Dépacon

AVERTISSEMENT

Réactions indésirables mettant la vie en danger

Hépatotoxicité

Population générale: une insuffisance hépatique entraînant des décès s'est produite chez les patients recevant du valproate et ses dérivés. Ces incidents se sont généralement produits au cours des six premiers mois de traitement. L'hépatotoxicité grave ou mortelle peut être précédée de symptômes non spécifiques tels que la faiblesse de la faiblesse de la faiblesse de l'œdème facial et des vomissements. Chez les patients atteints d'épilepsie, une perte de contrôle des crises peut également se produire. Les patients doivent être surveillés de près pour l'apparition de ces symptômes. Des tests hépatiques sériques doivent être effectués avant le traitement et à des intervalles fréquents par la suite, en particulier au cours des six premiers mois [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Les enfants de moins de deux ans sont à un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité mortelle, en particulier ceux qui ont plusieurs anticonvulsivants ceux qui souffrent de troubles métaboliques congénitaux ceux qui souffrent de troubles de crise graves accompagnés d'un retard mental et de personnes atteintes d'une maladie cérébrale organique. Lorsque le dépacon est utilisé dans ce groupe de patients, il doit être utilisé avec une extrême prudence et en tant qu'agent unique. Les avantages de la thérapie doivent être pesés avec les risques. L'incidence de l'hépatotoxicité mortelle diminue considérablement dans les groupes de patients progressivement plus âgés.

Patients atteints de maladie mitochondriale: il existe un risque accru d'insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et les décès qui en résultent chez les patients atteints de syndromes de neurométaboliques héréditaires causés par les mutations d'ADN du gène de l'ADN polymérase mitochondrial (POLG) (par exemple le syndrome de Huttenlocher Alperst). Lepacon est contre-indiqué chez les patients connus pour avoir des troubles mitochondriaux causés par des mutations Polg et des enfants de moins de deux ans qui sont cliniquement soupçonnés d'avoir un trouble mitochondrial [voir Contre-indications ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depacon should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depacon for the development of acute liver injury with regular clinical assessments et serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Risque fœtal

Le valproate peut provoquer des malformations congénitales majeures, en particulier les anomalies du tube neuronal (par exemple le spina bifida). De plus, le valproate peut provoquer une diminution des scores de QI après utero exposition.

Le valproate ne doit être utilisé que pour traiter les femmes enceintes atteintes d'épilepsie que si d'autres médicaments n'ont pas réussi à contrôler leurs symptômes ou sont autrement inacceptables.

Valproate ne doit pas être administré à une femme en potentiel de procréation à moins que le médicament ne soit essentiel à la gestion de son état de santé. Ceci est particulièrement important lorsque l'utilisation du valproate est considérée pour une condition non généralement associée à des blessures permanentes ou à la mort (par exemple, migraine). Les femmes doivent utiliser une contraception efficace lors de l'utilisation de valproate [voir avertissements et PRÉCAUTIONS et Informations sur les patients ].

Pancréatite

Des cas de pancréatite potentiellement mortels ont été signalés chez les enfants et les adultes recevant du valproate. Certains des cas ont été décrits comme hémorragiques avec une progression rapide des symptômes initiaux à la mort. Des cas ont été signalés peu de temps après une utilisation initiale ainsi qu'après plusieurs années d'utilisation. Les patients et les tuteurs doivent être avertis que les douleurs abdominales vomissent les nausées et / ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui nécessitent une évaluation médicale rapide. Si la pancréatite est diagnostiquée, le valproate doit généralement être interrompu. Un traitement alternatif pour l'état médical sous-jacent devrait être initié comme indiqué cliniquement [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Depacon

Lepacon (valproate de sodium) est le sel de sodium de l'acide valproïque désigné comme 2propylpentanoate de sodium. Valproate sodium a la structure suivante:

Le valproate de sodium a un poids moléculaire de 166,2. Il se produit comme une poudre déliquescente cristalline essentiellement blanche et sans odor.

La solution depacon est disponible dans des flacons à dose unique de 5 ml pour l'injection intraveineuse. Chaque ML contient du valproate de sodium équivalent à 100 mg d'acide valproïque disodique disodique 0,40 mg et de l'eau pour l'injection au volume. Le pH est ajusté à 7,6 avec de l'hydroxyde de sodium et / ou de l'acide chlorhydrique. La solution est claire et incolore.

Utilisations pour Depacon

Épilepsie

Lepacon est indiqué comme une alternative intraveineuse chez les patients pour lesquels l'administration orale de produits valproate n'est temporairement pas possible dans les conditions suivantes:

Lepacon est indiqué comme une monothérapie et un traitement complémentaire dans le traitement des patients présentant des crises partielles complexes qui se produisent isolément ou en association avec d'autres types de crises. Lepacon est également indiqué pour une utilisation comme thérapie unique et complément dans le traitement des patients présentant des crises d'absence simples et complexes et auxiliaire chez les patients avec plusieurs types de crises qui incluent des crises d'absence.

Une simple absence est définie comme un trouble très brève du sensorium ou une perte de conscience accompagnée de certains décharges épileptiques généralisées sans autres signes cliniques détectables. L'absence complexe est le terme utilisé lorsque d'autres signes sont également présents.

voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS pour une déclaration concernant le dysfonctionnement hépatique fatal.

Limitations importantes

En raison du risque pour le fœtus d'une diminution des troubles neurodéveloppementaux du QI, les anomalies du tube neural et d'autres malformations congénitales majeures qui peuvent survenir très tôt dans la grossesse, le valproate ne devrait pas être utilisée pour traiter les femmes atteintes d'épilepsie ou de trouble bipolaire qui sont enceintes ou qui planent non plus enceintes. Valproate ne doit pas être administré à une femme en potentiel de procréation à moins que d'autres médicaments n'étaient à fournir un contrôle adéquat des symptômes ou sont autrement inacceptables [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Informations sur les patients ].

Pour la prophylaxie des maux de tête de migraine, le valproate est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes en potentiel de procréation qui n'utilisent pas de contraception efficace [voir Contre-indications ].

Posologie pour lepacon

Épilepsie

Depacon est pour une utilisation intraveineuse uniquement.

L'utilisation de Depacon pendant des périodes de plus de 14 jours n'a pas été étudiée. Les patients doivent être passés à des produits de valproate oraux dès qu'il est cliniquement possible.

Lepacon doit être administré sous forme de perfusion de 60 minutes (mais pas plus de 20 mg / min) avec la même fréquence que les produits oraux, bien que la surveillance de la concentration plasmatique et les ajustements posologiques puissent être nécessaires.

Dans une étude de sécurité clinique, environ 90 patients atteints d'épilepsie et sans aucun taux plasmatique mesurable de valproate ont reçu des infusions uniques de dépacon (jusqu'à 15 mg / kg et une dose moyenne de 1184 mg) pendant 5 à 10 minutes (NULL,5-3,0 mg / kg / min). Les patients toléraient généralement bien les perfusions plus rapides [voir Effets indésirables ]. This study was not designed to assess the effectiveness of these regimens. For pharmacokinetics with rapid infusions voir Pharmacologie clinique .

Exposition initiale au valproate

Les recommandations posologiques suivantes ont été obtenues à partir d'études utilisant des produits de sodium Oral DivalProex.

Convulsions partielles complexes

Pour les adultes et les enfants de 10 ans ou plus.

Monothérapie (thérapie initiale)

Depacon n'a pas été systématiquement étudié comme traitement initial. Les patients doivent lancer un traitement entre 10 et 15 mg / kg / jour. La posologie doit être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir une réponse clinique optimale. Une réponse clinique ordinaire optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si une réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteinte à des taux plasmatiques doit être mesurée pour déterminer s'ils se trouvent ou non dans la plage thérapeutique généralement acceptée (50 à 100 mcg / ml). Aucune recommandation concernant la sécurité du valproate pour une utilisation à des doses supérieures à 60 mg / kg / jour ne peut être faite.

La probabilité de thrombocytopénie augmente considérablement aux concentrations plasmatiques totales de valproate auge supérieures à 110 mcg / ml chez les femmes et 135 mcg / ml chez les hommes. L'avantage d'une amélioration du contrôle des crises avec des doses plus élevées doit être pesée avec la possibilité d'une plus grande incidence de réactions indésirables.

Conversion en monothérapie

Les patients doivent lancer un traitement entre 10 et 15 mg / kg / jour. La posologie doit être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir une réponse clinique optimale. Une réponse clinique ordinaire optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si une réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteinte à des taux plasmatiques doit être mesurée pour déterminer s'ils se trouvent ou non dans la plage thérapeutique généralement acceptée (50-100 mcg / ml). Aucune recommandation concernant la sécurité du valproate pour une utilisation à des doses supérieures à 60 mg / kg / jour ne peut être faite. Le dose concomitante du médicament antiépilepsie (AED) peut normalement être réduit d'environ 25% toutes les 2 semaines. Cette réduction peut être lancée au début du traitement dupacon ou retardée de 1 à 2 semaines en cas de crainte que les crises soient susceptibles de se produire avec une réduction. La vitesse et la durée du retrait de l'AED concomitantes peuvent être très variables et les patients doivent être surveillés de près au cours de cette période pour une fréquence accrue de crise.

Thérapie complémentaire

Depacon peut être ajouté au régime du patient à une dose de 10 à 15 mg / kg / jour. La posologie peut être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir une réponse clinique optimale. Une réponse clinique ordinaire optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si une réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteinte à des taux plasmatiques doit être mesurée pour déterminer s'ils se trouvent ou non dans la plage thérapeutique généralement acceptée (50 à 100 mcg / ml). Aucune recommandation concernant la sécurité du valproate pour une utilisation à des doses supérieures à 60 mg / kg / jour ne peut être faite. Si la dose quotidienne totale dépasse 250 mg, elle doit être donnée en doses divisées.

Dans une étude de la thérapie complémentaire pour des crises partielles complexes dans lesquelles les patients recevaient de la carbamazépine ou de la phénytoïne en plus du valproate sans ajustement de carbamazépine ou de phénytoïne était nécessaire [voir Études cliniques ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [voir Interactions médicamenteuses ].

Saisies d'absence simples et complexes

La dose initiale recommandée est de 15 mg / kg / jour augmentant à des intervalles d'une semaine de 5 à 10 mg / kg / jour jusqu'à ce que les crises soient contrôlées ou que les effets secondaires empêchent les augmentations supplémentaires. La dose maximale recommandée est de 60 mg / kg / jour. Si la dose quotidienne totale dépasse 250 mg, elle doit être donnée en doses divisées.

Une bonne corrélation n'a pas été établie entre les concentrations sériques de dose quotidiennes et l'effet thérapeutique. Cependant, la concentration sérique de valproate thérapeutique pour la plupart des patients avec des crises d'absence est considérée comme allant de 50 à 100 mcg / ml. Certains patients peuvent être contrôlés avec des concentrations sériques plus faibles ou supérieures [voir Pharmacologie clinique ].

Comme la dose de dépacon est titrée des concentrations de sang ascendantes de phénobarbital et / ou de phénytoïne peuvent être affectées [voir Interactions médicamenteuses ].

Les médicaments antiépilepsie ne devraient pas être brusquement interrompus chez les patients chez qui le médicament est administré pour prévenir les crises majeures en raison de la forte possibilité de précipitation de statut d'épileptique avec hypoxie et menace pour la vie.

Thérapie de remplacement

Lors du passage des produits de valproate orale, la dose quotidienne totale de dépacon devrait être équivalente à la dose quotidienne totale du produit de valproate oral [voir Pharmacologie clinique ] et doit être administré sous forme de perfusion de 60 minutes (mais pas plus de 20 mg / min) avec la même fréquence que les produits oraux, bien que la surveillance de la concentration plasmatique et les ajustements posologiques puissent être nécessaires. Les patients recevant des doses à proximité de la dose quotidienne maximale recommandée de 60 mg / kg / jour, en particulier ceux qui ne reçoivent pas de médicaments induisant des enzymes, doivent être surveillés de plus près. Si la dose quotidienne totale dépasse 250 mg, elle doit être donnée dans un régime divisé. Il n'y a aucune expérience avec des infusions plus rapides chez les patients recevant du dépacon comme thérapie de remplacement. Cependant, l'équivalence indiquée entre les produits dupacon et le valproate oral (Depakote) à l'état stationnaire n'a été évalué que dans un régime toutes les 6 heures. Que ce soit lorsque le dépacon est donné moins fréquemment (c'est-à-dire deux ou trois fois par jour) les niveaux de creux tombent en dessous de ceux qui résultent d'une forme posologique orale donnée via le même régime est inconnue. Pour cette raison, lorsque le dépacon est donné deux ou trois fois par jour, une surveillance étroite des taux plasmatiques de creux peut être nécessaire.

Conseils de dosage général

Dosage chez les patients âgés

En raison d'une diminution de la clairance non liée du valproate et peut-être d'une plus grande sensibilité à la somnolence chez les personnes âgées, la dose de départ devrait être réduite chez ces patients. La posologie doit être augmentée plus lentement et avec une surveillance régulière de la somnolence des liquides et de la consommation nutritionnelle de l'apport et d'autres effets indésirables. Les réductions de dose ou l'arrêt du valproate doivent être prises en compte chez les patients présentant une diminution de l'alimentation ou de l'apport fluide et chez les patients présentant une somnolence excessive. La dose thérapeutique ultime doit être obtenue sur la base de la tolérabilité et de la réponse clinique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Réactions indésirables liées à la dose

La fréquence des effets indésirables (en particulier les enzymes hépatiques élevées et la thrombocytopénie) peuvent être liées à la dose. La probabilité de thrombocytopénie semble augmenter de manière significative à des concentrations totales de valproate ≥ 110 mcg / ml (femmes) ou ≥ 135 mcg / ml (hommes) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

Administration

La perfusion rapide de dépacon a été associée à une augmentation des effets indésirables. Il existe une expérience limitée avec des temps de perfusion de moins de 60 minutes ou des taux de perfusion> 20 mg / min chez les patients atteints d'épilepsie [voir Effets indésirables ].

Lepacon doit être administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion de 60 minutes comme indiqué ci-dessus. Il doit être dilué avec au moins 50 ml d'un diluant compatible. Toute partie inutilisée du contenu du flacon doit être rejetée.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.

Compatibilité et stabilité

Lepacon s'est avéré être physiquement compatible et chimiquement stable dans les solutions parentérales suivantes pendant au moins 24 heures lorsqu'elles sont stockées dans des sacs en verre ou en chlorure de polyvinyle (PVC) à température ambiante contrôlée 15-30 ° C (59-86 ° F).

• injection de dextrose (5%) USP
• chlorure de sodium (NULL,9%) injection USP
• injection de ringerie lact

Dosage chez les patients prenant du rfinamide

Les patients se sont stabilisés sur du rfinamide avant de se faire prescrire du valproate doivent commencer le traitement au valproate à faible dose et titrer à une dose cliniquement efficace [voir Interactions médicamenteuses ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Lepacon (injection de valproate de sodium) équivalent à 100 mg d'acide valproïque par ml est une solution claire incolore dans des flacons à dose unique de 5 ml disponibles dans des plateaux de 10 flacons.

Stockage recommandé

Stockez les flacons à température ambiante contrôlée de 15 à 30 ° C (59-86 ° F). Aucun conservateur n'a été ajouté. La partie inutilisée de conteneur doit être jetée.

Stockage et manipulation

Dépacon (injection de valproate de sodium) L'équivalent à 100 mg d'acide valproïque par ml est une solution claire incolore dans des flacons à dose unique de 5 ml disponibles dans des plateaux de 10 flacons ( NDC 0074-1564-10).

Stockage recommandé

Stockez les flacons à température ambiante contrôlée de 15 à 30 ° C (59-86 ° F). Aucun conservateur n'a été ajouté. La partie inutilisée de conteneur doit être jetée.

Fabriqué par Hospira Inc. Lake Forest IL 60045 USA. Révisé: mai 2020

Effets secondaires for Depacon

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Échec hépatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Malformations congénitales [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Diminution du QI après utero exposition [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Pancréatite [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Encéphalopathie hyperammonémique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Saignement et autres troubles hématopoïétiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypothermie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (habillage) / réactions d'hypersensibilité multiorganiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Somnolence chez les personnes âgées [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les effets indésirables qui peuvent résulter de l'utilisation du dépacon comprennent tous ceux associés aux formes orales de valproate. Ce qui suit décrit l'expérience spécifiquement avec Depacon. Lepacon a généralement été bien toléré dans les essais cliniques impliquant 111 volontaires pour hommes adultes en bonne santé et 352 patients atteints d'épilepsie administrés à des doses de 125 à 6000 mg (dose quotidienne totale). Au total, 2% des patients ont interrompu le traitement par le dépacon en raison de réactions indésirables. Les effets indésirables les plus courants conduisant à l'arrêt étaient 2 cas de nausées / vomissements et de l'amylase élevée. D'autres effets indésirables conduisant à l'arrêt ont été les hallucinations réaction de la pneumonie des maux de tête et de la démarche anormale. Des étourdissements et des douleurs au site d'injection ont été observés plus fréquemment à un taux de perfusion de 100 mg / min qu'à des taux allant jusqu'à 33 mg / min. À un taux de 200 mg / min, les étourdissements et la perversion du goût se sont produits plus fréquemment qu'à un taux de 100 mg / min. Le taux maximal de perfusion étudié était de 200 mg / min.

Les effets indésirables rapportés par au moins 0,5% de tous les sujets / patients dans les essais cliniques de Dépacon sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1. Réactions indésirables rapportées lors des études de dépacon

Dans un essai de sécurité clinique distinct, 112 patients atteints d'épilepsie ont reçu des perfusions de dépacon (jusqu'à 15 mg / kg) pendant 5 à 10 minutes (NULL,5-3,0 mg / kg / min). Les effets indésirables courants (> 2%) étaient des étourdissements de somnolence (NULL,7%) (NULL,1%) de patesthésie (NULL,1%) nausées asthénie (NULL,1%) (NULL,3%) et de maux de tête (NULL,7%). Alors que l'incidence de ces effets indésirables était généralement plus élevée que dans le tableau 1 (expérience englobant les taux de perfusion beaucoup plus lents), par ex. La somnolence (NULL,7%) étourdie (NULL,2%) paresthésie (NULL,9%) asthénie (0%) nausées (NULL,2%) et maux de tête (NULL,3%) Une comparaison directe entre l'incidence des réactions indésirables dans les 2 cohortes ne peut être faite en raison des différences dans les populations de patients et les conceptions d'étude.

Les niveaux d'ammoniac n'ont pas été systématiquement étudiés après le valproate IV afin qu'une estimation de l'incidence de l'hyperammonémie après IV Depacon ne puisse pas être fournie. Une hyperammonémie par encéphalopathie a été signalée chez 2 patients après des perfusions de dépacon.

Épilepsie

Les données décrites dans la section suivante ont été obtenues à l'aide de comprimés Depakote (DivalProex Sodium).

Que fait la L-Tyrosine

Sur la base d'un essai contrôlé par placebo sur le traitement d'appoint pour le traitement des crises partielles complexes Depakote (Divalproex sodium) a généralement été bien tolérée avec la plupart des effets indésirables évalués comme légers à modérés en gravité. L'intolérance était la principale raison de l'arrêt chez les patients traités par Depakote (6%) contre 1% des patients traités par placebo.

Le tableau 2 répertorie les effets indésirables émergents du traitement qui ont été rapportés par ≥ 5% des patients de dépakotetétrait et pour lesquels l'incidence était supérieure à celle du groupe placebo dans l'essai contrôlé par placebo de thérapie complémentaire pour le traitement des crises partielles complexes. Étant donné que les patients ont également été traités avec d'autres médicaments antiépilepsie, il n'est pas possible de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à DePakote seul ou à la combinaison de Depakote et d'autres médicaments antiépilepsie.

Tableau 2. Réactions indésirables rapportées par ≥ 5% des patients traités par Depakote pendant l'essai contrôlé par placebo de thérapie complémentaire pour des crises partielles complexes

Le tableau 3 répertorie les effets indésirables émergents du traitement qui ont été rapportés par ≥ 5% des patients du groupe de valproate à forte dose et pour lesquels l'incidence était supérieure à celle du groupe à faible dose dans un essai contrôlé de traitement en monothérapie de dépakote des crises partielles complexes. Étant donné que les patients étaient titrés d'un autre médicament antiépilepsie au cours de la première partie de l'essai, il n'est pas possible dans de nombreux cas de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à Depakote seul ou à la combinaison de valproate et d'autres médicaments antiépilepsie.

Tableau 3. Réactions indésirables rapportées par ≥ 5% des patients du groupe à forte dose dans l'essai contrôlé de la monothérapie de valproate pour des crises partielles complexes ¹

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés par plus de 1% mais moins de 5% des 358 patients traités avec du valproate dans les essais contrôlés de crises partielles complexes:

Le corps dans son ensemble: Pain de dos malaise poitrine de poitrine.

Cardiovasculaire System: Palpitation de l'hypertension de tachycardie.

Système digestif: Augmentation de l'appétit de flatulence hématemèse éructation pancréatite parodontal abcès.

Système hémic et lymphatique: Petechia.

Troubles métaboliques et nutritionnels: SGOT a augmenté le SGPT a augmenté.

Système musculo-squelettique: Myalgie Twitching Arthralgia Cramps Cramps Myasthenia.

Système nerveux: Confusion d'anxiété Confusion anormale Paresthésie Hypertonia Incoordination ANNORMAL DREAMS TRUSSANDER Personnalité.

Respiratoire System: La toux de la sinusite a augmenté l'épistaxis de la pneumonie.

Peau et appendices: Peau sèche prurit éruption.

Sens spéciaux: Perversion du goût anormal de la surdité de l'otite moyenne.

Système urogénital: Incontinence urinaire Vaginite dysménorrhée Fréquence urinaire amenorrhée.

Manie

Bien que Depacon n'ait pas été évalué pour l'innocuité et l'efficacité dans le traitement des épisodes maniaques associés à trouble bipolaire Les effets indésirables suivants non énumérés ci-dessus ont été signalés par 1% ou plus de patients de deux essais cliniques contrôlés par placebo de comprimés Depakote (DivalProex sodium).

Le corps dans son ensemble: Chills Rimidité du cou du cou du cou.

Cardiovasculaire System: Hypotension Vasodilatation de l'hypotension posturale.

Système digestif: Gastro-entérite de l'incontinence fécale Glossite.

Système musculo-squelettique: Arthrose .

Système nerveux: Agitation Réaction catatonique Réflexes Hypokinesie a augmenté la dyskinésie tardive vertige.

Peau et appendices: Furunculose Maculopapular Rash Seborrhée.

Sens spéciaux: Conjonctivite Drey Eyes Doules oculaires.

Urogénital: Dysurie.

Migraine

Bien que lepacon n'ait pas été évalué pour l'innocuité et l'efficacité dans le traitement prophylactique des maux de tête de migraine, les effets indésirables suivants non énumérés ci-dessus ont été rapportés par 1% ou plus de patients de deux comprimés cliniques contrôlés par placebo sur les comprimés Depakote (DivalProex Sodium).

Le corps dans son ensemble: Faire un œdème.

Système digestif: Stomatite à bouche sèche.

Système urogénital: Cystite métrorragie et hémorragie vaginale.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Depakote. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Dermatologique: La texture des cheveux modifie la couleur des cheveux modifie la photosensibilité érythème multiforme de nécrolyse épidermique toxique troubles des ongles et des ongles et syndrome de Stevens-Johnson.

Psychiatrique: Émotionnel bouleversé psychose agression psychomotor hyperactivité hostilité trouble dans le trouble d'apprentissage de l'attention et la détérioration comportementale.

Neurologique: Convulsion paradoxale Parkinsonisme

Il y a eu plusieurs rapports de déclin cognitif aigu ou subaiguë et de changements comportementaux (apathie ou irritabilité) avec la pseudoatrophie cérébrale sur l'imagerie associée à la thérapie valproate; Les changements cognitifs / comportementaux et la pseudoatrophie cérébrale se sont renversés partiellement ou entièrement après l'arrêt de la valproate.

Il y a eu des rapports d'encéphalopathie aiguë ou subaiguë en l'absence de niveaux élevés d'ammoniac de niveaux de valproate élevés ou de changements de neuroimagerie. L'encéphalopathie s'est renversée partiellement ou entièrement après l'arrêt du valproate.

Musculo-squelette: Les fractures ont diminué l'ostéoporose et la faiblesse de la densité des minéraux osseuses.

Hématologique: Lymphocytose relative macrocytose anémie leucopénie, y compris macrocytaire avec ou sans déficit en folate, suppression de la moelle osseuse pancytopénie anémie aplasique agranulocytose et porphyrie intermittente aiguë.

Endocrine: Mentes irrégulières Hyperandrogénisme secondaire Hirsutisme Hirrsutisme élevé au niveau de la testostérone Afficalage du sein Galactorrhée Glandes parotide gonflement La maladie ovaire polykystique diminution des concentrations de carnitine Hyponatrémie hyperglycinémie et sécrétion inappropriée de l'ADH.

Il y a eu de rares rapports sur le syndrome de Fanconi se produisant principalement chez les enfants.

Métabolisme et nutrition: Gain de poids.

Reproducteur: Aspermia azoospermie a diminué le nombre de spermatozoïdes a diminué la motilité des spermatozoïdes infertilité masculine et la morphologie anormale des spermatozoïdes.

Génito-urinaire: Énurésie et infection des voies urinaires.

Sens spéciaux: Perte auditive.

Autre: Réaction allergique Anaphylaxie Développement Détraquez la douleur osseuse Bradycardie et la vascularite cutanée.

Interactions médicamenteuses for Depacon

Effets des médicaments co-administrés sur le dégagement de valproate

Les médicaments qui affectent le niveau d'expression des enzymes hépatiques, en particulier ceux qui augmentent les niveaux de glucuronosyltransférases (comme le ritonavir) peuvent augmenter la clairance du valproate. Par exemple, la phénytoïne carbamazépine et le phénobarbital (ou primidone) peuvent doubler la clairance du valproate. Ainsi, les patients en monothérapie auront généralement des demi-vies plus longues et des concentrations plus élevées que les patients recevant de la polythérapie avec des médicaments antiépilepsie.

Dans les médicaments en revanche qui sont des inhibiteurs des isozymes du cytochrome P450, par ex. On peut s'attendre à ce que les antidépresseurs aient peu d'effet sur la clairance du valproate car l'oxydation médiée par le cytochrome P450 est une voie métabolique secondaire relativement mineure par rapport à la glucuronidation et à la bêta-oxydation.

En raison de ces changements dans la surveillance de la clairance du valproate des concentrations de valproate et de médicament concomitantes, il faut augmenter chaque fois que des médicaments induisant des enzymes sont introduits ou retirés.

La liste suivante fournit des informations sur le potentiel d'influence de plusieurs médicaments couramment prescrits sur la pharmacocinétique de valproate. La liste n'est pas exhaustive et ne pourrait pas l'être, car de nouvelles interactions sont en continu.

Médicaments pour lesquels une interaction potentiellement importante a été observée

Aspirine

Une étude impliquant la co-administration de l'aspirine à des doses antipyrétiques (11 à 16 mg / kg) avec du valproate aux patients pédiatriques (n = 6) a révélé une diminution de la liaison aux protéines et une inhibition du métabolisme du valproate. La fraction libre de valproate a augmenté de 4 fois en présence d'aspirine par rapport au valproate seul. La voie de β-oxydation composée d'acide 2-e-valproïque 3-ohvalproïque et de l'acide valproïque 3-céto a été réduite de 25% des métabolites totaux excrétés sur du valproate seul à 8,3% en présence d'aspirine. Il convient de se faire prouver si le valproate et l'aspirine doivent être co-administrés.

Antibiotiques carbapénèmes

Une réduction cliniquement significative de la concentration de l'acide valproïque sérique a été rapportée chez les patients recevant des antibiotiques de carbapénème (par exemple Ertapenem imipenem méropénème, il ne s'agit pas d'une liste complète) et peut entraîner une perte de contrôle des crises. Le mécanisme de cette interaction n'est pas bien compris. Les concentrations sériques d'acide valproïque doivent être surveillées fréquemment après avoir initié le traitement au carbapénème. Un traitement antibactérien ou anticonvulsivant alternatif doit être pris en compte si les concentrations sériques d'acide valproïque baissent de manière significative ou si le contrôle des crises se détériore [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Contraceptifs hormonaux contenant les œstrogènes

Les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate et une fréquence de crise potentiellement augmentée. Les prescripteurs doivent surveiller les concentrations de valproate sérique et la réponse clinique lors de l'ajout ou de l'arrêt des produits contenant des œstrogènes.

Felbamate

Une étude impliquant la co-administration de 1200 mg / jour de felbamate avec du valproate à des patients atteints d'épilepsie (n = 10) a révélé une augmentation de la concentration de pic de valproate moyenne de 35% (de 86 à 115 mcg / ml) par rapport au valproate seul. L'augmentation de la dose de felbamate à 2400 mg / jour a augmenté la concentration moyenne de pic de valproate à 133 mcg / ml (augmentation d'une autre augmentation de 16%). Une diminution de la dose de valproate peut être nécessaire lorsque le traitement par le felbamate est initié.

Rifampin

Duloxétine 20 mg de capsule retardée

Une étude impliquant l'administration d'une seule dose de valproate (7 mg / kg) 36 heures après 5 nuits de dosage quotidien avec de la rifampine (600 mg) a révélé une augmentation de 40% de la clairance orale du valproate. Un réglage de la dose de valproate peut être nécessaire lorsqu'il est co-administré avec la rifampin.

Des médicaments pour lesquels aucune interaction, soit une interaction cliniquement sans importance, n'a été observée

Antiacides

Une étude impliquant la co-administration de valproate 500 mg avec des antiacides couramment administrés (Maalox Trisogel et Titralac -160 MEQ) n'a révélé aucun effet sur l'étendue de l'absorption du valproate.

Chlorpromazine

Une étude impliquant l'administration de 100 à 300 mg / jour de chlorpromazine aux patients schizophrènes recevant déjà du valproate (BID de 200 mg) a révélé une augmentation de 15% des taux plasmatiques de creux de valproate.

Halopéridol

Une étude impliquant l'administration de 6 à 10 mg / jour d'halopéridol à des patients schizophrènes recevant déjà du valproate (BID de 200 mg) n'a révélé aucun changement significatif dans les taux de plasma au creux de valproate.

Cimétidine et ranitidine

La cimétidine et la ranitidine n'affectent pas la clairance du valproate.

Effets du valproate sur d'autres médicaments

Le valproate s'est avéré être un faible inhibiteur de certaines isozymes de p450 hydrase et glucuronosyltransférases.

La liste suivante fournit des informations sur le potentiel d'influence de la co-administration de valproate sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de plusieurs médicaments couramment prescrits. La liste n'est pas exhaustive car de nouvelles interactions sont en continu.

Des médicaments pour lesquels une interaction potentiellement importante de valproate a été observée

Amitriptyline / nordriptyline

Administration of a single oral 50 mg dose of amitriptyline to 15 normal volunteers (10 males et 5 females) who received valproate (500 mg BID) resulted in a 21% decrease in plasma clearance of amitriptyline et a 34% decrease in the net clearance of nortriptyline. Rare postmarketing reports of concurrent use of valproate et amitriptyline resulting in an increased amitriptyline level have been received. Concurrent use of valproate et amitriptyline has rarely been associated with toxicity. Surveillance of amitriptyline levels should be considered for patients taking valproate concomitantly with amitriptyline. Consideration should be given to lowering the dose of amitriptyline/nortriptyline in the presence of valproate.

Carbamazépine / carbamazépine-1011-époxyde

Les taux sériques de carbamazépine (CBZ) ont diminué de 17% tandis que celui de la carbamazépine-1011poxyde (CBZ-E) a augmenté de 45% lors de la co-administration de valproate et de CBZ aux patients épileptiques.

Clonazépam

L'utilisation concomitante de valproate et de clonazépam peut induire un statut d'absence chez les patients ayant des antécédents de type absence.

Diazépam

Valproate déplace le diazépam de ses sites de liaison à l'albumine de plasma et inhibe son métabolisme. La co-administration de valproate (1500 mg par jour) a augmenté la fraction libre du diazépam (10 mg) de 90% chez des volontaires sains (n ​​= 6). La clairance du plasma et le volume de distribution pour le diazépam libre ont été réduits de 25% et 20% respectivement en présence de valproate. La demi-vie d'élimination du diazépam est restée inchangée lors de l'ajout de valproate.

Éthosuximide

Le valproate inhibe le métabolisme de l'éthosuximide. L'administration d'une seule dose d'éthosuximide de 500 mg avec du valproate (800 à 1600 mg / jour) à des volontaires sains (n ​​= 6) s'est accompagné d'une augmentation de 25% de l'élimination de la demi-vie de l'éthosuximide et d'une diminution de 15% de sa dégagement total par rapport à l'éthosuxide seul. Les patients recevant du valproate et de l'éthosuximide en particulier avec d'autres anticonvulsivants doivent être surveillés pour des altérations des concentrations sériques des deux médicaments.

Lamotrigine

Dans une étude en régime permanent impliquant 10 volontaires sains, la demi-vie d'élimination de la lamotrigine est passée de 26 à 70 heures avec la co-administration de valproate (une augmentation de 165%). La dose de lamotrigine doit être réduite lorsqu'elle est co-administrée avec du valproate. Des réactions cutanées graves (comme le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) ont été signalées avec l'administration concomitante de la lamotrigine et du valproate. Voir l'insert du package lamotrigine pour plus de détails sur le dosage de lamotrigine avec l'administration de valproate concomitante.

Phénobarbital

Valproate s'est avéré inhiber le métabolisme du phénobarbital. La co-administration de valproate (250 mg de soumission pendant 14 jours) avec des sujets phénobarbitaux aux sujets normaux (n = 6) a entraîné une augmentation de 50% de la demi-vie et une diminution de 30% de la clairance plasmatique du phénobarbital (60 mg unique). La fraction de la dose de phénobarbitale excrétée inchangée a augmenté de 50% en présence de valproate.

Il existe des preuves d'une dépression sévère du SNC avec ou sans élévations significatives des concentrations sériques de barbiturique ou de valproate. Tous les patients recevant une thérapie par barbiturique concomitante doivent être étroitement surveillés pour la toxicité neurologique. Des concentrations de barbiture sériques doivent être obtenues si possible et la dose de barbiture a diminué le cas échéant.

La primidone qui est métabolisée en barbiturique peut être impliquée dans une interaction similaire avec le valproate.

Lable

Valproate déplace la phénytoïne de ses sites de liaison à l'albumine plasmatique et inhibe son métabolisme hépatique. La co-administration de valproate (400 mg TID) avec de la phénytoïne (250 mg) chez les volontaires normales (n = 7) a été associée à une augmentation de 60% de la fraction libre de la phénytoïne. La clairance du plasma total et le volume apparent de distribution de la phénytoïne ont augmenté de 30% en présence de valproate. La clairance et le volume apparent de distribution de la phénytoïne libre ont été réduits de 25%.

Chez les patients atteints d'épilepsie, des crises de percée se produisent avec la combinaison de valproate et de phénytoïne. La posologie de la phénytoïne doit être ajustée comme l'exige la situation clinique.

Propofol

L'utilisation concomitante de valproate et de propofol peut entraîner une augmentation des taux sanguins de propofol. Réduisez la dose de propofol lors de la co-administration avec du valproate. Surveillez de près les patients pour des signes de sédation accrue ou de dépression cardiorespiratoire.

Rufinamide

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance du rfinamide a été diminuée par le valproate. Les concentrations de rufinamide ont augmenté <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being voirn in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Les patients se sont stabilisés sur du rfinamide avant de se faire prescrire du valproate doivent commencer le traitement au valproate à faible dose et titrer à une dose cliniquement efficace [voir Posologie et administration ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamide

tamiflu est-il une pilule ou un liquide

Depuis in vitro Expériences La fraction non liée du tolbutamide est passée de 20% à 50% lorsqu'elle a été ajoutée à des échantillons de plasma prélevés sur les patients traités par du valproate. La pertinence clinique de ce déplacement est inconnue.

Warfarine

Dans un in vitro L'étude Valproate a augmenté la fraction non liée de la warfarine jusqu'à 32,6%. La pertinence thérapeutique de ceci est inconnue; Cependant, les tests de coagulation doivent être surveillés si le traitement par valproate est institué chez les patients prenant des anticoagulants.

Zidovudine

Chez six patients séropositifs pour le VIH, la clairance de la zidovudine (100 mg Q8H) a été diminuée de 38% après l'administration de valproate (250 ou 500 mg Q8H); La demi-vie de la zidovudine n'était pas affectée.

Des médicaments pour lesquels aucune interaction, soit une interaction cliniquement sans importance, n'a été observée

Acétaminophène

Le valproate n'a eu aucun effet sur aucun des paramètres pharmacocinétiques de l'acétaminophène lorsqu'il a été administré simultanément à trois patients épileptiques.

Clozapine

Chez les patients psychotiques (n = 11), aucune interaction n'a été observée lorsque le valproate a été co-administré avec la clozapine.

Lithium

La co-administration de valproate (BID 500 mg) et de carbonate de lithium (300 mg TID) à des volontaires masculins normaux (n = 16) n'a eu aucun effet sur la cinétique à l'état d'équilibre du lithium.

Lorazépam

L'administration concomitante de valproate (BID de 500 mg) et de lorazépam (BID de 1 mg) chez les volontaires masculins normaux (n = 9) s'est accompagné d'une diminution de 17% de la clairance du plasma du lorazépam.

Olanzapine

Aucun ajustement de dose pour l'olanzapine n'est nécessaire lorsque l'olanzapine est administrée concomitante avec le valproate. La co-administration de valproate (BID de 500 mg) et d'olanzapine (5 mg) à des adultes en bonne santé (n = 10) a provoqué une réduction de 15% du CMAX et une réduction de 35% de l'ASC d'olanzapine.

Stéroïdes contraceptifs oraux

Administration of a single-dose of ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) to 6 women on valproate (200 mg BID) therapy for 2 months did not reveal any pharmacokinetic interaction.

Topiramate

L'administration concomitante de valproate et de topiramate a été associée à l'hyperammonémie avec et sans encéphalopathie [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour lepacon

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour lepacon

Hépatotoxicité

Informations générales sur l'hépatotoxicité

Une insuffisance hépatique entraînant des décès s'est produite chez les patients recevant du valproate. Ces incidents se sont généralement produits au cours des six premiers mois de traitement. L'hépatotoxicité grave ou mortelle peut être précédée de symptômes non spécifiques tels que la faiblesse de la faiblesse de la faiblesse de l'œdème facial et des vomissements. Chez les patients atteints d'épilepsie, une perte de contrôle des crises peut également se produire. Les patients doivent être surveillés de près pour l'apparition de ces symptômes. Des tests hépatiques sériques doivent être effectués avant le traitement et à des intervalles fréquents par la suite, en particulier au cours des six premiers mois de traitement de valproate. Cependant, les prestataires de soins de santé ne devraient pas s'appuyer totalement sur la biochimie sérique, car ces tests peuvent ne pas être anormaux dans tous les cas, mais devraient également considérer les résultats des antécédents médicaux provisoires et un examen physique minutieux.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration de produits de valproate aux patients ayant des antécédents de maladie hépatique. Patients sous plusieurs anticonvulsivants enfants Les personnes atteintes de troubles métaboliques congénitaux ceux qui souffrent de troubles de crise graves accompagnés d'un retard mental et de personnes atteintes d'une maladie cérébrale organique peuvent être à risque particulier. Voir ci-dessous les patients atteints d'une maladie mitochondriale connue ou suspectée.

L'expérience a indiqué que les enfants de moins de deux ans ont un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité mortelle, en particulier celles qui ont des conditions susmentionnées. Lorsque le dépacon est utilisé dans ce groupe de patients, il doit être utilisé avec une extrême prudence et en tant qu'agent unique. Les avantages de la thérapie doivent être pesés avec les risques. L'utilisation de Depacon n'a pas été étudiée chez des enfants de moins de 2 ans. Dans les groupes de patients progressivement plus âgés, l'expérience de l'épilepsie a indiqué que l'incidence de l'hépatotoxicité mortelle diminue considérablement.

Patients atteints de maladie mitochondriale connue ou suspectée

Lepacon est contre-indiqué chez les patients connus pour avoir des troubles mitochondriaux causés par des mutations Polg et des enfants de moins de deux ans qui sont cliniquement soupçonnés d'avoir un trouble mitochondrial [voir Contre-indications ]. Valproate-induced acute liver failure et liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children et adolescents.

Les troubles liés au POLG devraient être suspectés chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes suggestifs d'un trouble lié au POLG, y compris, mais sans s'y limiter, à l'encéphalopathie réfractaire Épilepsie (focale myoclonique) Epilepticus à la présentation Développement de la régression psychomotor Migraine avec aura occipitale. Les tests de mutation Polg doivent être effectués conformément à la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de ces troubles. Les mutations A467T et W748S sont présentes chez environ 2/3 des patients atteints de troubles autosomiques liés à la POLG récessifs.

Chez les patients de plus de deux ans, qui sont cliniquement soupçonnés d'avoir un dépacon de la maladie mitochondriale héréditaire ne devraient être utilisés qu'après l'échec des autres anticonvulsivants. Ce groupe plus âgé de patients doit être étroitement surveillé pendant le traitement par lepacon pour le développement de lésions hépatiques aiguës avec des évaluations cliniques régulières et une surveillance des tests hépatiques sériques.

Le médicament doit être interrompu immédiatement en présence d'un dysfonctionnement hépatique significatif suspecté ou apparent. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique a progressé malgré l'arrêt du médicament [voir Avertissement en boîte et Contre-indications ].

Malformations congénitales structurelles

Le valproate peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les données du registre de la grossesse montrent que l'utilisation du valproate maternel peut provoquer des anomalies de tube neuronal et d'autres anomalies structurelles (par exemple les défauts craniofaciaux malformations cardiovasculaires HYPOSPASPADIA MALFORMATIONS DE LIB). Le taux de malformations congénitales chez les bébés nés de mères utilisant du valproate est environ quatre fois plus élevé que le taux chez les bébés nés de mères épileptiques utilisant d'autres monothérapies anti-seizure. Les preuves suggèrent que la supplémentation en acide folique avant la conception et au cours du premier trimestre de la grossesse diminue le risque de défauts de tubes neuronaux congénitaux dans la population générale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Diminution du QI suivant une exposition utero

Valproate peut provoquer une diminution des scores de QI après utero exposition. Des études épidémiologiques publiées ont indiqué que les enfants exposés au valproate utero ont des résultats aux tests cognitifs plus faibles que les enfants exposés utero à un autre médicament antiépileptique ou à aucun médicament antiépileptique. Le plus grand de ces études ¹ est une étude de cohorte prospective menée aux États-Unis et au Royaume-Uni qui a constaté que les enfants exposés prénatals au valproate (n = 62) avaient des scores de QI plus faibles à 6 ans (97 [95% c.i. 94-101]) que les enfants présentant une exposition prénatale à la monothérapie antiépileptique évaluée (108% C.110) La carbamazépine (105 [95% c.i. 102–108]) et la phénytoïne (108 [95% c.i.104–112]). On ne sait pas quand pendant les effets cognitifs de la grossesse chez les enfants exposés au valproate se produisent. Parce que les femmes de cette étude ont été exposées à des médicaments antiépileptiques tout au long de la grossesse, si le risque de diminution du QI était lié à une période de temps particulière pendant la grossesse n'a pas pu être évaluée.

Bien que toutes les études disponibles aient des limites méthodologiques, le poids des preuves soutient la conclusion que l'exposition au valproate utero peut provoquer une diminution du QI chez les enfants.

Dans unimal studies offspring with prenatal exposure to valproate had malformations similar to those voirn in humans et demonstrated neurobehavioral deficits [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Utilisation chez les femmes de potentiel de procréation

En raison du risque pour le fœtus de diminution des troubles neurodéveloppementaux du QI et des malformations congénitales majeures (y compris des anomalies du tube neuronal) qui peuvent se produire très tôt dans la grossesse, le valproate ne doit pas être administré à une femme de potentiel de maternité, sauf si d'autres médicaments n'ont pas réussi à fournir un contrôle adéquat des symptômes ou autrement inacceptable. Ceci est particulièrement important lorsque l'utilisation du valproate est considérée pour une condition non généralement associée à des blessures permanentes ou à la mort comme la prophylaxie des maux de tête de migraine [voir Contre-indications ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Les femmes en potentiel de procréation doivent être conseillées régulièrement concernant les risques relatifs et les avantages de l'utilisation du valproate pendant la grossesse. Ceci est particulièrement important pour les femmes qui prévoient une grossesse et pour les filles au début de la puberté; Des options thérapeutiques alternatives doivent être prises en compte pour ces patients [voir Avertissement en boîte et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pour prévenir les crises majeures, le valproate ne doit pas être interrompu brusquement car cela peut précipiter le statut épileptique avec l'hypoxie maternelle et fœtale qui en résulte et menace la vie.

Les preuves suggèrent que la supplémentation en acide folique avant la conception et au cours du premier trimestre de la grossesse diminue le risque de malformations neurales congénitales dans la population générale. On ne sait pas si le risque de défauts du tube neural ou une diminution du QI chez la progéniture des femmes recevant du valproate est réduite par la supplémentation en acide folique. La supplémentation en acide folique alimentaire avant la conception et pendant la grossesse doit être systématiquement recommandée pour les patients utilisant du valproate.

Pancréatite

Des cas de pancréatite potentiellement mortels ont été signalés chez les enfants et les adultes recevant du valproate. Certains des cas ont été décrits comme hémorragiques avec une progression rapide des symptômes initiaux à la mort. Certains cas se sont produits peu de temps après l'utilisation initiale ainsi qu'après plusieurs années d'utilisation. Le taux basé sur les cas signalés dépasse les personnes attendues dans la population générale et il y a eu des cas dans lesquels la pancréatite s'est réapprovisionnée après la rechallenge avec le valproate. Dans les essais cliniques, il y avait 2 cas de pancréatite sans étiologie alternative chez 2416 patients représentant 1044 patients-années. Les patients et les tuteurs doivent être avertis que les douleurs abdominales vomissent les nausées et / ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui nécessitent une évaluation médicale rapide. Si la pancréatite est diagnostiquée, le dépacon doit généralement être interrompu. Un traitement alternatif pour l'état médical sous-jacent doit être initié comme indiqué cliniquement [voir Avertissement en boîte ].

Troubles du cycle de l'urée

Lepacon est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles du cycle de l'urée connues (UCD).

L'encéphalopathie hyperammonémique parfois mortelle a été signalée après le début du traitement du valproate chez les patients atteints de troubles du cycle de l'urée Un groupe d'anomalies génétiques rares, en particulier une carence en ornithine transcarbamylase. Avant l'initiation de l'évaluation du thérapie dupacon pour l'UCD, il faut prendre en considération chez les patients suivants: 1) ceux qui ont des antécédents d'encéphalopathie inexpliquée ou d'encéphalopathie de coma associée à une charge de protéine de la charge de protéine ou à une encéphalopathie innovée à la grossesse ou à la glutamine à plasma élevé; 2) Ceux avec des vomissements cycliques et une létogie de l'irritabilité extrême d'irritabilité Aataxie BUN ou évitement des protéines; 3) ceux qui ont des antécédents familiaux de l'UCD ou des antécédents familiaux de décès infantiles inexpliqués (en particulier les hommes); 4) Ceux avec d'autres signes ou symptômes de l'UCD. Les patients qui développent des symptômes d'une encéphalopathie hyperammonémique inexpliquée lors de la réception d'un traitement au valproate devraient recevoir un traitement rapide (y compris l'arrêt de la thérapie de valproate) et être évaluée pour les troubles du cycle de l'urée sous-jacents [voir [voir Contre-indications et Hyperammonémie et encéphalopathie associées à une utilisation concomitante de topiramate ].

Saignement et autres troubles hématopoïétiques

Le valproate est associé à une thrombocytopénie liée à la dose. Dans un essai clinique de Depakote (divalproex sodium) comme monothérapie chez les patients atteints d'épilepsie 34/126 patients (27%) recevant environ 50 mg / kg / jour en moyenne avait au moins une valeur de plaquettes ≤ 75 x 10 ⁹ / L. Environ la moitié de ces patients avaient un traitement interrompu avec le retour du nombre de plaquettes à la normale. Chez les patients restants, le nombre de plaquettes normalisé avec un traitement continu. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopénie semble augmenter considérablement à des concentrations totales de valproate ≥ 110 mcg / ml (femmes) ou ≥ 135 mcg / ml (mâles). Le bénéfice thérapeutique qui peut accompagner les doses plus élevées doit donc être évalué avec la possibilité d'une plus grande incidence d'effets indésirables. L'utilisation de valproate a également été associée à une diminution d'autres lignées cellulaires et à la myélodysplasie.

En raison des rapports d'inhibition des cytopénies de la phase secondaire de l'agrégation plaquettaire et des paramètres de coagulation anormaux (par exemple, des mesures de facteur de coagulation à faible fibrinogène ont acquis des mesures de la maladie de Von Willebrand) des essais complets de sang et de la coagulation sont recommandés avant de commencer le traitement et les intervalles périodiques. Il est recommandé que les patients recevant du dépacon soient surveillés pour la numération sanguine et les paramètres de coagulation avant la chirurgie planifiée et pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonémie

Hyperammonémie has been reported in association with valproate therapy et may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy et vomissement or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered et an ammonia level should be measured. Hyperammonémie should also be considered in patients who present with hypothermia [voir Hypothermie ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated et such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [voir Contre-indications et Troubles du cycle de l'urée Hyperammonémie et encéphalopathie associées à une utilisation concomitante de topiramate ].

Les élévations asymptomatiques de l'ammoniac sont plus fréquentes et, lorsqu'elles sont présentes, nécessitent une surveillance étroite des taux d'ammoniac plasmatique. Si l'élévation persiste l'arrêt de la thérapie de valproate doit être envisagée.

Hyperammonémie et encéphalopathie associées à une utilisation concomitante de topiramate

L'administration concomitante de topiramate et de valproate a été associée à une hyperammonémie à ou sans encéphalopathie chez les patients qui ont toléré l'un seul de médicament. Les symptômes cliniques de l'encéphalopathie hyperammonémique comprennent souvent des altérations aiguës du niveau de conscience et / ou de la fonction cognitive avec léthargie ou vomissements. L'hypothermie peut également être une manifestation de l'hyperammonémie [voir Hypothermie ]. In most cases symptoms et signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate et valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy vomissement or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered et an ammonia level should be measured [voir Contre-indications et Hyperammonémie ].

Hypothermie

Hypothermie defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with et in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [voir Interactions médicamenteuses ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma et significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular et respiratory systems. Clinical management et assessment should include examination of blood ammonia levels.

Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (habillage) / réactions d'hypersensibilité multiorganiques

La réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (robe) également connus sous le nom d'hypersensibilité multiorganique ont été signalés chez des patients prenant du valproate. La robe peut être fatale ou mortelle. La robe généralement, mais pas exclusivement, mais pas exclusivement de fièvre avec une lymphadénopathie à éruption cutanée et un gonflement facial en association avec d'autres anomalies du système d'organe telles que l'hépatite néphrite anomalies hématologiques, la myocardite ou la myosite ressemblant parfois à une infection virale aiguë. L'éosinophilie est souvent présente. Parce que ce trouble est variable dans son expression, d'autres systèmes d'organes non notés ici peuvent être impliqués. Il est important de noter que les premières manifestations d'hypersensibilité telles que la fièvre ou la lymphadénopathie peuvent être présentes même si l'éruption cutanée n'est pas évidente. Si ces signes ou symptômes sont présents, le patient doit être évalué immédiatement. Le valproate doit être interrompu et ne pas reprendre si une étiologie alternative pour les signes ou symptômes ne peut pas être établie.

Interaction avec les antibiotiques carbapènem

Les antibiotiques de carbapénème (par exemple Ertapenem imipenem méropénème; il ne s'agit pas d'une liste complète) peut réduire les concentrations de valproate sérique aux niveaux sous-thérapeutiques entraînant une perte de contrôle des crises. Les concentrations sériques de valproate doivent être surveillées fréquemment après avoir initié un traitement au carbapéném. Un traitement antibactérien ou anticonvulsivant alternatif doit être pris en compte si les concentrations de valproate sérique baissent de manière significative ou si le contrôle des crises se détériore [voir Interactions médicamenteuses ].

Somnolence chez les personnes âgées

Dans un essai multicentrique en double aveugle de valproate chez les patients âgés atteints de démence (âge moyen = 83 ans), a été augmenté de 125 mg / jour à une dose cible de 20 mg / kg / jour. Une proportion significativement plus élevée de patients valproate avait une somnolence par rapport au placebo et, bien que non statistiquement significatif, il y avait une proportion plus élevée de patients atteints de déshydratation. Les arrêts pour la somnolence étaient également significativement plus élevés qu'avec le placebo. Chez certains patients atteints de somnolence (environ la moitié), il y avait une réduction de l'apport nutritionnel et une perte de poids. Il y avait une tendance pour les patients qui ont connu ces événements pour avoir une concentration d'albumine de base inférieure à un dégagement de valproate inférieur et un BUN plus élevé. Chez les patients âgés, le dosage doit être augmenté plus lentement et avec une surveillance régulière de la somnolence des liquides et de la consommation nutritionnelle et d'autres réactions indésirables. Les réductions de dose ou l'arrêt du valproate doivent être prises en compte chez les patients présentant une diminution de l'alimentation ou de l'apport fluide et chez des patients présentant une somnolence excessive [voir Posologie et administration ].

Saisies post-traumatiques

Une étude a été menée pour évaluer l'effet du valproate IV dans la prévention des crises post-traumatiques chez les patients souffrant de traumatismes crâniens aigus. Les patients ont été assignés au hasard pour recevoir soit un valproate IV donné pendant une semaine (suivi des produits de valproate oraux pour un ou six mois par affectation de traitement aléatoire) ou une phénytoïne IV donnée pendant une semaine (suivie du placebo). Dans cette étude, l'incidence du décès s'est avérée être plus élevée dans les deux groupes attribués au traitement valproate par rapport au taux de celles affectées au groupe de traitement de la phénytoïne IV (13% contre 8,5% respectivement). Beaucoup de ces patients étaient gravement malades avec des blessures multiples et / ou graves et l'évaluation des causes de décès n'a suggéré aucune causalité spécifique liée au médicament. Plus loin en l'absence d'un contrôle placebo simultané au cours de la semaine initiale de thérapie intraveineuse, il est impossible de déterminer si le taux de mortalité chez les patients traités avec du valproate était plus ou inférieur à celui attendu dans un groupe similaire non traité avec du valproate ou si le taux observé dans les patients traités par phénytoine IV était inférieur à ce que ce ne soit prévu. Néanmoins, jusqu'à ce que de plus amples informations soient disponibles, il semble prudent de ne pas utiliser de dépacon chez les patients présentant un traumatisme crânien aigu pour la prophylaxie des crises post-traumatiques.

Surveillance

Concentration plasmatique de médicament

Étant donné que le valproate peut interagir avec des médicaments administrés simultanément qui sont capables d'induction enzyme des déterminations périodiques de concentration plasmatique de valproate et de médicaments concomitants sont recommandés au cours du traitement précoce [voir Interactions médicamenteuses ].

Effet sur les tests de la fonction cétone et thyroïdienne

Le valproate est partiellement éliminé dans l'urine en tant que céto-métabolite qui peut conduire à une fausse interprétation du test de cétone urinaire.

Il y a eu des rapports de tests de fonction thyroïdiens modifiés associés au valproate. La signification clinique de celles-ci est inconnue.

Effet sur la réplication des virus du VIH et du CMV

Il y a in vitro Des études qui suggèrent le valproate stimulent la réplication des virus VIH et CMV dans certaines conditions expérimentales. La conséquence clinique, le cas échéant, n'est pas connue. De plus, la pertinence de ces in vitro Les résultats sont incertains pour les patients recevant un traitement antirétroviral maximal suppressif. Néanmoins, ces données doivent être gardées à l'esprit lors de l'interprétation des résultats de la surveillance régulière de la charge virale chez les patients infectés par le VIH recevant du valproate ou lorsqu'ils suivent cliniquement les patients infectés par le CMV.

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Cancérogenèse

Le valproate a été administré par voie orale aux rats et aux souris à des doses de 80 et 170 mg / kg / jour (moins que la dose humaine maximale recommandée sur un mg / m ² base) pendant deux ans. Les principaux résultats ont été une augmentation de l'incidence des fibrosarcomes sous-cutanés chez des rats mâles à forte dose recevant du valproate et une tendance liée à la dose pour les adénomes pulmonaires bénins chez des souris mâles recevant du valproate.

Mutagenèse

Le valproate n'était pas mutagène dans un in vitro Le test bactérien (test Ames) n'a pas produit d'effets mortels dominants chez la souris et n'a pas augmenté la fréquence d'aberration des chromosomes dans un en vain Étude cytogénétique chez le rat. Des fréquences accrues d'échange chromatide sœur (SCE) ont été rapportées dans une étude sur des enfants épileptiques prenant du valproate; Cette association n'a pas été observée dans une autre étude menée chez les adultes.

Altération de la fertilité

Dans les études de toxicité chronique chez les rats juvéniles et adultes et les chiens, l'administration de valproate a entraîné une atrophie testiculaire et une spermatogenèse réduite à des doses orales de 400 mg / kg / jour ou plus chez le rat (approximativement égal ou supérieur à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) sur un mg / m ² base) et 150 mg / kg / jour ou plus chez les chiens (approximativement égal ou supérieur au MRHD sur un mg / m ² base). Des études de fertilité chez le rat n'ont montré aucun effet sur la fertilité à des doses orales de valproate jusqu'à 350 mg / kg / jour (approximativement égal au MRHD sur un mg / m ² base) pendant 60 jours.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées aux médicaments antiépileptiques (DEA), y compris le dépacon pendant la grossesse. Encouragez les femmes qui prennent du dépacon pendant la grossesse à s'inscrire au registre de grossesse antiépileptique nord-américain (NAAED) en appelant le 1-888-233334 sans frais ou en visitant le site Web https://www.aedpregnancyregistry.org/. Cela doit être fait par la patiente elle-même.

Résumé des risques

Pour une utilisation dans la prophylaxie des maux de tête de migraine, le valproate est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes à potentiel de procréation qui n'utilisent pas de contraception efficace [voir Contre-indications ].

Pour une utilisation dans l'épilepsie ou le trouble bipolaire, le valproate ne doit pas être utilisé pour traiter les femmes enceintes ou qui prévoient de devenir encein Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal et fetal hypoxia et threat to life.

L'utilisation de valproate maternelle pendant la grossesse pour toute indication augmente le risque de malformations congénitales, en particulier les défauts du tube neuronal, notamment le spina bifida, mais également les malformations impliquant d'autres systèmes corporels (par exemple, défauts craniofaciaux, y compris malformations cardiovasculaires de fentes orales. Ce risque dépend de la dose; Cependant, une dose de seuil inférieure à laquelle il n'existe aucun risque. Utero L'exposition au valproate peut également entraîner une déficience auditive ou une perte auditive. La polythérapie de valproate avec d'autres DAE a été associée à une fréquence accrue de malformations congénitales par rapport à la monothérapie AED. Le risque d'anomalies structurelles majeures est la plus importante au cours du premier trimestre; Cependant, d'autres effets de développement graves peuvent survenir avec une utilisation de valproate tout au long de la grossesse. Le taux de malformations congénitales chez les bébés nés de mères épileptiques qui ont utilisé du valproate pendant la grossesse s'est avérée être environ quatre fois plus élevée que le taux chez les bébés nés de mères épileptiques qui ont utilisé d'autres monothérapies anti-seizure [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Données ( Humain )].

Des études épidémiologiques ont indiqué que les enfants exposés au valproate utero ont des scores de QI plus faibles et un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux par rapport aux enfants exposés à un autre AED utero ou à aucun AEDS utero [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Données ( Humain )].

Une étude d'observation a suggéré que l'exposition aux produits de valproate pendant la grossesse augmente le risque de troubles du spectre de l'autisme [voir Données ( Humain )].

Dans unimal studies valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those voirn in humans et neurobehavioral deficits in the offspring at clinically relevant doses [voir Données ( Animal )].

Il y a eu des rapports d'hypoglycémie chez les nouveau-nés et des cas mortels d'insuffisance hépatique chez les nourrissons après l'utilisation maternelle de valproate pendant la grossesse.

Les femmes enceintes prenant du valproate peuvent développer une insuffisance hépatique ou une coagulation des anomalies, notamment la thrombocytopénie hypofibrinogénémie et / ou une diminution des autres facteurs de coagulation qui peuvent entraîner des complications hémorragiques dans le nouveau-né, y compris la mort [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Les tests de diagnostic prénatal disponibles pour détecter le tube neural et d'autres défauts doivent être offerts aux femmes enceintes à l'aide de valproate.

Les preuves suggèrent que la supplémentation en acide folique avant la conception et au cours du premier trimestre de la grossesse diminue le risque de malformations neurales congénitales dans la population générale. On ne sait pas si le risque de défauts du tube neural ou une diminution du QI chez la progéniture des femmes recevant du valproate est réduite par la supplémentation en acide folique. La supplémentation en acide folique alimentaire avant la conception et pendant la grossesse doit être systématiquement recommandée pour les patients utilisant du valproate [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Pour prévenir les crises majeures, les femmes atteintes d'épilepsie ne doivent pas interrompre le valproate brusquement car cela peut précipiter le statut épileptique avec l'hypoxie maternelle et fœtale qui en résulte et menace la vie. Même les crises mineures peuvent poser un danger pour l'embryon ou le fœtus en développement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to et during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity et frequency do not pose a serious threat to the patient.

Effets indésirables maternels

Les femmes enceintes prenant du valproate peuvent développer des anomalies de coagulation, notamment la thrombocytopénie hypofibrinogénémie et / ou la diminution des autres facteurs de coagulation qui peuvent entraîner des complications hémorragiques chez le nouveau-né, y compris la mort [voir la mort [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Les patients prenant du valproate peuvent développer une défaillance hépatique [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate utero ont également été signalés après l'utilisation maternelle du valproate pendant la grossesse.

Une hypoglycémie a été signalée chez les nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse.

Données

Humain

Défauts du tube neural et autres anomalies structurelles

Il existe un vaste ensemble de preuves démontrant que l'exposition au valproate utero Augmente le risque de défauts du tube neural et d'autres anomalies structurelles. Sur la base des données publiées du réseau national de prévention des malformations congénitales du CDC, le risque de spina bifida dans la population générale est d'environ 0,06 à 0,07% (6 à 7 en 10000 naissances) par rapport au risque suivant utero L'exposition au valproate estimé à environ 1 à 2% (100 à 200 en 10000 naissances).

Le registre de grossesse NAAED a signalé un taux de malformation majeur de 9 à 11% chez la progéniture des femmes exposées à une moyenne de 1000 mg / jour de monothérapie valproate pendant la grossesse. Ces données montrent un risque accru de cinq fois plus élevé pour toute malformation majeure après une exposition au valproate utero par rapport au risque après l'exposition utero à d'autres DAE prises comme monothérapie. Les principales malformations congénitales comprenaient des cas de défauts de tubes neuronaux malformations cardiovasculaires défauts de craniofacial (par exemple les fentes orales craniosynostose) Hypospadias les malformations des membres (par exemple en polydactylyfoot) et d'autres maladies malformations de gravité variable impliquant d'autres systèmes corporels [voir le club AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Effet sur le QI et les effets neurodéveloppementaux

Des études épidémiologiques publiées ont indiqué que les enfants exposés au valproate utero ont des scores de QI plus bas que les enfants exposés à un autre AED utero ou à aucun AEDS utero . Le plus grand de ces études ¹ est une étude de cohorte prospective menée aux États-Unis et au Royaume-Uni qui a constaté que les enfants présentant une exposition prénatale au valproate (n = 62) avaient des scores de QI plus faibles à 6 ans (97 [95% c.i. 94-101]) que les enfants présentant une exposition prénatale à la monothérapie anti-épileptique évaluée (108%. La carbamazépine (105 [95% c.i. 102–108]) et la phénytoïne (108 [95% c.i.104–112]). On ne sait pas quand pendant les effets cognitifs de la grossesse chez les enfants exposés au valproate se produisent. Parce que les femmes de cette étude ont été exposées aux DEA tout au long de la grossesse, si le risque de QI diminué était lié à une période de temps particulière pendant la grossesse n'a pas pu être évaluée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Bien que les études disponibles aient des limites méthodologiques, le poids des preuves soutient une association causale entre l'exposition au valproate utero et subsequent adverse effects on neurodevelopment including increases in autism spectrum disorders et attention deficit/hyperactivity disorder ( ADHD ). An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders. In this study children born to mothers who had used valproate products during pregnancy had 2.9 times the risk (95% confidence interval [CI]: 1.7-4.9) of developing autism spectrum disorders compared to children born to mothers not exposed to valproate products during pregnancy. The absolute risks for autism spectrum disorders were 4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%) in valproateexposed children et 1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%) in children not exposed to valproate products. Another observational study found that children who were exposed to valproate utero avait un risque accru de TDAH (HR ajusté 1,48; IC à 95% 1,09-2,00) par rapport aux enfants non exposés. Parce que ces études étaient de nature observationnelle conclusions concernant une association causale entre utero L'exposition au valproate et un risque accru de trouble du spectre autistique et du TDAH ne peuvent pas être considérés comme définitifs.

Autre

Il y a published case reports of fatal hepatic failure in offspring of women who used valproate during pregnancy.

Animal

Dans les études de toxicité du développement menées chez des rats de souris, les lapins et les singes ont augmenté les taux d'anomalies structurelles fœtales. ² ] base). Le valproate a induit des malformations de plusieurs systèmes d'organes, y compris les défauts cardiaques et urogénitaux squelettiques. Chez les souris, en plus d'autres malformations, des défauts de tube neural fœtal ont été signalés après l'administration de valproate pendant les périodes critiques d'organogenèse et la réponse tératogène était corrélée avec les niveaux maternels maternels. Les anomalies comportementales (y compris les déficits cognitives locomotrices et d'interaction sociale) et des changements histopathologiques cérébraux ont également été rapportés chez la souris et la progéniture de rat exposées prénatalement à des doses cliniquement pertinentes de valproate.

Lactation

Résumé des risques

Le valproate est excrété dans le lait maternel. Les données dans la littérature publiée décrivent la présence de valproate dans le lait maternel (plage: 0,4 mcg / ml à 3,9 mcg / ml) correspondant à 1% à 10% des taux sériques maternels. Les concentrations sériques de valproate recueillies chez les nourrissons allaités âgés de 3 jours postnatals à 12 semaines suivant l'accouchement variaient de 0,7 mcg / ml à 4 mcg / ml, ce qui était de 1% à 6% des taux de valproate sérique maternel. Une étude publiée chez les enfants jusqu'à six ans n'a pas signalé d'effets défavorables au développement ou cognitif après une exposition au valproate via le lait maternel [voir Données ( Humain )].

Il y a no data to assess the effects of Depacon on milk production or excretion.

Considérations cliniques

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère de Dépacon et les effets néfastes potentiels sur le nourrisson allaité de DePacon ou de l'état maternel sous-jacent.

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Surveillez le nourrisson allaité pour les signes de lésions hépatiques, y compris la jaunisse et les ecchymoses ou les saignements inhabituels. Il y a eu des rapports d'insuffisance hépatique et de coagulation des anomalies chez la progéniture des femmes qui ont utilisé du valproate pendant la grossesse [voir Grossesse ].

Données

Humain

Dans une étude publiée, le lait maternel et les échantillons de sang maternel ont été obtenus à partir de 11 patients épileptiques prenant du valproate à des doses allant de 300 mg / jour à 2400 mg / jour les jours postnatals 3 à 6. Chez 4 patients qui prenaient du valproate unique Concentration plasmatique maternelle (plage: 2,7% à 7,4%). Tous les patients (dont 7 prenaient d'autres AED concomitamment) des résultats similaires ont été obtenus pour la concentration de lait maternel (NULL,8 mcg / ml de plage: 0,4 mcg / ml à 3,9 mcg / ml) et le rapport plasma maternel (plage de 5,1%: 1,3% à 9,6%).

Une étude publiée sur 6 paires de mère-enfant de l'allaitement a mesuré les taux de valproate sérique pendant le traitement maternel du trouble bipolaire (750 mg / jour ou 1000 mg / jour). Aucune des mères n'a reçu de valproate pendant la grossesse et les nourrissons étaient âgés de 4 semaines à 19 semaines au moment de l'évaluation. Les taux sériques du nourrisson variaient de 0,7 mcg / ml à 1,5 mcg / ml. Les taux de valproate sérique maternels proches ou à l'intérieur de la gamme thérapeutique, l'exposition aux nourrissons était de 0,9% à 2,3% des niveaux maternels. De même dans 2 rapports de cas publiés avec des doses maternelles de 500 mg / jour ou 750 mg / jour pendant l'allaitement maternel des nourrissons âgés de 3 mois et 1 mois, l'exposition aux nourrissons était respectivement de 1,5% et 6% de la mère respectivement.

Une étude multicentrique d'observation prospective a évalué les effets neurodéveloppementaux à long terme de l'utilisation des DEA sur les enfants. Les femmes enceintes recevant de la monothérapie pour l'épilepsie ont été inscrites à des évaluations de leurs enfants à 3 ans et 6 ans. Les mères ont poursuivi la thérapie AED pendant la période d'allaitement. Les QI ajustés mesurés à 3 ans pour les enfants allaités et non battus étaient respectivement de 93 (n = 11) et 90 (n = 24). À 6 ans, les scores pour les enfants allaités et non pondérés étaient respectivement de 106 (n = 11) et 94 (n = 25) (p = 0,04). Pour d'autres domaines cognitifs évalués à 6 ans, aucun effet cognitif indésirable de l'exposition continue à un AED (y compris le valproate) via du lait maternel n'a été observé.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Les femmes de potentiel de procréation devraient utiliser une contraception efficace tout en prenant le valproate [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses et Grossesse ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine mal de têtes [voir Contre-indications ].

Infertilité

Il y a eu des rapports d'infertilité masculine coïncidant avec la thérapie de valproate [voir Effets indésirables ].

Dans unimal studies oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

L'expérience avec le valproate oral a indiqué que les patients pédiatriques de moins de deux ans ont un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité mortelle, en particulier celles qui ont des conditions susmentionnées [voir Avertissement en boîte ]. The safety of Depacon has not been studied in individuals below the age of 2 years. If a decision is made to use Depacon in this age group it should be used with extreme caution et as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Les enfants plus jeunes en particulier ceux qui reçoivent des médicaments induisant des enzymes nécessiteront des doses d'entretien plus importantes pour atteindre des concentrations de valproate totale et non liées ciblées.

La variabilité de la fraction libre limite l'utilité clinique de la surveillance des concentrations totales d'acide valproïque sérique. L'interprétation des concentrations d'acide valproïque chez les enfants devrait inclure la considération de facteurs qui affectent le métabolisme hépatique et la liaison des protéines.

Essais cliniques pédiatriques

Aucun problème de sécurité unique n'a été identifié chez les 35 patients âgés de 2 à 17 ans qui ont reçu du dépacon dans des essais cliniques.

Une étude de douze mois a été menée pour évaluer la sécurité des capsules de pincement Depakote dans l'indication des crises partielles (169 patients âgés de 3 à 10 ans). La sécurité et la tolérabilité de Depakote chez les patients pédiatriques se sont révélées comparables à celles de l'adulte [voir Effets indésirables ].

Toxicologie des animaux juvéniles

Dans les études du valproate chez les animaux immatures, les effets toxiques non observés chez les animaux adultes comprenaient une dysplasie rétinienne chez le rat traité pendant la période néonatale (à partir du jour postnatal 4) et la néphrotoxicité chez les rats traités pendant les périodes néonatales et juvéniles (à partir du jour postnatal 14). La dose sans effet pour ces résultats était inférieure à la dose humaine maximale recommandée sur un Mg / M ² base.

Utilisation gériatrique

Aucun patient de plus de 65 ans n'a été inscrit à des essais cliniques prospectifs en double aveugle de manie associés à une maladie bipolaire. Dans une revue de cas, une étude de 583 patients, 72 patients (12%) avaient plus de 65 ans. Un pourcentage plus élevé de patients de plus de 65 ans a signalé une somnolence et des tremblements de douleur à l'infection accidentelle. L'arrêt du valproate était parfois associé aux deux derniers événements. Il n'est pas clair si ces événements indiquent un risque supplémentaire ou s'ils résultent d'une maladie médicale préexistante et d'une utilisation des médicaments concomitants chez ces patients.

Une étude sur des patients âgés atteints de démence a révélé une somnolence liée au médicament et l'arrêt pour la somnolence [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. The starting dose should be reduced in these patients et dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [voir Posologie et administration ].

Aucun problème de sécurité unique n'a été identifié chez les 21 patients> 65 ans recevant du dépacon dans les essais cliniques.

Références

1.Meador KJ Baker GA Browning N et al. Exposition aux médicaments antiépileptiques fœtaux et résultats cognitifs à l'âge de 6 ans (étude NEAD): une étude observationnelle prospective. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Informations sur la surdose pour Depacon

Le surdosage avec le valproate peut entraîner un bloc cardiaque de somnolence coma profond et hypernatrémie. Des décès ont été signalés; Cependant, les patients se sont remis des concentrations sériques de valproate pouvant atteindre 2120 mcg / ml.

Dans les situations de surdose, la fraction du médicament non lié aux protéines est élevée et l'hémodialyse ou l'hémodialyse en tandem plus l'héperfusion peut entraîner une élimination significative du médicament. Des mesures générales de soutien doivent être appliquées avec une attention particulière à la maintenance d'un débit urinaire adéquat.

Il a été rapporté que la naloxone inverse les effets dépresseurs du SNC du surdosage de valproate. Parce que la naloxone pourrait théoriquement inverser également les effets antiépileptiques du valproate, il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'épilepsie.

Contre-indications pour lepacon

• Lepacon ne doit pas être administré aux patients atteints d'une maladie hépatique ou à une dysfonction hépatique significative [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Le dépacon est contre-indiqué chez les patients connus comme souffrant de troubles mitochondriaux causés par des mutations de l'ADN polymérase mitochondriale γ (Polg; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher) et des enfants de moins de deux ans qui sont soupçonnés d'avoir un trouble lié à Polg [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Depacon est contre-indiqué chez les patients atteints d'hypersensibilité connue du médicament [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Depacon est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles du cycle de l'urée connues [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Pour une utilisation dans la prophylaxie des maux de tête de migraine: Depacon est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes à potentiel de procréation qui n'utilisent pas de contraception efficace [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pharmacologie clinique for Depacon

Mécanisme d'action

Depacon existe comme l'ion valproate dans le sang. Les mécanismes par lesquels le valproate exerce ses effets thérapeutiques n'a pas été établi. Il a été suggéré que son activité dans l'épilepsie est liée à une augmentation des concentrations cérébrales d'acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Pharmacodynamique

La relation entre la concentration plasmatique et la réponse clinique n'est pas bien documentée. Un facteur contribuant est la liaison des protéines dépendant de la concentration non linéaire du valproate qui affecte la clairance du médicament. Ainsi, la surveillance du valproate sérique total ne peut pas fournir un indice fiable des espèces de valproate bioactive.

Par exemple, parce que la liaison à la protéine plasmatique du valproate dépend de la concentration, la fraction libre augmente d'environ 10% à 40 mcg / ml à 18,5% à 130 mcg / ml. Des fractions libres plus élevées que prévu se produisent chez les personnes âgées chez les patients hyperlipidémiques et chez les patients atteints de maladies hépatiques et rénales.

Épilepsie

La plage thérapeutique de l'épilepsie est généralement considérée comme étant de 50 à 100 mcg / ml de valproate total, bien que certains patients puissent être contrôlés avec des concentrations plasmatiques plus faibles ou plus élevées.

Doses équivalentes de dépacon et depakote (divalproex sodium) donnent des taux plasmatiques équivalents de la valproate Pharmacocinétique ].

Pharmacocinétique

Biodisponibilité

Des doses équivalentes de produits intraveineuses (iv) de valproate et de valproate oral devraient entraîner un CMAX CMIN équivalent et une exposition systémique totale à l'ion valproate lorsque le valproate IV est administré comme une perfusion de 60 minutes. Cependant, le taux d'absorption des ions valproate peut varier avec la formulation utilisée. Ces différences devraient être d'une importance clinique mineure dans les conditions d'état d'équilibre obtenues dans une utilisation chronique dans le traitement de l'épilepsie.

Administration of Depakote (divalproex sodium) tablets et IV valproate (given as a one hour infusion) 250 mg every 6 hours for 4 days to 18 healthy male volunteers resulted in equivalent AUC Cmax Cmin at steady state as well as after the first dose. The Tmax after IV Depacon occurs at the end of the one hour infusion while the Tmax after oral dosing with Depakote occurs at approximately 4 hours. Because the kinetics of unbound valproate are linear bioequivalence between Depacon et Depakote up to the maximum recommended dose of 60 mg/kg/day can be assumed. The AUC et Cmax resulting from administration of IV valproate 500 mg as a single one hour infusion et a single 500 mg dose of Depakene syrup to 17 healthy male volunteers were also equivalent.

Les patients maintenus à des doses d'acide valproïque de 750 mg à 4250 mg par jour (données en doses divisées toutes les 6 heures) comme depakote oral (divalproex sodium) seuls (n = 24) Passer du depakote oral au valproate IV (perfusion d'une heure).

Onze volontaires sains ont reçu des infusions uniques de 1000 mg de valproate IV sur 5 10 30 et 60 minutes dans une étude croisée de 4 périodes. Les concentrations totales de valproate ont été mesurées; Les concentrations non liées n'ont pas été mesurées. Après les perfusions de 5 minutes (taux moyen de 2,8 mg / kg / min), le CMAX moyen était de 145 ± 32 mcg / ml tandis que les perfusions de 60 minutes CMAX étaient de 115 ± 8 mcg / ml. Quatre-vingt-dix à 120 minutes après l'initiation de la perfusion, les concentrations totales de valproate étaient similaires pour les 4 taux de perfusion. Étant donné que la liaison aux protéines est non linéaire à des concentrations totales de valproate plus élevées, l'augmentation correspondante du CMAX non liée à des taux de perfusion plus rapides sera plus élevée.

Distribution

Liaison des protéines

La liaison à la protéine plasmatique du valproate dépend de la concentration et la fraction libre augmente d'environ 10% à 40 mcg / ml à 18,5% à 130 mcg / ml. La liaison aux protéines du valproate est réduite chez les personnes âgées chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques chez les patients souffrant de troubles rénaux et en présence d'autres médicaments (par exemple l'aspirine). À l'inverse, le valproate peut déplacer certains médicaments liés aux protéines (par exemple la phénytoïne carbamazépine warfarine et tolbutamide) [voir Interactions médicamenteuses Pour des informations plus détaillées sur les interactions pharmacocinétiques du valproate avec d'autres médicaments].

Distribution du SNC

Les concentrations de valproate dans le liquide céphalo-rachidien (CSF) approximativement des concentrations non liées dans le plasma (environ 10% de la concentration totale).

Métabolisme

Valproate est métabolisé presque entièrement par le foie. Chez les patients adultes en monothérapie, 30 à 50% d'une dose administrée apparaît dans l'urine comme un conjugué de glucuronide. La β-oxydation mitochondriale est l'autre voie métabolique majeure représentant généralement plus de 40% de la dose. Habituellement, moins de 15 à 20% de la dose est éliminée par d'autres mécanismes oxydatifs. Moins de 3% d'une dose administrée est excrétée inchangée dans l'urine.

La relation entre la dose et la concentration totale de valproate est non linéaire; La concentration n'augmente pas proportionnellement la dose mais augmente plutôt dans une moindre mesure en raison de la liaison des protéines plasmatiques saturées. La cinétique du médicament non liné est linéaire.

Élimination

Le dégagement du plasma moyen et le volume de distribution pour le valproate total sont de 0,56 L / h / 1,73 m ² et 11 L/1.73 m ² respectivement. Une demi-vie terminale moyenne pour la monothérapie de valproate après une perfusion intraveineuse de 1000 mg était de 16 ± 3,0 heures.

Les estimations citées s'appliquent principalement aux patients qui ne prennent pas de médicaments qui affectent les systèmes enzymatiques de métabolisation hépatique. Par exemple, les patients prenant des médicaments antiépileptiques induisant des enzymes (carbamazépine phénytoïne et phénobarbital) élimineront le valproate plus rapidement. En raison de ces changements dans la surveillance de la clairance du valproate des concentrations antiépileptiques, il faut s'intensifier chaque fois que les antiépileptiques concomitants sont introduits ou retirés.

Populations spéciales

Effet de l'âge

Nouveau-né

Les enfants au cours des deux premiers mois de la vie ont une capacité nettement diminuée à éliminer le valproate par rapport aux enfants plus âgés et aux adultes. Ceci est le résultat d'une clairance réduite (peut-être due au retard dans le développement de la glucuronosyltransférase et d'autres systèmes enzymatiques impliqués dans l'élimination du valproate) ainsi qu'une augmentation du volume de distribution (en partie due à une diminution de la liaison des protéines plasmatiques). Par exemple, dans une étude, la demi-vie chez les enfants de moins de 10 jours variait de 10 à 67 heures par rapport à une fourchette de 7 à 13 heures chez les enfants supérieure à 2 mois.

Enfants

Les patients pédiatriques (c'est-à-dire entre 3 mois et 10 ans) ont 50% de dégagements plus élevés exprimés en poids (c'est-à-dire ml / min / kg) que les adultes. Plus de 10 ans, les enfants ont des paramètres pharmacocinétiques qui se rapprochent de ceux des adultes.

Âgé

Il a été démontré que la capacité des patients âgés (tranche d'âge: 68 à 89 ans) à éliminer le valproate est réduite par rapport aux jeunes adultes (tranche d'âge: 22 à 26 ans). La clairance intrinsèque est réduite de 39%; La fraction libre est augmentée de 44%. En conséquence, la dose initiale doit être réduite chez les personnes âgées [voir Posologie et administration ].

Effet du sexe

Il y a no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males et females (4.8 ± 0.17 et 4.7 ± 0.07 L/hr per 1.73 m ² respectivement).

Effet de la race

Les effets de la race sur la cinétique du valproate n'ont pas été étudiés.

Effet de la maladie

Maladie du foie

La maladie du foie altère la capacité d'éliminer le valproate. Dans une étude, la clairance du valproate libre a été diminuée de 50% chez 7 patients atteints de cirrhose et de 16% chez 4 patients atteints d'hépatite aiguë par rapport à 6 sujets sains. Dans cette étude, la demi-vie du valproate est passée de 12 à 18 heures. La maladie hépatique est également associée à une diminution des concentrations d'albumine et à des fractions non liées plus grandes (2 à 2,6 fois augmentation) de valproate. En conséquence, la surveillance des concentrations totales peut être trompeuse, car les concentrations libres peuvent être considérablement élevées chez les patients atteints de maladie hépatique alors que les concentrations totales peuvent sembler normales [voir Avertissement en boîte Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Maladie rénale

Une légère réduction (27%) de la clairance non liée du valproate a été signalée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Études cliniques

Les études décrites dans la section suivante ont été réalisées avec des comprimés oraux Depakote (Divalproex sodium).

Épilepsie

L'efficacité du valproate dans la réduction de l'incidence des crises partielles complexes (CPS) qui se produisent isolément ou en association avec d'autres types de crises ont été établies dans deux essais contrôlés.

Dans une étude multi-clinique contrôlée par placebo utilisant une conception complémentaire (thérapie complémentaire) 144 patients qui ont continué à souffrir de huit CP ou plus par 8 semaines pendant une période de 8 semaines de monothérapie avec des doses de carbamazépine ou de phénytoïne suffisantes pour assurer des concentrations plasmatiques dans la gamme thérapeutique '' ont été randomisées pour recevoir leur addition d'origine. Les patients randomisés devaient être suivis pendant un total de 16 semaines. Le tableau suivant présente les résultats.

Tableau 4. Incidence médiane de l'étude de thérapie complémentaire de CPS par 8 semaines

La figure 1 présente la proportion de patients (axe x) dont la réduction en pourcentage par rapport aux taux de crise partielle complexe était au moins aussi grande que celle indiquée sur l'axe Y dans l'étude de thérapie complémentaire. Une réduction positive en pourcentage indique une amélioration (c'est-à-dire une diminution de la fréquence des crises) tandis qu'une réduction de pourcentage négative indique une aggravation. Ainsi, dans une affichage de ce type, la courbe pour un traitement efficace est décalée à gauche de la courbe pour le placebo. Ce chiffre montre que la proportion de patients atteignant un niveau d'amélioration particulier était systématiquement plus élevé pour le valproate que pour le placebo. Par exemple, 45% des patients traités par du valproate avaient une réduction ≥ 50% du taux de crise partiel complexe contre 23% des patients traités par placebo.

Figure 1

La deuxième étude a évalué la capacité du valproate à réduire l'incidence des CP lorsqu'il est administré comme seul AED. L'étude a comparé l'incidence du CPS chez les patients randomisés à un bras de traitement à dose élevé ou faible. Les patients se sont qualifiés pour l'entrée dans la phase de comparaison randomisée de cette étude uniquement si 1) ils ont continué à subir 2 CPS ou plus par 4 semaines pendant une période de monothérapie de 8 à 12 semaines avec des doses adéquates de AED (c'est-à-dire la phénytoïne carbamazépine phénobarbitale ou primidone) et 2), ils ont réussi une transition réussie sur un intervalle de deux semaines pour valproate. Les patients entrant dans la phase randomisée ont ensuite été amenés à leur dose cible attribuée progressivement effilés de leur AED concomitants et suivis pour un intervalle jusqu'à 22 semaines. Moins de 50% des patients randomisés ont cependant terminé l'étude. Chez les patients convertis en monothérapie Depakote, les concentrations moyennes de valproate totales pendant la monothérapie étaient respectivement de 71 et 123 mcg / ml dans les groupes à faible dose et à forte dose.

Le tableau suivant présente les résultats de tous les patients randomisés qui ont eu au moins une évaluation post-randomisation.

Tableau 5. Incidence médiane de l'étude de monothérapie du CPS par 8 semaines

La figure 2 présente la proportion de patients (axe x) dont la réduction en pourcentage par rapport aux taux de crise partielle complexe était au moins aussi grande que celle indiquée sur l'axe Y dans l'étude de monothérapie. Une réduction positive en pourcentage indique une amélioration (c'est-à-dire une diminution de la fréquence des crises) tandis qu'une réduction de pourcentage négative indique une aggravation. Ainsi, dans une affichage de ce type, la courbe pour un traitement plus efficace est déplacée à gauche de la courbe pour un traitement moins efficace. Ce chiffre montre que la proportion de patients atteignant un niveau de réduction particulier était systématiquement plus élevé pour le valproate à forte dose que pour le valproate à faible dose. Par exemple, le passage de la carbamazépine phénytoïne phénobarbitale ou de la monothérapie primidone à une monothérapie à haute dose à valproate 63% des patients n'ont connu aucun changement ou une réduction des taux de crise partielle complexes, contre 54% des patients recevant un faible valproate de dose.

Figure 2

Les informations sur les études pédiatriques sont présentées dans la section 8.

Informations sur les patients pour Depacon

Hépatotoxicité

Avertissez les patients et les tuteurs que les nausées vomissements douleurs abdominales anorexie diarrhée asthénie et / ou jaunisse peuvent être des symptômes d'hépatotoxicité et nécessitent donc une évaluation médicale supplémentaire rapidement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pancréatite

Avertissez les patients et les tuteurs que la douleur abdominale, les nausées, les vomissements et / ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite et nécessitent donc une évaluation médicale supplémentaire rapidement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Maladies congénitales et diminution du QI

Informer les femmes enceintes et les femmes de potentiel de procréation (y compris les filles commençant le début de la puberté) selon laquelle l'utilisation de valproate pendant la grossesse augmente le risque de malformations congénitales du QI et des troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés utero . Conseiller aux femmes d'utiliser une contraception efficace lors de l'utilisation de valproate. Le cas échéant, conseiller ces patients sur des options thérapeutiques alternatives. Ceci est particulièrement important lorsque l'utilisation du valproate est considérée pour une condition non généralement associée à des blessures permanentes ou à la mort comme la prophylaxie de la migraine [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Grossesse Registry

Conseiller les femmes en potentiel de procréation pour discuter de la planification de la grossesse avec leur médecin et de contacter immédiatement leur médecin si elles pensent qu'elles sont enceintes.

Encouragez les femmes qui prennent lepacon à s'inscrire au registre de grossesse nord-américain antiépileptique (NAAED) si elles tombent enceintes. Ce registre collecte des informations sur la sécurité des médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Pour inscrire les patients, les patients peuvent appeler le numéro gratuit 1-888-233-2334 ou visiter le site Web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hyperammonémie

Informer les patients des signes et symptômes associés à l'encéphalopathie hyperammonémique et à informer le prescripteur si l'un de ces symptômes se produit [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dépression du SNC

Étant donné que les produits de valproate peuvent produire une dépression du SNC, en particulier lorsqu'ils sont combinés avec un autre dépresseur du SNC (par exemple, l'alcool) conseille aux patients de ne pas s'engager dans des activités dangereuses telles que la conduite d'une automobile ou l'exploitation de machines dangereuses jusqu'à ce qu'elles soient connues qu'elles ne deviennent pas somnolente du médicament.

Réactions d'hypersensibilité multiorganiques

Instruisez les patients qu'une fièvre associée à d'autres atteintes du système d'organe (lymphadénopathie à éruption cutanée, etc.) peut être liée au médicament et doit être signalée immédiatement au médecin [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].