Les Giles

Le Fingolimod est un modulateur de récepteur de sphingosine 1-phosphate.

Le fingolimod chimiquement est 2-amino-2- [2- (4-octylphényl) éthyl] propan-13-diol chlorhydrate. Sa structure est indiquée ci-dessous:

Le chlorhydrate de fingolimod est une poudre blanche à pratiquement blanche qui est librement soluble dans l'eau et l'alcool et soluble dans le propylène glycol. Il a un poids moléculaire de 343,93.

Gilenya est fourni sous forme de capsules de gélatine dure 0,5 mg pour une utilisation orale. Chaque capsule contient 0,56 mg de chlorhydrate de fingolimod équivalent à 0,5 mg de fingolimod.

Chaque capsule GILENYA 0,5 mg contient les ingrédients inactifs suivants: Gélatine Magnésium stéarate de mannitol de dioxyde de titane à l'oxyde de fer jaune.

Utilisations pour Gilenya

Le Gilenya est indiqué pour le traitement des formes de sclérose en plaques (SEP) pour inclure une maladie réélectant une maladie rémittente et une maladie progressive secondaire active chez les patients de 10 ans et plus.

Dosage pour Gilenya

Évaluation avant de lancer Gilenya

Évaluation cardiaque

Obtenir une évaluation cardiaque chez les patients atteints de certaines conditions préexistantes [voir Avertissements et précautions ].

Avant le début du traitement, déterminez si les patients prennent des médicaments qui pourraient ralentir la fréquence cardiaque ou la conduction auriculoventriculaire (AV) [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].

Numéro de sang complet (CBC)

Examiner les résultats d'une CBC récente [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses ].

Transaminases sériques (Alt et AST) et total de bilirubines

Avant de commencer le traitement avec Gilenya (c'est-à-dire dans les 6 mois), obtenir des transaminases sériques [l'alanine transaminase (ALT) et l'aspartate transférase (AST)] et les niveaux totaux de bilirubine [voir Avertissements et précautions ].

Évaluation ophtalmique

Obtenez une évaluation de référence du fond, y compris la Macula, près du début du traitement avec Gilenya [voir Avertissements et précautions ].

Examen de la peau

Obtenez un examen cutané de base avant ou peu de temps après le début de Gilenya. Si une lésion cutanée suspecte est observée, elle doit être rapidement évaluée [voir Avertissements et précautions ].

Médicaments antérieurs

Si les patients prennent des thérapies antinéoplasiques immunosuppressives ou immunitaires ou s'il y a des antécédents d'utilisation préalable de ces médicaments, considérez des effets immunosuppressifs additifs imprévus avant de lancer un traitement avec Gilenya [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses ].

Vaccinations

Tester les patients pour les anticorps contre le virus de la varicelle zona (VZV) avant de lancer Gilenya; La vaccination VZV des patients en anticorps négatives est recommandée avant de commencer le traitement par Gilenya [voir Avertissements et précautions ]. Il est recommandé que les patients pédiatriques complètent si possible toutes les vaccinations conformément aux directives actuelles de la vaccination avant de lancer un traitement Gilenya.

Instructions d'administration importantes

Les patients qui lancent Gilenya et ceux qui réinitialisent le traitement après l'arrêt pendant plus de 14 jours nécessitent une surveillance de première dose. Cette surveillance est également recommandée lorsque la dose est augmentée chez les patients pédiatriques [voir Posologie et administration ].

Gilenya peut être pris avec ou sans nourriture.

Dosage recommandé

Chez les adultes et les patients pédiatriques, 10 ans et plus pesant plus de 40 kg, la dose recommandée de Gilenya est de 0,5 mg par voie orale une fois par jour.

Chez les patients pédiatriques, 10 ans et plus pesant moins ou égal à 40 kg, la dose recommandée de Gilenya est de 0,25 mg par voie orale une fois par jour.

Les doses de fingolimod supérieures à 0,5 mg sont associées à une plus grande incidence de réactions indésirables sans avantage supplémentaire.

Surveillance de la première dose

L'initiation du traitement de Gilenya entraîne une diminution de la fréquence cardiaque pour laquelle la surveillance est recommandée [voir Avertissements et précautions Pharmacologie clinique ]. Prior to dosing et at the end of the observation period obtain an electrocardiogram (ECG) in all patients.

Première surveillance de 6 heures

Administrer la première dose de Gilenya dans un cadre dans lequel des ressources pour gérer de manière appropriée la bradycardie symptomatique sont disponibles. Surveillez tous les patients pendant 6 heures après la première dose pour les signes et symptômes de bradycardie avec un impulsion horaire et une mesure de la pression artérielle.

Surveillance supplémentaire après une surveillance de 6 heures

Continuez à surveiller jusqu'à ce que l'anomalie résout si l'une des éléments suivants est présent (même en l'absence de symptômes) après 6 heures:

• La fréquence cardiaque 6 heures après le dose est inférieure à 45 battements par minute (BPM) chez les adultes de moins de 55 bpm chez les patients pédiatriques de 12 ans et plus ou moins de 60 bpm chez les patients pédiatriques de 10 ou 11 ans;
• La fréquence cardiaque 6 heures postdose est à la valeur la plus faible après la dose, ce qui suggère que l'effet pharmacodynamique maximal sur le cœur peut ne pas avoir eu lieu;
• L'ECG 6 heures postdose montre un nouveau bloc auriculaire (ATRIOventriculaire (AV) plus élevé.

Si une bradycardie symptomatique postdose se produit, lancez une gestion appropriée, commencez une surveillance continue de l'ECG et continuez à surveiller jusqu'à ce que les symptômes soient résolus si aucun traitement pharmacologique n'est requis. Si un traitement pharmacologique est nécessaire, continuez à surveiller la nuit et répétez une surveillance de 6 heures après la deuxième dose.

Surveillance d'une nuit

La surveillance continue de l'ECG dans un établissement médical doit être instituée:

• chez les patients qui nécessitent une intervention pharmacologique pour la bradycardie symptomatique. Chez ces patients, la stratégie de surveillance de la première dose doit être répétée après la deuxième dose de Gilenya;
• Chez les patients atteints d'un peu de cœur et de conditions cérébrovasculaires préexistantes [voir Avertissements et précautions ]]
• Chez les patients présentant un intervalle QTC prolongé avant le dosage ou pendant l'observation de 6 heures ou à un risque supplémentaire d'allongement du QT ou sur une thérapie concomitante avec les médicaments prolongeant QT avec un risque connu de torsades de pointes [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses ]]
• chez les patients recevant une thérapie concomitante avec des médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque ou la conduction AV [voir Interactions médicamenteuses ].

Surveillance après réinitiation du traitement après l'arrêt

Lors du redémarrage de Gilenya après l'arrêt pendant plus de 14 jours après le premier mois de traitement, effectuez une surveillance de la première dose car les effets sur la fréquence cardiaque et la conduction AV peuvent se reproduire sur la réintroduction du traitement Gilenya [voir Posologie et administration ]. The same precautions (first-dose monitoring) as for initial dosing are applicable. Within the first 2 weeks of treatment first-dose procedures are recommended after interruption of 1 day or more; during Weeks 3 et 4 of treatment first-dose procedures are recommended after treatment interruption of more than 7 days.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Les Giles est disponible comme:

• 0,25 mg de capsules dures avec un corps et un capuchon opaques en ivoire avec une empreinte radiale noire de 0,25 mg sur le capuchon et une bande radiale noire sur le corps de la capsule.
• 0,5 mg de capsules dures avec un corps opaque blanc et un capuchon jaune vif imprimé avec un fty 0,5 mg sur le capuchon et 2 bandes radiales imprimées sur le corps de la capsule avec de l'encre jaune.

0,25 mg Giles Les capsules sont fournies comme suit: capsules de gélatine dure avec un corps et un capuchon opaques en ivoire avec une empreinte radiale noire de 0,25 mg sur le capuchon et une bande radiale noire sur le corps de la capsule

Carton de 7 capsules contenant 1 carte blister de 7 capsules par carte blister NDC 0078-0965-89

0,5 mg les Giles Les capsules sont fournies comme suit: capsules de gélatine dure avec un corps opaque blanc et un capuchon jaune vif imprimé avec un FTY 0,5 mg sur le capuchon et 2 bandes radiales imprimées sur le corps de la capsule avec de l'encre jaune.

Bouteille de 30 capsules NDC 0078-0607-15
Carton de 7 capsules contenant 1 carte blister de 7 capsules par carte blister NDC 0078-0607-89

Stockage et manipulation

Les Giles capsules should be stored at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F). Protect from moisture.

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936 © Novartis. Révisé: juin 2024

Effets secondaires for Gilenya

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ailleurs dans l'étiquetage:

• Bradyarhythmie et blocs auriculo-ventriculaires [voir Avertissements et précautions ]
• Infections [voir Avertissements et précautions ]
• Leucoencéphalopathie multifocale progressive [voir Avertissements et précautions ]
• Œdème maculaire [voir Avertissements et précautions ]
• Blessure au foie [voir Avertissements et précautions ]
• Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur [voir Avertissements et précautions ]
• Effets respiratoires [voir Avertissements et précautions ]
• Risque fœtal [voir Avertissements et précautions ]
• Augmentation grave de l'invalidité après avoir arrêté Gilenya [voir Avertissements et précautions ]
• Sclérose en plaques tumefactive [voir Avertissements et précautions ]
• Augmentation de la tension artérielle [voir Avertissements et précautions ]
• Tumeurs malignes [voir Avertissements et précautions ]
• Effets du système immunitaire après l'arrêt de Gilenya [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Adultes

Dans les essais cliniques (études 1 2 et 3), un total de 1212 patients présentant des formes de sclérose en plaques rechutes ont reçu du gilenya 0,5 mg. Cela comprenait 783 patients qui ont reçu du gilenya 0,5 mg dans les essais contrôlés par placebo à 2 ans (études 1 et 3) et 429 patients qui ont reçu Gilenya 0,5 mg dans l'essai à contrôle actif d'un an (étude 2). L'exposition globale dans les essais contrôlés était équivalente à 1716 années-personnes. Environ 1 000 patients ont reçu au moins 2 ans de traitement avec Gilenya 0,5 mg. Dans toutes les études cliniques, y compris des études d'extension incontrôlées, l'exposition à Gilenya 0,5 mg était d'environ 4119 années-personnes.

Dans les essais contrôlés par placebo, les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10% et supérieure au placebo) pour Gilenya 0,5 mg ont été des maux de tête pour la transaminase du foie de la transaminase diarrhée Diarrhée toux de la grippe douleurs abdominales et douleurs abdominales à l'extrémité. Les événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits chez plus de 1% des patients prenant du gilenya 0,5 mg étaient des élévations sériques de transaminase (NULL,7% par rapport à 1% sur le placebo) et un carcinome basal à cellules (1% par rapport à 0,5% sur le placebo).

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables dans les études cliniques chez les adultes qui se sont produits chez ≥ 1% des patients traités par Gilenya et un taux ≥ 1% plus élevé que pour le placebo.

Tableau 1: Réactions indésirables rapportées dans les études adultes 1 et 3 (survenant chez ≥ 1% des patients et rapportée pour Gilenya 0,5 mg à ≥ 1% de taux plus élevé que pour le placebo)

Réactions indésirables	Les Giles 0.5 mg N = 783%	Placebo N = 773%
Infections
Grippe	11	8
Sinusite	11	8
Bronchite	8	5
Herpès zoster	2	1
Tu connais le versicolor	2	<1
Troubles cardiaques
Bradycardie	3	1
Troubles du système nerveux
Mal de tête	25	24
Migraine	6	4
Troubles gastro-intestinaux
Nausée	13	12
Diarrhée	13	10
Douleurs abdominales	11	10
Troubles généraux et conditions d'administration
Asthénie	2	1
Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif
Maux de dos	10	9
Douleur à l'extrémité	10	7
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Alopécie	3	2
Kératose actinique	2	1
Enquêtes
Élévations de la transaminase hépatique (ALT / GGT / AST)	15	4
Les triglycérides sanguins ont augmenté	3	1
Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires
Toux	12	11
Dyspnée	9	7
Troubles oculaires
Vision flou	4	2
Troubles vasculaires
Hypertension	8	4
Troubles du système sanguin et lymphatique
Lymphopénie	7	<1
Leucopénie	2	<1
Néoplasmes bénins malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)
Papillome de peau	3	2
Carcinome basal des cellules	2	1
Abréviations: Alt alanine transaminase; Ast aspartate transférase; GGT Gamma-glutamyl transférase.

Les effets indésirables de l'eczéma et du prurit de la pneumonie et du prurit ont également été signalés dans les études 1 et 3 mais n'ont pas répondu aux critères de taux de rapport pour l'inclusion dans le tableau 1 (la différence était inférieure à 1%).

Les effets indésirables avec Gilenya 0,5 mg dans l'étude 2 L'étude à 1 an à contrôle actif (contre l'interféron bêta-1a) était généralement similaire à celles des études 1 et 3.

Événements vasculaires

Des événements vasculaires comprenant des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques et une maladie occlusive artérielle périphérique ont été signalés dans des essais cliniques préalables chez les patients qui ont reçu des doses de gilenya (NULL,25 mg à 5 mg) plus élevées que recommandées pour une utilisation dans la SEP. Des événements similaires ont été signalés avec Gilenya en milieu de commercialisation, bien qu'une relation causale n'ait pas été établie.

Crise d'épilepsie

Des cas de convulsions, y compris le statut epilepticus Effets indésirables ]. In adult clinical trials the rate of crise d'épilepsies was 0.9% in Les Giles-treated patients et 0.3% in placebo-treated patients. It is unknown whether these events were related to the effects of sclérose en plaques alone to Les Giles or to a combination of both.

Patients pédiatriques de 10 ans et plus

Dans l'essai pédiatrique contrôlé (étude 4), le profil de sécurité chez les patients pédiatriques recevant du gilenya 0,25 mg ou 0,5 mg par jour était similaire à celui observé chez les patients adultes.

Dans l'étude pédiatrique, des cas de crises ont été signalés chez 5,6% des patients traités par Gilenya et 0,9% des patients traités par l'interféron bêta-1a [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Gilenya. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système sanguin et lymphatique: Anémie hémolytique et thrombocytopénie

Troubles hépatobiliaires: Blessure au foie [voir Avertissements et précautions ]

Infections: Infections including cryptococcal infections [see Avertissements et précautions ] Infection par le virus du papillome humain (HPV), y compris les verrues de dysplasie du papillome et le cancer lié au VPH [voir Avertissements et précautions ] leucoencéphalopathie multifocale progressive [voir Avertissements et précautions ]

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Myalgie de l'arthralgie

Troubles du système nerveux: Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur [voir Avertissements et précautions ] des crises comprenant le statut epilepticus [voir Effets indésirables ]

Néoplasmes bénins malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes): Mélanome Lymphome cutané à cellules à cellules Merkel (y compris la mycose fungoides) carcinome épidermoïde du sarcome de Kaposi [voir [voir Avertissements et précautions ]

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]

Quelle est la tizanidine HCL prescrite pour

Interactions médicamenteuses for Gilenya

QT prolongeant les médicaments

Les Giles has not been studied in patients treated with drugs that prolong the QT interval. Drugs that prolong the QT interval have been associated with cases of torsades de pointes in patients with bradycardia. Since initiation of Les Giles treatment results in decreased heart rate et may prolong the QT interval patients on QT prolonging drugs with a known risk of torsades de pointes (e.g. Citalopram chlorpromazine halopéridol méthadone érythromycine) should be monitored overnight with continuous ECG in a medical facility [see Posologie et administration Avertissements et précautions ].

Kétoconazole

Les taux sanguins de fingolimod et de fingolimod-phosphate sont augmentés de 1,7 fois lorsqu'ils sont utilisés en concomitance avec le kétoconazole. Les patients qui utilisent du gilenya et du kétoconazole systémique concomitante doivent être étroitement surveillés car le risque de réactions indésirables est plus élevé.

Vaccins

Les Giles reduces the immune response to vaccination. Vaccination may be less effective during et for up to 2 months after discontinuation of treatment with Les Giles [see Pharmacologie clinique ]. Avoid the use of live attenuated vaccines during et for 2 months after treatment with Les Giles because of the risk of infection. It is recommended that pediatric patients if possible be brought up to date with all immunizations in agreement with current immunization guidelines prior to initiating Les Giles therapy.

Thérapies antinéoplastiques immunosuppressives ou immunitaires

Les thérapies antinéoplasiques immunitaires ou immunosuppressives (y compris les corticostéroïdes) devraient augmenter le risque d'immunosuppression et le risque d'effets additifs du système immunitaire doit être pris en compte si ces thérapies sont co-administrées avec Gilenya. Lors du passage des médicaments avec des effets immunitaires prolongés tels que le tériflunomide ou la mitoxantrone du natalizumab, la durée et le mode d'action de ces médicaments doivent être considérés pour éviter les effets immunosuppresseurs additifs involontaires lors de l'initiation de Gilenya [voir Avertissements et précautions ].

Médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque ou la conduction atrioventriculaire (par exemple les bêta-bloquants ou Diltiazem)

L'expérience avec Gilenya chez les patients recevant une thérapie concomitante avec des médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque ou la conduction AV (par exemple, les bêta-bloqueurs de digoxine ou les bloqueurs de canaux calciques à la fréquence cardiaque tels que Diltiazem ou Verapamil) est limité. Étant donné que l'initiation du traitement à Gilenya peut entraîner une diminution supplémentaire de l'utilisation concomitante de ces médicaments lors de l'initiation de Gilenya peut être associée à une bradycardie sévère ou à un bloc cardiaque. Demandez conseil au médecin prescrivant ces médicaments concernant la possibilité de passer à des médicaments qui ne ralentissent pas la fréquence cardiaque ou la conduction auriculo-ventriculaire avant de lancer Gilenya. Les patients qui ne peuvent pas changer doivent avoir une surveillance ECG continue du jour au lendemain après la première dose [voir Posologie et administration Avertissements et précautions ].

Interaction de test de laboratoire

Parce que Gilenya réduit le nombre de lymphocytes sanguins via la redistribution des organes lymphoïdes secondaires du nombre de lymphocytes sanguins périphériques ne peut pas être utilisé pour évaluer le statut de sous-ensemble lymphocytaire d'un patient traité par Gilenya. Une CBC récente devrait être disponible avant de lancer un traitement avec Gilenya.

Avertissements pour Gilenya

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Gilenya

Bradyarhythmie et blocs auriculo-ventriculaires

En raison d'un risque de bradyarythmie et de blocs AV, les patients doivent être surveillés lors de l'initiation du traitement à Gilenya [voir Posologie et administration ].

Réduction de la fréquence cardiaque

Après la première dose de Gilenya, la diminution de la fréquence cardiaque commence dans une heure. Le jour 1, la baisse maximale de la fréquence cardiaque se produit généralement dans les 6 heures et se rétablit, mais pas aux niveaux de base de 8 à 10 heures après le dose. En raison de la variation diurne physiologique, une deuxième période de fréquence cardiaque diminue dans les 24 heures suivant la première dose. Chez certains patients, la diminution de la fréquence cardiaque au cours de la deuxième période est plus prononcée que la diminution observée au cours des 6 premières heures. Les fréquences cardiaques inférieures à 40 bpm chez l'adulte et en dessous de 50 bpm chez les patients pédiatriques se sont rarement produites. Dans les essais cliniques contrôlés chez les patients adultes, les effets indésirables de la bradycardie symptomatique après la première dose ont été signalés chez 0,6% des patients recevant du gilenya 0,5 mg et de 0,1% des patients sous placebo. Les patients qui ont subi une bradycardie étaient généralement asymptomatiques, mais certains patients ont connu des palpitations de fatigue des étourdissements d'hypotension et / ou des douleurs thoraciques qui se sont généralement résolues dans les 24 premières heures de traitement.

Les patients atteints de conditions préexistantes (par exemple, maladie cardiaque ischémique Antécédents de l'infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive Antécédents antécédents de la maladie de Bradycardie de la maladie de la bradycardie de la bradycardie de la bradycardie Première dose de Gilenya. Avant le traitement avec Gilenya, ces patients devraient avoir une évaluation cardiaque par un médecin de manière appropriée pour effectuer une telle évaluation et si elle est traitée avec Gilenya, doit être surveillée pendant la nuit avec une ECG continue dans un établissement médical après la première dose.

Étant donné que l'initiation du traitement de Gilenya entraîne une diminution de la fréquence cardiaque et peut prolonger les patients intervalles de QT avec un intervalle de QTC prolongé (> 450 msec mâles adultes et pédiatriques)> 470 msc adultes ou> 460 msc femelles pédiatriques) avant l'observation de 6 heures ou pendant un risque supplémentaire pour le QT (E.Gokalmalemnemia. Syndrome) ou sur une thérapie concomitante avec les médicaments prolongeant le QT avec un risque connu de torsades de pointes (par exemple, le citalopram chlorpromazine halopéridol méthadone érythromycine) doit être surveillé pendant la nuit avec une ECG continue dans un établissement médical.

Après la deuxième dose, une nouvelle diminution de la fréquence cardiaque peut se produire par rapport à la fréquence cardiaque avant la deuxième dose, mais ce changement est d'une ampleur plus petite que celle observée après la première dose. Avec une dosage continu, la fréquence cardiaque revient à la ligne de base dans le mois suivant le traitement chronique. Les données cliniques indiquent que les effets de Gilenya sur la fréquence cardiaque sont maximaux après la première dose, bien que les effets plus doux sur la fréquence cardiaque puissent persister pendant la moyenne 2 à 4 semaines après le début de la thérapie, date à laquelle la fréquence cardiaque revient généralement à la ligne de base. Les médecins devraient continuer à être alertes aux rapports des patients sur les symptômes cardiaques.

Blocs auriculo-ventriculaires

L'initiation du traitement de Gilenya a entraîné des retards transitoires de conduction AV. Dans des essais cliniques contrôlés chez les patients adultes, un bloc AV au premier degré après la première dose s'est produit chez 4,7% des patients recevant du GILENYA et 1,6% des patients sous placebo. Dans une étude de 697 patients avec des données de surveillance Holter de 24 heures disponibles après leur première dose (n = 351 recevant des blocs AV de Gilenya et N = 346 sur placebo) (blocs AV) (Mobitz Types I [Wenckebach] ou 2: 1 AV Blocks) se sont produits chez 4% (n = 14) des patients recevant du gilenya et 2% (n = 7) de patients sur placebo. Sur les 14 patients recevant du GILENYA, 7 patients avaient un bloc de 2: 1 AV (5 patients dans les 6 premières heures postdose et 2 patients après 6 heures après le dose). Tous les blocs AV au deuxième degré sur le placebo étaient Mobitz Type I et se sont produits après les 12 premières heures postdose. Les anomalies de la conduction étaient généralement transitoires et asymptomatiques et résolues dans les 24 premières heures de traitement, mais elles nécessitaient parfois un traitement avec de l'atropine ou de l'isoprotérénol.

Expérience de commercialisation de la poste

Dans le cadre du boursier postal, le bloc AV au troisième degré et le bloc AV avec une évasion jonctionnelle ont été observés pendant la période d'observation de 6 heures de première dose avec Gilenya. Des événements de début de retard isolés, notamment l'asystole transitoire et la mort inexpliquée, se sont produits dans les 24 heures suivant la première dose. Ces événements ont été confondus par des médicaments concomitants et / ou une maladie préexistante et la relation avec Gilenya est incertaine. Des cas de syncope ont également été signalés après la première dose de Gilenya.

Infections

Risque d'infections

Les Giles causes a dose-dependent reduction in peripheral lymphocyte count to 20%-30% of baseline values because of reversible sequestration of lymphocytes in lymphoid tissues. Les Giles may therefore increase the risk of infections some serious in nature [see Pharmacologie clinique ]. Life-threatening et fatal infections have occurred in association with Les Giles.

Avant de lancer un traitement avec Gilenya, une CBC récente (c'est-à-dire dans les 6 mois ou après l'arrêt de la thérapie antérieure) devrait être disponible. Envisagez de suspendre le traitement avec Gilenya si un patient développe une infection grave et réévaluez les avantages et les risques avant la réinitiation du traitement. Étant donné que l'élimination du fingolimod après l'arrêt peut prendre jusqu'à 2 mois continuer à surveiller les infections tout au long de cette période. Instruire les patients recevant Gilenya de signaler les symptômes des infections à un médecin. Les patients atteints d'infections actifs ou chroniques actives ne doivent pas commencer le traitement tant que l'infection n'est résolue.

Dans les essais contrôlés par le placebo MS chez les patients adultes, le taux global d'infections (72%) avec Gilenya était similaire au placebo. Cependant, la bronchite herpès zoster la sinusite et la pneumonie étaient plus fréquentes chez les patients traités par Gilenya. Des infections graves se sont produites à un taux de 2,3% dans le groupe Gilenya contre 1,6% dans le groupe placebo.

Effets secondaires communs de Depo provera

Dans le cadre du marché postal, des infections graves avec des agents pathogènes opportunistes, y compris des virus (par exemple, des champignons Virus de John Cunningham [JCV] Virus d'herpès simplex 1 et 2 Virus Varicella) (par exemple les cryptocoques) et les bactéries (par exemple les mycobactéries atypiques) ont été rapportées avec Gilenya. Les patients présentant des symptômes et des signes cohérents avec l'une de ces infections doivent subir une évaluation diagnostique rapide et un traitement approprié.

Infections virales de l'herpès

Dans les essais contrôlés par placebo chez les patients adultes, le taux d'infections herpétiques était de 9% chez les patients recevant du gilenya 0,5 mg et 7% sur le placebo.

Deux patients sont morts d'infections herpétiques lors d'essais contrôlés. Un décès était dû à la dissémination de l'herpès primaire Zoster et l'autre était à l'encéphalite de l'herpès simplex. Dans les deux cas, les patients prenaient une dose de 1,25 mg de fingolimod (supérieur à la dose recommandée de 0,5 mg) et avaient reçu une corticothérapie à haute dose pour traiter les rechutes suspectées de la SEP.

De graves événements potentiellement mortels d'infections disséminées de varicelle zoster et d'herpès simplex, y compris des cas d'encéphalite et de défaillance multiorganique, se sont produites avec Gilenya en milieu de commercialisation postal. Inclure des infections herpétiques disséminées dans le diagnostic différentiel des patients qui reçoivent du gilenya et présentent une rechute de SEP atypique ou une défaillance multiorganique.

Des cas de sarcome de Kaposi ont été signalés dans le cadre du marché postal. Le sarcome de Kaposi est un trouble angioprolifératif qui est associé à l'infection avec le virus de l'herpès humain 8 (HHV-8). Les patients présentant des symptômes ou des signes cohérents avec le sarcome de Kaposi doivent être référés pour une évaluation et une gestion diagnostiques rapides.

Infections des cryptocoques

Des infections cryptococciques, y compris des cas de méningite cryptococcique mortelle et d'infections disséminées, ont été signalées avec Gilenya en milieu de commercialisation postal. Des infections cryptocoques se sont généralement produites après environ 2 ans de traitement à Gilenya mais peuvent se produire plus tôt. La relation entre le risque d'infection cryptococcique et la durée du traitement est inconnue. Les patients présentant des symptômes et des signes cohérents avec une infection cryptococcique doivent subir une évaluation et un traitement diagnostiques rapides.

Traitement antérieur et concomitant avec des thérapies antinéoplasiques immunosuppressives ou immunitaires

Dans les études cliniques, les patients qui ont reçu le Gilenya n'ont pas reçu de traitement concomitant avec des thérapies antinéoplasiques non corticostéroïdes immunosuppressives ou immuno-modulatrices utilisées pour le traitement de la SEP. L'utilisation concomitante de Gilenya avec l'une de ces thérapies et également avec des corticostéroïdes devrait augmenter le risque d'immunosuppression [voir Interactions médicamenteuses ].

Lors du passage à Gilenya des médicaments immuno-modululants ou immunosuppresseurs, considérez la durée de leurs effets et leur mode d'action pour éviter les effets immunosuppresseurs involontaires.

Test / vaccination des anticorps du virus Varicella Zoster

Les patients sans professionnel de la santé ont confirmé que les antécédents de varicelle ou sans documentation d'un cours complet de vaccination contre VZV doivent être testés pour les anticorps au VZV avant de lancer Gilenya. La vaccination VZV des patients en anticorps négatives est recommandée avant de commencer le traitement par Gilenya à la suite de laquelle l'initiation du traitement par Gilenya devrait être reportée pendant 1 mois pour permettre le plein effet de la vaccination [voir [voir Interactions médicamenteuses Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infection du virus du papillome humain

Les infections du virus du papillome humain (HPV), notamment des verrues de dysplasie au papillome et un cancer lié au VPH, ont été signalées chez les patients traités par Gilenya en milieu de commercialisation postal. La vaccination contre le VPH doit être envisagée avant l'initiation du traitement avec Gilenya en tenant compte des recommandations de vaccination. Le dépistage du cancer, y compris le test de papanicolaou (PAP), est recommandé conformément à la norme de soins pour les patients utilisant un traitement immunosuppresseur.

Leucoencéphalopathie progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) ont eu lieu chez des patients atteints de SEP qui ont reçu du gilenya en milieu post-commercialisation. Le PML est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus JC (JCV) qui ne se produit généralement que chez les patients immunodéprimés et qui entraînent généralement une mort ou une invalidité sévère. Le PML s'est produit chez des patients qui n'avaient pas été traités auparavant avec du natalizumab qui a une association connue avec PML ne prenait pas d'autres médicaments immunosuppressifs ou immunomodulatoires concomitamment et n'avait pas de conditions médicales systémiques en cours, ce qui a entraîné une fonction de système immunitaire compromis. Une durée de traitement plus longue augmente le risque de PML chez les patients traités par Gilenya; La majorité des cas se sont produits chez les patients traités par Gilenya pendant au moins 18 mois.

Au premier signe ou symptôme suggérant de retenir la PML Gilenya et effectuer une évaluation diagnostique appropriée. Les symptômes typiques associés à la PML sont des progrès divers au cours des jours à des semaines et incluent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou de maladresse des membres de la perturbation de la vision et des changements dans la mémoire de la pensée et l'orientation conduisant à la confusion et aux changements de personnalité.

Les résultats de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) peuvent être évidents avant les signes ou symptômes cliniques. Des cas de PML diagnostiqués sur la base des résultats de l'IRM et de la détection de l'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien en l'absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques à la PML ont été signalés chez les patients traités avec des médicaments par SEP associés à un LMP, notamment Gilenya. Beaucoup de ces patients sont devenus par la suite symptomatiques avec PML. Par conséquent, la surveillance avec l'IRM pour les signes qui peuvent être cohérentes avec le PML peuvent être utiles et toute résultats suspects devrait conduire à une enquête plus approfondie pour permettre un diagnostic précoce de PML s'il est présent. Une mortalité et une morbidité liées à la PML plus faibles ont été signalées à la suite d'arrêt d'un autre médicament MS associé aux PMP chez les patients atteints de LMP qui étaient initialement asymptomatiques par rapport aux patients atteints de LMP qui avaient des signes et symptômes cliniques caractéristiques lors du diagnostic. On ne sait pas si ces différences sont dues à la détection précoce et à l'arrêt du traitement de la SEP ou à des différences de maladie chez ces patients.

Si le PML est confirmé, le traitement par Gilenya doit être interrompu.

Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) a été signalé chez les patients traités par des modulateurs de récepteurs S1P, notamment Gilenya qui a développé un PML et a ensuite arrêté un traitement. L'iris se présente comme une baisse clinique de l'état du patient qui peut être rapide peut entraîner de graves complications neurologiques ou la mort et est souvent associée à des changements caractéristiques sur l'IRM. Le délai de début de l'iris chez les patients atteints de PML était généralement dans quelques mois après l'arrêt du modulateur des récepteurs S1P. La surveillance du développement de l'iris et le traitement approprié de l'inflammation associée doivent être entreprises.

Œdème maculaire

Les modulateurs des récepteurs S1P, y compris Gilenya, ont été associés à un risque accru d'œdème maculaire. Obtenez une évaluation de référence du fond, y compris la Macula, près du début du traitement avec Gilenya. Effectuez un examen du fond, y compris la Macula 3 à 4 mois après le début du traitement périodiquement en thérapie et à tout moment, il y a un changement de vision.

Une augmentation dose-dépendante du risque d'œdème maculaire s'est produite dans le programme de développement clinique de Gilenya.

Dans des études contrôlées par un placebo en double aveugle en 2 ans chez des patients adultes atteints d'œdème maculaire de sclérose en plaques avec ou sans symptômes visuels, il s'est produit chez 1,5% des patients (11/799) traités avec du fingolimod 1,25 mg 0,5% des patients (4/783) traités avec du gilenya 0,5 mg et 0,4% des patients (3/773) traités avec un placebo. L'œdème maculaire s'est produit principalement au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement. Ces essais cliniques ont exclu les patients atteints de diabète sucré un facteur de risque connu d'œdème maculaire (voir ci-dessous œdème maculaire chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou de diabète sucré). Les symptômes de l'œdème maculaire comprenaient une vision floue et une diminution de l'acuité visuelle. L'examen ophtalmologique de routine a détecté un œdème maculaire chez certains patients sans symptômes visuels. Œdème maculaire généralement ou complètement résolu avec ou sans traitement après l'arrêt du médicament. Certains patients avaient une perte d'acuité visuelle résiduelle même après la résolution de l'œdème maculaire. Un œdème maculaire a également été signalé chez les patients prenant du gilenya en milieu de marché postal généralement dans les 6 premiers mois de traitement.

La poursuite de Gilenya chez les patients qui développent un œdème maculaire n'ont pas été évaluées. L'œdème maculaire sur une période prolongée (c'est-à-dire 6 mois) peut entraîner une perte visuelle permanente. Envisagez d'arrêter Gilenya si l'œdème maculaire se développe; Cette décision devrait inclure une évaluation des avantages et des risques potentiels pour le patient individuel. Le risque de récidive après la recharge n'a pas été évalué.

Œdème maculaire In Patients With History Of Uveitis Or Diabetes Mellitus

Les patients ayant des antécédents d'uvéite et les patients atteints de diabète sucré présentent un risque accru d'œdème maculaire pendant le traitement par Gilenya. Dans l'expérience combinée des essais cliniques chez les patients adultes avec toutes les doses de fingolimod, le taux d'œdème maculaire était plus élevé chez les patients atteints de SEP avec des antécédents d'uvéite par rapport à ceux sans antécédents d'uvéite (environ 20% contre 0,6% respectivement). Gilenya n'a pas été testé chez les patients atteints de SEP atteints de diabète sucré.

Blessure au foie

Des lésions hépatiques cliniquement significatives ont eu lieu chez les patients traités par Gilenya en milieu post-commercialisation. Des signes de lésions hépatiques, notamment des enzymes hépatiques sériques élevées, et une bilirubine totale élevée se sont produites dès dix jours après la première dose et ont également été signalées après une utilisation prolongée. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique ont été signalés.

Dans les essais cliniques contrôlés par un placebo à 2 ans chez les patients adultes, élévation des enzymes hépatiques (ALT AST et GGT) à 3 âblées la limite supérieure de la normale (ULN) ou plus s'est produite chez 14% des patients traités avec Gilenya 0,5 mg et 3% des patients sur placebo. Les élévations 5 fois l'uln ou plus se sont produites chez 4,5% des patients sous GILENYA et 1% des patients sous placebo. La majorité des élévations se sont produites dans les 6 à 9 mois. Dans les essais cliniques, Gilenya a été interrompu si l'élévation dépassait 5 fois l'uln. Les taux sériques de transaminase sont revenus à la normale dans les 2 mois environ après l'arrêt de Gilenya. La récidive des élévations de la transaminase hépatique s'est produite avec une recharge chez certains patients.

Avant de commencer le traitement avec Gilenya (dans les 6 mois), obtenir des transaminases sériques (ALT et AST) et des niveaux totaux de bilirubine. Obtenez des niveaux de transaminase et des niveaux totaux de bilirubine périodiquement jusqu'à deux mois après l'arrêt de Gilenya.

Les patients doivent être surveillés pour les signes et symptômes de toute blessure hépatique. Mesurer rapidement la transaminase hépatique et la bilirubine chez les patients qui signalent des symptômes qui peuvent indiquer les lésions hépatiques, y compris l'aggravation de la fatigue anorexie droite, l'inconfort abdominal supérieur droit urine ou jaunisse. Dans ce contexte clinique, si le patient a une alanine aminotransférase (ALT) supérieure à trois fois la plage de référence avec une bilirubine totale sérique supérieure à deux fois le traitement de la plage de référence avec Gilenya doit être interrompu. Le traitement ne doit pas reprendre si une étiologie alternative plausible pour les signes et symptômes ne peut pas être établie car ces patients sont à risque de lésions hépatiques sévères induites par le médicament.

Étant donné que l'exposition à Gilenya est doublée chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves, ces patients doivent être étroitement surveillés car le risque de réactions indésirables est plus grande [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur

Il y a eu de rares cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) signalé chez des patients adultes recevant du gilenya. Les symptômes signalés comprenaient un apparition soudaine de maux de tête sévères altérés de l'état mental des perturbations visuelles et de la saisie. Les symptômes des PRE sont généralement réversibles mais peuvent évoluer en un AVC ischémique ou une hémorragie cérébrale. Le retard dans le diagnostic et le traitement peut entraîner des séquelles neurologiques permanentes. Si le président est suspecté, Gilenya doit être interrompu.

Effets respiratoires

Réductions dose-dépendantes du volume expiratoire forcé sur 1 seconde (FEV ₁ ) et la capacité pulmonaire de diffusion pour le monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées chez les patients traités par Gilenya dès 1 mois après le début du traitement. Dans les essais contrôlés par un placebo de 2 ans chez les patients adultes, la réduction de la ligne de base en pourcentage des valeurs prévues pour le FEV ₁ Au moment de la dernière évaluation sur le médicament était de 2,8% pour Gilenya 0,5 mg et 1,0% pour le placebo. Pour le DLCO, la réduction par rapport à la ligne de base en pourcentage des valeurs prévues au moment de la dernière évaluation sur le médicament était de 3,3% pour Gilenya 0,5 mg et 0,5% pour le placebo. Les changements de FEV ₁ semblent être réversibles après l'arrêt du traitement. Il n'y a pas suffisamment d'informations pour déterminer la réversibilité de la diminution du DLCO après l'arrêt du médicament. Dans les essais contrôlés par le placebo MS chez les patients adultes, une dyspnée a été signalée chez 9% des patients recevant du gilenya 0,5 mg et 7% des patients recevant un placebo. Plusieurs patients ont arrêté Gilenya en raison de la dyspnée inexpliquée lors des études d'extension (incontrôlées). Gilenya n'a pas été testé chez les patients atteints de SEP avec une fonction respiratoire compromise.

L'évaluation spirométrique de la fonction respiratoire et l'évaluation du DLCO doivent être effectuées pendant le traitement avec Gilenya si elles sont cliniquement indiquées.

Risque fœtal

Sur la base des résultats des études animales, Gilenya peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale menées chez le rat et les lapins, une toxicité de développement a été observée avec l'administration de fingolimod à des doses inférieures à la dose humaine recommandée. Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Parce qu'il faut environ 2 mois pour éliminer Gilenya du corps conseille aux femmes de potentiel reproducteur d'utiliser une contraception efficace pour éviter la grossesse pendant et pendant 2 mois après l'arrêt du traitement de Gilenya [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Augmentation grave de l'invalidité après avoir arrêté Gilenya

Une augmentation grave de l'invalidité accompagnée de plusieurs nouvelles lésions sur l'IRM a été signalée après l'arrêt de Gilenya en milieu de commercialisation. Les patients dans la plupart de ces cas signalés ne sont pas revenus au statut fonctionnel qu'ils avaient avant d'arrêter Gilenya. L'augmentation de l'invalidité s'est généralement produite dans les 12 semaines suivant l'arrêt de Gilenya, mais a été signalée jusqu'à 24 semaines après l'arrêt de Gilenya.

Surveillez les patients pour le développement d'une augmentation grave de l'invalidité après l'arrêt de Gilenya et commencez un traitement approprié au besoin.

Après avoir arrêté Gilenya dans le cadre du moniteur PML pour le développement du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (PML-IRI) [voir Avertissements et précautions ].

Sclérose en plaques tumefactive

Les rechutes de SEP avec des lésions démyélinisantes tumées sur l'imagerie ont été observées pendant le traitement par Gilenya et après l'arrêt de Gilenya dans le cadre du marché postal. La plupart des cas signalés de SEP de tumefactive chez les patients recevant du Gilenya ont eu lieu dans les 9 premiers mois suivant l'initiation de Gilenya, mais une SEP de tumefactive peut se produire à tout moment pendant le traitement. Des cas de SEP de tumefactive ont également été signalés dans les 4 premiers mois après l'arrêt de Gilenya. La SEP tumefactive doit être envisagée lorsqu'une rechute de SEP sévère se produit pendant le traitement de Gilenya, en particulier lors de l'initiation ou après l'arrêt de Gilenya, invitant l'évaluation de l'imagerie et l'initiation d'un traitement approprié.

Augmentation de la tension artérielle

Chez les essais cliniques contrôlés par la SEP adulte, les patients traités avec du gilenya 0,5 mg ont eu une augmentation moyenne par rapport au placebo d'environ 3 mmHg de pression systolique et d'environ 2 mmHg de la pression diastolique détectée d'abord après environ 1 mois d'initiation du traitement et de persister avec un traitement continu. L'hypertension a été signalée comme une réaction indésirable chez 8% des patients sous Gilenya 0,5 mg et chez 4% des patients sous placebo. La pression artérielle (PA) doit être surveillée pendant le traitement avec Gilenya.

Tumeurs malignes

Tumeurs malignes cutanées

Le risque de tumeurs malignes cutanées (y compris le carcinome basal des cellules (BCC) carcinome épidermoïde (SCC) et le mélanome) est augmenté chez les patients traités avec des modulateurs de récepteurs S1P. L'utilisation de Gilenya a été associée à un risque accru de BCC et de mélanome.

Dans les essais contrôlés par un placebo de deux ans chez les patients adultes, l'incidence du BCC était de 2% chez les patients sous Gilenya 0,5 mg et 1% chez les patients sur placebo [voir Effets indésirables ]. Melanoma basal cell carcinoma squamous cell carcinoma Kaposi’s sarcoma [see Avertissements et précautions ] et le carcinome à cellules de Merkel ont été signalés avec Gilenya en milieu de commercialisation postal.

Les examens cutanés sont recommandés avant ou peu de temps après le début du traitement et par la suite pour tous les patients, en particulier ceux qui ont des facteurs de risque de cancer de la peau. Les prestataires et les patients sont invités à surveiller les lésions cutanées suspectes. Si une lésion cutanée suspecte est observée, elle doit être rapidement évaluée. Comme d'habitude pour les patients présentant un risque accru d'exposition au cancer de la peau à la lumière du soleil et à la lumière ultraviolette devrait être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé. La photothérapie concomitante avec la radiothérapie UV-B ou la photochimiothérapie PUVA n'est pas recommandée chez les patients prenant du gilenya.

Lymphome

Des cas de lymphome, notamment des types de cellules T et de cellules B et de lymphome CNS, se sont produits chez des patients recevant du gilenya. Le taux de déclaration du lymphome non hodgkinien avec Gilenya est supérieur à celui attendu dans la population générale ajustée par le sexe et la région d'âge. Le lymphome cutané à cellules T (y compris la mycose fungoides) a également été signalé avec Gilenya en milieu de commercialisation.

Effets du système immunitaire après l'arrêt de Gilenya

Le fingolimod reste dans le sang et a des effets pharmacodynamiques, notamment une diminution du nombre de lymphocytes jusqu'à 2 mois après la dernière dose de Gilenya. Le nombre de lymphocytes revient généralement à la plage normale dans les 1 à 2 mois suivant l'arrêt de la thérapie [voir Pharmacologie clinique ]. Because of the continuing pharmacodynamic effects of fingolimod initiating other drugs during this period warrants the same considerations needed for concomitant administration (e.g. risk of additive immunosuppressant effects) [see Interactions médicamenteuses ].

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, notamment l'urticaire de l'éruption et l'œdème angio-œdème, ont été signalées avec Gilenya dans le cadre du marché postal. Gilenya est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au fingolimod ou à l'un de ses excipients [voir Contre-indications ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Dites aux patients de ne pas interrompre Gilenya sans d'abord en discuter avec le médecin prescripteur. Conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils prennent accidentellement plus de gilenya que prescrits.

Effets cardiaques

Conseillez les patients que l'initiation du traitement de Gilenya entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque. Informer les patients qu'ils devront être observés dans le cabinet du médecin ou dans d'autres établissements pendant au moins 6 heures après la première dose après la réinitiation si le traitement est interrompu ou interrompu pendant certaines périodes et après l'augmentation du dosage [voir Posologie et administration Avertissements et précautions ].

Risque d'infections

Informer les patients qu'ils peuvent avoir un risque accru d'infections dont certaines pourraient être mortelles lors de la prise de Gilenya et qu'ils devraient contacter leur médecin s'ils développent des symptômes d'infection. Informez les patients que l'utilisation de certains vaccins doit être évitée pendant le traitement avec Gilenya et pendant 2 mois après l'arrêt. Recommandez aux patients qu'ils retardent le traitement avec Gilenya jusqu'à après la vaccination VZV s'ils n'ont pas eu de varicelle ou une vaccination VZV précédente. Informer les patients que l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments qui suppriment le système immunitaire peut augmenter le risque d'infection [voir Avertissements et précautions ].

Leucoencéphalopathie progressive

Informer les patients que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) ont eu lieu chez des patients qui ont reçu du Gilenya. Informez le patient que le PML se caractérise par une progression des déficits et entraîne généralement une mort ou une invalidité grave au cours des semaines ou des mois. Instruisez le patient de l'importance de contacter son médecin s'il développe des symptômes suggérant un PML. Informez le patient que les symptômes typiques associés à la PML sont des progrès divers au fil des jours à des semaines et incluent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou de maladresse des membres de la vision de la vision et des changements dans la mémoire et l'orientation pensant à la confusion et aux changements de personnalité [voir Avertissements et précautions ].

Œdème maculaire

Conseillez les patients que Gilenya peut provoquer un œdème maculaire et qu'ils devraient obtenir un examen de la vue vers le début du traitement avec Gilenya ont les yeux surveillés périodiquement par un professionnel de l'œil oculaire tout en recevant une thérapie et contactez leur fournisseur de soins de santé s'ils subissent des changements dans leur vision tout en prenant Gilenya. Informer les patients atteints de diabète sucré ou des antécédents d'uvéite que leur risque d'œdème maculaire est augmenté [voir Avertissements et précautions ].

Effets hépatiques

Informer les patients que Gilenya peut provoquer des lésions hépatiques. Conseiller aux patients qu'ils devraient contacter leur médecin s'ils ont des nausées inexpliquées vomissements de la douleur abdominale anorexie ou de la jaunisse et / ou de l'urine foncée [voir Avertissements et précautions ].

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur

Conseiller aux patients de signaler immédiatement leur fournisseur de soins de santé à tous les symptômes impliquant un apparition soudaine de maux de tête sévères modifiés des perturbations visuelles ou des crises visuelles. Informer les patients qui ont un traitement retardé pourraient conduire à des séquelles neurologiques permanentes [voir Avertissements et précautions ].

Effets respiratoires

Informer les patients qu'ils devraient contacter leur médecin s'ils subissent un nouvel début ou une aggravation de la dyspnée [voir Avertissements et précautions ].

Risque fœtal

• Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller aux femmes d'informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Conseiller les patientes féminines de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Gilenya et pendant 2 mois après la dose finale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Augmentation grave de l'invalidité après avoir arrêté Gilenya

Informer les patients qu'une augmentation grave de l'invalidité a été signalée après l'arrêt de Gilenya. Conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils développent une aggravation des symptômes de la SEP après l'arrêt de Gilenya [voir Avertissements et précautions ].

Tumeurs malignes

Informez les patients que le risque de carcinome et de mélanome baso-cellulaires est augmenté avec l'utilisation de Gilenya et que les cas de carcinome épidermoïde à cellules de Merkel et de sarcome de Kaposi ont été signalés. Informez les patients que les lésions cutanées suspectes doivent être rapidement évaluées. Conseillez aux patients de limiter l'exposition au soleil et à la lumière ultraviolette en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé. Informer les patients que le lymphome s'est également produit chez les patients recevant du gilenya [voir Avertissements et précautions ].

Persistance des effets de Gilenya après l'arrêt du médicament

Informez les patients que Gilenya reste dans le sang et continue d'avoir des effets, notamment le nombre de lymphocytes sanguins diminués jusqu'à 2 mois après la dernière dose [voir Avertissements et précautions ].

Réactions d'hypersensibilité

Conseillez les patients que Gilenya peut provoquer des réactions d'hypersensibilité, notamment l'urticaria et l'œdème de l'angio-œdème. Conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils présentent des symptômes associés à l'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ].

Grossesse

Instruisez les patients que s'ils sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes tout en prenant Gilenya, ils devraient informer leur médecin [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études de cancérogénicité orale du fingolimod ont été menées chez des souris et des rats. Chez la souris, le fingolimod a été administré à des doses orales de 0 0,025 0,25 et 2,5 mg / kg / jour jusqu'à 2 ans. L'incidence du lymphome malin a augmenté chez les hommes et les femmes au milieu et à forte dose. La dose la plus faible testée (NULL,025 mg / kg / jour) est inférieure à la RHD de 0,5 mg / jour sur une surface corporelle (mg / m²). Chez le rat, le fingolimod a été administré à des doses orales de 0 0,05 0,15 0,5 et 2,5 mg / kg / jour. Aucune augmentation des tumeurs n'a été observée. La dose la plus élevée testée (NULL,5 mg / kg / jour) est environ 50 fois la RHD sur une base de mg / m².

Le fingolimod était négatif dans une batterie d'aberration chromosomique in vitro (lymphome de souris Ames dans les cellules mammifères) et in vivo (micronucléus chez la souris et le rat).

Lorsque le fingolimod a été administré par voie orale (0 1 3 et 10 mg / kg / jour) à des rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement et en continuant au jour 7 de la gestation chez les femmes, aucun effet sur la fertilité n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée (10 mg / kg), ce qui est environ 200 fois la dose de Mg / m².

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats des études animales, Gilenya peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les données provenant de rapports potentiels au Gilenya Pregnancy Registry (GPR) ne sont actuellement pas suffisants pour permettre une évaluation adéquate du risque associé aux malformations congénitales et à une fausse couche chez l'homme.

Dans les études orales menées chez le rat et les lapins, le fingolimod a démontré une toxicité de développement, notamment une augmentation des malformations (rats) et de l'embryolalité lorsqu'elles sont données aux animaux enceintes. Chez le rat, la dose de non-effet la plus élevée était inférieure à la dose humaine recommandée de 0,5 mg / jour sur une surface corporelle (mg / m²). Les malformations viscérales fœtales les plus courantes chez le rat étaient un artériel truncus persistant et un défaut septal ventriculaire. Le récepteur affecté par le fingolimod (récepteur de sphingosine 1-phosphate) est connu pour être impliqué dans la formation vasculaire pendant l'embryogenèse (voir Données ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue.

Considérations cliniques

Chez les femmes qui prévoient de devenir enceintes, Gilenya devrait être arrêtée 2 mois avant la conception prévue.

La possibilité d'une forte augmentation de l'invalidité doit être prise en compte chez les femmes qui interrompent ou envisagent l'arrêt de Gilenya en raison d'une grossesse ou d'une grossesse prévue. Dans de nombreux cas dans lesquels une augmentation de l'invalidité a été signalée après l'arrêt Avertissements et précautions ].

Données

Données sur les animaux

Lorsque le fingolimod a été administré par voie orale à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse (0 0,03 0,1 et 0,3 mg / kg / jour ou 0 1 3 et 10 mg / kg / jour), des incidents de malformations fœtales et des décès embryofétaux ont été observés à tout sauf la dose la plus faible testée (NULL,03 mg / kg / jour) base mg / m². L'administration orale à des lapins enceintes pendant l'organogenèse (0 0,5 1,5 et 5 mg / kg / jour) a entraîné une augmentation des incidents de mortalité embryofétale et de retard de croissance fœtale aux doses moyennes et élevées. La dose sans effet pour ces effets chez le lapin (NULL,5 mg / kg / jour) est environ 20 fois la RHD sur une base de mg / m².

Lorsque le fingolimod a été administré par voie orale à des rats femelles pendant la grossesse et la lactation (0 0,05 0,15 et 0,5 mg / kg / jour) La survie a été diminuée à toutes les doses et qu'un déficit neuro -haviora (apprentissage) a été observé chez la progéniture à la forte dose. La dose à faible effet de 0,05 mg / kg / jour est similaire au RHD sur une base de mg / m².

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de fingolimod dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production de lait. Le fingolimod est excrété dans le lait des rats traités. Lorsqu'un médicament est présent dans le lait animal, il est probable que le médicament soit présent dans le lait maternel. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour Gilenya et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de Gilenya ou de l'état maternel sous-jacent.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Grossesse Testing

Le statut de grossesse des femmes de potentiel reproducteur doit être vérifié avant de commencer le traitement avec Gilenya [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Contraception

Avant le début du traitement de Gilenya, les femmes en potentiel de reproduction doivent être conseillées sur le potentiel d'un risque grave pour le fœtus et la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement avec Gilenya [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ]. Since it takes approximately 2 months to eliminate the compound from the body after stopping treatment the potential risk to the fetus may persist et women should use effective contraception during this period [see Avertissements et précautions ].

Usage pédiatrique

Innocuité et efficacité de Gilenya pour le traitement des formes rechutes de sclérose en plaques chez les patients pédiatriques de 10 à moins de 18 ans a été établi dans une étude clinique en double aveugle randomisée chez 215 patients (gilenya n = 107; interféron intramusculaire (IFN) bêta-1a n = 108) [voir Études cliniques ].

Dans l'étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques (10 à moins de 18 ans) recevant du gilenya 0,25 mg ou 0,5 mg par jour était similaire à celui observé chez les patients adultes. Dans l'étude pédiatrique, des cas de crises ont été signalés chez 5,6% des patients traités par Gilenya et 0,9% des patients traités par l'interféron bêta-1a.

Il est recommandé que les patients pédiatriques complètent si possible toutes les vaccinations conformément aux directives actuelles de la vaccination avant de lancer un traitement Gilenya.

La sécurité et l'efficacité de Gilenya chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans n'ont pas été établies.

Données sur la toxicité des animaux juvéniles

Dans une étude dans laquelle le fingolimod (NULL,3 1,5 ou 7,5 mg / kg / jour) a été administré par voie orale à de jeunes rats du sevrage par des changements de maturité sexuelle dans la densité minérale osseuse et une altération neuro-bavie persistante (altération de l'auditoire) a été observée à toutes les doses. Une maturation sexuelle retardée a été notée chez les femmes à la dose la plus élevée testée et chez les mâles à toutes les doses. Les changements osseux observés chez les rats juvéniles traités au fingolimod sont cohérents avec un rôle signalé de S1P dans la régulation de l'homéostasie minérale osseuse.

Lorsque le fingolimod (NULL,5 ou 5 mg / kg / jour) a été administré par voie orale aux rats de la période néonatale par maturité sexuelle, une diminution marquée de la réponse des anticorps dépendants des lymphocytes T a été observée aux deux doses. Cet effet n'avait pas complètement récupéré de 6 à 8 semaines après la fin du traitement.

Dans l'ensemble, une dose sans effet pour les effets de développement défavorable chez les animaux juvéniles n'a pas été identifiée.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de la SEP sur Gilenya n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes. Le Gilenya doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de 65 ans et reflétant trop la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique ou rénale et d'une maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Trouble hépatique

Parce que l'exposition au fingolimod mais pas au fingolimod-phosphate est doublée chez les patients atteints de déficience hépatique sévère souffrant d'une déficience hépatique sévère doit être étroitement surveillée car le risque de réactions indésirables peut être plus grande [voir Avertissements et précautions Pharmacologie clinique ].

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée.

Trouble rénal

Le taux sanguin de certains métabolites de Gilenya est augmenté (jusqu'à 13 fois) chez les patients présentant une déficience rénale grave [voir Pharmacologie clinique ]. The toxicity of these metabolites has not been fully explored. The blood level of these metabolites has not been assessed in patients with mild or moderate renal impairment.

Informations sur la surdose pour Gilenya

Les Giles can induce bradycardia as well as AV conduction blocks (including complete AV block). The decline in heart rate usually starts within 1 hour of the first dose et is maximal within 6 hours in most patients [see Avertissements et précautions ]. In case of Les Giles overdosage observe patients overnight with continuous ECG monitoring in a medical facility et obtain regular measurements of blood pressure [see Posologie et administration ].

Ni la dialyse ni l'échange de plasma ne se traduisent par l'élimination du fingolimod du corps.

Contre-indications pour Gilenya

Les Giles is contraindicated in patients who have:

• Au cours des 6 derniers mois, a connu un infarctus du myocarde d'angine de poitrine d'angine de poitrine attaque ischémique transitoire (TIA) insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou une insuffisance cardiaque de classe III / IV
• Une histoire ou une présence de Mobitz Type II au deuxième degré ou du bloc AV au troisième degré ou du syndrome des sinus malades
• à moins que le patient ait un stimulateur cardiaque fonctionnel [voir Avertissements et précautions ]
• Un intervalle de base de base ≥ 500 ms
• Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique avec des médicaments anti-arythmiques de classe IA ou de classe III
• a eu une réaction d'hypersensibilité au fingolimod ou à l'un des excipients de Gilenya. Les réactions observées incluent l'irticaire de l'éruption et l'œdème angio-œdème lors de l'initiation du traitement [voir Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Gilenya

Mécanisme d'action

Le fingolimod est métabolisé par la sphingosine kinase au métabolite actif fingolimod-phosphate. Le fingolimodâphosphate est un modulateur de récepteur de sphingosine 1-phosphate et se lie à une affinité élevée avec les récepteurs de sphingosine 1-phosphate 1 3 4 et 5. Le fingolimod-phosphate bloque la capacité des lymphocytes à émerger des nœuds lymphatiques réduisant le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel le fingolimod exerce des effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques est inconnu mais peut impliquer une réduction de la migration des lymphocytes dans le système nerveux central.

Pharmacodynamique

Fréquence cardiaque et rythme

Le fingolimod provoque une réduction transitoire de la fréquence cardiaque et de la conduction AV à l'initiation du traitement [voir Avertissements et précautions ].

La fréquence cardiaque augmente progressivement après le retour du premier jour aux valeurs de base dans le mois suivant le début du traitement chronique.

Les réponses autonomes du cœur, y compris la variation diurne de la fréquence cardiaque et la réponse à l'exercice, ne sont pas affectées par le traitement au fingolimod.

Le traitement au fingolimod n'est pas associé à une diminution du débit cardiaque.

Potentiel pour prolonger l'intervalle QT

Dans une étude intervalle de QT approfondie de doses de 1,25 ou 2,5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre lorsqu'un effet chronotrope négatif du fingolimod était toujours présent le traitement au fingolimod a entraîné une prolongation de QTC avec la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 90% de 14,0 msec. Il n'y a pas de signal cohérent d'une incidence accrue de valeurs aberrantes QTC soit absolue ou de changement par rapport à la ligne de base associée au traitement au fingolimod. Dans les études de SEP, il n'y avait pas de prolongation cliniquement pertinente de l'intervalle QT, mais les patients à risque d'allongement du QT n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Système immunitaire

Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang

Dans une étude dans laquelle 12 sujets adultes ont reçu du gilenya 0,5 mg par jour, le nombre de lymphocytes a diminué à environ 60% de la ligne de base dans les 4 à 6 heures après la première dose. Avec un dosage quotidien continu, le nombre de lymphocytes a continué de diminuer sur une période de 2 semaines atteignant un nombre de Nadir d'environ 500 cellules / MCL ou environ 30% de la ligne de base. Dans une étude contrôlée par placebo chez 1272 patients atteints de SEP (dont 425 ont reçu du fingolimod 0,5 mg par jour et 418 ont reçu un placebo) 18% (n = 78) des patients sous fingolimod 0,5 mg ont atteint un nadir de <200 cells/mcL on at least 1 occasion. No patient on placebo reached a nadir of < 200 cells/mcL. Low lymphocyte counts are maintained with chronic daily dosing of Les Giles 0.5 mg daily.

Le dosage chronique du fingolimod entraîne une légère diminution du nombre de neutrophiles à environ 80% de la ligne de base. Les monocytes ne sont pas affectés par le fingolimod.

Des augmentations du nombre de lymphocytes périphériques sont évidentes dans les jours suivant l'arrêt du traitement au fingolimod et les dénombrements normaux sont généralement atteints dans les 1 à 2 mois.

Effet sur la réponse des anticorps

Les Giles reduces the immune response to vaccination as evaluated in 2 studies.

Dans la première étude, l'immunogénicité de l'hémocyanine à limotage à fond (KLH) et la vaccination du vaccin contre le polysaccharide pneumococcal (PPV-23) ont été évaluées par des titres d'IgM et d'IgG dans une étude contrôlée par placebo randomisée à l'état d'équilibre chez des volontaires en bonne santé. Par rapport aux titres d'IgM spécifiques à l'antigène placebo, ont été diminués de 91% et 25% en réponse à KLH et PPV-23 respectivement chez les sujets sur Gilenya 0,5 mg. De même, les titres d'IgG ont été diminués de 45% et 50% en réponse à KLH et PPV-23 respectivement chez les sujets sur Gilenya 0,5 mg par jour par rapport au placebo. Le taux de répondant pour Gilenya 0,5 mg, mesuré par le nombre de sujets avec une augmentation de> 4 fois de KLH IgG était comparable au placebo et 25% plus faible pour les IgG PPV-23 tandis que le nombre de sujets avec une augmentation de> 4 fois dans le KLH et l'IGM PPV-23 était de 75% et 40% plus faible par rapport au placebo. La capacité de monter une réaction d'hypersensibilité de type retardé cutanée au Candida et au toxoïde tétanos a été diminuée d'environ 30% chez les sujets de Gilenya 0,5 mg par jour par rapport au placebo. Les réponses immunologiques ont encore diminué avec le fingolimod 1,25 mg (une dose supérieure à celle recommandée) [voir Avertissements et précautions ].

Dans la deuxième étude, l'immunogénicité de l'hémisphère nord et la vaccination toxoïde du tétanus a été évaluée dans une étude contrôlée randomisée à l'état d'équilibre de 12 semaines sur Gilenya 0,5 mg chez les patients atteints de sclérose en plaques adultes (n = 136). Le taux de répondeur 3 semaines après la vaccination définie comme une séroconversion ou une augmentation ≥ 4 fois des anticorps dirigés contre au moins 1 des 3 souches de grippe était de 54% pour Gilenya 0,5 mg et 85% dans le groupe placebo. Le taux de répondeur 3 semaines après la vaccination définie comme la séroconversion ou une augmentation ≥ 4 fois de l'anticorps dirigé contre le toxoïde tétanos était de 40% pour Gilenya 0,5 mg et 61% dans le groupe placebo.

Fonction pulmonaire

Les doses de fingolimod uniques ≥ 5 mg (10 fois la dose recommandée) sont associées à une augmentation dose-dépendante de la résistance des voies respiratoires. Dans une étude de 14 jours de 0,5 1,25 ou 5 mg / jour, le fingolimod n'a pas été associé à une altération de l'oxygénation ou de la désaturation de l'oxygène avec l'exercice ou une augmentation de la réactivité des voies respiratoires à la méthacholine. Les sujets sur le traitement au fingolimod avaient une réponse normale de bronchodilatrice aux bêta-agonistes inhalés.

Dans une étude contrôlée par placebo de 14 jours sur des patients adultes souffrant d'asthme modéré, aucun effet n'a été observé pour Gilenya 0,5 mg (dose recommandée dans la SEP). Une réduction de 10% de la FEV moyenne ₁ 6 heures après le dosage chez les patients adultes recevant du fingolimod 1,25 mg (une dose plus élevée que recommandée pour une utilisation dans la SEP) le jour 10 du traitement. Le fingolimod 1,25 mg a été associé à une augmentation de 5 fois dans l'utilisation de bêta-agonistes à action à action à court de secours.

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Pharmacocinétique

Absorption

Le Tmax de Fingolimod est de 12 à 16 heures. La biodisponibilité buccale absolue apparente est de 93%.

L'apport alimentaire ne modifie pas Cmax ou (AUC) du fingolimod ou du fingolimod-phosphate. Par conséquent, Gilenya peut être pris sans égard aux repas.

Les concentrations sanguines à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 1 à 2 mois suivant l'administration une fois par jour et les niveaux de régime permanent sont environ 10 fois supérieurs à ceux de la dose initiale.

Distribution

Fingolimod fortement (86%) distribue dans les globules rouges. Le fingolimod-phosphate a une absorption plus petite dans les cellules sanguines de <17%. Fingolimod and fingolimod-phosphate are> 99,7% liés aux protéines. La liaison aux protéines de fingolimod et de fingolimod-phosphate n'est pas modifiée par une altération rénale ou hépatique.

Le fingolimod est largement distribué aux tissus corporels avec un volume de distribution d'environ 1200 ± 260 L.

Métabolisme

La biotransformation du fingolimod chez l'homme se produit par 3 voies principales: par phosphorylation stéréosélective réversible à la (s) pharmacologiquement active (S)-énantiomère de fingolimod-phosphate par la biotransformation oxydative catalysée principalement par le cytochrome P450 4F2 (CYP4F2) et éventuellement autrement CyT4 Dégradation de type acide gras aux métabolites inactifs et par la formation d'analogues de céramide non polaire pharmacologiquement inactifs du fingolimod.

Les inhibiteurs ou les inducteurs de CYP4F2 et éventuellement d'autres isozymes CYP4F pourraient modifier l'exposition du fingolimod ou du fingolimod-phosphate. Des études in vitro dans les hépatocytes ont indiqué que le CYP3A4 peut contribuer au métabolisme du fingolimod dans le cas d'une forte induction du CYP3A4.

Suivant l'administration orale unique de [ ¹⁴ C] fingolimod the major fingolimod-related components in blood as judged from their contribution to the AUC up to 816 hours post-dose of total radiolabeled components are fingolimod itself (23.3%) fingolimod-phosphate (10.3%) and inactive metabolites [M3 carboxylic acid metabolite (8.3%) M29 ceramide metabolite (8.9%) et métabolite de céramide M30 (NULL,3%)].

Élimination

La clairance sanguine du fingolimod est de 6,3 ± 2,3 l / h et la demi-vie terminale apparente moyenne (T½) est de 6 à 9 jours. Les taux sanguins de la baisse du fingolimod-phosphate parallèle avec ceux du fingolimod dans la phase terminale produisant des demi-vies similaires pour les deux.

Après l'administration orale, environ 81% de la dose est lentement excrétée dans l'urine sous forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le fingolimod-phosphate ne sont pas excrétés intacts dans l'urine mais sont les principaux composants des excréments avec des quantités de chacun représentant moins de 2,5% de la dose.

Populations spécifiques

Patients pédiatriques

La concentration médiane de fingolimod-phosphate (fingolimod-P) chez les patients atteints de SEP pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans était de 1,10 ng / ml par rapport à 1,35 ng / ml chez les patients atteints de SEP adulte.

Patients gériatriques

Le mécanisme d'élimination et les résultats de la pharmacocinétique de la population suggère que l'ajustement de la dose ne serait pas nécessaire chez les patients âgés. Cependant, l'expérience clinique chez les patients de plus de 65 ans est limitée.

Genre

Genre has no clinically significant ingrippeence on fingolimod et fingolimod-phosphate pharmacokinetics.

Course

Les effets de la race sur la pharmacocinétique du fingolimod et du fingolimod-phosphate ne peuvent pas être évalués de manière adéquate en raison d'un faible nombre de patients qui s'identifient comme des races noires ou afro-américaines ou autres dans le programme clinique.

Trouble rénal

Chez les patients adultes atteints de troubles rénaux sévères, le Fingolimod CMAX et l'ASC sont augmentés respectivement de 32% et 43% et du Fingolimod-phosphate CMAX et AUC sont respectivement augmentés de 25% et 14% sans changement dans la demi-vie apparente d'élimination. Sur la base de ces résultats, la dose de Gilenya de 0,5 mg est appropriée pour une utilisation chez les patients adultes souffrant de troubles rénaux. GILENYA 0,25 mg et 0,5 mg sont appropriés pour une utilisation chez les patients pédiatriques souffrant d'insuffisance rénale. L'exposition systémique de 2 métabolites (M2 et M3) est augmentée respectivement de 3 et 13 fois. La toxicité de ces métabolites n'a pas été entièrement caractérisée.

Une étude chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée n'a pas été menée.

Trouble hépatique

In subjects with mild moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh class A B and C) no change in fingolimod Cmax was observed but fingolimod AUC0-∞ was increased respectively by 12% 44% and 103%. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) fingolimod-phosphate Cmax was decreased by 22% and AUC0-96 hours was decreased by 29%. The pharmacokinetics of fingolimod-phosphate was not evaluated in patients with mild or moderate hepatic impairment. The apparent elimination half-life of fingolimod is unchanged in subjects with mild hepatic impairment but is prolonged by about 50% in patients with moderate or severe hepatic impairment.

Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) should be closely monitored as the risk of adverse reactions is greater [see Avertissements et précautions ].

No dose adjustment is needed in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh class A and B).

Interactions médicamenteuses

Kétoconazole

La co-administration de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A et du CYP4F) 200 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre et une dose unique de fingolimod 5 mg a conduit à une augmentation de 70% de l'ASC de fingolimod et de fingolimod-phosphate. Les patients qui utilisent du gilenya et du kétoconazole systémique concomitante doivent être étroitement surveillés car le risque de réactions indésirables est plus grande [voir Interactions médicamenteuses ].

Carbamazépine

La co-administration de carbamazépine (un puissant inducteur d'enzyme CYP450) 600 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre et une dose unique de fingolimod 2 mg a diminué les concentrations sanguines (AUC) de fingolimod et de fingolimod-phosphate d'environ 40%. L'impact clinique de cette diminution est inconnu.

D'autres inducteurs d'enzymes CYP450 forts, par ex. La rifampicine phénytoïne phénobarbitale et le molleme de Saint-Jean peut également réduire l'ASC de fingolimod et de fingolimod-phosphate. L'impact clinique de cette diminution potentielle est inconnu.

Potentiel du fingolimod et du fingolimod-phosphate pour inhiber le métabolisme des comédications

Des études d'inhibition in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains regroupés et des substrats de sonde métabolique spécifiques démontrent que le fingolimod a peu ou pas de capacité à inhiber l'activité des enzymes CYP suivantes: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 Seulement) et le fingolimod-phosphate de la même manière a peu ou pas de capacité à inhiber l'activité du CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 ou CYP3A4 à des concentrations jusqu'à 3 ordres de magnitude des concentrations thérapeutiques. Par conséquent, le fingolimod et le fingolimod-phosphate sont peu susceptibles de réduire la clairance des médicaments qui sont principalement éliminés par le métabolisme par les principales isoenzymes CYP décrits ci-dessus.

Potentiel du fingolimod et du fingolimod-phosphate pour induire le sien et / ou le métabolisme des comédications

Le fingolimod a été examiné pour son potentiel à induire le CYP3A4 CYP1A2 CYP4F2 et MDR1 humain (Pâglycoproteine) et CYP3A CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 et CYP4F2 CYP2C8 dans les hépatocytes humains primaires. Le fingolimod n'a pas induit l'ARNm ou l'activité des différentes enzymes CYP et MDR1 par rapport au contrôle du véhicule; Par conséquent, aucune induction cliniquement pertinente des enzymes CYP testées ou MDR1 par le fingolimod n'est attendue à des concentrations thérapeutiques. Le fingolimod-phosphate a également été examiné pour son potentiel à induire l'ARNm et / ou l'activité du CYP1A2 humain CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A CYP4F2 CYP4F3B et CYP4F12. Le fingolimod-phosphate ne devrait pas avoir des effets d'induction cliniquement significatifs sur ces enzymes à des doses thérapeutiques de fingolimod. Les expériences in vitro n'ont pas fourni d'indication de l'induction du CYP par le fingolimod-phosphate.

Transporteurs

Sur la base des données in vitro, le fingolimod ainsi que le fingolimod-phosphate ne devraient pas inhiber l'absorption des comédications et / ou des biologiques transportées par l'anion organique transportant des polypeptides OATP1b1 OATP1b3 ou le polypeptide de co-transport taurocholate de sodium (NTCP). De même, ils ne devraient pas inhiber l'efflux de comédications et / ou de biologiques transportés par la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) La pompe d'exportation de sel biliaire (BSEP) la protéine 2 associée à la résistance multidrogue (MRP2) ou la p-glycoprotéine (P-GP) à des concentrations thérapeutiques.

Contraceptifs oraux

La co-administration de fingolimod 0,5 mg par jour avec des contraceptifs oraux (l'éthinylestradiol et le lévonorgestrel) n'a provoqué aucun changement cliniquement significatif dans l'exposition aux contraceptifs oraux. L'exposition au fingolimod et au fingolimod-phosphate était cohérente avec celles des études précédentes. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestants; Cependant, un effet du fingolimod sur leur exposition n'est pas attendu.

Cyclosporine

La pharmacocinétique du fingolimod à dose unique n'a pas été modifiée lors de la co-administration avec de la cyclosporine à l'état d'équilibre et la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la cyclosporine n'a pas été modifiée par le fingolimod. Ces données indiquent que Gilenya est peu susceptible de réduire ou d'augmenter la clairance des médicaments effacés principalement par le CYP3A4. Une puissante inhibition des transporteurs MDR1 (P-gp) MRP2 et OATP-1B1 n'influence pas la disposition du fingolimod.

Isoprotérenol atropine aténolol et diltiazem

L'exposition à la fingolimod et à la fingolimod-phosphate à dose unique n'a pas été modifiée par l'isoprotérénol ou l'atropine co-administrée. De même, la pharmacocinétique à dose unique du fingolimod et du fingolimod-phosphate et de la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'aténolol et du diltiazem ont été inchangées lors de la co-administration des 2 derniers médicaments individuellement avec du fingolimod.

Analyse de la pharmacocinétique de la population

Une évaluation de la pharmacocinétique de la population réalisée chez les patients atteints de SEP n'a pas fourni de preuve d'un effet significatif de la fluoxétine et de la paroxétine (forts inhibiteurs du CYP2D6) sur les concentrations de prédose du fingolimod ou du fingolimod-phosphate. De plus, les substances couramment coprésiffées n'avaient aucun effet cliniquement pertinent ( <20%) on fingolimod or fingolimod-phosphate predose concentrations: baclofen gabapentin oxybutynin amantadine modafinil amitriptyline pregabalin et corticosteroids.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Une toxicité pulmonaire a été observée dans 2 souches différentes de rats et chez les chiens et les singes. Les principaux résultats comprenaient une augmentation du poids pulmonaire associé à l'hypertrophie musculaire lisse l'hyperdistention des alvéoles et / ou une augmentation du collagène. Une insuffisance ou un manque d'effondrement pulmonaire à la nécropsie généralement corrélée avec des changements microscopiques a été observé chez toutes les espèces. Chez le rat et les singes, une toxicité pulmonaire a été observée à toutes les doses orales testées dans des études chroniques. Les doses les plus faibles testées chez le rat (NULL,05 mg / kg / jour dans l'étude de cancérogénicité à 2 ans) et les singes (NULL,5 mg / kg / jour dans l'étude de toxicité de 39 semaines) sont similaires et environ 20 fois le RHD sur une base Mg / m².

Dans l'étude orale de 52 semaines en détresse respiratoire des singes associée à l'administration de kétamine, a été observée à des doses de 3 et 10 mg / kg / jour; L'animal le plus affecté est devenu hypoxique et a nécessité une oxygénation. Comme la kétamine n'est généralement pas associée à la dépression respiratoire, cet effet a été attribué au fingolimod. Dans une étude ultérieure chez le rat, il a été démontré que la kétamine potentialise les effets bronchoconstrictifs du fingolimod. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.

Études cliniques

Adultes

L'efficacité de Gilenya a été démontrée dans 2 études qui ont évalué les doses une fois par jour de Gilenya 0,5 mg et 1,25 mg chez les patients atteints de SEP rémittentes en remise (RRM). Les deux études ont inclus des patients qui avaient connu au moins 2 rechutes cliniques au cours des 2 années précédant la randomisation ou au moins 1 rechute clinique au cours de l'année précédant la randomisation et ont eu un score élargi de statut d'invalidité (EDSS) de 0 à 5,5. L'étude 1 était une étude contrôlée en double aveugle randomisée à 2 ans chez les patients atteints de SRM qui n'avaient reçu aucun acétate d'interféron-bêta ou de glatirame pendant au moins les 3 mois précédents et n'avaient reçu aucun natalizumab pendant au moins les 6 mois précédents. Des évaluations neurologiques ont été effectuées au dépistage tous les 3 mois et au moment de la rechute suspectée. Les évaluations d'IRM ont été effectuées au mois de dépistage 6 mois 12 et mois 24. Le critère d'évaluation principal était le taux de rechute annualisé.

L'âge médian était de 37 ans, la durée de la maladie médiane était de 6,7 ans et le score EDSS médian au départ était de 2,0. Les patients ont été randomisés pour recevoir du gilenya 0,5 mg (n = 425) 1,25 mg (n = 429) ou un placebo (n = 418) jusqu'à 24 mois. Le temps médian sur le médicament d'étude était de 717 jours sur 0,5 mg 715 jours sur 1,25 mg et 719 jours sur placebo.

Le taux de rechute annualisé était significativement plus faible chez les patients traités par Gilenya que chez les patients qui ont reçu un placebo. Le critère d'évaluation secondaire a été le temps de progression du déficience confirmée à 3 mois, tel que mesuré par au moins une augmentation en 1 point par rapport à la ligne de base dans l'EDSS (augmentation de 0,5 point pour les patients avec EDSS de base de 5,5) soutenue pendant 3 mois. Le délai de début de la progression de l'invalidité confirmée à 3 mois a été significativement retardé avec le traitement de Gilenya par rapport au placebo. La dose de 1,25 mg n'a entraîné aucun avantage supplémentaire sur la dose de Gilenya 0,5 mg. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 2 et la figure 1.

Tableau 2: Résultats cliniques et IRM de l'étude 1

	Les Giles 0.5 mg N = 425	Placebo N = 418	valeur p
Points d'évaluation cliniques
Taux de rechute annualisé (point final principal)	0.18	0.40	<0.001
Pourcentage de patients sans rechute	70%	46%	<0.001
Ratio de risque ‡ de progression de l'invalidité (IC à 95%)	0.70 (NULL,52 0,96)		0.02
Point final IRM
Nombre moyen (médian) de lésions T2 nouvelles ou nouvellement agrandies sur 24 mois	2.5 (0)	9.8 (5.0)	<0.001
Nombre moyen (médian) de lésions de renforcement T1 GD au mois 24	0,2 (0)	1.1 (0)	<0.001
Abréviation: CI Interval de confiance. Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient intentionnelles à traiter. L'analyse d'IRM a utilisé un ensemble de données évaluables. ‡ Le rapport de risque est une estimation du risque relatif d'avoir l'événement de progression du handicap sur Gilenya par rapport au placebo.

Figure 1: Temps à 3 mois Confirmé Progression des personnes handicapées - Étude 1 (population ITT)

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L'étude 2 était une étude en double fumière randomisée à 1 an à double vol en double-future chez les patients atteints de MeCR qui n'avaient reçu aucun natalizumab au cours des 6 mois précédents. Une thérapie antérieure avec l'interféron-bêta ou l'acétate de glatiramerie jusqu'au moment de la randomisation a été autorisée.

Des évaluations neurologiques ont été effectuées au dépistage tous les 3 mois et au moment des rechutes suspectées. Les évaluations d'IRM ont été effectuées lors du dépistage et au mois 12. Le critère d'évaluation principal était le taux de rechute annualisé.

L'âge médian était de 36 ans, la durée de la maladie médiane était de 5,9 ans et le score EDSS médian au départ était de 2,0. Les patients ont été randomisés pour recevoir du gilenya 0,5 mg (n = 431) 1,25 mg (n = 426) ou l'interféron bêta-1a 30 mcg par l'itinéraire intramusculaire (IM) une fois par semaine (n = 435) jusqu'à 12 mois. Le temps médian sur le médicament d'étude était de 365 jours sur Gilenya 0,5 mg 354 jours sur 1,25 mg et 361 jours sur l'interféron bêta-1a IM.

Le taux de rechute annualisé était significativement plus faible chez les patients traités avec Gilenya 0,5 mg que chez les patients qui ont reçu l'interféron bêta-1a IM. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient le nombre de lésions T2 nouvelles et nouvellement agrandies et le temps de début de la progression de l'invalidité confirmée à 3 mois, mesurée par au moins une augmentation en 1 point par rapport à la ligne de base dans l'EDSS (augmentation de 0,5 point pour ceux qui ont un EDSS de base de 5,5) soutenu pendant 3 mois. Le nombre de lésions T2 nouvelles et nouvellement agrandies était significativement plus faible chez les patients traités par Gilenya que chez les patients qui ont reçu l'interféron bêta-1a IM. Il n'y avait pas de différence significative dans la progression du délai de 3 mois, entre les patients traités par Gilenya et l'interféron bêta-1a à 1 an. La dose de 1,25 mg n'a entraîné aucun avantage supplémentaire sur la dose de Gilenya 0,5 mg. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Résultats cliniques et IRM de l'étude 2

	Les Giles 0.5 mg N = 429	Interféron bêta-1a im 30 mcg N = 431	valeur p
Points d'évaluation cliniques
Taux de rechute annualisé (point final principal)	0.16	0.33	<0.001
Pourcentage de patients sans rechute	83%	70%	<0.001
Ratio de risque ‡ de progression de l'invalidité (IC à 95%)	0.71 (NULL,42 1,21)		0.21
Point final IRM
Nombre moyen (médian) de lésions T2 nouvelles ou nouvellement agrandies sur 12 mois	1.6 (0)	2.6 (1.0)	0.002
Nombre moyen (médian) de lésions de renforcement T1 GD au mois 12	0,2 (0)	0,5 (0)	<0.001
Abréviation: CI Interval de confiance. Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient intentionnelles à traiter. L'analyse d'IRM a utilisé un ensemble de données évaluables. ‡ Le rapport de risque est une estimation du risque relatif d'avoir l'événement de progression de l'invalidité sur Gilenya par rapport au contrôle.

Les résultats regroupés de l'étude 1 et de l'étude 2 ont montré une réduction cohérente et statistiquement significative du taux de rechute annualisé par rapport au comparateur dans les sous-groupes définis par l'âge de l'âge sexuel et l'activité de la maladie.

Patients pédiatriques (10 to less than 18 Years of Age)

L'étude 4 (NCT 01892722) a évalué l'efficacité des doses orales une fois par jour de Gilenya 0,25 mg ou de Gilenya 0,5 mg chez les patients pédiatriques de 10 à moins de 18 ans avec une sclérose en plaques rémittentes en rechute. L'étude 4 était un essai clinique randomisé en double aveugle 215-Patient qui a comparé Gilenya à l'interféron intramusculaire bêta-1a. Une thérapie antérieure avec du fumarate de diméthyle à l'interféron bêta ou de l'acétate de glatirame jusqu'au moment de la randomisation a été autorisée. L'étude comprenait des patients qui avaient connu au moins 1 rechute clinique au cours de l'année précédente ou de 2 rechutes au cours des 2 années précédant le dépistage ou des preuves de 1 ou plusieurs lésions améliorant GD sur l'IRM dans les 6 mois précédant la randomisation et ont eu un score EDSS de 0 à 5,5. Des évaluations neurologiques étaient prévues au dépistage tous les 3 mois et au moment des rechutes suspectées. Les évaluations d'IRM ont été effectuées lors du dépistage et tous les 6 mois tout au long de l'étude. Le critère d'évaluation principal était le taux de rechute annualisé.

Au départ, l'âge médian était de 16 ans la durée de la maladie médiane, car le premier symptôme était de 1,5 ans et le score EDSS médian était de 1,5. Un patient n'a reçu aucun médicament d'étude et est exclu de l'analyse de l'efficacité. La durée médiane de l'exposition au médicament d'étude était de 634 jours dans le groupe Gilenya (n = 107) et 547 jours dans le groupe Beta-1a interféron (n = 107). Dans le groupe Gilenya, 6,5% des patients n'ont pas terminé l'étude contre 18,5% dans le groupe bêta-1a d'interféron.

Le critère d'évaluation principal Le taux de rechute annualisé (ARR) était significativement plus faible chez les patients traités par Gilenya (NULL,122) que chez les patients qui ont reçu l'interféron bêta-1a (NULL,675). La réduction relative de l'ARR était de 81,9%. Le taux annualisé du nombre de lésions T2 nouvelles ou nouvellement agrandies jusqu'au mois 24 (critère d'évaluation secondaire clé) était significativement plus faible chez les patients traités par Gilenya, tout comme le nombre de lésions T1 améliorant le GD par scan jusqu'au mois 24.

Le tableau 4 résume les résultats de l'étude 4.

Tableau 4: Résultats cliniques et IRM de l'étude 4

	Les Giles0.25 mg or 0.5 mg PO N = 107	Interféron bêta-1a 30 mcg im N = 107	valeur p	Réduction relative
Points d'évaluation cliniques
Taux de rechute annualisé (point final principal)	0.122	0.675	<0.001*	81,9%
Pourcentage des patients restés sans rechute à 24 mois	86,0%	45,8%
Point final IRMs
Taux annualisé du nombre de lésions T2 nouvelles ou nouvellement agrandies	4.393	9.269	<0.001*	52,6%
Nombre moyen de lésions T1 améliorant GD par numérisation jusqu'au mois 24	0.436	1.282	<0.001*	66,0%
Abréviations: Im intramusculaire; Imagerie par résonance magnétique IRM; Po par la bouche. Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient sur un ensemble complet d'analyses. Les analyses IRM ont utilisé l'ensemble de données évaluable. * Indique la signification statistique par rapport à l'interféron bêta-1a IM à un niveau à deux faces de 0,05.

Informations sur les patients pour Gilenya

Les Giles®
[IS-LEN-YAH]
(Fingolimod) Capsules pour une utilisation orale

Lisez ce guide de médicaments avant de commencer à prendre Gilenya et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Si vous êtes le parent d'un enfant qui est traité avec Gilenya, les informations suivantes s'appliquent à votre enfant. Ces informations ne prennent pas la place de parler à votre médecin de votre état médical ou de votre traitement.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Gilenya?

Les Giles may cause serious side effects including:

1. Ralentissement de la fréquence cardiaque (bradycardie ou bradyarythmie) lorsque vous commencez à prendre du gilenya. Les Giles can cause your heart rate to slow down especially after you take your first dose. You will have a test called an electrocardiogram (ECG) to check the electrical activity of your heart before you take your first dose of Les Giles.

Tous les adultes et les enfants seront observés par un professionnel de la santé pendant au moins 6 heures après avoir pris leur première dose de Gilenya. Les enfants doivent également être observés par un professionnel de la santé pendant au moins 6 heures après avoir pris leur première dose de 0,5 mg de Gilenya lors du passage de la dose de 0,25 mg.

Après avoir pris votre première dose de Gilenya et après qu'un enfant prenne sa première dose de 0,5 mg de Gilenya lors du passage de la dose de 0,25 mg:

• Votre pouls et votre tension artérielle doivent être vérifiés toutes les heures.
• Vous devez être observé par un professionnel de la santé pour voir si vous avez des effets secondaires graves. Si votre fréquence cardiaque ralentit trop, vous pouvez avoir des symptômes tels que:
  • vertiges
  • fatigue
  • se sentir comme si ton cœur bat lentement ou saute des battements
  • douleur thoracique
• Si vous avez l'un des symptômes de la fréquence cardiaque lente, ils se produiront généralement au cours des 6 premières heures après votre première dose de Gilenya. Les symptômes peuvent se produire jusqu'à 24 heures après avoir pris votre première dose de Gilenya.
• 6 heures après avoir pris votre première dose de Gilenya, vous aurez un autre ECG. Si votre ECG montre des problèmes cardiaques ou si votre fréquence cardiaque est encore trop faible ou continue de diminuer, vous continuera à être observé.
• Si vous avez des effets secondaires graves après votre première dose de Gilenya, en particulier celles qui ont besoin d'un traitement avec d'autres médicaments, vous resterez dans l'établissement médical pour être observé pendant la nuit. Vous serez également observé pour tout effet secondaire sérieux pendant au moins 6 heures après avoir pris votre deuxième dose de Gilenya le lendemain.
• Si vous avez certains types de problèmes cardiaques ou si vous prenez certains types de médicaments qui peuvent affecter votre cœur, vous serez observé pendant la nuit après avoir pris votre première dose de Gilenya.

Votre rythme cardiaque lent reviendra généralement à la normale dans les 1 mois après avoir commencé à prendre Gilenya. Appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche si vous avez des symptômes d'une fréquence cardiaque lente.

Si vous manquez 1 ou plus de doses de Gilenya Vous devrez peut-être être observé par un professionnel de la santé lorsque vous prenez votre prochaine dose. Appelez votre médecin si vous manquez une dose de Gilenya. Vous voyez comment devrais-je prendre Gilenya?

2. Grossesse. Veuillez consulter votre médecin avant de tomber enceinte. Vous devez éviter de devenir enceinte en prenant Gilenya ou dans les deux mois après votre arrêt en raison du risque de mal au bébé.

3. Infections. Les Giles can increase your risk of serious infections that can be life-threatening et cause death. You should not receive live vaccines during treatment with Les Giles et for 2 months after you stop taking Les Giles. Talk to your doctor before you receive a vaccine during treatment et for 2 months after treatment with Les Giles. If you receive a live vaccine you may get the infection the vaccine was meant to prevent. Vaccins may not work as well when given during treatment with Les Giles.

Virus du papillome humain (HPV). En raison du risque d'infection par le VPH, veuillez consulter votre médecin pour le frottis de Pap de routine.

Les Giles lowers the number of white blood cells (lymphocytes) in your blood. This will usually go back to normal within 2 months of stopping treatment. Your doctor may do a blood test to check your white blood cells before you start taking Les Giles. Call your doctor right away if you have any of these symptoms of an infection during treatment with Les Giles et for 2 months after your last dose of Les Giles:

• fièvre
• vomissement
• fatigue
• mal de tête with fièvre raideur du cou sensitivity to light nausée or confusion (these may be symptoms of meningitis an infection of the lining around your brain et spine)
• Les maux de corps
• frissons
• nausée

4. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML). Le PML est une infection cérébrale rare qui entraîne généralement la mort ou une grave handicap. Si le PML se produit, cela se produit généralement chez les personnes atteintes de systèmes immunitaires affaiblis mais s'est produit chez les personnes qui n'ont pas affaibli les systèmes immunitaires. Les symptômes de PML s'aggravent sur des jours à des semaines. Appelez votre médecin immédiatement si vous avez des symptômes nouveaux ou aggravés de PML qui ont duré plusieurs jours, notamment:

• faiblesse d'un côté de votre corps
• changements dans votre vision
• Perte de coordination dans vos bras et vos jambes
• Changements dans votre pensée ou votre mémoire
• diminution de la force
• confusion
• Problèmes d'équilibre
• changements dans votre personnalité

5. Un problème avec votre vision appelée œdème maculaire. L'œdème maculaire peut provoquer certains des mêmes symptômes de vision qu'un sclérose en plaques (MS) Attaque (névrite optique). Vous ne remarquerez peut-être aucun symptôme avec un œdème maculaire. Si un œdème maculaire se produit, cela commence généralement dans les 3 à 4 premiers mois après avoir commencé à prendre Gilenya, mais peut se produire à tout moment. Votre médecin doit tester votre vision au moment où vous commencez à prendre Gilenya 3 à 4 mois après avoir commencé à prendre Gilenya périodiquement pendant que vous continuez à prendre Gilenya et chaque fois que vous remarquez des changements de vision pendant le traitement avec Gilenya. Votre risque d'œdème maculaire est plus élevé si vous souffrez de diabète ou si vous avez une inflammation de votre œil appelé uvéite.

Appelez votre médecin immédiatement si vous présentez l'un des symptômes suivants:

• floue ou ombres au centre de votre
• Sensibilité à la vision légère
• Vision inhabituellement couleur (teintée)
• un angle mort au centre de votre vision

Qu'est-ce que Gilenya?

Les Giles is a prescription medicine used to treat relapsing forms of sclérose en plaques (MS) to include clinically isolated syndrome relapsing-remitting disease et active secondary progressive disease in adults et children 10 years of age et older.

On ne sait pas si Gilenya est sûr et efficace chez les enfants de moins de 10 ans.

Qui ne devrait pas prendre Gilenya?

Ne prenez pas Gilenya si vous:

• ont eu un crise cardiaque AVC d'angine de poitrine instable ou mini-accident vasculaire cérébral ( Attaque ischémique transitoire ou tia) ou certains types de insuffisance cardiaque au cours des 6 derniers mois.
• ont certains types de rythmes cardiaques irréguliers ou anormaux (arythmie), y compris des patients chez qui une découverte cardiaque appelée QT prolongée est observée sur l'ECG avant de commencer Gilenya.
• avoir un problème de rythme cardiaque qui nécessite un traitement avec certains médicaments.
• sont allergiques au fingolimod ou à l'un des ingrédients de Gilenya. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients à Gilenya. Les symptômes d'une réaction allergique peuvent inclure: des ruches d'iroulines ou un gonflement de la langue ou du visage des lèvres.

Parlez à votre médecin avant de prendre Gilenya si vous avez l'une de ces conditions ou si vous ne savez pas si vous avez l'une de ces conditions.

Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre Gilenya?

Avant de prendre Gilenya, parlez à votre médecin de toutes vos conditions médicales, y compris si vous aviez ou maintenant:

• un rythme cardiaque irrégulier ou anormal (arythmie).
• une histoire de course ou de mini-accident vasculaire cérébral.
• Problèmes cardiaques, y compris la crise cardiaque ou l'angine de poitrine.
• Une histoire de répétition évanouissement (syncope).
• Une fièvre ou une infection ou vous ne pouvez pas lutter contre les infections en raison d'une maladie ou de prendre ou de prendre des médicaments qui abaissent votre système immunitaire.
• a récemment reçu un vaccin ou devrait recevoir un vaccin.
• Pouchle de poulet ou a reçu le vaccin contre la varicelle. Votre médecin peut faire un test sanguin pour le virus de la varicelle. Vous devrez peut-être obtenir le cours complet du vaccin contre la varicelle, puis attendre 1 mois avant de commencer à prendre Gilenya.
• Votre enfant a terminé leur vaccination calendrier. Votre enfant doit avoir terminé son horaire de vaccination avant de commencer le traitement avec Gilenya.
• Problèmes oculaires en particulier une inflammation de l'œil appelé uvéite.
• diabète.
• Problèmes de respiration, y compris pendant votre sommeil.
• problèmes hépatiques.
• hypertension artérielle .
• Tout type de cancer de la peau, y compris le carcinome basal des cellules (BCC) mélanome ou carcinome épidermoïde (SCC).
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Gilenya peut nuire à votre bébé à naître. Parlez à votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte. Dites à votre médecin tout de suite si vous tombez enceinte en prenant Gilenya ou si vous tombez enceinte dans les 2 mois suivant votre arrêt de Gilenya.
  • Vous devriez cesser de prendre Gilenya 2 mois avant d'essayer de tomber enceinte.
  • Si vous êtes une femme qui peut devenir enceinte, vous devez utiliser un contrôle des naissances efficace pendant votre traitement avec Gilenya et pendant au moins 2 mois après votre arrêt de Gilenya.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Gilenya passe dans votre lait maternel. Parlez à votre médecin de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez Gilenya.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez ou avez récemment pris y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sur-thecounter et les suppléments à base de plantes.

Surtout, dites à votre médecin si vous prenez des médicaments qui affectent votre système immunitaire, y compris les corticostéroïdes ou que vous les avez pris dans le passé.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste de vos médicaments avec vous pour montrer votre médecin et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

L'utilisation de Gilenya et d'autres médicaments peut s'affecter mutuellement, provoquant de graves effets secondaires.

Comment dois-je prendre Gilenya?

• Adultes et children will be observed by a healthcare professional for at least 6 hours after taking their first dose of Les Giles. Les enfants doivent également être observés par un professionnel de la santé pendant au moins 6 heures après avoir pris leur première dose de 0,5 mg de Gilenya lors du passage de la dose de 0,25 mg. Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Gilenya?
• Prenez Gilenya exactement comme votre médecin vous dit de le prendre.
• Prenez Gilenya 1 temps chaque jour.
• Si vous prenez trop de Gilenya, appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.
• Prenez Gilenya avec ou sans nourriture.
• N'arrêtez pas d'abord de prendre Gilenya sans parler avec votre médecin.
• Appelez votre médecin tout de suite si vous manquez une dose de Gilenya. Vous devrez peut-être être observé par un professionnel de la santé pendant au moins 6 heures lorsque vous prenez votre prochaine dose. Si vous devez être observé par un professionnel de la santé lorsque vous prenez votre prochaine dose de Gilenya, vous aurez:
  • un ECG avant de prendre votre dose
  • Mesures horaires du pouls et de la pression artérielle après avoir pris la dose
  • un ECG 6 heures après votre dose
• Si vous avez certains types de problèmes cardiaques ou si vous prenez certains types de médicaments qui peuvent affecter votre cœur, vous serez observé pendant la nuit par un professionnel de la santé dans un établissement médical après avoir pris votre dose de Gilenya.
• Si vous avez des effets secondaires graves après avoir pris une dose de Gilenya, en particulier ceux qui ont besoin d'un traitement avec d'autres médicaments, vous resterez dans le centre médical pour être observé pendant la nuit. Si vous avez été observé pendant la nuit, vous serez également observé pour des effets secondaires graves pendant au moins 6 heures après avoir pris votre deuxième dose de Gilenya.

Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Gilenya?

Quels sont les effets secondaires possibles de Gilenya?

Les Giles can cause serious side effects including:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Gilenya?
• gonflement et rétrécissement des vaisseaux sanguins dans votre cerveau. Une affection appelée PRES (syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure) s'est produite rarement chez les adultes prenant Gilenya. Les symptômes des PRE s'améliorent généralement lorsque vous cessez de prendre Gilenya. Cependant, si elle n'est pas traitée, cela peut entraîner un accident vasculaire cérébral. Appelez votre médecin immédiatement si vous présentez l'un des symptômes suivants:
  • Maux de tête soudains graves
  • une perte de vision soudaine ou d'autres changements dans votre
  • Vision de confusion soudaine
  • crise d'épilepsie
• dommages du foie. Les Giles may cause dommages du foie. Your doctor should do blood tests to check your liver before you start taking Les Giles et periodically during treatment. Call your doctor right away if you have any of the following symptoms of liver damage:
  • nausée
  • perte d'appétit
  • vomissement
  • Votre peau ou les blancs de vos yeux deviennent jaunes
  • douleurs à l'estomac
  • urine sombre
  • fatigue
• problèmes respiratoires. Certaines personnes qui prennent Gilenya ont un essoufflement. Appelez votre médecin immédiatement si vous avez des problèmes de respiration neufs ou aggravant.
• Une aggravation sévère de la sclérose en plaques après avoir arrêté Gilenya. Lorsque Gilenya est arrêté, les symptômes de la SEP peuvent revenir et s'aggraver par rapport à avant ou pendant le traitement. De nombreuses personnes qui ont aggravé les symptômes de la SEP après avoir arrêté Gilenya ne reviennent pas au niveau de fonction qu'ils avaient avant d'arrêter Gilenya. Cette aggravation se produit le plus souvent dans les 12 semaines après l'arrêt de Gilenya mais peut se produire plus tard. Parlez toujours à votre médecin avant d'arrêter de prendre Gilenya pour quelque raison que ce soit. Dites à votre médecin si vous avez aggravé les symptômes de la SEP après avoir arrêté Gilenya.
• augmentation de la pression artérielle. Votre médecin doit vérifier votre tension artérielle pendant le traitement avec Gilenya.
• Types de cancer de la peau, y compris le mélanome du carcinome basal des cellules et le carcinome épidermoïde. Dites à votre médecin si vous avez des changements dans l'apparence de votre peau, y compris des changements dans une taupe, une nouvelle zone sombre sur votre peau, une plaie qui ne guérit pas ou des croissances sur votre peau, comme une bosse qui peut être de couleur cutanée blanc nacrée ou rose brillant. Votre médecin doit vérifier votre peau pour tout changement au début et pendant le traitement avec Gilenya. Limitez le temps que vous passez en lumière du soleil et de la lumière ultraviolette (UV). Portez des vêtements de protection et utilisez un écran solaire avec un facteur de protection solaire élevé.
• réactions allergiques. Appelez votre médecin si vous avez des symptômes de réaction allergique, y compris une ruche démangeaisisme ou un gonflement de la langue ou du visage des lèvres.

Les effets secondaires les plus courants de Gilenya comprennent:

• mal de tête
• Inflammation des sinus (sinusite)
• tests hépatiques anormaux
• maux de dos
• diarrhée
• douleur à l'estomac (abdominale)
• toux
• douleur in arms or legs
• grippe

Dites à votre médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Gilenya. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Gilenya?

• Conservez Gilenya dans la bouteille d'origine ou la blister dans un endroit sec.
• Stockez le gilenya à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Gardez Gilenya et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Gilenya.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Gilenya pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de gilenya à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur Gilenya. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien d'informations sur Gilenya qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Gilenya?

0,25 mg de capsules

Ingrédient actif: fingolimod

Ingrédients inactifs: gélatine hydroxypropylbetadex hydroxypropylcellulose magnésium stéarate de magnésium mannitol dioxyde de dioxyde de fer jaune.

0,5 mg de capsules

Ingrédient actif: fingolimod hydrochloride

Ingrédients inactifs: Gélatine Magnésium stéarate de mannitol dioxyde de titane oxyde de fer jaune.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.