Fludara

AVERTISSEMENT

Le fludara (fludarabine) pour l'injection doit être administré sous la supervision d'un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation d'une thérapie antinéoplasique. Le fludara (fludarabine) pour l'injection peut considérablement supprimer la fonction de moelle osseuse. Lorsqu'ils sont utilisés à des doses élevées dans les études de dosérangement chez des patients atteints de leucémie aiguë fludara (fludarabine) pour l'injection ont été associées à des effets neurologiques graves, notamment la cécité Coma et la mort. Cette grave toxicité du système nerveux central s'est produite chez 36% des patients traités avec des doses environ quatre fois plus élevés (96 mg / m² / jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Une toxicité similaire du système nerveux central sévère, y compris l'agitation et la confusion des crises de coma, ont été signalées chez les patients traités à des doses de l'aire de répartition de la dose recommandée pour la leucémie lymphocytaire chronique.

Des exemples de phénomènes auto-immuns mortels et parfois mortels tels que l'anémie hémolytique thrombocytopénie / thrombocytopénique purpura (ITP) Evans syndrome et hémophilie acquise auraient eu lieu après un ou plusieurs cycles de traitement avec une fludara (fludarabine) pour l'injonction. Les patients subissant un traitement avec du fludara (fludarabine) pour l'injection doivent être évalués et étroitement surveillés pour l'hémolyse.

Dans une étude clinique utilisant du fludara (fludarabine) pour l'injection en combinaison avec la pentostatine (désoxycoforycine) pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique réfractaire (LLC), il y avait une incidence inacceptable de la toxicité pulmonaire fatale. Par conséquent, l'utilisation de fludara (fludarabine) pour l'injection en combinaison avec la pentostatine n'est pas recommandée.

Description de Fludara

Le fludara pour l'injection contient du fludara (fludarabine) bine phosphate un analogue nucléotidique fluoré de la antiviral Agent vidarabine 9-p-d-arabinofuranosyladénine (ARA-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase. Chaque flacon de gâteau solide lyophilisé stérile contient 50 mg de phosphate de bine à ingrédient actif (fludarabine) phosphate 50 mg de mannitol et d'hydroxyde de sodium pour régler le pH à 7,7. La plage de pH pour le produit final est de 7,2-8,2. La reconstitution avec 2 ml d'eau stérile pour l'injection USP entraîne une solution contenant 25 mg / ml de phosphate de bine à fludara (fludarabine) destiné à l'administration intraveineuse.

Le nom chimique de la fludara (fludarabine) du phosphate de bine est 9H-purin-6-amine 2-fluoro-9- (5-0-phosphono- 0-d-arabino-furanosyl) (2-fluoro-ara-amp). La formule moléculaire du fludara (fludarabine) de bine phosphate est c ₁₀ H ₁₃ FN ₅ O ₇ P (MW 365.2) et la structure est:

Utilisations pour fludara

Le fludara (fludarabine) pour l'injection est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphocytaire chronique à cellules B (LLC) qui n'ont pas répondu ou dont la maladie a progressé pendant le traitement avec au moins un régime d'alkylation standard contenant. La sécurité et l'efficacité de la fludara (fludarabine) pour l'injection chez les patients non traités ou non réfractaires non traités n'ont pas été établies.

Dosage pour fludara

Dose habituelle

La dose adulte recommandée de fludara (fludarabine) pour l'injection est de 25 mg / m² administrée par voie intraveineuse sur une période d'environ 30 minutes par jour pendant cinq jours consécutifs. Chaque cours de traitement de 5 jours devrait commencer tous les 28 jours. Le dosage peut être diminué ou retardé en fonction des preuves de toxicité hématologique ou non hématologique. Les médecins devraient envisager de retarder ou d'arrêter le médicament en cas de neurotoxicité.

Un certain nombre de milieux cliniques peuvent prédisposer à une toxicité accrue du fludara (fludarabine) pour l'injection. Il s'agit notamment de la déficience rénale de l'âge avancé et des troubles de la moelle osseuse. Ces patients doivent être surveillés étroitement pour une toxicité excessive et la dose modifiée en conséquence.

La durée optimale du traitement n'a pas été clairement établie. Il est recommandé que trois cycles supplémentaires de fludara (fludarabine) pour l'injection soient administrés après la réalisation d'une réponse maximale, puis le médicament doit être interrompu.

Trouble rénal

Des ajustements à la dose de départ sont recommandés pour fournir une exposition appropriée à des médicaments chez les patients atteints de dégagement de créatinine 30 à 79 ml / min, comme estimé par les équations Cockroft-Gault. Ces ajustements sont basés sur une étude pharmacocinétique chez les patients souffrant de troubles rénaux. Le fludara (fludarabine) pour l'injection ne doit pas être administré aux patients présentant une clairance de la créatine inférieure à 30 ml / min.

Ajustement de dose de départ pour les troubles rénaux

Les patients atteints de troubles rénaux doivent être surveillés étroitement pour une toxicité excessive et la dose modifiée en conséquence.

Préparation des solutions

Le fludara (fludarabine) pour l'injection doit être préparé pour une utilisation parentérale en ajoutant de l'eau stérile de manière stérile pour l'injection USP. Lorsqu'il est reconstitué avec 2 ml d'eau stérile pour l'injection USP, le gâteau solide devrait se dissoudre complètement en 15 secondes ou moins; Chaque ml de la solution résultante contiendra 25 mg de fludara (fludarabine) bine phosphate 25 mg de mannitol et d'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7. La plage de pH pour le produit final est de 7,2-8,2. Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100 cc ou 125 cc d'injection de dextrose à 5% USP ou 0,9% de chlorure de sodium USP.

Le fludara reconstitué (fludarabine) pour l'injection ne contient aucun conservateur antimicrobien et doit donc être utilisé dans les 8 heures suivant la reconstitution. Il faut prendre soin d'assurer la stérilité des solutions préparées. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration.

Le fludara (fludarabine) pour l'injection ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Manutention et élimination

Les procédures de gestion et d'élimination appropriées doivent être prises en compte. Une considération doit être accordée à la manipulation et à l'élimination conformément aux directives publiées pour les médicaments cytotoxiques. Plusieurs lignes directrices sur ce sujet ont été publiées. ^1-4

La prudence doit être exercée dans la manipulation et la préparation du fludara (fludarabine) pour une solution d'injection. L'utilisation de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandée pour éviter une exposition en cas de rupture du flacon ou d'autres déversements accidentels. Si la solution contacte la peau ou les muqueuses se lavent soigneusement avec du savon et de l'eau; Rincez les yeux soigneusement à l'eau ordinaire. Évitez l'exposition par inhalation ou par contact direct de la peau ou des muqueuses.

Comment fourni

Le fludara (fludarabine) pour l'injection est fourni comme un gâteau solide lyophilisé blanc. Chaque flacon contient 50 mg de fludara (fludarabine) de phosphate de bine 50 mg de mannitol et d'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7. La plage de pH pour le produit final est de 7,2-8,2. Conserver sous la réfrigération entre 2 ° -8 ° C (36 ° -46 ° F).

Le fludara (fludarabine) pour l'injection est fourni dans un flacon à dose unique en verre transparent (capacité de 6 ml) et emballé dans un carton de flacon à dose unique dans un paquet d'étagère de cinq.

NDC 58468-0170-1

Mécanisme d'action de colchicine dans la goutte

Références

1. Prévention des expositions professionnelles aux médicaments antinéoplasiques et autres dangereux dans les établissements de soins de santé. Niosh Alert 2004-165.

2. Manuel technique de l'OSHA TED 1-0. 15A Section VI: Chapitre 2. Contrôle de l'exposition professionnelle aux médicaments dangereux. OSHA 1999. Https://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi_2.html

3. American Society of Health-System Pharmacists. Lignes directrices de l'ASHP sur la manipulation des médicaments dangereux. Am J Health-Syst Pharm. 2006: 63: 1172-1193.

4. Polvich M. White J.M.

Fabriqué par: Ben Venue Laboratories Bedford OH 44146. Fabriqué pour: Genzyme Corporation Cambridge MA 02142. Révisé en juillet 2010.

Effets secondaires pour fludara

Les événements indésirables très courants incluent la myélosuppression (neutropénie thrombocytopénie et anémie) fièvre et frissonne la faiblesse infection de la faiblesse pneumonie contre les nausées contre la toux et la diarrhée. D'autres événements couramment signalés comprennent la mucite de malaise et l'anorexie. Des infections opportunistes graves (telles que le virus de l'herpès du zoster de l'herpès du zosteur latente et le virus de la Barr et le leucoencéphalopathie multifocal progressif) se sont produits chez les patients atteints de LLC traités par du fludara (fludarabine) pour l'injection. Les événements indésirables et les réactions qui sont plus clairement liés au médicament sont disposés ci-dessous selon le système corporel.

Systèmes hématopoïétiques

Des événements hématologiques (neutropénie thrombocytopénie et / ou anémie) ont été signalés chez la majorité des patients atteints de LLC traités par du fludara (fludarabine) pour l'injection. Au cours de la fludara (fludarabine) pour le traitement par injection de 133 patients atteints de LLC, le nombre de neutrophiles absolus a diminué à moins de 500 / mm³ chez 59% des patients que l'hémoglobine a diminué par rapport aux valeurs de prétraitement d'au moins 2 grammes dans 60% et le nombre de plaquettes a diminué par rapport aux valeurs de prétraitement d'au moins 50%. La myélosuppression peut être cumulative sévère et peut affecter plusieurs lignées cellulaires. La fibrose de la moelle osseuse s'est produite chez un patient CLL traité avec du fludara (fludarabine) pour l'injection.

Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie de la moelle osseuse de trilinéage entraînant une pancytopénie entraînant parfois une mort ont été signalées dans la surveillance post-commercialisation. La durée de la cytopénie cliniquement significative dans les cas signalés a varié d'environ 2 mois à environ 1 an. Ces épisodes se sont produits chez les patients précédemment traités ou non traités.

Des phénomènes auto-immunes potentiellement mortels et parfois mortels tels que l'anémie hémolytique thrombocytopénie / purpura thrombocytopénique (ITP), le syndrome d'Evans et l'hémophilie acquise se produiraient chez les patients recevant du fludara pour l'injection (voir (voir AVERTISSEMENTS section). La majorité des patients rechargés avec du fludara (fludarabine) pour l'injection ont développé une récidive dans le processus hémolytique.

Dans l'expérience post-marketing des cas de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë principalement associée à un traitement concomitant ou ultérieur antérieur avec des inhibiteurs ou une irradiation des agents alkylants.

Infections

Des infections graves et parfois mortelles, notamment des infections opportunistes et des réactivations des infections virales latentes telles que le virus VZV (herpès zoster) Epstein-Barr et le virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive) ont été signalées chez les patients traités avec du fludara (fludarabine) pour une injection.

Des cas rares de troubles lymphoprolifératifs associés au virus associé à Epstein-Barr (EBV) ont été signalés chez les patients traités par du fludara (fludarabine) pour l'injection.

Dans une expérience post-marketing, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive ont été signalés. La plupart des cas ont eu un résultat mortel. Beaucoup de ces cas ont été confondus par une chimiothérapie antérieure et concurrente. Le délai de début a varié de quelques semaines à environ un an après avoir lancé un traitement.

Sur les 133 patients atteints de LLC adulte dans les deux essais, il y a eu 29 décès au cours de l'étude, dont environ 50% étaient dues à une infection.

Métabolique

Le syndrome de lyse tumorale a été signalé chez les patients atteints de LLC traités par du fludara (fludarabine) pour l'injection. Cette complication peut inclure l'hyperuricémie hyperphosphatémie hypocalcémie acidose métabolique hyperkaliémie hématurie urate cristallurie et insuffisance rénale. Le début de ce syndrome peut être annoncé par la douleur au flanc et l'hématurie.

Système nerveux (voir AVERTISSEMENTS section )

Objectif Faiblesse Agitation Confusion Saisies Perturbations visuelles Neurite optique Neuropathie optique Bécité et COMA se sont produits chez les patients atteints de LLC traités par du fludara (fludarabine) pour l'injection à la dose recommandée. Une neuropathie périphérique a été observée chez les patients traités par du fludara (fludarabine) pour l'injection et un cas de poignet a été signalé. Il y a eu des rapports supplémentaires d'hémorragie cérébrale bien que la fréquence ne soit pas connue.

Système pulmonaire

Pneumonie Une manifestation fréquente de l'infection chez les patients atteints de LLC s'est produite dans 16% et 22% des personnes traitées avec du fludara (fludarabine) pour l'injection dans les études MDAH et SWOG respectivement. Des réactions d'hypersensibilité pulmonaire au fludara (fludarabine) pour l'injection caractérisée par une toux de dyspnée et un infiltrat pulmonaire interstitiel ont été observés.

Dans une expérience post-commercialisation, des cas de toxicité pulmonaire sévère ont été observés avec du fludara (fludarabine) pour une utilisation par injection qui a entraîné une pneumonite de fibrose pulmonaire pulmonaire de détresse respiratoire du SDRA et une insuffisance respiratoire. Après une origine infectieuse, certains patients ont connu une amélioration des symptômes avec des corticostéroïdes.

Système gastro-intestinal

Des perturbations gastro-intestinales telles que les nausées et les vomissements de la stomatite de diarrhée anorexie et des saignements gastro-intestinaux et une hémorragie ont été signalés chez les patients traités par du fludara (fludarabine) pour l'injection. Des élévations des niveaux d'enzyme pancréatique ont également été signalées.

Cardiovasculaire

Un œdème a été fréquemment signalé. Un patient a développé un épanchement péricardique éventuellement lié au traitement avec du fludara (fludarabine) pour l'injection. Il y a eu des rapports supplémentaires d'insuffisance cardiaque et d'arythmie, bien que la fréquence soit rare. Aucun autre événement cardiovasculaire sévère n'a été considéré comme lié au médicament.

Système génito-urinaire

De rares cas de cystite hémorragique ont été signalés chez les patients traités par du fludara (fludarabine) pour l'injection.

Peau

Peau toxicity consisting primarily of skin rashes has been reported in patients treated with FLUDARA (fludarabine) FOR INJECTION. Erythema multiforme Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis et pemphigus have been reported with fatal outcomes in some cases.

Néoplasmes

L'aggravation ou la poussée des lésions préexistantes du cancer de la peau ainsi que le nouvel apparition du cancer de la peau ont été signalées chez les patients pendant ou après le traitement avec du fludara (fludarabine) pour l'injection.

Troubles hépatobiliaires

Des élévations des niveaux enzymatiques hépatiques ont été signalées.

Les données du tableau suivant sont dérivées des 133 patients atteints de LLC qui ont reçu du fludara (fludarabine) pour l'injection dans les études MDAH et SWOG.

Pourcentage des patients atteints de LLC signalant des événements indésirables non hématologiques

Plus de 3000 patients adultes ont reçu du fludara (fludarabine) pour l'injection dans des études d'autres lymphomes leucémies et d'autres tumeurs solides. Le spectre des effets indésirables rapportés dans ces études était cohérent avec les données présentées ci-dessus.

Interactions médicamenteuses pour fludara

L'utilisation de fludara (fludarabine) pour l'injection en combinaison avec la pentostatine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité pulmonaire mortelle (voir AVERTISSEMENTS section).

Avertissements for Fludara

(Voir Avertissements en boîte )

Toxicités neurologiques dépendantes de la dose

Il y a des effets toxiques clairs dépendants de la dose observés avec le fludara (fludarabine) pour l'injection. Les niveaux de dose environ 4 fois supérieurs (96 mg / m² / jour pendant 5 à 7 jours) que ceux recommandés pour la LLC (25 mg / m² / jour pendant 5 jours) ont été associés à un syndrome caractérisé par une cécité retardée coma et la mort. Les symptômes sont apparus de 21 à 60 jours après la dernière dose. Treize des 36 patients (36%) qui ont reçu du fludara (fludarabine) pour l'injection à des doses élevées (96 mg / m² / jour pendant 5 à 7 jours) ont développé cette neurotoxicité sévère. Une toxicité similaire du système nerveux central sévère, y compris l'agitation et la confusion des crises de coma, ont été signalées chez les patients traités à des doses de l'aire de répartition de la dose recommandée pour la leucémie lymphocytaire chronique.

Dans l'expérience post-commercialisation, la neurotoxicité se produirait plus tôt ou plus tard que dans les essais cliniques (intervalle 7 à 225 jours).

L'effet de l'administration chronique de fludara (fludarabine) pour l'injection sur le système nerveux central est inconnu; Cependant, les patients ont reçu la dose recommandée jusqu'à 15 cours de thérapie.

Suppression de la moelle osseuse

La suppression sévère de la moelle osseuse est notamment une thrombocytopénie et une neutropénie de l'anémie a été signalée chez les patients traités par du fludara (fludarabine) pour l'injection. Dans une étude de phase I chez les patients atteints de tumeurs solides adultes, le temps médian au nombre de Nadir était de 13 jours (intervalle de 3 à 25 jours) pour les granulocytes et 16 jours (plage 2-32) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient des troubles hématologiques au départ soit à la suite d'une maladie, soit en raison d'un traitement myélosuppresseur antérieur. La myélosuppression cumulée peut être vue. Alors que la myélosuppression induite par la chimiothérapie est souvent une administration réversible de fludara (fludarabine) pour l'injection nécessite une surveillance hématologique soigneuse.

Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'apasie de la moelle osseuse de trilignenage entraînant une pancytopénie entraînant parfois une mort ont été signalés chez des patients adultes. La durée de la cytopénie cliniquement significative dans les cas signalés a varié d'environ 2 mois à environ 1 an. Ces épisodes se sont produits chez les patients précédemment traités ou non traités.

Réactions auto-immunes

Des cas de phénomènes auto-immunes potentiellement mortels et parfois mortels tels que l'anémie hémolytique thrombocytopénie / thrombocytopénique purpura (ITP) Evans Syndrome et l'hémophilie acquise auraient eu test de coombes positifs et qui peut ou non être en rémission de leur maladie. Les stéroïdes peuvent être efficaces pour contrôler ces épisodes hémolytiques. La majorité des patients rechargés avec du fludara (fludarabine) pour l'injection ont développé une récidive dans le processus hémolytique. Le ou les mécanismes qui prédisposent les patients au développement de cette complication n'ont pas été identifiés. Les patients subissant un traitement avec du fludara (fludarabine) pour l'injection doivent être évalués et étroitement surveillés pour l'hémolyse. L'arrêt du traitement avec le fludara (fludarabine) pour l'injection est recommandé en cas d'hémolyse.

TRANSFUSION DES MALADIES DE GRAFT ASSOCIÉS HOST

Une maladie du greffon contre hôte associée à la transfusion a été observée après transfusion de sang non irradié dans le fludara (fludarabine) pour les patients traités par injection. Le résultat mortel en raison de cette maladie a été signalé. Par conséquent, minimiser le risque de maladie de la greffe de greffe contre l'hôte qui nécessite une transfusion sanguine et qui ont subi ou qui ont reçu un traitement avec du fludara (fludarabine) pour l'injection ne devraient recevoir du sang irradié que.

Toxicité pulmonaire

Dans une étude clinique utilisant du fludara (fludarabine) pour l'injection en combinaison avec la pentostatine (désoxycoforycine) pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique réfractaire (LLC) chez les adultes, il y avait une incidence inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle. Par conséquent, l'utilisation de fludara (fludarabine) pour l'injection en combinaison avec la pentostatine n'est pas recommandée.

Catégorie de grossesse D

Sur la base de son mécanisme d'action, le phosphate de la bine à fludara (fludarabine) peut causer un dommage fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le fludara pour l'injection chez les femmes enceintes. La bine à fludara (fludarabine) administrée aux rats et aux lapins pendant l'organogenèse a provoqué une augmentation des résorption des malformations squelettiques et viscérales et une diminution des poids corporels fœtaux. Si le fludara (fludarabine) pour l'injection est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus. Les femmes en potentiel de procréation doivent être informées d'éviter de devenir enceintes.

Fertilité masculine et résultats de reproduction

Les hommes atteints de partenaires sexuels féminins en potentiel de procréation devraient utiliser la contraception pendant et après l'arrêt de la fludara pour le traitement par injection. La bine à fludara (fludarabine) peut endommager les tissus testiculaires et les spermatozoïdes. Les dommages possibles à l'ADN des spermatozoïdes soulèvent des préoccupations concernant la perte de fertilité et les anomalies génétiques chez les fœtus. La durée de cet effet est incertaine. [Voir Prévaluation de la fertilité ]

Précautions for Fludara

Général

Le fludara (fludarabine) pour l'injection est un puissant agent antinéoplasique avec des effets secondaires toxiques potentiellement significatifs. Les patients suivant un traitement doivent être étroitement observés pour les signes de toxicité hématologique et non hématologique. L'évaluation périodique de la numération sanguine périphérique est recommandée pour détecter le développement de l'anémie neutropénie et thrombocytopénie.

Chez les patients atteints de l'état altéré de la santé, le fludara (fludarabine) pour l'injection doit être donné avec prudence et après un risque / un avantage minutieux. Cela s'applique en particulier pour les patients présentant une altération sévère de la fonction de la moelle osseuse (l'immunodéficience anémie et / ou granulocytopénie) ou avec des antécédents d'infection opportuniste. Le traitement prophylactique doit être pris en compte chez les patients à risque accru de développer des infections opportunistes.

Le fludara (fludarabine) pour l'injection peut réduire la capacité de conduire ou d'utiliser des machines depuis la faiblesse des perturbations visuelles, l'agitation de confusion et les convulsions ont été observées.

Lyse de cellules tumorales

Le syndrome de lyse tumorale a été associé au fludara (fludarabine) pour le traitement par injection. Ce syndrome a été signalé chez les patients atteints de LLC présentant une grande charge tumorale. Étant donné que le fludara (fludarabine) pour l'injection peut induire une réponse dès la première semaine de précautions de traitement devrait être prise chez les patients à risque de développer cette complication.

Trouble rénal

Le fludara (fludarabine) pour l'injection doit être administré avec prudence chez les patients atteints de troubles rénaux. Il a été démontré que la clairance corporelle totale de 2-fluoro-ara-a est directement corrélée avec la clairance de la créatinine. Les patients atteints de clairance de la créatine 30 à 79 ml / min devraient avoir leur fludara (fludarabine) pour la dose d'injection réduite et être surveillés de près pour une toxicité excessive. Le fludara (fludarabine) pour l'injection ne doit pas être administré aux patients présentant une clairance de la créatine inférieure à 30 ml / min. (Voir Posologie et administration section).

Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement.

Tests de laboratoire

Pendant le traitement, le profil hématologique du patient (en particulier les neutrophiles et les plaquettes) doit être surveillé régulièrement pour déterminer le degré de suppression hématopoïétique.

Cancérogenèse

Aucune étude de cancérogénicité animale avec du fludara (fludarabine) pour injection n'a été menée.

Mutagenèse

Fludara (fludarabine) La bine phosphate n'était pas mutagène aux bactéries (test Ames) ou aux cellules mammifères (test HGRPT dans les cellules ovaires du hamster chinois) soit en présence, soit en l'absence d'activation métabolique. Fludara (fludarabine) La bine phosphate était clastogène in vitro Aux cellules ovaires du hamster chinois (aberrations chromosomiques en présence d'une activation métabolique) et induit des échanges chromatides sœurs avec et sans activation métabolique. De plus dominant test mortel chez les souris mâles).

Altération de la fertilité

Des études sur des rats et des chiens de souris ont démontré des effets indésirables liés à la dose sur le système reproducteur masculin. Les observations consistaient en une diminution des poids testiculaires moyens chez la souris et les rats avec une tendance vers une diminution des poids testiculaires chez les chiens et la dégénérescence et la nécrose de l'épithélium spermatogène des testicules chez les rats et les chiens de souris. Les effets indésirables possibles sur la fertilité chez l'homme n'ont pas été évalués de manière adéquate.

Grossesse

Catégorie de grossesse D

(voir AVERTISSEMENTS section).

Sur la base de son mécanisme d'action, le phosphate de la bine à fludara (fludarabine) peut causer un dommage fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le phosphate de fludarabine chez les femmes enceintes. Le phosphate de la bine à fludara (fludarabine) était embryoléthal et tératogène chez le rat et les lapins. Si le fludara (fludarabine) pour l'injection est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus. Les femmes en potentiel de procréation doivent être informées d'éviter de devenir enceintes.

Chez le rat, des doses intraveineuses répétées de bine phosphate de fludara (fludarabine) à 2,4 fois et 7,2 fois la dose humaine recommandée IV (25 mg / m²) administrée pendant l'organogenèse ont provoqué une augmentation des résorptions de résorption squelettique et viscérale (des poids fetuals du corps fœtal et des poids fetaires diminués. La toxicité maternelle n'était pas apparente à 2,4 fois la dose humaine IV et était limitée à un léger poids corporel diminue à 7,2 fois la dose humaine IV. Chez les lapins, des doses intraveineuses ont répété de la bine phosphate de fludara (fludarabine) à 3,8 fois la dose IV humaine administrée pendant l'organogenèse, l'embryon a augmenté l'embryon et la létalité fœtale comme indiqué par une résorption accrue et une diminution des fœtus vivants. Une augmentation significative des malformations, notamment l'hydrocéphalie de la fente palatine, les fusions brachydactyly des chiffres de la hernie diaphragmatique / des défauts du grand vaisseau et des anomalies de vertbrae / côtes ont été observées à tous les niveaux de dose (≥ 0,5 fois la dose humaine IV).

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le phosphate de bine à fludara (fludarabine) est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de réactions indésirables graves, notamment la tumorigénicité chez les nourrissons en soins infirmiers, une décision doit être prise pour interrompre les soins infirmiers ou interrompre le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

Les données soumises à la FDA ont été insuffisantes pour établir l'efficacité de toute tumeur maligne d'enfance. Le fludara (fludarabine) pour l'injection a été évalué chez 62 patients pédiatriques (âge médian de 10 plages 1-21) avec une leucémie aiguë réfractaire (45 patients) ou des tumeurs solides (17 patients). Le fludara (fludarabine) pour le régime d'injection testé pour les patients pédiatriques de leucémie lymphocytaire aiguë (tous) était un bolus de chargement de 10,5 mg / m² / jour suivi d'une perfusion continue de 30,5 mg / m² / jour pendant 5 jours. Chez 12 patients pédiatriques atteints de myélosuppression limitant la dose de tumeurs solides, a été observé avec une dose de chargement de 8 mg / m² / jour suivie d'une perfusion continue de 23,5 mg / m² / jour pendant 5 jours. La dose maximale tolérée était une dose de chargement de 7 mg / m² / jour suivie d'une perfusion continue de 20 mg / m² / jour pendant 5 jours. La toxicité du traitement comprenait la suppression de la moelle osseuse. Le nombre de plaquettes semblait être plus sensible aux effets du fludara (fludarabine) pour l'injection que hémoglobine et le nombre de globules blancs. D'autres événements indésirables comprenaient des refroidissements de fièvre asthénie des nausées éruptions cutanées vomissements diarrhée et infection. Il n'y a eu aucune occurrences de neuropathie périphérique ou de réaction d'hypersensibilité pulmonaire.

Vaccination

Pendant et après le traitement avec du fludara (fludarabine) pour la vaccination par injection avec des vaccins vivants doit être évité.

Progression de la maladie

Le syndrome de Richter a été signalé chez les patients atteints de LLC.

Informations sur la surdose pour fludara

Doses élevées de fludara pour l'injection (voir AVERTISSEMENTS section ) ont été associés à une toxicité irréversible du système nerveux central caractérisé par le coma et la mort retardés. Des doses élevées sont également associées à une thrombocytopénie sévère et neutropénie En raison de la suppression de la moelle osseuse. Il n'y a pas d'antidote spécifique connu pour le fludara (fludarabine) pour un surdosage d'injection. Le traitement consiste en l'arrêt des médicaments et une thérapie de soutien.

Contre-indications pour fludara

Le fludara (fludarabine) pour l'injection est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à ses composants.

Pharmacologie clinique for Fludara

Fludara (fludarabine) La bine phosphate est rapidement déphosphorylée en 2-fluoro-ara-A puis phosphorylée par intracellulaire par la désoxycytidine kinase au triphosphate actif 2-fluoro-arp-ATP. Ce métabolite semble agir en inhibant l'ADN polymérase alpha ribonucléotide réductase et l'ADN primase inhibant ainsi la synthèse d'ADN. Le mécanisme d'action de cet antimétabolite n'est pas complètement caractérisé et peut être multifacé.

Des études de phase I chez l'homme ont démontré que le phosphate de bine à fludara (fludarabine) est rapidement converti en métabolite actif 2-fluoro-ara-a quelques minutes après la perfusion intraveineuse. Par conséquent, les études de pharmacologie clinique se sont concentrées sur la pharmacocinétique 2-fluoro-ara-a. Après les cinq doses quotidiennes de 25 mg de 2-fluoro-ara-AMP / m² aux patients cancéreux infusés pendant 30 minutes, les concentrations de 2-fluoro-ara-a montrent une accumulation modérée. Au cours d'un traitement de 5 jours, l'annexe 2-fluoro-ara-a des niveaux de creux plasmatique a augmenté d'un facteur d'environ 2. La demi-vie terminale de 2-fluoro-ara-a a été estimée à environ 20 heures. La liaison aux protéines plasmatiques in vitro du bine à fludara (fludarabine) variait entre 19% et 29%.

Une corrélation a été notée entre le degré de nadir de granulocytes absolus et une surface accrue sous la courbe de temps de concentration x (AUC).

Populations spéciales

Patients pédiatriques

Des données pharmacocinétiques limitées pour le fludara (fludarabine) pour l'injection sont disponibles à partir d'une étude publiée sur les enfants (âgés de 1 à 21 ans) avec des leucémies aiguës réfractaires ou des tumeurs solides (étude du groupe du cancer des enfants 097). Lorsque le fludara (fludarabine) pour l'injection a été administré sous forme de dose de chargement en 10 minutes, suivi immédiatement d'une perfusion continue de 5 jours, des conditions en régime permanent ont été atteintes tôt.

Patients souffrant de troubles rénaux

La clairance corporelle totale du métabolite principal 2-fluoro-ara-a était en corrélation avec la clairance de la créatinine indiquant l'importance de la voie d'excrétion rénale pour l'élimination du médicament. La clairance rénale représente environ 40% de la clairance totale du corps. Les patients atteints de clairance de la créatine 30 à 79 ml / min devraient avoir leur fludara (fludarabine) pour la dose d'injection réduite et être surveillés de près pour une toxicité excessive. En raison de données insuffisantes, le fludara (fludarabine) pour l'injection ne doit pas être administré aux patients atteints de dégagement de créatinine inférieur à 30 ml / min. (Voir Posologie et administration section).

Études cliniques

Deux études ouvertes à bras unique sur le fludara (fludarabine) pour l'injection ont été menées chez des patients adultes atteints de RLL réfractaire à au moins un schéma antérieur contenant un agent alkylante standard. Dans une étude menée par M.D. Anderson Cancer Center (MDAH), 48 patients ont été traités avec une dose de 22 à 40 mg / m² par jour pendant 5 jours tous les 28 jours. Une autre étude menée par le Southwest Oncology Group (SWOG) a impliqué 31 patients traités avec une dose de 15-25 mg / m² par jour pendant 5 jours tous les 28 jours. Les taux globaux de réponse objective étaient respectivement de 48% et 32% dans les études MDAH et SWOG. Le taux de réponse complet dans les deux études était de 13%; Le taux de réponse partiel était de 35% dans l'étude MDAH et 19% dans l'étude SWOG. Ces taux de réponse ont été obtenus en utilisant des critères de réponse standardisés développés par le groupe de travail CLL du National Cancer Institute et ont été obtenus chez des patients fortement prétraités. La capacité du fludara (fludarabine) pour l'injection à induire un taux de réponse significatif chez les patients réfractaires suggère une résistance croisée minimale avec des agents anti-CLL couramment utilisés.

Le délai médian de réponse dans les études MDAH et SWOG était de 7 semaines (fourchette de 1 à 68 semaines) et 21 semaines (fourchette de 1 à 53 semaines) respectivement. La durée médiane du contrôle de la maladie était de 91 semaines (MDAH) et 65 semaines (SWOG). La survie médiane de tous les patients atteints de LLC réfractaire traités par du fludara (fludarabine) pour l'injection était respectivement de 43 semaines et 52 semaines dans les études de MDAH et SWOG.

Le stade RAI s'est amélioré au stade II ou mieux chez 7 des 12 répondants MDAH (58%) et chez 5 des 7 répondants SWOG (71%) qui étaient de stade III ou IV au départ. Dans les études combinées, la concentration moyenne d'hémoglobine s'est améliorée de 9,0 g / dL au départ à 11,8 g / dL au moment de la réponse dans un sous-groupe de patients anémiques. De même, le nombre de plaquettes moyens s'est amélioré de 63500 / mm³ à 103300 / mm³ au moment de la réponse dans un sous-groupe de patients qui étaient thrombocytopéniques au départ.

Informations sur les patients pour fludara

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