiteur modéré ou fort du CYP3A4 2 jours après la dernière dose d'addyi [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés : 100 mg rose ovale dégivré d'un côté avec F100 et vide de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Addyi est disponible sous forme de comprimé de 100 mg de film rose ovale débossé d'un côté avec F100 et vide de l'autre côté. Disponible en bouteilles de 30 comprimés. ( NDC 58604-214-30)

Stockage

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Distribué par: Sprout Pharmaceuticals Inc. Raleigh NC 27609 USA. Révisé: septembre 2021

Effets secondaires for Addyi

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Hypotension et syncope [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Dépression du SNC [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux des essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

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La posologie approuvée de 100 mg d'addyi au coucher a été administrée à 2997 femmes préménopausées atteintes de HSDD généralisées dans les essais cliniques dont 1672 ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois 850 ont reçu un traitement pendant au moins 12 mois et 88 ont reçu un traitement pendant au moins 18 mois [voir Études cliniques ].

Données de cinq essais contrôlés par placebo en double aveugle randomisés de 24 semaines chez les femmes préménopausées atteintes de HSDD

Les données présentées ci-dessous sont dérivées de cinq essais contrôlés en double aveugle randomisés de 24 semaines chez les femmes préménopausées avec un HSDD généralisé acquis. Dans ces cinq essais, la fréquence et la quantité de consommation d'alcool n'ont pas été enregistrées. Trois de ces essais (études 1 à 3) ont également fourni des données d'efficacité [voir Études cliniques ]. One of these trials (Study 5) did not evaluate the 100 mg bedtime dose.

Dans quatre essais, 100 mg d'addyi au coucher ont été administrés à 1543 femmes préménopausées avec HSDD, dont 1060 ont terminé 24 semaines de traitement. La population d'essais cliniques était généralement saine sans conditions médicales comorbides significatives ni médicaments concomitants. La tranche d'âge avait 18 à 56 ans avec un âge moyen de 36 ans et 88% étaient de race blanche et 9% étaient noirs.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 0,9% et 0,5% des patients traités par addyi et des patients traités par placebo respectivement.

Réactions indésirables conduisant à l'arrêt

Le taux d'arrêt dû aux effets indésirables était de 13% chez les patients traités avec 100 mg d'addyi au coucher et 6% chez les patients traités par placebo. Le tableau 1 présente les effets indésirables les plus courants conduisant à l'arrêt dans quatre essais de femmes préménopausées atteintes de HSDD.

Tableau 1: réactions indésirables * conduisant à l'arrêt dans les essais randomisés en double aveugle en double aveugle chez les femmes préménopausées atteintes de HSDD

Les effets indésirables les plus courants

Le tableau 2 résume les réactions indésirables les plus courantes rapportées dans quatre essais de femmes préménopausées atteintes de HSDD. Ce tableau montre les effets indésirables rapportés chez au moins 2% des patients traités par Addyi et à une incidence plus élevée qu'avec un placebo [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. The majority of these adverse reactions began within the first 14 days of treatment.

Tableau 2: Réactions indésirables communes * dans les essais randomisés à double aveugle contrôlé par placebo chez les femmes préménopausées atteintes de HSDD

Moins de réactions indésirables courantes

Dans quatre essais chez les femmes préménopausées atteintes de HSDD traitées avec 100 mg d'addyi au coucher des réactions indésirables moins courantes (rapportées dans ≥ 1% mais <2% of Addyi-treated patients et at a higher incidence than with placebo) included:

• Anxiété (Addyi 1.8%; placebo 1,0%)
• Constipation (Addyi 1,6%; placebo 0,4%)
• Douleurs abdominales (Addyi 1,5%; placebo 0,9%)
• Métrorragie (Addyi 1,4%; placebo 1,4%)
• Éruption cutanée (addyi 1,3%; placebo 0,8%)
• Sédation (addyi 1,3%; placebo 0,2%) et
• Vertige (addyi 1%; placebo 0,3%).

Appendicite

Dans les cinq essais de femmes préménopausées atteints d'appendicite HSDD, a été signalée chez les patients traités à 6/3973 (NULL,2%), alors qu'il n'y avait aucun rapport d'appendicite chez les patients traités par placebo de 1905.

Blessure accidentelle

Dans cinq essais de femmes préménopausées atteintes d'une lésion accidentelle du HSDD, a été signalée chez 42/1543 (NULL,7%) patients traités par des addyi-traités et 47/1905 (NULL,5%) patients traités par placebo. Parmi ces 89 patients qui ont subi des blessures 9/42 (21%) des patients traités par addyi-et 3/47 (6%) patients traités par placebo ont signalé des effets indésirables compatibles avec la dépression du SNC (par exemple, la fatigue ou la sédation de la somnolence) dans les 24 heures précédentes.

Réactions indésirables chez les patients qui ont signalé une utilisation contraceptive hormonale

Dans quatre essais de femmes préménopausées atteints de HSDD 1466 patients (43%) ont signalé une utilisation concomitante des contraceptifs hormonaux (HC) lors de l'inscription de l'étude. Ces essais n'ont pas été conçus de manière prospective pour évaluer une interaction entre Addyi et HC. Les patients traités par addyi qui ont déclaré que l'utilisation de HC avait une incidence plus importante de somnolence et de fatigue des étourdissements par rapport aux patients traités par addyi qui n'ont pas signalé l'utilisation de HC (étourdissements 9,9% chez les non-utilisateurs de HC 13,4% chez les utilisateurs de HC; somnolence 10,6% chez HC Non-utilisateurs 12,3% dans les utilisateurs de HC. Il n'y avait aucune différence significative dans l'incidence de ces effets indésirables chez les patients traités par placebo qui ont signalé ou non signalé l'utilisation de HC [voir Interactions médicamenteuses ].

Données des autres essais

Un décès est survenu chez une femme ménopausique de 54 ans traitée avec 100 mg d'addyi prise au coucher (Addyi n'est pas approuvé pour le traitement des femmes ménopausées atteintes de HSDD) [voir Indications et utilisation ]. This patient had a history of hypertension et hypercholesterolemia et baseline alcohol consumption of 1-3 drinks daily. She died of acute alcohol intoxication 14 days after starting Addyi. Blood alcohol concentration on autopsy was 0.289 g/dL. The autopsy report also noted coronary artery disease. A relationship between this patient's death et use of Addyi is unknown [see Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Syncope d'hypotension et dépression du SNC dans des études de sujets sains

Hypotension Syncope et dépression du SNC avec de l'alcool

Administration d'alcool et d'addyi en même temps

La première étude d'interaction sur l'alcool a été menée chez 25 sujets sains (23 hommes et 2 femmes préménopausées). L'étude a exclu les sujets qui buvaient moins de cinq boissons alcoolisées par semaine et celles ayant des antécédents d'hypotension ou de syncope orthostatique. Une seule dose de 100 mg d'addyi a été administrée simultanément avec 0,4 g / kg ou 0,8 g / kg d'alcool le matin; L'alcool a été consommé en 10 minutes. Hypotension or syncope requiring therapeutic intervention (ammonia salts and/or placement in supine or Trendelenberg position) occurred in 4 (17%) of the 23 subjects co-administered 100 mg ADDYI and 0.4 g/kg alcohol (equivalent to two 12 ounce cans of beer containing 5% alcohol content two 5 ounce glasses of wine containing 12% alcohol content or two 1.5 ounce shots of Esprit à 80 ans chez une personne de 70 kg). Chez ces quatre sujets qui étaient tous des hommes, l'ampleur des réductions systolique de la pression artérielle variait de 28 à 54 mmHg et l'ampleur des réductions de la pression artérielle diastolique variait de 24 à 46 mmHg. En outre, 6 (25%) des 24 sujets ont co-administré 100 mg d'addyi et 0,8 g / kg d'alcool (équivalent à quatre canettes de 12 onces de bière contenant 5% d'alcool quatre verres de 5 onces de vin contenant 12% d'alcool ou quatre coups de feu de 1,5 once de 80 ans à une position d'abstance de 70 kg). L'ampleur de la réduction de la pression artérielle systolique dans ces 6 sujets variait de 22 à 48 mmHg et les réductions de la pression artérielle diastolique variaient de 0 à 27 mmHg. L'un de ces sujets a nécessité une intervention thérapeutique (les sels d'ammoniac et le placement couché avec le pied du lit élevé). Il n'y a eu aucun événement nécessitant des interventions thérapeutiques lorsque des addyri ou de l'alcool ont été administrés seuls.

Dans cette étude, une somnolence a été signalée dans 67% 74% et 92% des sujets qui ont reçu des addyi seuls en combinaison avec 0,4 g / kg d'alcool et d'addyi en combinaison avec 0,8 g / kg d'alcool respectivement. [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dans la deuxième étude d'interaction sur l'alcool, 96 femmes préménopausées saines ont reçu une dose unique de 100 mg d'addyi simultanément avec 0,2 g / kg 0,4 g / kg ou 0,6 g / kg d'alcool (équivalent à deux ou trois boissons alcoolisées en 70 kg respectivement) le matin. L'étude a exclu des sujets ayant des antécédents d'événements hypotendus et étourdissements de la syncope orthostatique et ceux avec une pression artérielle systolique au repos inférieure à 110 mmHg ou une pression artérielle diastolique inférieure à 60 mmHg.

Dans cette étude, aucun sujet n'a subi une syncope ou une hypotension nécessitant une intervention thérapeutique. Cependant, les sujets qui étaient déjà hypotendus (pression artérielle inférieure à 90/60 mmHg) ou symptomatiques (par exemple, étourdi) tandis que dans la position semi-récompense, n'étaient pas autorisés à représenter des mesures orthostatiques et celles avec des pressions sanguines inférieures à 90/40 mmHg tandis que leur position semi-ré-élevée si elle était répétée jusqu'à ce qu'elle soit sûre pour qu'ils changent la position. Plus de sujets avaient manqué ou retardé des mesures orthostatiques (en général en raison de l'hypotension ou des étourdissements) lors de la réception de l'addyi et de l'alcool par rapport à ceux qui ont reçu de l'alcool seul ou d'addyi seul. Ce modèle de mesures orthostatiques manquantes ou retardées est préoccupant pour un risque d'hypotension et de syncope si ces sujets avaient été autorisés à se tenir debout.

Dans cette étude, une somnolence a été signalée chez 81 à 89% des sujets administrés d'addyi avec de l'alcool, contre 25 à 41% des sujets administrés seuls de l'alcool et 84% des sujets prenant seuls de l'addyi. Des étourdissements ont été signalés chez 27 à 40% des sujets administrés d'addyi avec de l'alcool, contre 6 à 20% des sujets ont administré de l'alcool seul et 31% des sujets prenant seuls de l'addyi. [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Consommation d'alcool à divers intervalles de temps avant l'administration Addyi

Dans une troisième étude d'interaction sur l'alcool, 64 femmes préménopausées saines ont consommé 0,4 g / kg d'alcool (équivalent à 2 boissons alcoolisées chez une personne de 70 kg) deux quatre ou six heures avant de recevoir l'addyi 100 mg ou un placebo l'après-midi. L'étude a exclu les sujets ayant des antécédents ou une présence d'hypotension orthostatique des antécédents de syncope d'hypotension ou de vertiges. Avant de recevoir de l'alcool, les sujets du bras Addyi avaient pris Addyi pendant trois jours pour atteindre l'état d'équilibre. La syncope s'est produite chez un sujet qui a reçu de l'alcool seul. Les incidences d'hypotension et d'hypotension orthostatiques (pression artérielle inférieure à 90/60 mmHg) étaient similaires parmi les sujets administrés de l'alcool avant que les sujets d'addyi ne administraient de l'alcool seul et les sujets administraient Addyi seul. Trois sujets n'ont pas pu se tenir debout en raison de vertige ou d'hypotension; Deux suivant l'alcool et l'addyi séparés par 2 et 6 heures et un sujet qui a reçu Addyi seul.

Dans cette étude, une somnolence a été signalée chez 35 à 53% des sujets administrés d'addyi et d'alcool par rapport à 5 à 8% des sujets prenant de l'alcool seul et 50% des sujets prenant seuls des addyis. Des étourdissements ont été signalés chez 5 à 13% des sujets administrés d'addyi et d'alcool, contre 0 à 3% des sujets prenant de l'alcool seul et 12% des sujets prenant seuls des addyis.

Consommation d'alcool le soir avant l'administration du coucher Addyi

Quel type de médicament est Advair

Dans une autre étude d'interaction sur l'alcool, 24 femmes préménopausées ont consommé 0,4 g / kg d'alcool (équivalent à 2 boissons alcoolisées chez une personne de 70 kg) pendant le repas du soir deux et demi à quatre heures avant de prendre des comptes à 100 mg au coucher. Il n'y avait aucun cas de syncope. En augmentant le lendemain matin, l'incidence de l'hypotension était de 23% parmi les sujets administrés d'addyi après de l'alcool 23% chez les sujets administrés seuls et 36% avec des addyus seuls. Aucun cas de somnolence ou de vertige n'a été signalé dans cette étude. Les conclusions sont limitées car la pression artérielle et les mesures orthostatiques n'ont été prises après l'administration d'Addyi avant le lendemain matin.

Hypotension et syncope avec le fluconazole

Dans une étude d'interaction pharmacocinétique de médicament de 100 mg d'addyi et de 200 mg de fluconazole (un inhibiteur modéré modéré du CYP2C9 et un fort inhibiteur du CYP2C19) dans des sujets sains hypotension ou syncope nécessitant un placement à la réinsie avec des jambes élevées dans les sujets 3/15) Réactions indésirables chez les sujets traités avec de l'addyi seul ou du fluconazole seul. L'un de ces 3 sujets est devenu insensible à une pression artérielle de 64/41 mm Hg et a nécessité un transport vers le service d'urgence de l'hôpital où elle avait besoin d'une solution saline intraveineuse. En raison de ces effets indésirables, l'étude a été arrêtée. Dans cette étude, l'utilisation concomitante de l'addyi et du fluconazole a augmenté l'exposition à la flibansérine 7 fois [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Syncope avec le kétoconazole

Dans une étude d'interaction pharmacocinétique de médicament de 50 mg de flibansérine et de 400 mg de kétoconazole, une forte syncope d'inhibiteur du CYP3A4 s'est produite dans 1/24 (4%) de sujets sains traités avec des flibansérine concomitants et du kétoconazole 1/24 (4%) recevant des flibanserin seuls et des sujets en train de recevoir un cétoconazole seul. Dans cette étude, l'utilisation concomitante de la flibansérine et du kétoconazole a augmenté l'exposition aux flibansérine 4,5 fois [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Syncope dans les métaboliseurs pauvres du CYP2C19

Dans une étude pharmacogénomique de 100 mg d'addyi chez des sujets qui étaient des métaboliseurs pauvres ou étendus, la syncope des métaboliseurs du CYP2C19 s'est produit chez 1/9 (11%) de sujets qui étaient des métaboliseurs pauvres du CYP2C19 (ce sujet avait une exposition aux flibansernes de 3,2 métaboliseurs [voir Interactions médicamenteuses Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de la post-approbation de l'addyi. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité, y compris les réactions d'anaphylaxie cohérentes avec le prurit et l'urticaire de l'œdème angio-œdème (par exemple, les lèvres du visage et la bouche) et l'urticaire.

Interactions médicamenteuses for Addyi

Le tableau 3 contient des interactions médicamenteuses cliniquement significatives (DI) avec Addyi.

Tableau 3: Interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec Addyi

Avertissements pour Addyi

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Addyi

Hypotension et syncope due à une interaction avec l'alcool

La prise d'addyi dans les deux heures suivant la consommation d'alcool augmente le risque d'hypotension et de syncope sévères. Pour réduire ce risque, les patients conseillent aux patients à attendre au moins deux heures après avoir bu une ou deux boissons alcoolisées standard avant de prendre Addyi au coucher [voir Avertissement en boîte et Effets indésirables ]. Patients who drink three or more stetard alcoholic drinks should skip their Addyi dose that evening. One stetard alcoholic drink contains 14 grams of pure alcohol et is equivalent to one 12-ounce regular beer (5% alcohol) 5-ounces wine (12% alcohol) or 1.5 ounces of distilled spirits/shot (40% alcohol).

Après avoir pris Addyi au coucher, conseiller aux patients de ne pas consommer d'alcool avant le lendemain.

Hypotension et syncope avec les inhibiteurs du CYP3A4

Inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'addyi avec des inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4 augmente considérablement les concentrations de flibansérine qui peuvent entraîner une hypotension et un syncope [voir Effets indésirables ]. The concomitant use of Addyi with a moderate or strong CYP3A4 inhibitor is contraindicated. If the patient requires a moderate or strong CYP3A4 inhibitor discontinue Addyi at least 2 days prior to starting the moderate or strong CYP3A4 inhibitor. In cases where the benefit of initiating a moderate or strong CYP3A4 inhibitor within 2 days of stopping Addyi clearly outweighs the risk of flibanserin exposure related hypotension et syncope monitor the patient for signs of hypotension et syncope. Discontinue the moderate or strong CYP3A4 inhibitor for 2 weeks before restarting Addyi [see Interactions médicamenteuses ].

Multiples inhibiteurs concomitants faibles du CYP3A4

L'utilisation concomitante de multiples inhibiteurs faibles du CYP3A4 qui peuvent inclure des suppléments à base de plantes (par exemple le ginkgo resvératrol) ou des médicaments sans ordonnance (par exemple la cimétidine) pourrait également entraîner une augmentation cliniquement pertinente des concentrations de flibansérine qui peuvent augmenter le risque d'hypotension et de syncope [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Dépression du système nerveux central

Addyi can cause CNs depression (e.g. somnolence sedation). In five 24-week retomized placebo-controlled double-blind trials of premenopausal women with HSDD the incidence of somnolence sedation or fatigue was 21% et 8% in patients treated with 100 mg Addyi once daily at bedtime et placebo respectively [see Effets indésirables et Études cliniques ]. The risk of CNs depression is increased if Addyi is taken during waking hours or if Addyi is taken with alcohol or other CNs depressants or with medications that increase flibanserin concentrations such as CYP3A4 inhibitors [see Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Les patients ne doivent pas conduire ou s'engager dans d'autres activités nécessitant une pleine vigilance avant au moins 6 heures après avoir pris des addyi et jusqu'à ce qu'ils sachent comment Addyi les affecte [voir Études cliniques ].

Hypotension et syncope avec addyi seul

L'utilisation d'addyi - sans d'autres médicaments concomitants connus pour provoquer une hypotension ou une syncope - peut provoquer une hypotension et une syncope. Dans cinq essais en double aveugle randomisés de 24 semaines, en double aveugle contrôlés par des femmes préménopausées souffrant d'hypotension HSDD, ont été signalés dans 0,2% et <0,1% of Addyi-treated patients et placebo-treated patients respectively; syncope was reported in 0.4% et 0,2% of Addyitreated patients et placebo-treated patients respectively. The risk of hypotension et syncope is increased if Addyi is taken during waking hours or if higher than the recommended dose is taken [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables Interactions médicamenteuses et Utiliser dans des populations spécifiques ]. Consider the benefits of Addyi et the risks of hypotension et syncope in patients with preexisting conditions that predispose to hypotension. Patients who experience pre-syncope should immediately lie supine et promptly seek medical help if the symptoms do not resolve. Prompt medical attention should also be obtained for patients who experience syncope.

Syncope et hypotension chez les patients souffrant de troubles hépatiques

L'utilisation d'Addyi chez les patients présentant un degré de déficience hépatique augmente considérablement les concentrations de flibansérine qui peuvent entraîner une hypotension et une syncope. Par conséquent, l'utilisation d'addyi est contre-indiquée chez les patients souffrant de troubles hépatiques [voir Contre-indications Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions d'anaphylaxie, compatibles avec le prurit et l'urticaire, le pantalon d'œdème angio-œdème (par exemple le gonflement des lèvres et la bouche) et de l'urticaire ont été signalés avec Addyi. Addyi est contre-indiqué chez les femmes souffrant d'hypersensibilité connue à Addyi ou à l'un de ses composants [voir Effets indésirables ]. Immediately discontinue Addyi et initiate appropriate treatment if a hypersensitivity reaction occurs.

Tumeurs mammaires chez des souris femelles

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez la souris, il y a eu une augmentation statistiquement significative et liée à la dose de l'incidence des tumeurs mammaires malignes chez les souris femelles à des expositions 3 et 10 fois la dose clinique recommandée. Aucune augmentation de ce type n'a été observée chez les souris mâles ou chez les rats mâles ou femelles [voir Toxicologie non clinique ]. The clinical significance of these findings is unknown.

Informations de conseil des patients

Voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Hypotension et syncope

Informez les patients que les addyi peuvent provoquer une hypotension et une syncope sévères, en particulier lorsqu'elles sont prises de près dans le temps avec des boissons alcoolisées ou avec des inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4.

• Conseiller les patients à attendre au moins deux heures après avoir consommé une ou deux boissons alcoolisées standard avant de prendre des addyri au coucher ou de sauter leur dose d'addyi s'ils ont consommé 3 boissons alcoolisées ou plus ce soir-là. Après avoir pris Addyi au coucher, conseiller aux patients de ne pas consommer d'alcool avant le lendemain.
• Informez les patients que les inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4 sont contre-indiqués avec ADDYI et demandent aux patients de signaler l'utilisation d'une nouvelle ordonnance ou de médicaments sans ordonnance ou d'autres produits contenant des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple le jus de pamplemousse St. John.
• Conseiller les patients qui éprouvent une pré-syncope ou des étourdissements pour s'allonger et appeler à l'aide si les symptômes persistent [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dépression du SNC

Conseillez les patients que les Addyi peuvent provoquer une dépression du SNC tel que la somnolence et la sédation et que le risque augmente avec d'autres dépresseurs du SNC et avec certaines interactions médicamenteuses (par exemple, hypnotiques benzodiazépines opioïdes). Le risque est également augmenté si Addyi est pris pendant les heures de veille. Conseiller aux patients d'éviter de se livrer à des activités nécessitant une vigilance totale (par exemple, machines de fonctionnement ou conduire) jusqu'à au moins 6 heures après la dose d'addyi et jusqu'à ce qu'ils sachent comment Addyi les affecte [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Mères qui allaitent

Conseiller aux patients de ne pas allaiter s'ils prennent des addyi [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dosage au coucher

Conseiller aux patients de ne prendre qu'un seul comprimé au coucher et de ne pas prendre Addyi à un autre moment de la journée [voir Posologie et administration ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez des souris CD-1 avec une administration alimentaire de 0 10 80 200 et 1000/1200 mg / kg / jour de flibansérine. Des augmentations statistiquement significatives des tumeurs mammaires combinées (adénocanthomas et adénocarcinomes) ont été observées chez les flibansérines administrées par des souris femelles à des doses de 200 et 1200 mg / kg / jour (les expositions basées sur l'AUC étaient de 3 et 10 fois les expositions cliniques à la dose clinique modeste). Aucune augmentation des tumeurs mammaires n'a été observée chez les souris mâles. Des augmentations statistiquement significatives ont également été observées pour les adénomes / carcinomes hépatocellulaires combinés chez les souris femelles traitées avec des flibansérines 1200 mg / kg / jour et pour les carcinomes hépatocellulaires chez les souris mâles traitées avec des flibansérin 1000 mg / kg / jour (expositions basées sur les AUC étaient 8 fois l'exposition clinique à la clinique recommandée).

Il n'y a pas eu d'augmentation significative de l'incidence tumorale dans une étude de cancérogénicité de deux ans menée chez des rats Wistar avec une administration alimentaire de 0 10 30 et 100 mg / kg / jour de flibansérine (jusqu'à 5 à 8 fois une exposition humaine à la dose clinique recommandée).

Mutagenèse

La flibansérine était négative pour la mutagenèse in vitro dans Salmonella typhimurium (test Ames) et dans les cellules ovaires du hamster chinois. La flibansérine était positive pour les aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains en culture mais négatifs pour les aberrations chromosomiques in vivo dans le test de micronucleus de moelle osseuse de rat et négatif pour les dommages à l'ADN dans le foie de rat dans le test COMET.

Altération de la fertilité

Des rats femelles et mâles ont été administrés par la flibansérine 14 et 28 jours avant l'accouplement respectivement pour évaluer les effets potentiels sur la fertilité et les performances reproductives précoces. La flibansérine a légèrement augmenté la durée du cycle de l'oest, mais n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce à des doses allant jusqu'à 200 mg / kg / jour (~ 20 fois l'exposition humaine à la dose clinique recommandée).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas d'études sur Addyi chez les femmes enceintes pour savoir s'il existe un risque associé à la drogue chez l'homme. Chez les animaux, la toxicité fœtale ne s'est produite qu'en présence d'une toxicité maternelle significative, y compris des réductions de la prise de poids et de la sédation. Les effets indésirables de la reproduction et du développement ont consisté en une diminution des anomalies structurelles de la structure du poids fœtal et une augmentation de la perte fœtale à des expositions supérieures à 15 fois les expositions obtenues avec le dosage humain recommandé [voir Données ]. Animal studies cannot rule out the potential for fetal harm.

Dans la population générale (ne prenant pas d'addyi), le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 2% à 4% des naissances vivantes et le risque de fond estimé de fausse couche de grossesses cliniquement reconnu est de 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Les rats enceintes ont été administrés à la flibansérine à des doses de 0 20 80 et 400 mg / kg / jour (3 15 et 41 fois les expositions cliniques à la dose humaine recommandée basée sur l'ASC) pendant l'organogenèse. La dose la plus élevée a été associée à une toxicité maternelle significative, comme en témoignent les signes cliniques graves et des réductions marquées du gain de poids pendant le dosage. Dans les portées des barrages à forte dose, il y a eu une diminution des poids fœtaux diminués l'ossification des membres antérieurs et un nombre accru de côtes lombaires et deux fœtus atteints d'anophtalmie secondaire à une toxicité maternelle sévère. Le niveau d'effet non indésirable pour la toxicité embryofétale était de 80 mg / kg / jour (15 fois une exposition clinique basée sur l'ASC).

Les lapins enceintes ont été administrés à la flibansérine à des doses de 0 20 40 et 80 mg / kg / jour (4 8 et 16 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée) pendant l'organogenèse. Une diminution marquée de l'avortement maternel du poids corporel (> 75%) et de la résorption complète de la litière ont été observées à 40 et 80 mg / kg / jour indiquant une toxicité maternelle significative à ces doses. Des augmentations des résorption et une diminution des poids fœtaux ont été observés à ≥ 40 mg / kg / jour. Aucun effet tératogène lié au traitement n'a été observé chez les fœtus à n'importe quel niveau de dose. Le niveau d'effet non indésirable pour les effets maternels et embryofétaux était de 20 mg / kg / jour (3-4 fois l'exposition clinique basée sur l'ASC).

Les rats enceintes ont été administrés à la flibansérine à des doses de 0 20 80 et 200 mg / kg / jour (3 15 et ~ 20 fois des expositions cliniques à la dose humaine recommandée) du jour 6 de la grossesse au jour 21 de la lactation pour évaluer les effets sur le développement péri- et postnatal. La dose la plus élevée a été associée à des signes cliniques de toxicité chez les rats enceintes et allaitants. Toutes les doses ont entraîné une sédation et une diminution du gain de poids corporel pendant la grossesse. La flibansérine a prolongé la gestation dans certains barrages dans tous les groupes de dose et la diminution des implantations du nombre de fœtus et de poids fœtaux à 200 mg / kg / jour. Les barrages de dosage avec 200 mg / kg ont également diminué le gain de poids et la viabilité du chiot pendant la période de lactation et l'ouverture retardée du vagin et des canaux auditifs. La flibansérine n'a eu aucun effet sur l'apprentissage des réflexes de la fertilité ou de la capacité de reproduction de la génération F1. Le niveau d'effet sans indésirable pour la toxicité maternelle et les effets péri / postnatal était de 20 mg / kg / jour [voir Toxicologie non clinique ].

Sprintec est-il un bon contrôle des naissances

Lactation

Résumé des risques

La flibansérine est excrétée dans le lait de rat. On ne sait pas si la flibansérine est présente dans le lait maternel, que l'addyi ait des effets sur le nourrisson allaité ou si Addyi affecte la production de lait. En raison du potentiel de réactions indésirables graves, notamment la sédation dans l'allaitement maternel du nourrisson allaité n'est pas recommandée pendant le traitement avec Addyi.

Usage pédiatrique

Addyi is not indicated for use in pediatric patients.

Utilisation gériatrique

Addyi is not indicated for use in geriatric patients. Safety et effectiveness have not been established in geriatric patients.

Trouble hépatique

Addyi is contraindicated for use in patients with any degree of hepatic impairment. Flibanserin exposure increased 4.5-fold in patients with hepatic impairment compared to those with normal hepatic function increasing the risk of hypotension syncope et Dépression du SNC [voir Avertissement en boîte Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

CYP2C19 Métaboliants pauvres

Les métaboliseurs pauvres du CYP2C19 avaient augmenté les expositions aux flibansérine par rapport aux métaboliseurs étendus du CYP2C19. De plus, une syncope s'est produite dans un sujet qui était un métaboliseur pauvre CYP2C19 [voir Effets indésirables et Pharmacologie clinique ]. Therefore increase monitoring for adverse reactions (e.g. hypotension) in patients who are CYP2C19 poor metabolizers. The frequencies of poor CYP2C19 metabolizers are approximately 2â€5% among Caucasians et Africans et approximately 2â€15% among Asians.

Informations sur la surdose pour Addyi

Le surdosage de l'addyi peut entraîner une augmentation de l'incidence ou de la gravité de l'une des effets indésirables signalés [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ]. In the event of overdosage treatment should address the symptoms et supportive measures as needed. There is no known specific antidote for flibanserin.

Contre-indications pour addyi

Addyi is contraindicated in patients:

• En utilisant des inhibiteurs concomitants modérés ou forts du CYP3A4 [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Avec une déficience hépatique [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Avec une hypersensibilité connue à Addyi ou à l'un de ses composants. Des réactions comprenant des réactions d'anaphylaxie compatibles avec l'œdème angio-œdème (par ex. Le prurit et l'urticaire des lèvres et de la bouche) ont été signalés [voir [voir [voir Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Addyi

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de l'addyi dans le traitement des femmes préménopausées souffrant de trouble du désir sexuel hypoactif n'est pas connu.

Pharmacodynamique

Liaison des récepteurs

La flibansérine in vitro a démontré une forte affinité pour les récepteurs suivants de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT): activité agoniste à 5-HT1A et activité antagoniste à 5-HT2A. La flibansérine a également des activités antagonistes modérées aux récepteurs 5-HT2B 5-HT2C et Dopamine D4.

Alcool Interaction

Voir Expérience des essais cliniques

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Addyi sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude croisée contrôlée par un placebo en double aveugle randomisé (dose à dose unique) chez 56 hommes et femmes en bonne santé. Les sujets des groupes Addyi ont reçu 50 mg deux fois par jour (équivalent au dosage quotidien recommandé) ou 100 mg trois fois par jour (3 fois le dosage quotidien recommandé) administré pendant 5 jours. Le calendrier des mesures de l'électrocardiogramme (ECG) a couvert des concentrations plasmatiques maximales de flibansérine et de métabolites pertinents. Dans cette étude, Addyi n'a pas prolongé l'intervalle QT dans une mesure cliniquement pertinente. L'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque associée à la dose de 100 mg trois fois par jour d'addyi par rapport au placebo variait de 1,7 à 3,2 battements par minute.

Pharmacocinétique

La flibansérine a montré une pharmacocinétique dose-proportionnelle pour le CMAX après des doses orales uniques de 100 mg à 250 mg (la dose recommandée et 2,5 fois la posologie recommandée respectivement) chez des sujets féminins en bonne santé. L'état d'équilibre a été atteint après 3 jours de dosage. L'étendue de l'exposition (AUC0-∞) avec un dosage une fois par jour de 100 mg de flibansérine a augmenté de 1,4 fois par rapport à une seule dose.

Figure 1: Profils de concentration de flibansérine plasmatiques moyens moyens SD chez des sujets féminins sains après une seule dose orale de 100 mg de flibansérine (échelle linéaire)

Absorption

Après l'administration orale d'une seule dose de 100 mg de flibansérine chez les femmes préménopausées saines (n = 8), la CMAX moyenne (SD) était de 419 (206) ng / ml et la moyenne (SD) AUC0-Inf était de 1543 (511) ng * hr / ml. Le temps médian (plage) pour atteindre le CMAX était de 0,75 (NULL,75 à 4,0) heures. La biodisponibilité absolue de la flibansérine après le dosage oral est de 33%.

Effet de la nourriture

Les aliments ont augmenté l'étendue de l'absorption et ont ralenti le taux d'absorption d'une dose de 50 mg de flibansérine (la moitié du dosage recommandé). Les repas à faible et riche en graisses ont augmenté le flibansérine AUC0-Inf de 1,18 à 1,43 et 1,56 fois; Augmentation du CMAX de 1,02 à 1,13 et 1,15 fois; et Tmax médian prolongé à 1,5 0,9 1,8 heures à compter de 0,8 heures dans des conditions à jeun respectivement.

Distribution

Environ 98% de la flibansérine est liée aux protéines sériques humaines principalement à l'albumine.

Élimination

Métabolisme

La flibansérine est principalement métabolisée par CYP3A4 et dans une moindre mesure par CYP2C19. Sur la base des données in vitro et / ou in vivo CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 et CYP2D6 contribuent de façon minimale au métabolisme de la flibansérine. Après une seule dose de solution orale de 50 mg ¹⁴ Flibansérine c-radiométraire 44% du total ¹⁴ La radioactivité liée à la c-flibansérine a été récupérée dans l'urine et 51% ont été récupérées dans les excréments. La flibansérine est largement métabolisée à au moins 35 métabolites qui se produisaient dans de faibles concentrations dans le plasma. Deux métabolites ont pu être caractérisés qui ont montré des concentrations plasmatiques similaires à celles obtenues avec la flibansérine: 621-dihydroxy-flibansérine-621-disulfate et 6-hydroxyflibansérine-6-soulfate. Ces deux métabolites sont inactifs.

Excrétion

La flibansérine a une demi-vie terminale moyenne d'environ 11 heures.

Populations spécifiques

Trouble hépatique

Des doses orales de flibansérine à 50 mg simples ont été administrées à 10 patients présentant une déficience hépatique légère (score de PUGH de l'enfant de 6 points) 4 patients présentant une déficience hépatique modérée (score Child-Pugh de 8 à 9 points) et 14 sujets sains correspondant au poids et au sexe de l'âge. L'exposition systémique aux flibansérine (AUC0-INF) a augmenté de 4,5 fois chez les patients présentant une déficience hépatique légère par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale et la T½ était plus longue (26 heures par rapport à 10 heures dans la correspondance des témoins sains). En raison du petit nombre de patients (n = 4) avec une déficience hépatique modérée inscrite à l'étude, il n'est pas possible de tirer des conclusions sur l'effet quantitatif d'une altération hépatique modérée sur l'exposition aux flibansérine. Addyi est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles hépatiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Trouble rénal

Des doses orales de flibansérine à 50 mg unique ont été administrées à 7 patients présentant une déficience rénale légère à modérée (GFR 30 à 80 ml / min) 9 patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (GFR <30 mL/min not on dialysis) et 16 healthy subjects matched by age weight et gender. Flibanserin exposure (AUC0-Inf) increased 1.1-fold in patients with mild to moderate renal impairment et 1.2-fold in patients with severe renal impairment compared to the healthy control subjects.

Race / origine ethnique

Une comparaison de l'étude croisée entre les femmes japonaises en bonne santé et les femmes caucasiennes atteintes de HSDD a montré que l'exposition aux flibansérines était environ 1,4 fois plus élevée chez les femmes japonaises. Lorsque l'exposition moyenne aux flibansérine chez les femmes japonaises a été ajustée pour le poids, les auctauss chez les femmes japonaises étaient de 2246 ng * hr / ml, ce qui est comparable à 2080 ng * hr / ml chez les femmes caucasiennes. La similitude de l'actauss ajustée en poids suggère que le poids et non la race est le facteur contribuant à la différence observée dans l'exposition aux flibansérine entre les femmes japonaises et caucasiennes.

Âge

Aucune étude formelle n'a été menée pour étudier l'effet de l'âge sur les expositions aux flibansérine.

Études d'interaction médicamenteuse

Médicaments qui augmentent l'exposition aux flibansérine

Les effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la flibansérine sont présentés dans le tableau 4 comme changement par rapport aux flibansérine administrés seuls (test / référence).

CYP3A4 modéré / inhibiteur modéré CYP2C9 / Strong CYP2C19 (fluconazole)

Dans une étude sur 15 sujets féminins en bonne santé, une dose de charge de fluconazole de 400 mg suivie de 200 mg administrée une fois par jour pendant 5 jours augmentée de flibansérine 100 mg d'exposition à dose unique (AUC0-Inf) 7 fois et CMAX 2,2 fois par rapport aux flibansérines 100 mg seuls. Trois des 15 sujets (20%) ont subi une hypotension ou une syncope à partir de l'utilisation concomitante de fluconazole et de flibansérine; Par conséquent, l'étude a été arrêtée tôt [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Inhibiteur fort du CYP3A4 (kétoconazole)

Dans une étude de 24 sujets féminins en bonne santé, kétoconazole 400 mg administrés une fois par jour pendant 5 jours après un petit déjeuner léger augmenté flibansérine 50 mg exposition à dose unique (AUC0-Inf) 4,5 fois et CMAX 1,8 fois par rapport à la flibansérine 50 mg seul [voir [voir seul [voir seul [voir [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Inhibiteur fort du CYP3A4 (itraconazole)

Dans une étude de 12 sujets mâles et féminins en bonne santé, itraconazole 200 mg administrés une fois par jour pendant 4 jours après une dose de chargement de 400 mg a augmenté la flibansérine 50 mg une exposition à dose unique (AUC0-inf) 2,6 fois et CMAX 1,7 fois lorsque Flibanserrin a été donné 2 heures après iTraconazole au jour 5 comparés à des expositions avec des flibansser 50 mg seul. La dose d'itraconazole de 200 mg n'inhibe pas au maximum l'enzyme CYP3A4 [voir Interactions médicamenteuses ].

Inhibiteur modéré du CYP3A4 (jus de pamplemousse)

Dans une étude de 26 sujets femelles en bonne santé, le jus de pamplemousse (240 ml) a augmenté l'exposition à la dose unique de flibansérine 100 mg (AUC0-INF) par 1,4 fois et CMAX 1,1 fois par rapport à la flibansérine 100 mg seul [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Inhibiteur faible du CYP3A4 (contraceptifs oraux)

Dans une méta-analyse de 17 utilisateurs contraceptifs oraux et 91 non utilisateurs dans les études de phase 1, les utilisateurs contraceptifs oraux avaient un Flibansérine AUC 1,4 fois plus élevé et CMAX 1,3 fois plus élevé par rapport aux non-utilisateurs [voir Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Inhibiteur fort du CYP2D6 (paroxétine)

La paroxétine est un fort inhibiteur du CYP2D6. Dans une étude de 19 sujets mâles et femmes en bonne santé, l'exposition aux flibansérine a diminué d'environ 4% lorsque la flibansérine 50 mg deux fois par jour a été donnée avec la paroxétine par rapport à la flibansérine seule. La paroxétine a été dosée à 20 mg une fois par jour pendant 3 jours suivie de 40 mg une fois par jour pendant 7 jours.

Médicaments qui diminuent l'exposition aux flibansérines

Inducteur du CYP3A4 (rifampin)

Dans une étude de 24 sujets féminins en bonne santé, le rifampine 600 mg étant donné une fois par jour pendant 7 jours avant l'administration de 100 mg de flibansérine a considérablement diminué l'exposition aux flibansérine de 95% [voir Interactions médicamenteuses ].

Inducteur CYP3A4 modéré (Étravirine)

État d'équilibre Étravirine Un inducteur modéré CYP3A4 a diminué les expositions de flibansérine d'environ 21% [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 4: Médicaments qui augmentent l'exposition aux flibansérine

Effets de la flibansérine sur d'autres médicaments

Les effets de la flibansérine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments sont présentés dans le tableau 5 comme changement par rapport à l'autre médicament administré seul (test / référence).

Substrats de digoxine et de glycoprotéine P

Une seule étude de croisement bidirectionnelle randomisée en ouverture centrale chez 24 hommes et femmes en bonne santé a évalué l'effet de la flibansérine sur la pharmacocinétique de la digoxine. La flibansérine 100 mg a été administrée une fois par jour sur 5 jours, suivie d'une dose unique de 0,5 mg de digoxine A-gp substrat. La flibansérine a augmenté la digoxine AUC0-Inf par 2,0 fois et CMAX de 1,5 fois par rapport à la digoxine seule [voir Interactions médicamenteuses ].

Médicaments métabolisés par CYP3A4 (simvastatine)

Une étude croisée randomisée ouverte chez 12 hommes et femmes en bonne santé a évalué l'effet de la flibansérine 50 mg deux fois par jour pendant 4 jours sur la pharmacocinétique de la simvastatine 40 mg une fois par jour. La flibansérine a augmenté l'AUC0-Inf de la simvastatine A substrat de CYP3A4 1,3 fois et CMAX de 1,2 fois. La flibansérine a co-administré avec la simvastatine a augmenté l'acide de simvastatine AUC0-INF par 1,5 fois et CMAX de 1,4 fois.

Contraceptifs oraux

Une étude chez 24 femmes en bonne santé a évalué l'effet de 100 mg de flibansérine une fois par jour pendant 2 semaines sur la pharmacocinétique d'une seule dose d'estradiol éthinyle (EE) 30 mcg / lévonorgestrel (GNL) 150 mcg. La flibansérine a augmenté l'EE AUC0-Inf de 1,09 fois et l'EE CMAX de 1,1 fois. La flibansérine a diminué le GNL AUC0-INF de 1,06 fois et n'a pas changé le CMAX GNL. [voir Événements indésirables Interactions médicamenteuses ].

Médicaments métabolisés par CYP2B6 (bupropion)

Une étude croisée randomisée en ouverture à deux périodes chez 28 femmes en bonne santé a évalué l'effet de la flibansérine sur la pharmacocinétique du bupropion. La flibansérine 50 mg deux fois par jour a été administrée pendant 2 jours suivie de 100 mg une fois par jour pendant 13 jours. Le bupropion 150 mg deux fois par jour a été donné pendant 8 jours à partir du jour 6 du traitement des flibansérin. La flibansérine n'a pas modifié les AUCT de bupropion (changement 1,0 fois) et CMAX (changement 1,0 fois) mais les ACTS hydroxybupropions ont diminué de 9% et CMAX de 11%.

Tableau 5: Effets des flibansérine sur l'exposition d'autres médicaments

Pharmacogénomique

Les patients qui sont de mauvais métaboliseurs de CYP2D6 CYP2C9 ou CYP2C19 sont déficients dans l'activité enzymatique CYP2D6 CYP2C9 ou CYP2C19 respectivement. Les métaboliseurs étendus ont des enzymes CYP fonctionnelles normales.

CYP2C19 Métaboliants pauvres

Une étude comparant l'exposition aux flibansérine dans les métaboliseurs pauvres du CYP2C19 aux métaboliseurs étendus du CYP2C19 a été menée au lieu d'une étude d'interaction médicamenteuse avec Addyi et un fort inhibiteur du CYP2C19. Chez 9 femmes qui étaient des métaboliseurs pauvres de CYP2C19 CMAX et AUC0-INF de flibansérine 100 mg une fois par jour, 1,5 fois (NULL,1-2,1) et 1,3 fois (NULL,9-2,1) par rapport aux expositions parmi 8 métaboliseurs étendus du CYP2C19. La demi-vie de la flibansérine est passée de 11,1 heures dans les métaboliseurs étendus du CYP2C19 à 13,5 heures dans les métaboliseurs pauvres du CYP2C19 [voir Effets indésirables et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Les fréquences de mauvais métaboliseurs du CYP2C19 sont d'environ 2% parmi les Caucasiens et les Africains et environ 2% parmi les Asiatiques.

CYP2D6 Métaboliants pauvres

Une étude comparant l'exposition aux flibansérine dans les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 à des métaboliseurs étendus du CYP2D6 a été menée en plus d'une étude d'interaction médicamenteuse avec la paroxétine un fort inhibiteur du CYP2D6. Dans 12 métaboliseurs pauvres de CYP2D6 à l'état d'équilibre CMAX et de l'ASC de flibansérine 50 mg deux fois par jour ont diminué de 4% et augmenté respectivement de 18% par rapport aux expositions parmi 19 métaboliseurs étendus.

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CYP2C9 Métaboliants pauvres

Une étude comparant l'exposition aux flibansérine dans les métaboliseurs pauvres du CYP2C9 aux métaboliseurs étendus du CYP2C9 a été menée au lieu d'une étude d'interaction médicamenteuse avec Addyi et un fort inhibiteur du CYP2C9. Chez 8 femmes qui étaient des métaboliseurs pauvres de CYP2C9 CMAX et AUC0-INF de flibansérine 100 mg une fois par jour a diminué de 23% et 18% par rapport aux expositions parmi 8 métaboliseurs étendus de CYP2C9.

Études cliniques

Essais chez les patients HSDD préménopausiques

L'efficacité de Addyi pour le traitement du HSDD chez les femmes préménopausées a été établie dans trois essais contrôlés par placebo en double aveugle de 24 semaines (études 1 2 et 3). Les trois essais comprenaient des femmes préménopausées avec une HSDD généralisée acquise d'au moins 6 mois. Dans les essais cliniques, acquis HSDD a été défini comme le HSDD qui s'est développé chez les patients qui n'avaient auparavant aucun problème avec le désir sexuel. Le HSDD généralisé a été défini comme un HSDD qui ne se limitait pas à certains types de situations de stimulation ou de partenaires. Les patients ont été traités avec de l'addyi 100 mg une fois par jour au coucher (n = 1187) ou un placebo (n = 1188). La plupart des participants à l'essai étaient de race blanche (NULL,6%); Les autres étaient noirs (NULL,6%) et asiatiques (NULL,5%). L'âge moyen des participants à l'étude avait 36 ​​ans (intervalle de 19 à 55 ans); La durée moyenne dans la relation hétérosexuelle monogame était de 11 ans et la durée moyenne du HSDD était d'environ 5 ans. Le taux d'achèvement entre ces trois essais était respectivement de 69% et 78% pour les groupes Addyi et placebo.

Ces essais avaient chacun deux points d'évaluation de l'efficacité de la co-primaire l'un pour satisfaire les événements sexuels (SSE) et l'autre pour le désir sexuel:

• Le passage de la ligne de base à la semaine 24 dans le nombre de SSE mensuels (c'est-à-dire les rapports sexuels sexuels ou la stimulation génitale par le partenaire). Les SSE étaient basés sur les réponses des patients aux questions suivantes: Avez-vous eu un événement sexuel? Et le sexe était-il satisfaisant pour vous?
• Les études 1 et 2 avaient un point final de désir sexuel différent de l'étude 3:
  • Dans les études 1 et 2, le point final du co-primaire du désir sexuel a été le changement de la ligne de base à la semaine 24 dans le score mensuel du désir sexuel calculé et était basé sur les réponses des patients à la question: indiquez votre niveau de désir sexuel le plus intense. Chaque jour, les patients ont évalué leur niveau de désir sexuel de 0 (pas de désir) à 3 (désir fort) et ont enregistré leur réponse dans un journal électronique (Ediary). Ces réponses ont été additionnées sur une période de 28 jours pour donner le score de désir sexuel mensuel calculé qui variait de 0 à 84.
  • Dans l'étude 3, le domaine du désir de l'indice des fonctions sexuelles féminines (désir FSFI) était le point final co-primaire du désir sexuel. Le domaine de désir de la FSFI a deux questions. La première question demande aux patients au cours des 4 dernières semaines à quelle fréquence avez-vous ressenti un désir ou un intérêt sexuel? avec des réponses allant de 1 (presque jamais ou jamais) à 5 (presque toujours ou toujours). La deuxième question demande aux patients au cours des 4 dernières semaines, comment évalueriez-vous votre niveau (degré) de désir ou d'intérêt sexuel? avec des réponses allant de 1 (très faible ou pas du tout) à 5 (très haut). Le score de désir FSFI a été calculé en ajoutant les réponses du patient à ces deux questions, puis en multipliant cette somme de 0,6. Le score du domaine du désir FSFI variait de 1,2 à 6.

Le domaine de désir de l'indice de fonction sexuelle féminin (désir FSFI) a également été utilisé comme critère d'évaluation secondaire dans les études 1 et 2.

Les trois essais avaient un critère d'évaluation secondaire qui mesurait la détention (une composante de la détresse) liée au désir sexuel en utilisant la question 13 de l'échelle de détresse sexuelle féminine révisée (FSDS-R). Cette question pose à quelle fréquence vous avez-vous ressenti: dérangé par un faible désir sexuel? Les patients ont évalué leur détresse sexuelle sur une période de rappel de 7 jours et ont répondu sur une échelle de 0 (jamais) à 4 (toujours).

Les résultats de l'efficacité des études 1 2 et 3 sont résumés dans le tableau 6. Dans les trois essais, Addyi a entraîné une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo dans le changement par rapport aux SSE mensuels à la semaine 24. Dans les étude 1 et 2, il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre Addyi et placebo pour le point de terminaison du désir sexuel ediary (changement de la semaine 24). En revanche, dans l'étude 3, il y avait une amélioration statistiquement significative du changement de la ligne de base à la semaine 24 dans le désir sexuel (en utilisant le domaine FSFI Désir) avec Addyi par rapport au placebo. Les résultats du domaine du désir FSFI étaient cohérents dans les trois essais, tout comme les résultats du critère d'évaluation secondaire qui a évalué la détresse en utilisant la question 13 du FSDS-R.

Tableau 6: L'efficacité entraîne des patients HSDD préménopausiques dans les études 1 2 et 3

Des analyses exploratoires ont été effectuées pour évaluer si les effets du traitement variaient en fonction du nombre de référence de score de désir FSFI SSE et de score de détresse FSDS-R Question 13. Aucune différence notable n'a été identifiée entre ces sous-groupes.

Des analyses de soutien ont été menées pour aider à interpréter la signification clinique des effets du traitement observés. Ces analyses ont défini les répondeurs pour chaque critère d'évaluation de l'efficacité en ancrant le changement de la ligne de base à la fin du traitement avec l'impression globale d'amélioration du patient (PGI-I). La première analyse considérait les répondeurs comme ceux qui ont déclaré être beaucoup améliorés ou très améliorés. Dans cette analyse, la différence absolue dans le pourcentage de répondants avec Addyi et le pourcentage de répondants avec un placebo dans les trois essais était de 8 à 9% pour les SSE (29-39% pour Addyi; 21-31% pour le placebo) 10-13% pour le domaine FSFI (43-48% pour Addyi; 31-38% pour le placebo) et 7-13% pour FSDS-R pour Addyi; 14-25% pour le placebo). La deuxième analyse a considéré les répondeurs comme ceux qui ont déclaré être au moins au moins peu. La différence absolue dans le pourcentage de répondants avec Addyi et le pourcentage de répondants avec un placebo dans les trois essais étaient de 10 à 15% pour les SSE (44-48% pour Addyi; 33-36% pour le placebo) 12-13% pour le domaine FSFI (43-51% pour Addyi; 31-39% pour le placebo) et 9-12% pour la question FSDS-R; 41 à 48% pour le placebo).

Effets sur la conduite

Dans une étude croisée à 4 voies contrôlée par placebo randomisée dans 83 sujets féminins préménopausées sains, aucun effet indésirable n'a été détecté sur les mesures de la performance de conduite elle-même ou les performances psychomotrices considérées comme importantes pour la conduite des performances lorsqu'ils sont évalués 9 heures après les doses simples et multiples d'addyi 100 mg une fois quotidien AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Patient Information for Addyi

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