Avastini

AVERTISSEMENT

Chirurgie des perforations gastro-intestinales et complications de la cicatrisation des plaies et hémorragie

Perforations gastro-intestinales: L'incidence de la perforation gastro-intestinale est mortelle chez les patients recevant une avastine varie de 0,3% à 3%. DIS Continuer Avastin chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Chirurgie et complications de la cicatrisation des plaies: L'incidence de la cicatrisation des plaies et des complications urgiques, y compris les complications ster et mortelles, est augmentée chez les patients recevant une avastine. DIS Continuer Avastin chez les patients qui développent des complications de cicatrisation des plaies qui nécessitent une intervention médicale. Rester Avastin au moins 28 jours avant l'urgence élective. N'administrez pas Ter Avastin pendant au moins 28 jours après l'urgence et jusqu'à ce que la blessure soit complètement guéri [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hémorragies: L'hémorragie sévère ou mortelle, y compris les hémoptys, les hématèmes des saignements gastro-intestinaux sont les hémorragies du SNC, les taxis et les saignements vaginaux se produisent jusqu'à 5 fois plus fréquemment chez les patients recevant une avastine. N'administrez pas l'avastin aux patients avec un récent son conservateur d'hémoptys. DIS Continuer chez les patients qui développent une hémorragie de grade 3-4 [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Description d'Avastin

Le bevacizumab est un anticorps orienté facteur de croissance endothélial vasculaire. Le bevacizumab est un anticorps monoclonal monoclonal humanisé recombinant qui contient des régions du cadre humain et des régions de détermination de la complémentarité murine. Le bevacizumab a un poids moléculaire approximatif de 149 kDa. Le bevacizumab est produit dans un système d'expression de cellules mammifères (ovaire du hamster chinois).

L'injection d'Avastin (Bevacizumab) à usage intraveineuse est une solution stérile claire à légèrement opalescent. Avastin est fourni dans 100 mg et 400 mg de flacons à dose unique sans conservateur pour livrer 4 ml ou 16 ml d'Avastin (25 mg / m ² L).

Le produit de 100 mg est formulé dans 240 mg de dihydrate de αα-tréhalose 23,2 mg de phosphate de sodium (monohydrate monobasique) 4,8 mg de phosphate de sodium (dibasique anhydre) 1,6 mg de polysorbate 20 et d'eau pour l'injection USP.

Le produit de 400 mg est formulé dans 960 mg de dihydrate de αα-tréhalose 92,8 mg de phosphate de sodium (monohydrate monobasique) 19,2 mg de phosphate de sodium (dibasique anhydre) 6,4 mg de polysorbate 20 et d'eau pour l'injection USP.

Utilisations pour Avastin

Cancer colorectal métastatique

Avastin en combinaison avec un fluorouracile intraveineux chimiothérapie est indiqué pour le traitement de première ou de deuxième ligne des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (MCRC).

L'avastine en combinaison avec la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine-irinotécan ou de fluoropyrimidine-oxaliplatine est indiquée pour le traitement de deuxième intention des patients atteints de MCRC qui ont progressé sur un régime contenant du produit de la Bévacizumab de première ligne.

Limitations d'utilisation

Avastin n'est pas indiqué pour le traitement adjuvant du cancer du côlon [voir Études cliniques ].

Cancer du poumon non cellulaire non squameux non squameux

L'avastine en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel est indiquée pour le traitement de première intention des patients atteints de cancer du poumon non squameux non résécable avancé localement avancé ou métastatique non squameux (NSCLC).

Glioblastome récurrent

L'avastine est indiquée pour le traitement du glioblastome récurrent (GBM) chez l'adulte.

Carcinome à cellules rénales métastatiques

L'avastine en combinaison avec l'interféron alfa est indiquée pour le traitement du carcinome à cellules rénales métastatiques (MRCC).

Cancer cervical récurrent ou métastatique persistant

L'avastine en combinaison avec le paclitaxel et le cisplatine ou le paclitaxel et le topotécan est indiquée pour le traitement des patients atteints d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique persistant.

Tube de Fallope ovarienne épithéliale ou cancer péritonéal primaire

Avastin en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel suivi d'une avastin en tant qu'agent unique est indiqué pour le traitement des patients atteints de stade III ou d'ovaire épithélial IV tube de Fallope ou cancer péritonéal primaire après résection chirurgicale initiale.

L'avastine en combinaison avec la doxorubicine ou le topotécan liposomale pygylée pignaxel est indiquée pour le traitement des patients atteints de tube de Fallope ovarien épithélial récurrent résistant au platine qui n'a reçu pas plus de 2 régimes de chimiothérapie antérieurs.

Avastin en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel ou avec le carboplatine et la gemcitabine suivis d'une avastine en tant qu'agent unique est indiqué pour le traitement des patients atteints de tube ovarien épithélial récurrent de platine ou de cancer péritonéal primaire sensible au platine.

peut-il être coupé en deux

Carcinome hépatocellulaire

L'avastine en combinaison avec de l'aézolizumab est indiquée pour le traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable ou métastatique (HCC) qui n'ont pas reçu de traitement systémique antérieur.

Dosage pour Avastin

Informations d'administration importantes

Retenir pendant au moins 28 jours avant la chirurgie élective. N'administrez pas Avastin avant au moins 28 jours après une chirurgie majeure et jusqu'à la guérison des plaies adéquate.

Cancer colorectal métastatique

La dose recommandée lorsque Avastin est administrée en combinaison avec une chimiothérapie intraveineuse à base de fluorouracile est:

• 5 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en combinaison avec le bolus-IFL.
• 10 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en combinaison avec FOLFOX4.
• 5 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines ou 7,5 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en combinaison avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine-irinotécan ou de fluoropyrimidine-oxaliplatine chez les patients qui ont progressé sur un régime de contenu de première ligne de la Bevacizumab.

Cancer du poumon non à petites cellules non squameux non squameux

La posologie recommandée est de 15 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel.

Glioblastome récurrent

La posologie recommandée est de 10 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines.

Carcinome à cellules rénales métastatiques

La posologie recommandée est de 10 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en combinaison avec l'interféron Alfa.

Cancer cervical récurrent ou métastatique persistant

La posologie recommandée est de 15 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en combinaison avec le paclitaxel et le cisplatine ou en combinaison avec le paclitaxel et le topotécan.

Tube de Fallope ovarienne épithéliale ou cancer péritonéal primaire

Étape III ou maladie IV après résection chirurgicale initiale

La posologie recommandée est de 15 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel pendant jusqu'à 6 cycles suivis d'une avastine 15 mg / kg toutes les 3 semaines en tant qu'agent unique pour un total de jusqu'à 22 cycles ou jusqu'à la progression de la maladie qui se produit plus tôt.

Maladie récurrente

En platine résistant

La posologie recommandée est de 10 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en combinaison avec la doxorubicine liposomale paclitaxel pégylée ou le topotécan (chaque semaine).

La posologie recommandée est de 15 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en combinaison avec le topotécan (toutes les 3 semaines).

Platinum sensible

La posologie recommandée est de 15 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel pendant 6 à 8 cycles suivis d'une avastine 15 mg / kg toutes les 3 semaines en tant qu'agent unique jusqu'à la progression de la maladie.

La posologie recommandée est de 15 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en combinaison avec du carboplatine et de la gemcitabine pendant 6 à 10 cycles suivis d'une avastine 15 mg / kg toutes les 3 semaines en tant qu'agent unique jusqu'à la progression de la maladie.

Carcinome hépatocellulaire

La posologie recommandée est de 15 mg / kg par voie intraveineuse après l'administration de 1200 mg d'atezolizumab par voie intraveineuse le même jour toutes les 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Reportez-vous aux informations de prescription de l'atezolizumab avant l'initiation des informations posologiques recommandées.

Dosage Modifications For Réaction indésirables

Le tableau 1 décrit les modifications du dosage pour des réactions indésirables spécifiques. Aucune réduction de dose pour Avastin n'est recommandée.

Tableau 1: Modifications de dosage pour les effets indésirables

Préparation et administration

Préparation

• Utilisez une technique aseptique appropriée.
• Utilisez une aiguille stérile et une seringue pour préparer Avastin.
• Inspectez visuellement le flacon pour les particules et la décoloration avant la préparation de l'administration. Jeter le flacon si la solution est troublée décolorée ou contient des particules.
• Retirer la quantité nécessaire d'avastine et diluer dans un volume total de 100 ml de l'injection de chlorure de sodium à 0,9% USP. N'administrez pas ou n'en mélangez pas avec une solution de dextrose.
• Jeter toute partie inutilisée laissée dans un flacon car le produit ne contient aucun conservateur.
• La solution avastine diluée peut être stockée à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) jusqu'à 8 heures si elle n'est pas utilisée immédiatement.
• Aucune incompatibilités entre l'avastine et le polyvinylchlorure ou les sacs de polyoléfine n'a été observée.

Administration

• Administrer comme une perfusion intraveineuse.
• Première perfusion: administrer la perfusion sur 90 minutes.
• Infusions ultérieures: administrer une deuxième perfusion sur 60 minutes si la première perfusion est tolérée. Administrer toutes les perfusions ultérieures sur 30 minutes si la deuxième perfusion sur 60 minutes est tolérée.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Injection : 100 mg / 4 ml (25 mg / ml) ou 400 mg / 16 ml (25 mg / ml) clairs à légèrement opalescent incolore à brun pâle dans un flacon à dose unique.

Stockage et manipulation

Avastini (Bevacizumab) L'injection est une solution stérile claire à légèrement opalescente à brun pâle pour la perfusion intraveineuse fournie comme flacons à dose unique dans les forces suivantes:

100 mg / 4 ml (25 mg / ml): carton d'un flacon ( NDC 50242-060-01)
400 mg / 16 ml (25 mg / ml): carton d'un flacon ( NDC 50242-061-01)

Conservez le réfrigéré à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) dans le carton d'origine jusqu'au temps d'utilisation pour se protéger de la lumière. Ne congelez pas et ne secouez pas le flacon ou le carton.

Fabriqué par: Genentech Inc. Un membre du Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Révisé: sept. 2022

Effets secondaires pour Avastin

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Perforations gastro-intestinales et fistules [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Chirurgie et complications de guérison des plaies [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Hémorragie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Événements thromboemboliques artériels [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Événements thromboemboliques veineux [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Hypertension [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Blessure rénale et protéinurie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Réactions liées à la perfusion [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Échec ovarien [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Insuffisance cardiaque congestive [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

The safety data in Warnings and Precautions and described below reflect exposure to Avastin in 4463 patients including those with mCRC (AVF2107g E3200) non-squamous NSCLC (E4599) GBM (EORTC 26101) mRCC (BO17705) cervical cancer (GOG-0240) epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer (MO22224 AVF4095 GOG-0213 et GOG-0218) ou HCC (Imbrave150) à la dose recommandée et calendrier pour une médiane de 6 à 23 doses. Les effets indésirables les plus courants observés chez les patients recevant une avastine en tant qu'agent unique ou en combinaison avec d'autres thérapies anticancéreuses à un rythme> 10% étaient des maux de tête épistaxis à l'hypertension Rhinite protéinurie altération du goût de la peau sèche hémorragie du trouble lacrimation de la dermatite de dos et exfoliatiative.

Dans les études cliniques, Avastin a été interrompu chez 8% à 22% des patients en raison des effets indésirables [voir Études cliniques ].

Cancer colorectal métastatique

En combinaison avec du bolus-ifl

La sécurité de l'avastine a été évaluée chez 392 patients qui ont reçu au moins une dose d'Avastin dans une étude à double tourbil Études cliniques ]. Patients were randomized (1:1:1) to placebo with bolus-IFL Avastini with bolus-IFL or Avastini with fluorouracil and leucovorin. La démographie de la population de sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité. Toutes les notes 3-4 adverse reactions and selected Grades 1-2 adverse reactions (i.e. hypertension proteinuria thromboembolic events) were collected in the entire study population. Adverse reactions are presented in Table 2.

Tableau 2: Les notes indésirables 3 à 4 se produisant à une incidence plus élevée (≥ 2%) chez les patients recevant une avastine par rapport au placebo dans l'étude AVF2107G

En combinaison avec folfox4

L'innocuité de l'avastine a été évaluée chez 521 patients dans une étude à contrôle actif ouvert (E3200) chez des patients qui ont déjà été traités par l'irinotécan et le fluorouracile pour le traitement initial pour le MCRC. Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) à FOLFOX4 Avastine (10 mg / kg toutes les 2 semaines avant FOLFOX4 le jour 1) avec FOLFOX4 ou Avastin seul (10 mg / kg toutes les 2 semaines). L'avastine a été poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

La démographie de la population de sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité.

Sélectionnés, les classes hématologiques non hématologiques et les classes 4 à 5 se produisent à une incidence plus élevée (≥ 2%) chez les patients recevant une avastine avec FOLFOX4 par rapport à FOLFOX4 seule était la fatigue (19% contre 13%) diarrhée (18% contre 13%) neuropathe sensoriel (17% vs 9%) Déshydratation (10% contre 5%) Hypertension (9% contre 2%) Douleur abdominale (8% contre 5%) Hémorragie (5% contre 1%) d'autres iléus neurologiques (5% contre 3%) (4% contre 1%) et maux de tête (3% contre 0%). Ces données sont susceptibles de sous-estimer les taux d'effets indésirables réels en raison des mécanismes de déclaration.

Cancer du poumon non à petites cellules non squameux non squameux

La sécurité de l'Avastin a été évaluée comme traitement de première intention chez 422 patients atteints de NSCLC non résécable qui ont reçu au moins une dose d'Avastin dans un essai multicentrique en ouvert à commande active (E4599) [voir Études cliniques ]. Chimiothérapie naive patients with locally advanced metastatic or recurrent non-squamous NsCLC were randomized (1:1) to receive six 21-day cycles of paclitaxel and carboplatin with or without Avastini (15 mg/kg every 3 weeks). After completion or upon discontinuation of chimiothérapie patients randomized to receive Avastini continued to receive Avastini alone until disease progression or until unacceptable toxicity. The trial excluded patients with predominant squamous histology (mixed cell type tumors only) CNs métastase L'hémoptysie brute (½ cuillère à café ou plus de sang rouge) angine instable ou recevant une anticoagulation thérapeutique. La démographie de la population de sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité.

Seuls les classes 3-5 non hématologiques et les classes hématologiques non hématologiques et les classes hématologiques ont été collectées. Les classes 3-5 non hématologiques et les niveaux 4 à 5 effets indésirables hématologiques se produisant à une incidence plus élevée (≥ 2%) chez les patients recevant une avastine avec du paclitaxel et de la carboplatine par rapport aux patients recevant une chimiothérapie seule était seule était neutropénie (27% contre 17%) Infection de la fatigue (16% contre 13%) (8% contre 0,7%) sans neutropénie (7% contre 3%) thromboembolie (5% vs 3%) neutropénie fébrile (5% contre 2%) Pneumonite / Neutrorope (5% Vs. 2%) Hyponatrémie (4% contre 1%) Maux de tête (3% contre 1%) et la protéinurie (3% contre 0%).

Glioblastome récurrent

La sécurité de l'Avastin a été évaluée dans une étude ouverte randomisée multicentrique (EORTC 26101) chez les patients atteints de GBM récurrent après radiothérapie et le témozolomide dont 278 patients ont reçu au moins une dose d'Avastin et sont considérés comme évaluables en matière de sécurité [voir Études cliniques ]. Patients were randomized (2:1) to receive Avastini (10 mg/kg every 2 weeks) with lomustine or lomustine alone until disease progression or unacceptable toxicity. La démographie de la population de sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité. In the Avastini withlomustine arm 22% of patients discontinued treatment due to adverse reactions compared with 10% of patients in the lomustine arm. In patients receiving Avastini with lomustine the adverse reaction profile was similar to that observed in other approved indications.

Carcinome à cellules rénales métastatiques

La sécurité de l'avastine a été évaluée chez 337 patients qui ont reçu au moins une dose d'Avastin dans une étude en double aveugle multicentrique (BO17705) chez les patients atteints de MRCC. Les patients qui avaient subi une néphrectomie ont été randomisés (1: 1) pour recevoir une avastin (10 mg / kg toutes les 2 semaines) ou un placebo avec l'interféron alfa [voir Études cliniques ]. Patients were treated until disease progression or unacceptable toxicity. La démographie de la population de sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité.

Grades 3-5 adverse reactions occurring at a higher incidence ( > 2%) were fatigue (13% vs. 8%) asthenia (10% vs. 7%) proteinuria (7% vs. 0%) hypertension (6% vs. 1%; including hypertension and hypertensive crisis) and hemorrhage (3% vs. 0.3%; including epistaxis small intestinal hemorrhage aneurysm rompume d'ulcère gastrique Hémorragie hémorragie de saignement gingival hémorragie intracrânienne de grande hémorragie intestinale hémorragie et traumatisme hématome ). Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Cramements 1 à 5 effets indésirables se produisant à une incidence plus élevée (≥ 5%) des patients recevant une avastine par rapport au placebo avec l'interféron alfa dans l'étude BO17705

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à une incidence de 5 fois plus élevée chez les patients recevant de l'avastine avec l'interféron-alfa par rapport aux patients recevant un placebo avec l'interféron-alfa et non représentés dans le tableau 3: saignement gingival (13 patients contre 1 patient); rhinite (9 contre 0); Vision floue (8 contre 0); gingivite (8 contre 1); Maladie du reflux gastro-œsophagien (8 contre 1); acouphènes (7 contre 1); abcès dentaire (7 contre 0); Ulcération buccale (6 contre 0); Acné (5 contre 0); surdité (5 contre 0); gastrite (5 contre 0); Douleur gingivale (5 contre 0) et embolie pulmonaire (5 contre 1).

Cancer cervical récurrent ou métastatique persistant

La sécurité de l'Avastin a été évaluée chez 218 patients qui ont reçu au moins une dose d'Avastin dans une étude multicentrique (GOG-0240) chez des patients atteints d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique persistant [voir [voir Études cliniques ]. Patients were randomized (1:1:1:1) to receive paclitaxel and cisplatin with or without Avastini (15 mg/kg every 3 weeks) or paclitaxel and topotecan with or without Avastini (15 mg/kg every 3 weeks). La démographie de la population de sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité.

Les grades 3 à 4 réactions indésirables se produisant à une incidence plus élevée (≥ 2%) chez 218 patients recevant une avastine avec une chimiothérapie, contre 222 patients recevant une chimiothérapie seule était une thrombose abdominale (8% contre 10%) de la thrombose (8% contre 3%) Dirarrhea (6% 3%) Fistule anale (4% Vs. 0%) Procord (6% 3%) Fistule anale (4% Vs. 0%) Procord (6% 3%) Fistule anale (4% Vs. vs 0%) infection des voies urinaires (8% contre 6%) cellulite (3% contre 0,5%) de fatigue (14% contre 10%) d'hypokaliémie (7% contre 4%) d'hyponatrémie (4% contre 1%) de déshydratation (4% contre 0,5%) neutropénia et douleur pelvienne (6% contre 1%). Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Cramements 1 à 4 réactions indésirables se produisant à une incidence plus élevée (≥ 5%) chez les patients recevant une avastine avec une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule dans l'étude GOG-0240

Tube de Fallope ovarienne épithéliale ou cancer péritonéal primaire

Étape III ou IV après résection chirurgicale initiale

La sécurité de l'avastine a été évaluée dans GOG-0218, une étude multicentrique de placebo contrôlée par placebo à double aveugle randomisée qui a évalué l'ajout d'avastine à la carboplatine et au paclitaxel pour le traitement des patients atteints de stade III ou d'épithélial iV Études cliniques ]. Patients were randomized (1:1:1) to carboplatin and paclitaxel without Avastini (CPP) carboplatin and paclitaxel with Avastini for up to six cycles (CPB15) or carboplatin and paclitaxel with Avastini for six cycles followed by Avastini as a single agent for up to 16 additional doses (CPB15+). Avastini was given at 15 mg/kg every three weeks. On this trial 1215 patients received at least one dose of Avastini. La démographie de la population de sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité.

Les catégories 3 à 4 effets indésirables se produisant à une incidence plus élevée (≥ 2%) dans l'un ou l'autre des bras avastin par rapport au bras témoin étaient la fatigue (CPB15 - 9% CPB15 - 6% CPP - 6%) Hypertension (CPB15 - 10% CPB15 - 6% CPP - 2%) CAPPE 15%) et la leukopénie (CPB15 - 51% CPB15 - 53% CPP - 50%). Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5: Cramements 1 à 5 effets indésirables se produisant à une incidence plus élevée (≥ 5%) chez les patients recevant une avastine avec une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule dans GOG-0218

Recurrent Recurrent Epithélial Fallope épithélial Fallope ou cancer péritonéal primaire

The safety of Avastin was evaluated in 179 patients who received at least one dose of Avastin in a multicenter open-label study (MO22224) in which patients were randomized (1:1) to Avastin with chemotherapy or chemotherapy alone in patients with platinum resistant recurrent epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer that recurred within <6 months from the most recent platinum based therapy [voir Études cliniques ]. Patients were randomized to receive Avastini 10 mg/kg every 2 weeks or 15 mg/kg every 3 weeks. Patients had received no more than 2 prior chimiothérapie regimens. The trial excluded patients with evidence of recto-sigmoid involvement by pelvic examination or bowel involvement on Tomodensitométrie ou symptômes cliniques d'obstruction intestinale. Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Quarante pour cent des patients sur la chimiothérapie seuls ont reçu une avastine seule lors de la progression. La démographie de la population de sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité.

Les grades 3 à 4 effets indésirables se produisant à une incidence plus élevée (≥ 2%) chez 179 patients recevant une avastine avec chimiothérapie contre 181 patients recevant une chimiothérapie seule était une hypertension (NULL,7% contre 1,1%) et un syndrome de l'érythrodysiesthésie de Palmar-plantaire (NULL,5% vs 1,7%). Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Les classes 2 à 4 des effets indésirables se produisant à une incidence plus élevée (≥ 5%) chez les patients recevant une avastine avec une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule dans l'étude MO22224

Tube de Fallope ovarien épithélial et cancer péritonéal primaire

Étude AVF4095G

La sécurité de l'avastine a été évaluée chez 247 patients qui ont reçu au moins une dose d'Avastin dans une étude en double aveugle (AVF4095G) chez des patients atteints de tube de Fallope ovarien épithélial ovarien et de cancer péritonéal primaire Études cliniques ]. Patients were randomized (1:1) to receive Avastini (15 mg/kg) or placebo every 3 weeks with carboplatin and gemcitabine for 6 to 10 cycles followed by Avastini or placebo alone until disease progression or unacceptable toxicity. La démographie de la population de sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité.

Les grades 3 à 4 réactions indésirables se produisant à une incidence plus élevée (≥ 2%) chez les patients recevant une avastine avec chimiothérapie par rapport au placebo avec une chimiothérapie étaient: la thrombocytopénie (40% contre 34%) nausées (4% contre 1,3%) de la fatigue (6% contre 4%) (4% vs 0,9%) protéinuria (10% Vs.4%) Dysp. 1,7%) épistaxis (5% contre 0,4%) et hypertension (17% contre 0,9%). Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7: Les notes indésirables des classes 1 à 5 se produisant à une incidence plus élevée (≥ 5%) chez les patients recevant de l'avastine avec chimiothérapie par rapport au placebo avec chimiothérapie dans l'étude AVF4095G

Étudier GOG-0213

La sécurité de l'Avastin a été évaluée dans une étude contrôlée en libre étiquette (GOG-0213) chez 325 patients atteints de tube de Fallope ovarien épithélial ou de cancer péritonéal primaire de la chimiothérapie ou un cancer péritonéal primaire. Études cliniques ]. Patients were randomized (1:1) to receive carboplatin and paclitaxel for 6 to 8 cycles or Avastini (15 mg/kg every 3 weeks) with carboplatin and paclitaxel for 6 to 8 cycles followed by Avastini as a single agent until disease progression or unacceptable toxicity. La démographie de la population de sécurité était similaire à la démographie de la population d'efficacité.

Les grades 3 à 4 effets indésirables se produisant à une incidence plus élevée (≥ 2%) chez les patients recevant une avastine avec une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule était: l'hypertension (11% contre 0,6%) de fatigue (8% contre 3%) Neutropénie fébrile (6% contre 3%) Protéinurie (8% Vs. 0% Pain abdominal (6% Vs. 0,9%) mal de tête (3% contre 0,9%) et douleur à l'extrémité (3% contre 0%). Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8: Les classes 1 à 5 des effets indésirables se produisant à une incidence plus élevée (≥ 5%) chez les patients recevant une avastine avec une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule dans l'étude GOG-0213

Carcinome hépatocellulaire (HCC)

La sécurité de l'Avastin en combinaison avec de l'atezolizumab a été évaluée dans Imbrave150 Un essai en ouvert randomisé international multicentrique chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire localement avancé ou métastatique ou non résécable qui n'ont pas reçu de traitement systémique antérieur [voir Études cliniques ]. Patients received 1200 mg of atezolizumab intravenously followed by 15 mg/kg Avastini (n = 329) every 3 weeks or 400 mg of sorafenib (n = 156) given orally twice daily until disease progression or unacceptable toxicity. The median duration of exposure to Avastini was 6.9 months (range: 0-16 months) and to atezolizumab was 7.4 months (range: 0-16 months).

Les effets mortels sont survenus chez 4,6% des patients du bras Avastin et Atézolizumab. Les effets indésirables les plus courants conduisant à la mort étaient l'hémorragie gastro-intestinale et œsophagienne (NULL,2%) et les infections (NULL,2%).

Des effets indésirables graves se sont produits chez 38% des patients du bras Avastin et Atézolizumab. Les réactions indésirables graves les plus fréquentes (≥ 2%) étaient des infections à l'hémorragie gastro-intestinale (7%) (6%) et à la pyrexie (NULL,1%).

Les effets indésirables conduisant à l'arrêt de l'avastine se sont produits chez 15% des patients du bras avastin et atézolizumab. Les réactions indésirables les plus courantes menant à l'arrêt de l'Avastine étaient des hémorragies (NULL,9%), y compris l'hémorragie des varices de varice et les hémorragies subarachnoïdes gastro-intestinales et pulmonaires; et une augmentation des transaminases ou de la bilirubine (NULL,9%).

Des effets indésirables conduisant à l'interruption de l'avastine se sont produits chez 46% des patients du bras avastin et atézolizumab; Les plus courantes (≥ 2%) étaient la protéinurie (6%); infections (6%); hypertension (6%); Anomalies de laboratoire de la fonction hépatique, notamment une augmentation des transaminases bilirubine ou une phosphatase alcaline (NULL,6%); hémorragies gastro-intestinales (3%); thrombocytopénie / diminution du nombre de plaquettes (NULL,3%); et pyrexie (NULL,4%).

Les tableaux 9 et 10 résument respectivement les effets indésirables et les anomalies de laboratoire chez les patients qui ont reçu une avastine et un atézolizumab dans Imbrave150.

Tableau 9: Réactions indésirables survenant chez ≥10% des patients atteints de CHC recevant une avastin dans Imbrave150

Tableau 10: Anomalies de laboratoire L'aggravation de la ligne de base se produisant chez ≥20% des patients atteints de CHC recevant une avastin dans Imbrave150

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, le moment de la gestion des échantillons de médicaments concomitants de collecte d'échantillons et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps au bevacizumab dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou pour d'autres produits de bevacizumab peut être trompeur.

Dans les études cliniques pour le traitement adjuvant d'une tumeur solide à 0,6% (14/2233) des patients testés positifs pour les anticorps anti-bévacizumabs émergents, tels que détectés par un essai électrochimilumineux (ECL). Parmi ces 14 patients, trois ont été testés positifs pour la neutralisation des anticorps contre le bevacizumab en utilisant un test immuno-enzymatique (ELISA). La signification clinique de ces anticorps anti-bévacizumab n'est pas connue.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Avastin. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Général: Polyserosite

Cardiovasculaire: Hypertension pulmonaire occlusion veineuse mésentérique

Gastro-intestinal: Gastro-intestinal ulcer Intestinal necrosis Anastomotic ulceration

Hémic et lymphatique: Pancytopénie

Troubles hépatobiliaires: Perforation de la vésicule biliaire

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Ostéonécrose de la mâchoire

Rénal: Microangiopathie thrombotique rénale (manifestée comme protéinurie sévère)

Respiratoire: Nasal Septum perforation vasculaire: dissections artérielles (y compris aortiques) et rupture des anévrismes et rupture

Interactions médicamenteuses pour Avastin

Effets de l'avastin sur d'autres médicaments

Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'irinotécan ou de son métabolite actif SN38 interféron alfa carboplatine ou paclitaxel a été observé lorsque Avastin a été administré en combinaison avec ces médicaments; Cependant, 3 des 8 patients recevant de l'avastine avec le paclitaxel et la carboplatine avaient une exposition plus faible à la paclitaxel après quatre cycles de traitement (au jour 63) que ceux au jour 0 tandis que les patients recevant le paclitaxel et le carboplatine seul avaient une plus grande exposition au paclitaxel au jour 63 qu'au jour 0.

Avertissements pour Avastin

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Avastin

Gastro-intestinal Perforations And Fistulae

Une perforation gastro-intestinale grave et parfois mortelle s'est produite à une incidence plus élevée chez les patients recevant une avastine par rapport aux patients recevant une chimiothérapie. L'incidence variait de 0,3% à 3% dans tous les études cliniques avec l'incidence la plus élevée chez les patients ayant des antécédents de rayonnement pelvien antérieur. La perforation peut être compliquée par la formation de la fistule abdominale intra-abdominale et la nécessité de détourner les ostomies. La majorité des perforations se sont produites dans les 50 jours suivant la première dose [voir Effets indésirables ].

Les fistules graves (y compris les sites rénaux et vessies rénaux et vessies vaginaux biliaires trachéo-œsophagiens) se sont produits à une incidence plus élevée chez les patients recevant une avastine par rapport aux patients recevant une chimiothérapie. L'incidence variait de <1% to 1.8% across clinical studies with the highest incidence in patients with cervical cancer. The majority of fistulae occurred within 6 months of the first dose. Patients who develop a gastrointestinal vaginl fistula may also have a bowel obstruction and require surgical intervention as well as a diverting ostomy.

Comment faire une libération immédiate de Hysingla

Évitez l'avastine chez les patients atteints d'un cancer de l'ovaire qui présentent des signes d'atteinte recto-sigmoïde par examen pelvien ou d'atteinte intestinale sur la tomodensitométrie ou les symptômes cliniques de l'obstruction intestinale. Arrêtez chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale fistule trachéo-œsophagienne ou toute fistule de grade 4. Arrêtez chez les patients atteints de formation de fistule impliquant un organe interne.

Chirurgie et complications de cicatrisation des plaies

Dans une étude clinique contrôlée dans laquelle Avastin n'a pas été administrée dans les 28 jours suivant les procédures chirurgicales majeures, l'incidence des complications de cicatrisation des plaies, y compris les complications graves et mortelles, était de 15% chez les patients atteints de MCRC qui ont subi une intervention chirurgicale lors de la réception de l'avastine et de 4% chez les patients qui n'ont pas reçu d'avastin. Dans une étude clinique contrôlée chez les patients atteints de GBM en rechute ou récurrente, l'incidence des événements de cicatrisation des plaies était de 5% chez les patients qui ont reçu une avastine et 0,7% chez les patients qui n'ont pas reçu d'avantin [voir Effets indésirables ].

Chez les patients qui éprouvent des complications de cicatrisation des plaies pendant le traitement à l'avastin retenir Avastin jusqu'à une cicatrisation des plaies adéquate. Retenir pendant au moins 28 jours avant la chirurgie élective. N'administrez pas pendant au moins 28 jours après une chirurgie majeure et jusqu'à une guérison des plaies adéquate. La sécurité de la reprise de l'Avastin après la résolution des complications de cicatrisation des plaies n'a pas été établie [voir Posologie et administration ].

Fasciite nécrosante including fatal cases has been reported in patients receiving Avastini usually secondary to wound healing complications gastrointestinal perforation or fistula formation. Abandonner Avastin in patients who develop necrotizing fasciitis.

Hémorragie

Avastini can result in two distinct patterns of bleeding: minor hemorrhage which is most commonly Grade 1 epistaxis and serious hemorrhage which in some cases has been fatal. Grave or fatal hemorrhage including hemoptysis gastrointestinal bleeding hematemesis CNs hemorrhage epistaxis and vaginl bleeding occurred up to 5-fold more frequently in patients receiving Avastini compared to patients receiving chimiothérapie alone. Across clinical studies the incidence of Grades 3-5 hemorrhagic events ranged from 0.4% to 7% in patients receiving Avastini [voir Effets indésirables ].

Une hémorragie pulmonaire grave ou mortelle s'est produite chez 31% des patients atteints de NSCLC squameux et 4% des patients atteints de CBNPC non squameux recevant une avastine avec chimiothérapie par rapport à aucun des patients ne recevant une chimiothérapie seule.

Une évaluation de la présence de varices est recommandée dans les 6 mois suivant l'initiation de l'Avastin chez les patients atteints de CHC. Il y a un manque de données cliniques pour soutenir la sécurité de l'Avastin chez les patients présentant des saignements variquetés dans les 6 mois précédant le traitement des varices non traitées ou incomplètement traitées avec un saignement ou un risque élevé de saignement car ces patients ont été exclus des essais cliniques de l'avastine dans le CHC [voir Études cliniques ].

N'administrez pas l'avastine aux patients ayant des antécédents récents d'hémoptysie de la demi-cuillère ou plus de sang rouge. Arrêtez chez les patients qui développent une hémorragie de grade 3 à 4.

Événements thromboemboliques artériels

Les événements thromboemboliques artériels parfois mortels parfois mortels (ATE), y compris l'infarctus cérébral, les attaques ischémiques transitoires, l'infarctus du myocarde et la poitrine se sont produites à une incidence plus élevée chez les patients recevant une avastine par rapport aux patients recevant une chimiothérapie. Dans les études cliniques, l'incidence des grades 3 à 5 ATE était de 5% chez les patients recevant une avastine par chimiothérapie, contre ≤ 2% chez les patients recevant une chimiothérapie seule; L'incidence la plus élevée s'est produite chez les patients atteints de GBM. Le risque de développement de l'ATE a été augmenté chez les patients ayant des antécédents de diabète artériel à la thromboembolie ou> 65 ans [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Arrêtez chez les patients qui développent une sévère ATE. La sécurité de la réinitiation de l'Avastin après un ATE est résolue n'est pas connue.

Événements thromboemboliques veineux

Un risque accru d'événements thromboemboliques veineux (TEV) a été observé dans les études cliniques [voir Effets indésirables ]. In Étudier GOG-0240 Grades 3-4 VTE occurred in 11% of patients receiving Avastini with chimiothérapie compared with 5% of patients receiving chimiothérapie alone. In EORTC 26101 the incidence of Grades 3-4 VTE was 5% in patients receiving Avastini with chimiothérapie compared to 2% in patients receiving chimiothérapie alone.

Abandonner Avastin in patients with a Grade 4 VTE including pulmonary embolism.

Hypertension

Grave hypertension occurred at a higher incidence in patients receiving Avastini as compared to patients receiving chimiothérapie alone. Across clinical studies the incidence of Grades 3-4 hypertension ranged from 5% to 18%.

Surveillez la pression artérielle toutes les deux à trois semaines pendant le traitement avec Avastin. Traitez avec une thérapie anti-hypertensive appropriée et surveillez régulièrement la pression artérielle. Continuez à surveiller la pression artérielle à intervalles réguliers chez les patients atteints d'hypertension induite par Avastine ou exacerbée après l'arrêt de l'Avastin. Retenir Avastin chez les patients souffrant d'hypertension sévère qui n'est pas contrôlé par la gestion médicale; CV autrefois contrôlé avec la gestion médicale. Arrêtez chez les patients qui développent une crise hypertensive ou une encéphalopathie hypertensive.

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur

Le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES) a été signalé dans <0.5% of patients across clinical studies. The onset of symptoms occurred from 16 hours to 1 year after the first dose. PRES is a neurological disorder which can present with mal de tête crise d'épilepsie lethargy confusion blindness and other visual and neurologic disturbances. Mild to severe hypertension may be present. Magnetic resonance imaging is necessary to confirm the diagnosis of PRES.

Abandonner Avastin in patients who develop PRES. Symptoms usually resolve or improve within days after discontinuing Avastini although some patients have experienced ongoing neurologic sequelae. The safety of reinitiating Avastini in patients who developed PRES is not known.

Blessure rénale et protéinurie

L'incidence et la gravité de la protéinurie étaient plus élevées chez les patients recevant une avastine par rapport aux patients recevant une chimiothérapie. Le grade 3 (défini comme une jauge d'urine 4 ou> 3,5 grammes de protéine par 24 heures) à la grade 4 (définie comme le syndrome néphrotique) variait de 0,7% à 7% dans les études cliniques. L'incidence globale de la protéinurie (tous les grades) n'a été évaluée de manière adéquate dans l'étude BO17705 dans laquelle l'incidence était de 20%. Le début médian de la protéinurie était de 5,6 mois (15 jours à 37 mois) après avoir lancé une avastine. Le délai médian de résolution était de 6,1 mois (IC à 95%: 2,8 11,3). La protéinurie ne s'est pas résolu chez 40% des patients après un suivi médian de 11,2 mois et a nécessité l'arrêt de l'avastine chez 30% des patients qui ont développé une protéinurie [voir Effets indésirables ].

Dans une analyse regroupée exploratoire de patients de sept études cliniques randomisées, 5% des patients recevant une avastine avec chimiothérapie ont connu des grades 2 à 4 (définis comme une jauge 2 ou plus ou> 1 gramme de protéine par 24 heures ou syndrome néphrotique). La protéinurie de grades 2 à 4 a résolu chez 74% des patients. L'avastine a été réinitiée chez 42% des patients. Sur les 113 patients qui ont réinitialisé l'avastine, 48% ont connu un deuxième épisode de la protéinurie de grade 2 à 4.

Syndrome néphrotique occurred in <1% of patients receiving Avastini across clinical studies in some instances with fatal outcome. In a published case series kidney biopsy of 6 patients with proteinuria showed findings consistent with thrombotic microangiopathy. Results of a retrospective analysis of 5805 patients who received Avastini with chimiothérapie and 3713 patients who received chimiothérapie alone showed higher rates of elevated serum creatinine levels (between 1.5 to 1.9 times baseline levels) in patients who received Avastini. Serum creatinine levels did not return to baseline in approximately one-third of patients who received Avastini.

Surveillez la protéinurie par analyse d'urine à la jauge pour le développement ou l'aggravation de la protéinurie avec des urinats de série pendant le traitement par avastin. Les patients avec une lecture de la jauge d'urine de 2 ou plus doivent subir une évaluation supplémentaire avec une collection d'urine de 24 heures. Retenir pour la protéinurie supérieure ou égale à 2 grammes par 24 heures et reprendre lorsque moins de 2 grammes par 24 heures. Arrêtez chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

Les données d'une étude de sécurité post-commercialisation ont montré une mauvaise corrélation entre l'OPPR (protéine urinaire / rapport de créatinine) et la protéine urinaire de 24 heures [Corrélation de Pearson 0,39 (IC à 95%: 0,17 0,57)].

Réactions liées à la perfusion

Les réactions liées à la perfusion rapportées dans les études cliniques et l'expérience post-commercialisation comprennent les crises hypertensives hypertensives associées aux signes neurologiques et aux symptômes sifflages de la désaturation de l'oxygène de grade 3 de grade 3. Dans les études cliniques, les réactions liées à la perfusion avec la première dose se sont produites en <3% of patients and severe reactions occurred in 0.4% of patients.

Diminuez le taux de perfusion pour les réactions liées à la perfusion cliniquement légères légères. Interrompez la perfusion chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion cliniquement significatives et envisagez de reprendre un rythme plus lent après la résolution. Arrêtez chez les patients qui développent une réaction sévère liée à la perfusion et administrent un traitement médical approprié (par exemple, les corticostéroïdes d'épinéphrine bronchodilatateurs antihistaminiques et / ou l'oxygène).

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats des études animales, Avastin peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré aux femmes enceintes. Des malformations congénitales ont été observées avec l'administration de bevacizumab aux lapins enceintes pendant l'organogenèse tous les 3 jours à une dose aussi faible qu'une dose clinique de 10 mg / kg. De plus, les modèles animaux relient l'angiogenèse et le VEGF et le VEGFR2 aux aspects critiques du développement des embryons et du développement postnatal de la reproduction des femmes. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Avastin et pendant 6 mois après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Insuffisance ovarienne

L'incidence de l'insuffisance ovarienne était de 34% contre 2% chez les femmes préménopausées recevant de l'avastine avec une chimiothérapie par rapport à celles recevant une chimiothérapie seule pour le traitement adjuvant d'une tumeur solide. Après avoir interrompu la récupération avastin de la fonction ovarienne à tous les points de temps au cours de la période post-traitement, a été démontré chez 22% des femmes recevant une Avastin. La récupération de la fonction ovarienne est définie comme la reprise des règles un test de grossesse sérique positif β-HCG ou un niveau FSH <30 mIU/mL during the post-treatment period. Long-term effects of Avastini on fertility are unknown. Inform females of reproductive potential of the risk of ovarian failure prior to initiating Avastini [voir Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques ].

Insuffisance cardiaque congestive (CHF)

Avastin n'est pas indiqué pour une utilisation avec une chimiothérapie à base d'anthracycline. L'incidence de la grade> 3 dysfonction ventriculaire gauche était de 1% chez les patients recevant de l'avastine, contre 0,6% des patients recevant une chimiothérapie seule. Parmi les patients qui ont reçu un traitement antérieur de l'anthracycline, le taux de CHF était de 4% pour les patients recevant une avastine par chimiothérapie, contre 0,6% pour les patients recevant une chimiothérapie seule.

Chez les patients précédemment non traités avec une tumeur maligne hématologique, l'incidence de la CHF et le déclin de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ont été augmentés chez les patients recevant une avastine avec une chimiothérapie à base d'anthracycline par rapport aux patients recevant un placebo avec le même régime de chimiothérapie. La proportion de patients avec une baisse de la FEVF de la ligne de base ≥ 20% ou une baisse de la ligne de base de 10% à <50% was 10% in patients receiving Avastini with chimiothérapie compared to 5% in patients receiving chimiothérapie alone. Time to onset of left-ventricular dysfunction or CHF was 1 to 6 months after the first dose in at least 85% of the patients and was resolved in 62% of the patients who developed CHF in the Avastini arm compared to 82% in the placebo arm. Abandonner Avastin in patients who develop CHF.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude n'a été menée pour évaluer le potentiel du bevacizumab pour la cancérogénicité ou la mutagénicité.

Le bevacizumab peut nuire à la fertilité. Les singes cynomolgus femelles traités avec 0,4 à 20 fois la dose humaine recommandée de bevacizumab ont présenté un développement folliculaire arrêté ou des corpus absents ainsi que des diminutions liées à la dose dans les cycles de l'ovaire et les poids utérins de la prolifération de l'endomètre et le nombre de cycles menstruels. Après une période de récupération de 4 ou 12 semaines, il y avait une tendance suggérant une réversibilité. Après la période de récupération de 12 semaines, l'arrestation de maturation folliculaire n'a plus été observée, mais les poids ovariens ont encore été modérément diminués. Une prolifération de l'endomètre réduite n'a plus été observée au point de récupération de 12 semaines; Cependant, une diminution du poids utérine absent des corpus lutea et un nombre réduit de cycles menstruels sont restés évidents.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur les résultats des études animales et son mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] Avastin peut causer des dommages fœtaux chez les femmes enceintes. Les rapports limités de commercialisation de la poste décrivent des cas de malformations fœtales avec l'utilisation d'Avastin pendant la grossesse; Cependant, ces rapports sont insuffisants pour déterminer les risques associés aux médicaments. Dans les études de reproduction animale, l'administration intraveineuse de bevacizumab aux lapins enceintes tous les 3 jours pendant l'organogenèse à des doses d'environ 1 à 10 fois la dose clinique de 10 mg / kg a produit des résorption fœtale réduite Données ). De plus, les modèles animaux relient l'angiogenèse et le VEGF et le VEGFR2 aux aspects critiques du développement embryofétal de la reproduction des femmes et du développement postnatal. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Des lapins enceintes dosés avec 10 mg / kg à 100 mg / kg de bevacizumab (environ 1 à 10 fois la dose clinique de 10 mg / kg) tous les trois jours pendant la période d'organogenèse (jour de gestation 6-18) ont montré une diminution des poids corporels maternels et fœtaux et un nombre accru de résorption fœtale. Il y a eu des augmentations liées à la dose du nombre de portées contenant des fœtus avec tout type de malformation (42% pour la dose de 0 mg / kg 76% pour la dose de 30 mg / kg et 95% pour la dose de 100 mg / kg) ou des altérations fœtales (9% pour la dose de 0 mg / kg pour la dose de 30 mg / kg et 61% pour le 100 mg / kg / kg). Des déformations squelettiques ont été observées à tous les niveaux de dose avec certaines anomalies, notamment la méningocele observée uniquement au niveau de la dose de 100 mg / kg. Les effets tératogènes comprenaient: l'ossification réduite ou irrégulière dans les côtes de la colonne à la mâchoire du crâne tibia et os des pattes; Fontanel Rib et Hindlember Formités; opacité cornéenne; et absent des phalanges des membres postérieurs.

Lactation

Résumé des risques

Aucune donnée n'est disponible concernant la présence de bevacizumab dans le lait maternel les effets sur le nourrisson alimenté par le sein ou les effets sur la production de lait. L'IgG humaine est présente dans le lait maternel, mais les données publiées suggèrent que les anticorps du lait maternel n'entrent pas dans la circulation néonatale et infantile en quantités substantielles. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités conseille aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec une avastine et pendant 6 mois après la dernière dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Femelles

Avastini may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Avastini and for 6 months after the last dose.

Infertilité

Femelles

Avastini increases the risk of ovarian failure and may impair fertility. Inform females of reproductive potential of the risk of ovarian failure prior to the first-dose of Avastini. Long-term effects of Avastini on fertility are not known.

Dans une étude clinique de 179 femmes préménopausées randomisées pour recevoir une chimiothérapie avec ou sans avastine, l'incidence de l'insuffisance ovarienne était plus élevée chez les patients qui ont reçu une avastine avec une chimiothérapie (34%) par rapport aux patients qui ont reçu une chimiothérapie seule (2%). Après l'arrêt de l'Avastin avec une récupération de chimiothérapie de la fonction ovarienne, 22% de ces patients [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'avastine chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Dans des rapports de littérature publiés, des cas d'ostéonécrose non mandibulaire ont été observés chez des patients de moins de 18 ans qui ont reçu une avastin. Avastin n'est pas approuvé pour une utilisation chez les patients de moins de 18 ans.

L'activité antitumorale n'a pas été observée chez huit patients pédiatriques atteints de GBM en rechute qui ont reçu le bevacizumab et l'irinotécan. L'addition de l'avastine à la norme de soins n'a pas entraîné une meilleure survie sans événement chez les patients pédiatriques inscrits dans deux études cliniques randomisées une dans un gliome de haut grade (n = 121) et une dans le rhabdomyosarcome métastatique ou le sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome (n = 154).

Sur la base de la pharmacocinétique de la population, l'analyse des données de 152 patients atteints de pédiatrie et de jeunes adultes atteints de cancer (de 7 mois à 21 ans) de dégagement de bevacizumab normalisé par le poids corporel en pédiatrie était comparable à celui chez les adultes.

Données sur la toxicité des animaux juvéniles

Les singes juvéniles Cynomolgus avec des plaques de croissance ouvertes présentaient une dysplasie physique après une exposition de 4 à 26 semaines à 0,4 à 20 fois la dose humaine recommandée (basée sur Mg / kg et l'exposition). L'incidence et la gravité de la dysplasie physique ont été liées à la dose et ont été partiellement réversibles lors de l'arrêt du traitement.

Utilisation gériatrique

Dans une analyse regroupée exploratoire de 1745 patients de cinq études contrôlées randomisées, 35% des patients avaient ≥ 65 ans. L'incidence globale de l'ATE a été augmentée chez tous les patients recevant une avastine avec une chimiothérapie par rapport à celles recevant la chimiothérapie seule quel que soit son âge; Cependant, l'augmentation de l'incidence de l'ATE était plus élevée chez les patients ≥ 65 ans (8% contre 3%) par rapport aux patients <65 years (2% vs. 1%) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Informations sur la surdose pour Avastin

Aucune information fournie

Contre-indications pour Avastin

Aucun.

Pharmacologie clinique for Avastini

Mécanisme d'action

Le bevacizumab lie le VEGF et empêche l'interaction du VEGF à ses récepteurs (FLT-1 et KDR) à la surface des cellules endothéliales. L'interaction du VEGF avec ses récepteurs conduit à une prolifération des cellules endothéliales et à une formation de vaisseaux sanguins nouveaux dans des modèles in vitro d'angiogenèse. L'administration de bevacizumab aux modèles de xénotransplantation du cancer du côlon chez les souris nues (athymiques) a provoqué une réduction de la croissance microvasculaire et de l'inhibition de la progression de la maladie métastatique.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique du bevacizumab a été évalué en utilisant un test qui mesure les concentrations totales de bevacizumab sérique (c'est-à-dire que le test n'a pas fait la distinction entre le bevacizumab libre et le bevacizumab lié au ligand VEGF). Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population de 491 patients qui ont reçu 1 à 20 mg / kg d'Avastin toutes les semaines toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines, la pharmacocinétique de Bevacizumab est linéaire et le temps prévu pour atteindre plus de 90% de la concentration à l'état d'équilibre est de 84 jours. Le rapport d'accumulation après une dose de 10 mg / kg une fois toutes les 2 semaines est de 2,8.

Les simulations de population d'expositions à Bevacizumab offrent une concentration médiane de creux de 80,3 mcg / ml le jour 84 (10e 90e centile: 45 128) après une dose de 5 mg / kg une fois toutes les deux semaines.

Distribution

Le volume central de distribution moyen (% coefficient de variation [CV%]) est de 2,9 (22%) L.

Élimination

La clairance moyenne (CV%) est de 0,23 (33) L / jour. La demi-vie estimée est de 20 jours (11 à 50 jours).

Populations spécifiques

La clairance du bevacizumab variait selon le sexe du poids corporel et la charge tumorale. Après correction du poids corporel, les hommes avaient une clairance de bevacizumab plus élevée (NULL,26 L / jour contre 0,21 L / jour) et un plus grand volume central de distribution (NULL,2 L contre 2,7 L) que les femmes. Les patients présentant une charge tumorale plus élevée (ou au-dessus de la valeur médiane de la surface tumorale) avaient une clairance de bevacizumab plus élevée (NULL,25 L / jour contre 0,20 L / jour) que les patients atteints de charge tumorale sous la médiane. Dans l'étude AVF2107G, il n'y avait aucune preuve de moindre efficacité (rapport de risque pour la survie globale) chez les hommes ou les patients présentant une charge tumorale plus élevée traitée avec une avastine par rapport aux femmes et aux patients avec une faible charge tumorale.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Les lapins dosés avec du bevacizumab ont montré une capacité de cicatrisation des plaies réduite. L'utilisation d'incision cutanée et d'épaisseur partielle des modèles de plaies dermiques circulaires partielles du dosage du bevacizumab a entraîné une réduction de la résistance à la traction des plaies réduite et réépithélialisation et retardé le temps de fermeture des plaies.

Études cliniques

Cancer colorectal métastatique

Étude AVF2107G

La sécurité et l'efficacité de l'Avastine ont été évaluées dans une étude à double aveugle à commande active [AVF2107G (NCT00109070)] chez 923 patients atteints de MCRC précédemment non traité qui ont été randomisés (1: 1: 1) au placebo avec un bolus-IFL (IRINOTECAN 125 mg / m² à la fois une fois parmi Mg / mouss pendant 4 semaines toutes les 6 semaines) avastin (5 mg / kg toutes les 2 semaines) avec du bolus-IFL ou de l'avastine (5 mg / kg toutes les 2 semaines) avec du fluorouracile et de la leucovorine. L'inscription à l'Avastin avec du fluorouracile et du bras de leucovorine a été interrompue après l'inscription de 110 patients conformément à la conception adaptative spécifiée par le protocole. L'avastine a été poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable ou pour un maximum de 96 semaines. La principale mesure des résultats était la survie globale (OS).

L'âge médian était de 60 ans; 60% étaient des hommes 79% étaient blancs, 57% avaient un statut de performance ECOG de 0 21% avaient une primaire rectale et 28% ont reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure. Le site dominant de la maladie était extra-abdominal chez 56% des patients et était le foie chez 38% des patients.

L'ajout d'Avastin a amélioré la survie entre sous-groupes définis par l'âge ( <65 years ≥ 65 years) and sex. Results are presented in Table 11 and Figure 1.

Tableau 11: Résultats de l'efficacité dans l'étude AVF2107G

Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier pour la durée de survie dans le cancer colorectal métastatique dans l'étude AVF2107G

Parmi les 110 patients randomisés en Avastin avec le fluorouracile et la SG médiane de leucovorine était de 18,3 mois sur la survie sans progression médiane (PFS), le taux de réponse global (ORR) de 8,8 mois était de 39% et la durée médiane de la réponse était de 8,5 mois.

Étude E3200

L'innocuité et l'efficacité de l'avastine ont été évaluées dans une étude randomisée à contrôle actif en ouvert [E3200 (NCT00025337)] chez 829 patients qui ont déjà été traités avec l'irinotécan et le fluorouracile pour une thérapie initiale pour une maladie métastatique ou comme thérapie adjuvante. Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) à FOLFOX4 (Jour 1: oxaliplatine 85 mg / m² et leucovorine 200 mg / m² simultanément puis fluorouracil 400 mg / m² suivi de 600 mg / m² en continu; jour 2: leucovorine 200 mg / m² puis contouracil 400 mg / m² suivi de 600 m²; toutes les 2 semaines) Avastin (10 mg / kg toutes les 2 semaines avant FOLFOX4 le jour 1) avec Folfox4 ou Avastin seul (10 mg / kg toutes les 2 semaines). L'avastine a été poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La principale mesure des résultats était le système d'exploitation.

Le bras Avastin seul a été fermé à l'exercice après l'inscription de 244 des 290 patients prévus à la suite d'une analyse provisoire prévue par le comité de surveillance des données sur la base des preuves d'une diminution de la survie par rapport au FOLFOX4 seul.

L'âge médian était de 61 ans; 60% étaient des hommes 87% étaient blancs 49% avaient un statut de performance ECOG de 0 26% reçu avant radiothérapie et 80% ont reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure, 99% ont reçu l'irinotécan antérieur avec ou sans fluorouracile pour une maladie métastatique et 1% ont reçu l'irinotécan antérieur et le fluorouracile comme traitement adjuvant.

L'ajout d'Avastin à FOLFOX4 a entraîné une survie significativement plus longue par rapport à FOLFOX4 seul; La SG médiane était de 13,0 mois contre 10,8 mois [rapport de risque (RH) 0,75 (IC à 95%: 0,63 0,89) P-Vale de 0,001 test log-rank stratifié] avec un bénéfice clinique observé dans les sous-groupes définis par l'âge ( <65 years ≥ 65 years) and sex. PFS and ORR based on investigator assessment were higher in patients receiving Avastini with FOLFOX4.

Étude TRC-0301

L'activité de l'avastine avec du fluorouracile (comme bolus ou perfusion) et de la leucovorine a été évaluée dans une étude à ARM unique [TRC-0301 (NCT00066846)] inscrivant 339 patients atteints de MCRC après une progression de la maladie après une chimiothérapie à base d'irinotécan et d'oxaliplatine. Soixante-treize pour cent des patients ont reçu du fluorouracile et de la leucovorine simultanés. Une réponse partielle objective a été vérifiée chez les 100 premiers patients évaluables pour un ORR de 1% (IC à 95%: 0% 5,5%).

Étude ML18147

L'innocuité et l'efficacité de l'avastine ont été évaluées dans une étude multinationale ouverte randomisée prospective [ML18147 (NCT00700102)] chez 820 patients atteints de MCRC confirmé histologiquement qui avait progressé sur un régime contenant Avastin de première ligne. Les patients ont été exclus s'ils progressaient dans les 3 mois suivant le début de la chimiothérapie de première intention et s'ils ont reçu une avastin pendant moins de 3 mois consécutifs dans le cadre de première ligne. Les patients ont été randomisés (1: 1) dans les 3 mois suivant l'arrêt de l'Avastine comme traitement de première intention pour recevoir une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine-irinotécane ou de fluoropyrimidine-oxaliplatine avec ou sans avastine (5 mg / kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg / kg toutes les 3 semaines). Le choix du traitement de deuxième ligne était subordonné à la chimiothérapie de première intention. Le traitement de deuxième ligne a été administré jusqu'à la maladie progressive ou une toxicité inacceptable. La principale mesure des résultats était le système d'exploitation. Une mesure des résultats secondaires était Orr.

L'âge médian était de 63 ans (21 à 84 ans); 64% étaient des hommes, 52% avaient un statut de performance ECOG de 1 44% avaient un statut de performance ECOG de 0 58% ont reçu une thérapie basée sur l'irinotécan, car un traitement de première intention a progressé 55% sur un traitement de première ligne dans les 9 mois et 77% ont reçu leur dernière dose d'Avastin comme traitement de première ligne dans les 42 jours suivant leur apparition. Les schémas de chimiothérapie de deuxième intention étaient généralement équilibrés entre chaque bras.

L'ajout d'avastine à la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine a entraîné une prolongation statistiquement significative de la SG et de la PFS. Il n'y avait pas de différence significative dans l'ORR. Les résultats sont présentés dans le tableau 12 et la figure 2.

Tableau 12: Résultats de l'efficacité dans l'étude ML18147

Figure 2: Courbes de Kaplan-Meier pour la durée de survie dans le cancer colorectal métastatique dans l'étude ML18147

Manque d'efficacité dans le traitement adjuvant du cancer du côlon

Le manque d'efficacité de l'avastine en complément de la chimiothérapie standard pour le traitement adjuvant du cancer du côlon a été déterminé dans deux études cliniques multicentriques ouvertes randomisées. La première étude [BO17920 (NCT00112918)] a été réalisée chez 3451 patients atteints d'un cancer du côlon à haut risque II et III qui avait subi une intervention chirurgicale pour un cancer du côlon ayant une intention curative. Les patients ont été randomisés pour recevoir une avastine à une dose équivalente à 2,5 mg / kg / semaine sur un calendrier de 2 semaines avec FOLFOX4 (n = 1155) ou sur un calendrier de 3 semaines avec XELOX (n = 1145) ou FOLFOX4 seul (n = 1151). La principale mesure des résultats était la survie sans maladie (DFS) chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade III.

L'âge médian était de 58 ans; 54% étaient des hommes, 84% étaient blancs et 29% étaient ≥ 65 ans. Quatre-vingt-trois pour cent avaient une maladie de stade III.

L'ajout d'Avastin à la chimiothérapie n'a pas amélioré le DFS. Par rapport à FOLFOX4 seule, la proportion de patients de stade III présentant une récidive de maladie ou avec la mort due à la progression de la maladie était numériquement plus élevée pour les patients recevant de l'avastine avec FOLFOX4 ou avec Xelox. Les rapports de risque pour le DFS étaient de 1,17 (IC à 95%: 0,981,39) pour Avastin avec FOLFOX4 contre FOLFOX4 seul et 1,07 (IC à 95%: 0,90 1,28) pour Avastin avec XELOX contre FOLFOX4 seul. Les rapports de risque pour la SG étaient de 1,31 (IC à 95%: 1,03 1,67) et 1,27 (IC à 95%: 1 1,62) pour la comparaison de Avastin avec FOLFOX4 contre Folfox4 seul et Avastin avec Xelox contre Folfox4 seul respectivement. Un manque d'efficacité similaire pour le DFS a été observé dans les bras contenant de l'Avastine par rapport au FOLFOX4 seul dans la cohorte de stade II à haut risque.

Dans une deuxième étude [NSABP-C-08 (NCT00096278)] atteints d'un cancer du côlon de stade II et III qui avait subi une intervention chirurgicale avec une intention curative ont été randomisés pour recevoir Avastin administré à une dose équivalente à 2,5 mg / kg / semaine avec Mfolfox6 (n = 1354) ou Mfolfox6 seul (n = 1356). L'âge médian était de 57 ans, 50% étaient des hommes et 87% blancs. Soixante-quinze pour cent avaient une maladie de stade III. Le principal résultat était le DFS chez les patients de stade III. La FC pour DFS était de 0,92 (IC à 95%: 0,77 1,10). La SG n'a pas été significativement améliorée avec l'ajout d'Avastin à Mfolfox6 [HR 0,96 (IC à 95%: 0,751,22)].

Cancer du poumon non cellulaire squameux non squameux

Étude E4599

L'innocuité et l'efficacité de l'avastine comme traitement de première ligne des patients atteints de NSCLC métastatique ou récurrente non squameuse localement avancé ont été étudiés dans une seule grande étude multicentrique en plein étiquette à contrôle actif randomisé [E4599 (NCT00021060)]. Au total, 878 patients chimiothérapie-Naã¯ve avec des CNPCA de métastatiques ou récurrents localement avancés ou récurrents ont été randomisés (1: 1) pour recevoir six cycles de 21 jours de Paclitaxel (200 mg / m²) et carboplatine (AUC6) avec ou sans avastin 15 mg / kg. Après avoir terminé ou interrompu les patients de chimiothérapie randomisés pour recevoir une avastine a continué à recevoir une avastine seule jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à une toxicité inacceptable. L'essai a exclu les patients présentant une histologie squameuse prédominante (tumeurs de type cellulaire mixte uniquement) les métastases du SNC à l'hémoptysie brute (½ cuillère à café ou plus de sang rouge) angine instable ou recevant une anticoagulation thérapeutique. La principale mesure des résultats a été la durée de survie.

L'âge médian était de 63 ans; 54% étaient des hommes 43% étaient ≥ 65 ans et 28% avaient une perte de poids ≥ 5% à l'entrée de l'étude. Onze pour cent avaient une maladie récurrente. Sur les 89% avec un NSCLC nouvellement diagnostiqué, 12% avaient un stade IIIB avec un épanchement pleural malin et 76% avaient une maladie de stade IV.

La SG était statistiquement significativement plus longue pour les patients recevant une avastine avec le paclitaxel et le carboplatine par rapport à ceux qui reçoivent une chimiothérapie seule. La SG médiane était de 12,3 mois contre 10,3 mois [HR 0,80 (IC à 95%: 0,68 0,94) Valeur P finale de 0,013 test de log-rank stratifié]. Sur la base de l'évaluation de l'investigateur qui n'était pas des patients vérifiés indépendamment, des PFS plus longs avec une avastine avec le paclitaxel et la carboplatine par rapport à la chimiothérapie seul. Les résultats sont présentés dans la figure 3.

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Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour la durée de survie dans le cancer du poumon non à petites cellules non squameux dans l'étude E4599

Dans une analyse exploratoire entre les sous-groupes de patients, l'impact de l'avastine sur la SG était moins robuste dans les sous-groupes suivants: femmes [HR0,99 (IC à 95%: 0,79 1,25)] ≥ 65 ans [HR0,91 (IC à 95%: 0,72 1,14)] et patients avec ≥ 5% de perte de poids [HR0.96 (95% CI: 0,73 1,26).

Étude BO17704

L'innocuité et l'efficacité de l'avastine chez les patients atteints de NSCLC non squameuse métastatique ou récurrente localement avancée qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie préalable ont été étudiées dans une autre étude contrôlée par placebo en double aveugle [BO17704 (NCT00806923)]. Un total de 1043 patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir du cisplatine et de la gemcitabine avec un placebo avastin 7,5 mg / kg ou avastin 15 mg / kg. La principale mesure des résultats était la PFS. La mesure des résultats secondaires était OS.

L'âge médian était de 58 ans; 36% étaient des femmes et 29% étaient ≥ 65 ans. Huit pour cent avaient une maladie récurrente et 77% avaient une maladie de stade IV.

La PFS était significativement plus élevée dans les deux bras contenant de l'Avastine par rapport au bras placebo [HR 0,75 (IC à 95%: 0,62 0,91) P-Value de 0,0026 pour Avastin 7,5 mg / kg et HR 0,82 (IC à 95%: 0,68; 0,98) P-Value of0.0301 pour l'avastin 15 mg / kg]. L'ajout d'Avastin au cisplatine et à la gemcitabine n'a pas démontré une amélioration de la durée de la valeur P de SO [HR 0,93 (IC à 95%: 0,78; 1,11) P-Value of0.420 pour Avastin 7,5 mg / kg et HR 1,03 (95% IC: 0,86 1,23) P-Value de 0,761 pour Avastin 15 mg / kg.

Glioblastome récurrent

Étude EORTC 26101

L'innocuité et l'efficacité de l'Avastine ont été évaluées dans une étude ouverte randomisée multicentrique (2: 1) chez des patients atteints de GBM récurrente (EORTC 26101 NCT01290939). Les patients présentant une première progression après la radiothérapie et le témozolomide ont été randomisés (2: 1) pour recevoir une avastine (10 mg / kg toutes les 2 semaines) avec de la lomustine (90 mg / m² toutes les 6 semaines) ou de la lomustine (110 mg / m² toutes les 6 semaines) seule jusqu'à une progression de la maladie ou une toxique inacceptable. La randomisation a été stratifiée par le statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (0 contre> 0) l'utilisation des stéroïdes (oui vs non) le plus grand diamètre de tumeur (≤ 40 vs> 40 mm) et l'institution. La principale mesure des résultats était le système d'exploitation. Les mesures des résultats secondaires ont été le SPS et l'ORR évalués par les chercheurs par l'évaluation de la réponse modifiée dans la fonction cognitive de la qualité de vie liée à la santé (RANO) sur les critères de neuro-oncologie (HRQOL) et l'utilisation des corticostéroïdes.

Au total, 432 patients ont été randomisés pour recevoir la lomustine seule (n = 149) ou une avastine avec de la lomustine (n = 283). L'âge médian était de 57 ans; 24,8% des patients étaient ≥ 65 ans. La majorité des patients atteints de mâle étaient des hommes (61%); 66% avaient un score de statut de performance de l'OMS> 0; et dans 56%, le plus grand diamètre tumoral était ≤ 40 mm. Environ 33% des patients randomisés pour recevoir la lomustine ont reçu une avastine après une progression documentée.

Aucune différence dans la SG (HR 0,91 valeur p de 0,4578) n'a été observée entre les bras; Par conséquent, toutes les mesures des résultats secondaires sont descriptives uniquement. La PFS était plus longue dans l'avastine avec un bras lomustine [HR 0,52 (IC à 95%: 0,41 0,64)] avec une SPS médiane de 4,2 mois dans l'Avastine avec un bras lomustine et 1,5 mois dans le bras lomustine. Parmi les 50% des patients recevant des corticostéroïdes au moment de la randomisation, un pourcentage plus élevé de patients de l'Avastine avec un bras lomustine a interrompu les corticostéroïdes (23% contre 12%).

Étude AVF3708G et étudier le NCI 06-C-0064E

L'efficacité et l'innocuité de l'avastine 10 mg / kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de GBM précédemment traitées ont été évaluées dans une étude de centre unique à ARM (NCI 06-C-0064E) et une étude multicentrique non comparative randomisée [AVF3708G (NCT00345163)]. Les taux de réponse dans les deux études ont été évalués en fonction des critères modifiés de l'OMS qui ont considéré l'utilisation des corticostéroïdes. Dans AVF3708G, le taux de réponse était de 25,9% (IC à 95%: 17% 36,1%) avec une durée médiane de réponse de 4,2 mois (IC à 95%: 3 5,7). Dans l'étude NCI 06-C-0064E, le taux de réponse était de 19,6% (IC à 95%: 10,9% 31,3%) avec une durée médiane de réponse de 3,9 mois (IC à 95%: 2,4 17,4).

Carcinome à cellules rénales métastatiques

Étude BO17705

L'innocuité et l'efficacité de l'avastine ont été évaluées chez les patients atteints de MRCC de traitement-naã¯ve dans une étude internationale en double aveugle randomisée multicentrique [BO17705 (NCT00738530)] comparant l'interféron alfa et avastine versus interféron alfa et placebo. Au total, 649 patients qui avaient subi une néphrectomie ont été randomisés (1: 1) pour recevoir soit une avastine (10 mg / kg toutes les 2 semaines; n = 327) ou un placebo (toutes les 2 semaines; n = 322) avec une alfa interféron (9 miu subcutanée trois fois par semaine pendant un maximum de 52 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La principale mesure des résultats était le SSP évalué par les chercheurs. Les mesures des résultats secondaires étaient ORR et OS.

L'âge médian était de 60 ans (18 à 82 ans); 70% étaient des hommes et 96% étaient blancs. La population d'étude a été caractérisée par les scores motzer comme suit: 28% favorable (0) 56% intermédiaire (1-2) 8% pauvre (3-5) et 7% manquant.

La PFS était statistiquement significativement prolongée chez les patients recevant une avastine par rapport au placebo; La PFS médiane était de 10,2 mois contre 5,4 mois [HR 0,60 (IC à 95%: 0,49 0,72) <0.0001 stratified log-rank test]. Among the 595 patients with measurable disease ORR was also significantly higher (30% vs. 12% valeur p < 0.0001 stratified CMH test). There was no improvement in OS based on the final analysis conducted after 444 deaths with a median OS of 23 months in the patients receiving Avastini with interferon alfa and 21 months in patients receiving interferon alone [HR 0.86 (95% CI: 0.72 1.04)]. Results are presented in Figure 4.

Figure 4: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans le carcinome à cellules rénales métastatiques dans l'étude BO17705

Cancer cervical récurrent ou métastatique persistant

Étudier GOG-0240

L'innocuité et l'efficacité de l'avastine ont été évaluées chez des patients atteints d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatiques persistants dans une étude multicentrique randomisée à quatre bras comparant l'avastine à la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule [GOG-0240 (NCT00803062)]. Au total, 452 patients ont été randomisés (1: 1: 1: 1) pour recevoir le paclitaxel et le cisplatine avec ou sans avastin ou paclitaxel et topotécan avec ou sans avastin.

Les régimes de dosage pour Avastin Paclitaxel cisplatine et topotécan étaient les suivants:

• Jour 1: Paclitaxel 135 mg / m² sur 24 heures Jour 2: Cisplatine 50 mg / m² avec avastin;
• Jour 1: Paclitaxel 175 mg / m² sur 3 heures Jour 2: Cisplatine 50 mg / m² avec avastin;
• Jour 1: Paclitaxel 175 mg / m² sur 3 heures avec cisplatine 50 mg / m² avec avastin;
• Jour 1: Paclitaxel 175 mg / m² sur 3 heures avec Avastin Days 1-3: Topocan IV 0,75 mg / m² sur 30 minutes

Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou des effets indésirables inacceptables. La principale mesure des résultats était le système d'exploitation. Les mesures des résultats secondaires comprenaient l'ORR.

L'âge médian était de 48 ans (20 à 85 ans). Sur les 452 patients randomisés au départ, 78% des patients avaient été blancs, 80% avaient reçu une radiothérapie antérieure, 74% avaient reçu une chimiothérapie antérieure en même temps que la radiation et 32% avaient un intervalle sans platine (PFI) de moins de 6 mois. Les patients avaient un statut de performance GOG de 0 (58%) ou 1 (42%). Les caractéristiques démographiques et de la maladie étaient équilibrées entre les bras.

Les résultats sont présentés à la figure 5 et au tableau 13.

Figure 5: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale dans le cervicalcancer récurrent ou métastatique persistant dans l'étude GOG-0240

Tableau 13: Résultats de l'efficacité dans l'étude GOG-0240

L'ORR était plus élevé chez les patients qui ont reçu une avastine par chimiothérapie [45% (IC à 95%: 39 52)] par rapport aux patients qui ont reçu une chimiothérapie seul [34% (IC à 95%: 2840)].

Tableau 14: Résultats de l'efficacité dans l'étude GOG-0240

Le HR pour OS avec Avastin avec cisplatine et paclitaxel par rapport au cisplatine et au paclitaxel seul était de 0,72 (IC à 95%: 0,511,02). Le HR pour OS avec avastin avec topotécan et paclitaxel par rapport au topotécan et au paclitaxel seul était de 0,76 (IC à 95%: 0,55 1,06).

Étape III ou IV Toube épithélial de Fallope ovarienne ou cancer péritonéal primaire après résection chirurgicale initiale

Étudier GOG-0218

La sécurité et l'efficacité de l'avastine ont été évaluées dans une étude à trois bras contrôlée par placebo en double aveugle multicentrique [Étude GOG-0218 (NCT00262847)] résection. Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) à l'un des bras suivants:

• CPP: carboplatine (AUC 6) et paclitaxel (175 mg / m²) pendant six cycles avec un placebo simultané commencé au cycle 2 suivi du placebo seulement toutes les trois semaines pour un total de jusqu'à 22 cycles de thérapie (n = 625) ou
• CPB15: carboplatine (AUC 6) et paclitaxel (175 mg / m²) pendant six cycles avec une avastine simultanée commencée au cycle 2 suivie d'un placebo seule toutes les trois semaines pour un total de jusqu'à 22 cycles de thérapie (n = 625) ou
• CPB15: carboplatine (AUC 6) et paclitaxel (175 mg / m²) pendant six cycles avec une avastin simultanée commencée au cycle 2 suivi d'une Avastin en tant qu'agent unique toutes les trois semaines pour un total de 22 cycles de thérapie (n = 623).

La principale mesure des résultats était le SSP évalué par les chercheurs. Le système d'exploitation était une mesure des résultats secondaires.

L'âge médian était de 60 ans (extrêmes de 22 à 89 ans) et 28% des patients étaient âgés de> 65 ans. Dans l'ensemble, environ 50% des patients avaient un GOG PS de 0 au départ et 43% un score GOG PS de 1. Les patients avaient soit un cancer de l'ovaire épithélial (83%) un cancer péritonéal primaire (15%) ou un cancer de la tube de Fallope (2%). L'adénocarcinome séreux était le type histologique le plus courant (85% dans les bras CPP et CPB15 86% dans le bras CPB15). Dans l'ensemble, environ 34% des patients avaient réséqué la Figo stade III avec maladie résiduelle <1 cm 40% had resected Stage III with residual disease> 1 cm et 26% avaient réséqué la maladie de stade IV.

La majorité des patients des trois bras de traitement ont reçu un traitement antinéoplasique ultérieur 78,1% dans le bras CPP 78,6% dans le bras CPB15 et 73,2% dans le bras CPB15. Une proportion plus élevée de patients dans le bras CPP (NULL,3%) et le bras CPB15 (NULL,6%) a reçu au moins un traitement anti-angiogénique (y compris le bevacizumab) après l'arrêt de l'étude par rapport au bras CPB15 (NULL,6%).

Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 15 et la figure 6.

Tableau 15: Résultats de l'efficacité dans l'étude GOG-0218

Figure 6: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression évaluée par les chercheurs au stade III ou IV TUBE OVAIR ÉPITHELIAL OVAIRE OU Cancer péritonéal primaire après une résection chirurgicale initiale dans l'étude GOG-0218

Recurrent Recurrent Epithélial Fallope épithélial Fallope ou cancer péritonéal primaire

Étude MO22224

L'innocuité et l'efficacité de l'avastine ont été évaluées dans une étude randomisée en ouverture multicentrique [MO22224 (NCT00976911)]] comparant l'avastine avec la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule chez les patients atteints de cancer péritonéal récent en platine au sein de la falsière épithéliale ou de péritonéal prim <6 months from the most recent platinum-based therapy (N=361). Patients had received no more than 2 prior chimiothérapie regimens. Patients received one of the following chimiothérapie regimens at the discretion of the investigator: paclitaxel (80 mg/m² on days 1 8 15 and 22 every 4 weeks; pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² on day 1 every 4 weeks; or topotecan 4 mg/m² on days 1 8 and 15 every 4 weeks or 1.25 mg/m² on days 1-5 every 3 weeks). Patients were treated until disease progression unacceptable toxicity or withdrawal. Forty percent of patients on the chimiothérapie alone arm received Avastini alone upon progression. The main outcome measure was investigator-assessed PFS. Secondary outcome measures were ORR and OS.

L'âge médian était de 61 ans (25 à 84 ans) et 37% des patients étaient ≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent avaient une maladie mesurable au départ 87% avaient des niveaux de CA-125 de base ≥ 2 fois ULN et 31% avaient une ascite au départ. Soixante-treize pour cent avaient un PFI de 3 mois à 6 mois et 27% avaient un PFI de <3 months. ECOG performance status was 0 for 59% 1 for 34% and 2 for 7% of the patients.

L'ajout d'Avastin à la chimiothérapie a démontré une amélioration statistiquement significative de la SPS évaluée par les chercheurs qui a été soutenue par une analyse rétrospective de la revue indépendante. Les résultats de la population ITT sont présentés dans le tableau 16 et la figure 7. Les résultats pour les cohortes de chimiothérapie séparés sont présentés dans le tableau 17.

Tableau 16: Résultats de l'efficacité dans l'étude MO22224

Figure 7: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression évaluée par l'investigateur dans le tube de Fallope épithélial ovarien épithélial ou cancer péritonéal primaire dans l'étude MO22224

Tableau 17: Résultats de l'efficacité dans l'étude MO22224 par chimiothérapie

Tube de Fallope ovarien épithélial et cancer péritonéal primaire

Étude AVF4095G

La sécurité et l'efficacité de l'avastine ont été évaluées dans une étude contrôlée par placebo randomisée en double aveugle [AVF4095G (NCT00434642)] traitement (n = 484). Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir une avastine (15 mg / kg jour 1) ou un placebo toutes les 3 semaines avec du carboplatine (AUC 4 jour 1) et de la gemcitabine (1000 mg / m² les jours 1 et 8) pendant 6 à 10 cycles suivis d'une avastine ou d'un placebo jusqu'à la progression de la maladie ou de la toxicité inacceptable. Les principales mesures des résultats étaient les SPS évaluées par les chercheurs. Les mesures des résultats secondaires étaient ORR et OS.

L'âge médian était de 61 ans (28 à 87 ans) et 37% des patients étaient ≥ 65 ans. Tous les patients avaient une maladie mesurable au départ 74% avaient des niveaux de base de Ca-125> ULN (35 U / ml). L'intervalle sans platine (PFI) était de 6 mois à 12 mois chez 42% des patients et> 12 mois chez 58% des patients. Le statut de performance ECOG était de 0 ou 1 pour 99,8% des patients.

Une prolongation statistiquement significative dans la PFS a été démontrée chez les patients recevant une avastine par chimiothérapie par rapport à celles recevant un placebo avec une chimiothérapie (tableau 18 et figure 8). La revue indépendante de la radiologie des SSP était conforme à l'évaluation de l'investigateur [HR 0,45 (IC à 95%: 0,35 0,58)]. La SG n'a pas été significativement améliorée avec l'ajout d'Avastin à la chimiothérapie [HR 0,95 (IC à 95%: 0,77 1,17)].

Tableau 18: Résultats de l'efficacité dans l'étude AVF4095G

Figure 8: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans le tube de la Fallope ovarienne épithéliale et un cancer péritonéal primaire de la Fallope ovarienne primaire sensible au platine dans l'étude AVF4095G

Étudier GOG-0213

La sécurité et l'efficacité de l'avastine ont été évaluées dans une étude ouverte contrôlée randomisée [Study GOGâ0213 (NCT00565851)] d'Avastin avec chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule dans le traitement des patients avec un cancer du platine et un cancer péritonéal sensible au platine, (N = 673). Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir du carboplatine (AUC 5) et du paclitaxel (175 mg / m² IV sur 3 heures) toutes les 3 semaines pendant 6 à 8 cycles (n = 336) Oravastine (15 mg / kg) toutes les 3 semaines avec de la carboplatine (Auc 5) et 8 cycles (175 mg / m² Mg / kg toutes les 3 semaines) en tant qu'agent unique jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité ou une toxicité. La principale mesure des résultats était le système d'exploitation. D'autres mesures de résultats ont été les PFS et ORR évalués par les chercheurs.

L'âge médian était de 60 ans (23 à 85 ans) et 33% des patients étaient ≥ 65 ans. Quatre-vingt-trois pour cent avaient une maladie mesurable au départ et 74% avaient des niveaux anormaux de CA-125 au départ. Dix pour cent des patients avaient reçu un bevacizumab antérieur. Vingt-six pour cent avaient un PFI de 6 mois à 12 mois et 74% avaient un PFI de> 12 mois. Le statut de performance GOG était de 0 ou 1 pour 99% des patients.

Les résultats sont présentés dans les tableaux 19 et 9.

Tableau 19: Résultats de l'efficacité dans l'étude GOG-0213

Figure 9: Courbes de Kaplan Meier pour la survie globale dans le tube de la Fallope ovarienne épithéliale et un cancer péritonéal primaire à l'étude GOG-0213

Carcinome hépatocellulaire

L'efficacité de l'avastine en combinaison avec l'atezolizumab a été étudiée dans Imbrave150 (NCT03434379), un essai randomisé en ouvert international multicentrique chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire non résisable et / ou métastatique localement avancé qui n'ont pas reçu de thérapie systémique antérieure. La randomisation a été stratifiée par la région géographique (Asie à l'exclusion du Japon vs reste du monde) invasion macrovasculaire et / ou propagation extrahépatique (présence vs absence) AFP de base ( <400 vs. ≥400 ng/mL) and by ECOG performance status (0 vs. 1).

Un total de 501 patients ont été randomisés (2: 1) pour recevoir soit un atinolizumab comme une perfusion intraveineuse de 1200 mg suivi de 15 mg / kg avastin le même jour toutes les 3 semaines ou du sorafenib 400 mg donné par voie orale par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients pouvaient interrompre l'atezolizumab ou l'avastine (par exemple en raison d'événements indésirables) et continuer sur un traitement à un seul agent jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable associée à l'agent unique.

L'étude a inscrit des patients qui étaient des résultats de performance ECOG 0 ou 1 et qui n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur. Les patients devaient être évalués pour la présence de varices dans les 6 mois précédant le traitement et ont été exclus s'ils avaient des saignements variqueux dans les 6 mois précédant le traitement non traités ou des varices incomplètement traités avec des saignements ou un risque élevé de saignement. Les patients atteints de cirrhose Child-Pugh B ou C Ascite modérée ou sévère; histoire de l'encéphalopathie hépatique; des antécédents de maladie auto-immune; administration d'un vaccin atténué en direct dans les 4 semaines précédant la randomisation; administration d'agents immunostimulants systémiques dans les 4 semaines ou médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant la randomisation; ou les métastases cérébrales non traitées ou dépendant des corticostéroïdes ont été exclues. Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines pendant les 54 premières semaines et toutes les 9 semaines par la suite.

La démographie et les caractéristiques de la maladie de base de la population d'étude étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était de 65 ans (extrêmes: 26 à 88) et 83% des patients étaient des hommes. La majorité des patients étaient asiatiques (57%) ou blancs (35%); 40% provenaient d'Asie (à l'exclusion du Japon). Environ 75% des patients ont présenté une invasion macrovasculaire et / ou une propagation extrahépatique et 37% avaient un AFP de base ≥400 ng / ml. L'état de performance ECOG de base était de 0 (62%) ou 1 (38%). Les facteurs de risque du CHC étaient l'hépatite B chez 48% des patients de l'hépatite C chez 22% et 31% des patients souffraient d'une maladie hépatique non virale. La majorité des patients avaient une maladie BCLC de stade C (82%) au départ tandis que 16% avaient le stade B et 3% avaient le stade A.

Les principales mesures des résultats de l'efficacité ont été la survie globale (OS) et la survie indépendante (IRF) - survie sans progression (PFS) par RECIST v1.1. Des mesures supplémentaires d'efficacité des résultats ont été le taux de réponse global (ORR) par RECES évalué par l'IRF par RECIST et MERCIST.

Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 20 et la figure 10.

Tableau 20: Résultats de l'efficacité de Imbrave150

Figure 10: Terrain Kaplan-Meier de la survie globale dans Imbrave150

Informations sur les patients pour Avastin

Gastro-intestinal Perforations And Fistulae

Avastini may increase the risk of developing gastrointestinal perforations and fistulae. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for high fièvre rigors persistent or severe abdominal pain severe constipation or vomiring [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Chirurgie et complications de cicatrisation des plaies

Avastini can increase the risk of wound healing complications. Instruct patients not to undergo surgery without first discussing this potential risk with their healthcare provider [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hémorragie

Avastini can increase the risk of hemorrhage. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of serious or unusual bleeding including touxing or spitting blood [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Événements thromboemboliques artériels et veineux

Avastini increases the risk of arterial and venous thromboembolic events. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of arterial or venous thromboembolism [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hypertension

Avastini can increase blood pressure. Advise patients that they will undergo routine blood pressure monitoring and to contact their healthcare provider if they experience changes in blood pressure [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Syndrome de leucoencéphalopathie réversible postérieur

Le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES) a été associé à un traitement avastin. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour un nouvel début ou une aggravation de la fonction neurologique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Blessure rénale et protéinurie

Avastini increases the risk of proteinuria and renal injury including nephrotic syndrome. Advise patients that treatment with Avastini requires regular monitoring of renal function and to contact their healthcare provider for proteinuria or signs and symptoms of nephrotic syndrome [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions liées à la perfusion

Avastini can cause infusion-related reactions. Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs or symptoms of infusion-related reactions [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Insuffisance cardiaque congestive

Avastini can increase the risk of developing congestive insuffisance cardiaque . Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour les signes et symptômes de CHF [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Toxicité embryo-fœtale

Conseillez les patientes qu'Avastin peut causer des dommages fœtaux et informer leur fournisseur de soins de santé avec une grossesse connue ou suspectée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Avastini and for 6 months after the last dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Insuffisance ovarienne

Avastini may lead to ovarian failure. Advise patients of potential options for preservation of ova prior to starting treatment [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Lactation

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec Avastin et pendant 6 mois après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].