Invega

AVERTISSEMENT

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traitée avec des antipsychotiques sont à un risque accru de décès. Des analyses de 17 essais contrôlés par placebo (durée modale de 10 semaines) en grande partie chez les patients prenant des antipsychotiques atypiques ont révélé un risque de décès chez les patients traités par médicament entre 1,6 et 1,7 fois le risque de décès chez les patients traités par placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5% contre un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo. Bien que les causes de la mort soient variées, la plupart des décès semblent être soit cardiovasculaires (par exemple, insuffisance cardiaque à la mort subite) ou infectieuse (par exemple pneumonie) dans la nature. Des études d'observation suggèrent que, similaire au traitement des antipsychotiques atypiques avec des antipsychotiques conventionnels, peut augmenter la mortalité. La mesure dans laquelle les résultats d'une mortalité accrue dans les études observationnelles peuvent être attribués au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas clair. Les comprimés d'Invega® (palipéridone) à libération prolongée ne sont pas approuvés pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence. [Voir avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Description d'Invega

Paliperidone the active ingredient in INVEGA® Extended-Release Tablets is a psychotropic agent belonging to the chemical class of benzisoxazole derivatives. INVEGA® contains a racemic mixture of (+)-and (-)-paliperidone. The chemical name is (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-12benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6789-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4Hpyrido[12-a]pyrimidin-4-one. Its molecular formula is C ₂₃ H ₂₇ FN ₄ O ₃ et son poids moléculaire est de 426,49. La formule structurelle est:

La palipéridone est peu soluble dans le chlorure de HCl 0,1 N et de méthylène; pratiquement insoluble dans l'eau 0,1N NaOH et hexane; et légèrement soluble dans le nn-diméthylformamide.

Les comprimés d'Invega® (palipéridone) à libération prolongée sont disponibles en 1,5 mg (orange-brun) 3 mg (blanc) 6 mg (beige) et 9 mg (rose). Invega® utilise la technologie Oros® Osmotic Drug-Release Technology [Voir Composants et performances du système de livraison ].

Les ingrédients inactifs sont l'acétate de cire de carnauba cellulose hydroxyéthyl-cellulose propylène glycol polyéthylène glycol polyéthylène oxydes de povidone de sodium sodium à acide stéarique hydroylytoluène hypromellose dioxyde de titane hypromellose et oxydes de fer. Les comprimés de 3 mg contiennent également du monohydrate de lactose et de la triacétine.

Composants et performances du système de livraison

Invega® utilise une pression osmotique pour fournir de la palipéridone à un rythme contrôlé. Le système de livraison qui ressemble à une tablette en forme de capsule en apparence se compose d'un noyau de tricouche osmotiquement actif entouré d'un sous-couche et d'une membrane semi-perméable. Le noyau de tricouche est composé de deux couches de médicament contenant le médicament et les excipients et une couche push contenant des composants osmotiquement actifs. Il y a deux orifices percés au laser de précision sur le dôme de la couche médicamenteuse du comprimé. Chaque résistance au comprimé a un pardessus et des marques imprimées à eau de couleur de couleur différente. Dans un environnement aqueux tel que le tractus gastro-intestinal, le pardessus de couleur dispersible à l'eau s'érode rapidement. L'eau entre ensuite dans le comprimé à travers la membrane semi-perméable qui contrôle la vitesse à laquelle l'eau pénètre dans le noyau du comprimé qui à son tour détermine le taux d'administration de médicaments. Les polymères hydrophiles du noyau hydrate et gonflent en créant un gel contenant de la palipéridone qui est ensuite poussé à travers les orifices de comprimés. Les composants biologiquement inertes du comprimé restent intacts pendant le transit gastro-intestinal et sont éliminés dans les selles sous forme de coquille de tablette avec des composants de noyau insolubles.

Utilisations pour Invega

Schizophrénie

Les comprimés d'Invega® (palipéridone) à libération prolongée sont indiqués pour le traitement de la schizophrénie [voir Études cliniques ].

L'efficacité d'Invega® dans la schizophrénie a été établie dans trois essais de 6 semaines chez les adultes et un essai de 6 semaines chez les adolescents ainsi qu'un essai d'entretien chez les adultes.

Trouble schizo-affectif

Les comprimés d'Invega® (palipéridone) à libération prolongée sont indiqués pour le traitement du trouble schizo-affectif en monothérapie et un complément des stabilisateurs de l'humeur et / ou une thérapie antidépressive [voir Études cliniques ].

L'efficacité d'Invega® dans le trouble schizo-affectif a été établie dans deux essais de 6 semaines chez les adultes.

Dosage pour invega

Schizophrénie

Adultes

La dose recommandée de comprimés d'Invega® (palipéridone) à libération prolongée pour le traitement de la schizophrénie chez l'adulte est administrée de 6 mg une fois par jour. Le titrage de dose initial n'est pas requis. Bien qu'il n'ait pas été systématiquement établi que les doses supérieures à 6 mg ont un avantage supplémentaire, il y avait une tendance générale pour des effets plus importants avec des doses plus élevées. Cela doit être pesé avec l'augmentation liée à la dose des effets indésirables. Ainsi, certains patients peuvent bénéficier de doses plus élevées jusqu'à 12 mg / jour et pour certains patients, une dose plus faible de 3 mg / jour peut être suffisante. La dose augmente supérieure à 6 mg / jour ne doit être effectuée qu'après une réévaluation clinique et doit généralement se produire à des intervalles de plus de 5 jours. Lorsque des augmentations de dose sont indiquées, des augmentations de 3 mg / jour sont recommandées. La dose maximale recommandée est de 12 mg / jour.

Dans une étude à plus long terme, Invega® s'est avérée efficace pour retarder le temps de rechute chez les patients atteints de schizophrénie qui ont été stabilisés sur Invega® pendant 6 semaines [voir Études cliniques ]. Invega® should be prescribed at the lowest effective dose for maintaining clinical stability et the physician should periodically reevaluate the long-term usefulness of the drug in individual patients.

Adolescents (12-17 ans)

La dose de départ recommandée des comprimés à libération prolongée Invega® (palipéridone) pour le traitement de la schizophrénie chez les adolescents de 12 à 17 ans est administré par 3 mg une fois par jour. Le titrage de dose initial n'est pas requis. La dose augmente si elle est considérée comme nécessaire ne doit être effectuée qu'après une réévaluation clinique et doit se produire à des incréments de 3 mg / jour à des intervalles de plus de 5 jours. Les prescripteurs doivent être conscients que dans l'étude sur la schizophrénie des adolescents, il n'y avait pas d'amélioration claire de l'efficacité aux doses plus élevées, c'est-à-dire 6 mg pour les sujets pesant moins de 51 kg et 12 mg pour les sujets pesant 51 kg ou plus tandis que les événements indésirables étaient liés à la dose.

Trouble schizo-affectif

La dose recommandée de comprimés d'Invega® (palipéridone) à libération prolongée pour le traitement du trouble schizo-affectif chez l'adulte est administré par 6 mg une fois par jour. Le titrage de dose initial n'est pas requis. Certains patients peuvent bénéficier de doses inférieures ou supérieures dans la plage de dose recommandée de 3 à 12 mg une fois par jour. Une tendance générale pour des effets plus importantes a été observée avec des doses plus élevées. Cette tendance doit être pesée avec une augmentation liée à la dose des effets indésirables. L'ajustement posologique s'il est indiqué ne devrait se produire qu'après une réévaluation clinique. La dose augmente si elle est généralement indiquée à des intervalles de plus de 4 jours. Lorsque des augmentations de dose sont indiquées, des augmentations de 3 mg / jour sont recommandées. La dose maximale recommandée est de 12 mg / jour.

Instructions d'administration

Invega® peut être pris avec ou sans nourriture.

Invega® doit être avalé entier à l'aide de liquides. Les comprimés ne doivent pas être mâchés divisés ou écrasés. Le médicament est contenu dans une coque non absorbable conçue pour libérer le médicament à un rythme contrôlé. La coquille de tablette ainsi que les composants du noyau insoluble sont éliminées du corps; Les patients ne doivent pas être inquiets s'ils remarquent occasionnellement dans leurs selles quelque chose qui ressemble à une tablette.

Utiliser avec la rispéridone

L'utilisation concomitante d'Invega® avec la rispéridone n'a pas été étudiée. Étant donné que la palipéridone est la principale métabolite active de la considération de rispéridone devrait être donnée à l'exposition à la palipéridone additive si la rispéridone est co-administrée avec Invega®.

Dosage dans les populations spéciales

Trouble rénal

Le dosage doit être individualisé en fonction de l'état de la fonction rénale du patient. Pour les patients présentant une légère altération rénale (autorisation de créatinine ≥ 50 ml / min à <80 mL/min) the recommended initial dose of Invega® is 3 mg une fois par jour. The dose may then be increased to a maximum of 6 mg une fois par jour based on clinical response et tolerability. For patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance ≥ 10 mL/min to < 50 mL/min) the recommended initial dose of Invega® is 1,5 mg une fois par jour which may be increased to a maximum of 3 mg une fois par jour after clinical reassessment. As Invega® has not been studied in patients with creatinine clearance below 10 mL/min use is not recommended in such patients. [See Pharmacologie clinique ]

Trouble hépatique

Pour les patients atteints de troubles hépatiques légers à modérés (classification de l'enfant-PUGH A et B) Aucun ajustement de dose n'est recommandé [voir Pharmacologie clinique ]. Invega® has not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Âgé

Étant donné que les patients âgés peuvent avoir diminué la dose de la fonction rénale, des ajustements peuvent être nécessaires en fonction de leur état de fonction rénale. En général, le dosage recommandé pour les patients âgés ayant une fonction rénale normale est le même que pour les patients adultes plus jeunes ayant une fonction rénale normale. Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (autorisation de créatinine 10 ml / min à <50 mL/min) the maximum recommended dose of Invega® is 3 mg une fois par jour [see Trouble rénal au-dessus de].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Les comprimés à libération étendue Invega® sont disponibles dans les forces et couleurs suivantes: 1,5 mg (orange-brun) 3 mg (blanc) 6 mg (beige) et 9 mg (rose). Toutes les tablettes sont en forme de capsule et sont imprimées avec PAL 1.5 PAL 3 PAL 6 ou PAL 9.

Comprimés d'Invega® (paliperidone) à libération prolongée sont disponibles dans les forces et forfaits suivants. Toutes les tablettes sont en forme de capsule.

1,5 mg de comprimés sont bruns orange et imprimés avec PAL 1.5 et sont disponibles en bouteilles de 30 ( NDC 50458-554-01).

3 mg comprimés sont blancs et imprimés avec PAL 3 et sont disponibles en bouteilles de 30 ( NDC 50458-550-01) et des doses d'unité hospitalières de 100 ( NDC 50458-550-10).

6 mg comprimés sont beiges et imprimés avec PAL 6 et sont disponibles en bouteilles de 30 ( NDC 50458-551-01) et des doses d'unité hospitalières de 100 ( NDC 50458-551-10).

9 mg comprimés sont roses et imprimés avec PAL 9 et sont disponibles en bouteilles de 30 ( NDC 50458-552-01) et des doses d'unité hospitalières de 100 ( NDC 50458-552-10).

Stockage et manipulation

Stocker jusqu'à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 -30 ° C (59 -86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Protect from moisture.

Restez hors de portée des enfants.

Fabriqué par: Alza Corporation Vacaville CA 95688 ou Janssen Cilag Manufacturing LLC Gurabo Porto Rico 00778. Fabriqué pour: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560. Révisé: février 2017

Effets secondaires for Invega

Profil global de réaction indésirable

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions indésirables cérébrovasculaires, y compris les AVC chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Syndrome malin neuroleptique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Prolongation QT [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Dyskinésie tardive [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Changements métaboliques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hyperprolactinémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Potentiel d'obstruction gastro-intestinale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypotension et syncope orthostatiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Falls [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Leukopénia neutropénie et l'agranulocytose [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Potentiel de déficience cognitive et motrice [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Convulsions [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Dysphagie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Se suicider [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Priapisme [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Purpura thrombotique thrombocytopénique (TTP) [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Perturbation de la régulation de la température corporelle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Effet antiémétique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Sensibilité accrue chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ou ceux atteints de démence avec des corps de Lewy [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Maladies ou conditions qui pourraient affecter le métabolisme ou les réponses hémodynamiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Les effets indésirables les plus courants dans les essais cliniques chez les sujets adultes atteints de schizophrénie (rapportés dans 5% ou plus des sujets traités avec Invega® et au moins deux fois le taux de placebo dans l'un des groupes de dose) étaient les symptômes extrapyramidaux tachycardie et akathisie. Les effets indésirables les plus courants dans les essais cliniques chez les patients adultes atteints de troubles schizo-affectifs (rapportés dans 5% ou plus des sujets traités avec Invega® et au moins deux fois le taux de placebo) étaient des symptômes extrapyramidaux.

Les effets indésirables les plus courants associés à l'arrêt des essais cliniques chez des sujets adultes atteints de schizophrénie (provoquant l'arrêt chez 2% des sujets traités à Invega®) étaient les troubles du système nerveux. Les effets indésirables les plus courants associés à l'arrêt des essais cliniques chez les sujets adultes souffrant de troubles schizo-affectifs étaient les troubles gastro-intestinaux qui ont entraîné l'arrêt chez 1% des sujets traités à Invega®. [Voir Arrêt dus aux effets indésirables ].

La sécurité d'Invega® a été évaluée chez 1205 sujets adultes atteints de schizophrénie qui ont participé à trois essais en double aveugle de 6 semaines contrôlés par placebo dont 850 sujets ont reçu Invega® à des doses fixes allant de 3 mg à 12 mg une fois par jour. Les informations présentées dans cette section ont été dérivées de données groupées de ces trois essais. Des informations de sécurité supplémentaires de la phase contrôlée par placebo de l'étude de maintenance à long terme dans laquelle les sujets ont reçu Invega® à des doses quotidiennes dans la plage de 3 mg à 15 mg (n = 104) sont également incluses.

La sécurité d'Invega® a été évaluée chez 150 adolescents de 12 à 17 ans avec une schizophrénie qui a reçu Invega® dans la plage de dose de 1,5 mg à 12 mg / jour dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle de 6 semaines.

La sécurité d'Invega® a également été évaluée chez 622 sujets adultes souffrant de troubles schizo-affectifs qui ont participé à deux essais en double aveugle de 6 semaines contrôlés par placebo. Dans l'un de ces essais, 206 sujets ont été attribués à l'un des deux niveaux de dose d'Invega®: 6 mg avec la possibilité de réduire à 3 mg (n = 108) ou 12 mg avec la possibilité de réduire à 9 mg (n = 98) une fois par jour. Dans l'autre étude, 214 sujets ont reçu des doses flexibles d'Invega® (3-12 mg une fois par jour). Les deux études comprenaient des sujets qui ont reçu Invega® soit en monothérapie, soit comme complément des stabilisateurs de l'humeur et / ou des antidépresseurs. Les événements indésirables lors de l'exposition au traitement de l'étude ont été obtenus par une enquête générale et enregistrés par des enquêteurs cliniques en utilisant leur propre terminologie. Par conséquent, pour fournir une estimation significative de la proportion de personnes qui éprouvent des événements indésirables ont été regroupées en catégories standardisées en utilisant la terminologie de Meddra.

Tout au long de cette section, des effets indésirables sont rapportés. Les effets indésirables sont des événements indésirables qui ont été considérés comme raisonnablement associés à l'utilisation d'Invega® (effets indésirables) en fonction de l'évaluation complète des informations sur les événements indésirables disponibles. Une association causale pour Invega® ne peut souvent pas être établie de manière fiable dans des cas individuels. De plus, car les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne refléter pas les taux observés dans la pratique clinique.

Réactions indésirables couramment observées dans les essais cliniques contrôlés par placebo en double aveugle - Schizophrénie chez les adultes et les adolescents

Patients adultes atteints de schizophrénie

Le tableau 4 énumère les incidents regroupés des effets indésirables rapportés dans les trois études à dose fixe à 6 semaines contrôlées par placebo énumérant celles qui se sont produites dans 2% ou plus des sujets traités avec Invega® dans l'un des groupes de dose et pour lesquels l'incidence chez les sujets traités par Invega® avec un endroit où se déroulent.

Tableau 4: Réactions indésirables rapportées par ≥ 2% des sujets adultes traités à Invega® atteints de schizophrénie dans trois essais cliniques contrôlés par placebo à dose fixe à court terme *

Adolescents patients atteints de schizophrénie

Le tableau 5 énumère les effets indésirables rapportés dans une étude contrôlée par placebo à dose fixe chez des sujets adolescents de 12 à 17 ans avec une schizophrénie répertoriant ceux qui se sont produits dans 2% ou plus des sujets traités avec Invega® dans l'un des groupes de dose et pour lesquels l'incidence dans les sujets traités dans les sujets traités avec un sur place.

Tableau 5: Réactions indésirables rapportées par ≥ 2% des sujets adolescents traités à Invega® atteints de schizophrénie dans un essai clinique contrôlé par placebo à dose fixe *

Réactions indésirables couramment observées dans les essais cliniques contrôlés par placebo en double aveugle - Trouble schizo-affectif chez les adultes

Le tableau 6 énumère les incidents regroupés des effets indésirables rapportés dans les deux études de 6 semaines contrôlées par placebo sur des sujets adultes répertoriant ceux qui se sont produits chez 2% ou plus des sujets traités avec Invega® et pour lesquels l'incidence chez les sujets traitées à Invega® était plus grande que l'incidence dans les sujets traités par placebo.

Tableau 6: Réactions indésirables des médicaments rapportées par ≥ 2% des sujets adultes traités à Invega® atteints de trouble schizo-affectif dans deux essais cliniques contrôlés par placebo en double aveugle *

Monothérapie contre thérapie complémentaire

Les conceptions des deux essais en double aveugle de 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de trouble schizo-affectif comprenaient l'option pour que les sujets reçoivent des antidépresseurs (à l'exception des inhibiteurs de la monoamine oxydase) et / ou des stabilisateurs d'humeur (valproate de lithium ou lamotrigine). Dans la population de sujets évaluée pour la sécurité 230 (55%), les sujets ont reçu Invega® en monothérapie et 190 (45%) sujets ont reçu Invega® en complément des stabilisateurs de l'humeur et / ou des antidépresseurs. En comparant ces 2 sous-populations, seule des nausées se sont produites à une fréquence plus élevée (différence ≥ 3%) chez les sujets recevant Invega® en monothérapie.

Arrêt dus aux effets indésirables

Schizophrénie Trials

Les pourcentages de sujets qui ont arrêté en raison des effets indésirables des trois études de dose fixe à 6 semaines contrôlées par le placebo chez les adultes étaient respectivement de 3% et 1% chez les sujets traités par Invega® et placebo. Les raisons les plus courantes de l'arrêt étaient les troubles du système nerveux (2% et 0% chez les sujets traités par Invega® et placebo respectivement).

Parmi les effets indésirables de l'étude contrôlée par placebo à dose fixe de 6 semaines chez les adolescents atteints de schizophrénie uniquement de dystonie a conduit à l'arrêt ( <1% of Invega®-treated subjects).

Trouble schizo-affectif Trials

Les pourcentages de sujets qui se sont arrêtés en raison de réactions indésirables dans les deux études de 6 semaines contrôlées par le placebo schizo-affectif étaient de 1% et <1% in Invega®-et placebo-treated subjects respectively. The most common reasons for discontinuation were gastrointestinal disorders (1% et 0% in Invega®-et placebo-treated subjects respectively).

Réactions indésirables liées à la dose

Schizophrénie Trials

Based on the pooled data from the three placebo-controlled 6-week fixed-dose studies in adult subjects with schizophrenia among the adverse reactions that occurred with a greater than 2% incidence in the subjects treated with INVEGA® the incidences of the following adverse reactions increased with dose: somnolence orthostatic hypotension akathisia dystonia extrapyramidal disorder hypertonia parkinsonism and salivary hypersécrétion. Pour la plupart d'entre eux, l'incidence accrue a été observée principalement à la dose de 12 mg et dans certains cas la dose de 9 mg.

Dans l'étude contrôlée par un placebo à dose fixe de 6 semaines chez les adolescents atteints de schizophrénie parmi les effets indésirables qui se sont produits avec une incidence> 2% chez les sujets traités avec Invega®, les incidences des réactions indésirables suivantes ont augmenté avec la dose: la tachycardie Akathisie extrapyramidaux Symptômes et tête de tête.

Trouble schizo-affectif Trials

Dans une étude de 6 semaines de 6 semaines à faible dose chez des sujets adultes souffrant de troubles schizo-affectifs Akathisia Dystonia Dysarthrie Myalgia nasopharyngite rhinite toux et pharyngolaryngée de douleur s'est produite plus fréquemment (c'est-à-dire une différence d'au moins 2%).

Différences démographiques

Un examen des sous-groupes de population dans les trois études à dose fixe à 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de schizophrénie et dans les deux études de 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de troubles schizo-affectifs n'a révélé aucune preuve de différences cliniquement pertinentes de sécurité sur la base du genre ou de la race seule; Il n'y avait pas non plus de différence sur la base de l'âge [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Symptômes extrapyramidaux (EPS)

Les données regroupées des trois études à dose fixe à 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de schizophrénie ont fourni des informations concernant le BPA émergent au traitement. Plusieurs méthodes ont été utilisées pour mesurer l'EPS: (1) le score global de Simpson-Angus (changement moyen par rapport à la ligne de base) qui évalue largement le parkinsonisme (2) l'échelle de notation globale de Barnes Akathisia (3) utilisation des médicaments anticholinergiques pour traiter les EPS (tableau 7). Pour les rapports spontanés spontanés à l'échelle Simpson-Angus et l'utilisation de médicaments anticholinergiques, il y a eu une augmentation liée à la dose observée pour les doses de 9 mg et 12 mg. Aucune différence n'a été observée entre le placebo et les doses d'Invega® 3 mg et 6 mg pour l'une de ces mesures EPS.

Tableau 7: Symptômes extrapyramidaux émergents du traitement (EPS) évalués par l'incidence des échelles de notation et l'utilisation de médicaments anticholinergiques - études de schizophrénie chez les adultes

Tableau 8: Événements indésirables liés aux symptômes extrapyramidaux émergents (EPS) par les événements indésirables liés par MEDDRA - Études de schizophrénie chez les adultes

Par rapport aux données des études chez des sujets adultes atteints de données groupées de schizophrénie des deux études de 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de trouble schizo-affectif ont montré des types et des fréquences similaires d'EPS, mesurés par des échelles d'évaluation, l'utilisation des médicaments anticholinergiques et des rapports spontanés sur des événements odortives liés au PES. Pour les sujets atteints de trouble schizo-affectif, il n'y a eu aucune augmentation de la dose de l'EPS observée pour le parkinsonisme avec l'échelle Simpson-Angus ou Akathisia avec l'échelle de notation de Barnes Akathisia. Il y a eu une augmentation liée à la dose observée avec le EPS spontanée des rapports d'hyperkinésie et de dystonie et dans l'utilisation de médicaments anticholinergiques.

Le tableau 9 montre les données EPS des essais de troubles schizo-affectifs regroupés.

Tableau 9: Événements indésirables liés aux symptômes extrapyramidaux émergents (EPS)

Les incidences d'événements indésirables liés à l'EPS dans les études sur la schizophrénie des adolescents ont montré un modèle similaire lié à la dose à ceux des études pour adultes. Il y avait des incidents notablement plus élevés de tremblement d'hyperkinésie de dystonie et de parkinsonisme dans la population adolescente par rapport aux études pour adultes (tableau 10).

Tableau 10: Événements indésirables liés aux symptômes extrapyramidaux émergents du traitement (EPS) par MEDDRA Terme préféré - Études de schizophrénie chez des sujets adolescents

Dystonie

Effet de classe

Les symptômes de la dystonie prolongés des contractions anormales des groupes musculaires peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: les spasmes des muscles du cou progressant parfois vers l'étanchéité de la gorge avaler des difficultés de difficulté à respirer et / ou à la saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent se produire à faibles doses, ils se produisent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.

Anomalies de test de laboratoire

Dans les données regroupées des trois études à dose fixe à 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de schizophrénie et des deux études de 6 semaines contrôlées par placebo sur des différences médicalement importantes entre Invega® et Placebo, les propositions de l'hématerie de l'hématerie Orinant potentiellement clinique paramètres. De même, il n'y avait aucune différence entre Invega® et placebo dans l'incidence des interruptions en raison des changements de l'analyse urinaire de l'hématologie ou de la chimie sérique, y compris des changements moyens par rapport à la base de la ligne de base dans les mesures de cholestérol total du glucose C-peptide. Cependant, Invega® a été associé à une augmentation de la prolactine sérique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Autres réactions indésirables observées lors de l'évaluation pré-marquée d'Invega®

Les réactions indésirables supplémentaires suivantes se sont produites dans <2% of Invega®-treated subjects in the above schizophrenia et schizoaffective disorder clinical trial datasets. The following also includes additional adverse reactions reported at any frequency by Invega®-treated subjects who participated in other clinical studies.

Troubles cardiaques: palpitations de bradycardie

Troubles oculaires: trouble des mouvements oculaires

Troubles gastro-intestinaux: flatulence

Troubles généraux: œdème

Troubles du système immunitaire: réaction anaphylactique

Infections et infestations: infection des voies urinaires

Enquêtes: L'alanine aminotransférase a augmenté l'aspartate aminotransférase

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: arthralgie douleur à l'extrémité

Troubles du système nerveux: opisthotonus

Troubles psychiatriques: Agitation Insomnia Nightmare

Système reproductif et troubles mammaires: menstruations d'inconfort mammaire éjaculation rétrograde irrégulière

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: congestion nasale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: éruption cutanée

Troubles vasculaires: hypertension

La sécurité d'Invega® a également été évaluée dans un essai à long terme conçu pour évaluer le maintien de l'effet avec Invega® chez les adultes atteints de schizophrénie [voir Études cliniques ]. In general adverse reaction types frequencies et severities during the initial 14-week open-label phase of this study were comparable to those observed in the 6-week placebo-controlled fixed-dose studies. Adverse reactions reported during the long-term double-blind phase of this study were similar in type et severity to those observed in the initial 14-week open-label phase.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Invega®; Parce que ces réactions ont été signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence: œdème de l'œdème ileus priapisme gonflé la langue tardive de la langue tardive rétention urinaire de l'incontinence urinaire.

Réactions indésirables rapportées avec la rispéridone

La palipéridone est la principale métabolite active de la rispéridone. Les effets indésirables rapportés avec la rispéridone peuvent être trouvés dans la section des réactions indésirables de l'insert du paquet de rispéridone.

Interactions médicamenteuses for Invega

Potentiel d'Invega® pour affecter d'autres médicaments

Compte tenu des principaux effets du SNC de la palipéridone [voir Effets indésirables ] Invega® doit être utilisé avec prudence en combinaison avec d'autres drogues à action centrale et alcool. La palipéridone peut contrarier l'effet de la lévodopa et d'autres agonistes de dopamine.

Combien de temps pouvez-vous prendre tikosyn

En raison de son potentiel d'induction de l'hypotension orthostatique, un effet additif peut être observé lorsque Invega® est administré avec d'autres agents thérapeutiques qui ont ce potentiel [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

La palipéridone ne devrait pas provoquer des interactions pharmacocinétiques cliniquement importantes avec des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450. Des études in vitro dans les microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibe pas substantiellement le métabolisme des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450, y compris le CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8 / 9/10 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 et CYP3A5. Par conséquent, la palipéridone ne devrait pas inhiber la clairance des médicaments métabolisés par ces voies métaboliques d'une manière cliniquement pertinente. La palipéridone ne devrait pas non plus avoir des propriétés induisant des enzymes.

La palipéridone est un faible inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) à des concentrations élevées. Aucune donnée in vivo n'est disponible et la pertinence clinique est inconnue.

L'interaction pharmacocinétique entre le lithium et Invega® est peu probable.

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, la co-administration d'Invega® (12 mg une fois par jour pendant 5 jours) avec des comprimés de divalproex sodium à libération étendue (500 mg à 2000 mg une fois par jour) n'a pas affecté la pharmacocinétique à l'état d'équilibre (AUC24H et CMAXSS) de valproate chez 13 patients sur le valproate. Dans une étude clinique, des sujets sur des doses stables de valproate avaient des concentrations plasmatiques moyennes de valproate comparables lorsque Invega® 3-15 mg / jour a été ajouté à leur traitement de valproate existant.

Potentiel pour les autres médicaments à affecter Invega®

La palipéridone n'est pas un substrat de CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 et CYP2C19 de sorte qu'une interaction avec des inhibiteurs ou des inducteurs de ces isozymes est peu probable. Bien que des études in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 peuvent être peu impliqués dans le métabolisme de la palipéridone in vivo Les études ne montrent pas une diminution de l'élimination par ces isozymes et ils contribuent à une petite fraction de la clairance corporelle totale. Des études in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat P-gp.

La co-administration d'Invega® 6 mg une fois par jour avec de la carbamazépine un fort inducteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) à 200 mg deux fois par jour a provoqué une diminution d'environ 37% dans le CMAX et l'UCA de la palipéridone moyenne. Cette diminution est causée à un degré substantiel d'une augmentation de 35% de la clairance rénale de la palipéridone. Une diminution mineure de la quantité de médicament excrétée inchangée dans l'urine suggère qu'il y avait peu d'effet sur le métabolisme du CYP ou la biodisponibilité de la palipéridone pendant la co-administration de la carbamazépine. Lors de l'initiation de la carbamazépine, la dose d'Invega® doit être réévaluée et augmentée si nécessaire. Inversement sur l'arrêt de la carbamazépine, la dose d'Invega® doit être réévaluée et diminuée si nécessaire.

La palipéridone est métabolisée dans une mesure limitée par CYP2D6 [voir Pharmacologie clinique ]. In an interaction study in healthy subjects in which a single 3 mg dose of Invega® was administered concomitantly with 20 mg per day of paroxetine (a potent CYP2D6 inhibitor) paliperidone exposures were on average 16% (90% CI: 4 30) higher in CYP2D6 extensive metabolizers. Higher doses of paroxetine have not been studied. The clinical relevance is unknown.

La co-administration d'une dose unique de 12 mg Invega® avec des comprimés à libération de sodium DivalProex sodium (deux comprimés de 500 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation d'environ 50% dans le CMAX et l'AUC de la palipéridone. La réduction du dosage pour Invega® doit être prise en compte lorsque Invega® est co-administré avec du valproate après une évaluation clinique.

L'interaction pharmacocinétique entre le lithium et Invega® est peu probable.

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Invega® (paliperidone) is not a controlled substance.

Abus

La palipéridone n'a pas été systématiquement étudiée chez les animaux ou les humains pour son potentiel d'abus. Il n'est pas possible de prédire dans quelle mesure une drogue active du SNC sera abuseuse à mauvais escient et / ou abusé d'une fois commercialisé. Par conséquent, les patients doivent être évalués attentivement pour des antécédents d'abus de drogues et ces patients doivent être observés de près pour les signes d'utilisation ou d'abus abusée d'Invega® (par exemple, le développement des augmentations de tolérance du comportement de recherche de drogues dose).

Dépendance

La palipéridone n'a pas été systématiquement étudiée chez les animaux ou les humains pour son potentiel de tolérance ou de dépendance physique.

Avertissements pour Invega

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Invega

Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Âgé patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Invega® (paliperidone) is not approved for the treatment of dementia-related psychosis [see Avertissement en boîte ].

Réactions indésirables cérébrovasculaires, y compris les AVC chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Dans les essais contrôlés par placebo avec de la rispéridone aripiprazole et de l'olanzapine chez des sujets âgés atteints de démence, il y avait une incidence plus élevée d'adversaires cérébrovasculaires (accidents cérébrovasculaires et des attaques ischémiques transitoires), y compris des graisses par rapport aux sujets traités par placebo. Invega® n'a pas été commercialisé au moment où ces études ont été réalisées. Invega® n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence [voir aussi Avertissement en boîte et Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence ].

Syndrome malin neuroleptique

Un complexe de symptômes potentiellement mortel parfois appelé syndrome malin neuroleptique (NMS) a été signalé en association avec des antipsychotiques, notamment la palipéridone. Les manifestations cliniques des SNM sont la rigidité musculaire de l'hyperpyrexie altérée l'état mental et les preuves d'une instabilité autonome (impulsion irrégulière ou pression artérielle de la tachycardie diaphorèse et de la dysrhythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élevée de créatine phosphokinase myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. En arrivant à un diagnostic, il est important d'identifier les cas dans lesquels la présentation clinique comprend à la fois une maladie médicale grave (par exemple, une infection systémique de la pneumonie, etc.) et des signes et symptômes extrapyramidaux non traités ou mal traités. D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité centrale de la toxicité anticholique et la fièvre médicamenteuse de la chaleur et la pathologie primaire du système nerveux central.

La gestion des SNM devrait comprendre: (1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et d'autres médicaments non essentiels à la thérapie simultanée; (2) traitement symptomatique intensif et surveillance médicale; et (3) le traitement de tout problème médical grave concomitant pour lequel des traitements spécifiques sont disponibles. Il n'y a aucun accord général sur des schémas de traitement pharmacologique spécifiques pour les NM non compliqués.

Si un patient semble nécessiter un traitement médicamenteux antipsychotique après la récupération de la réintroduction du NMS de médicament doit être étroitement surveillé car des récidives de SNM ont été signalées.

Prolongation QT

Paliperidone causes a modest increase in the corrected QT (QTc) interval. The use of paliperidone should be avoided in combination with other drugs that are known to prolong QTc including Class 1A (e.g. quinidine procainamide) or Class III (e.g. amiodarone sotalol) antiarrhythmic medications antipsychotic medications (e.g. chlorpromazine thioridazine) antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacin) or any other class of medications known to prolong the QTc interval. Paliperidone should also be avoided in patients with congenital long QT syndrome and in patients with a history of cardiac arrhythmias.

Certaines circonstances peuvent augmenter le risque de survenue de torsades de pointes et / ou de mort subite en association avec l'utilisation de médicaments qui prolongent l'intervalle QTC, y compris (1) la bradycardie; (2) hypokaliémie ou hypomagnésémie; (3) l'utilisation concomitante d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QTC; et (4) la présence d'une prolongation congénitale de l'intervalle QT.

Les effets de la palipéridone sur l'intervalle QT ont été évalués dans une étude multicentrique à double dose à doubleté active (moxifloxacine 400 mg) chez les adultes atteints de schizophrénie et de troubles schizo-affectifs et dans trois essais d'efficacité à dose fixe sous-contrôlés par un placebo et actif.

Dans l'étude QT (n = 141), la dose de 8 mg de palipéridone orale à libération immédiate (n = 50) a montré une augmentation moyenne soustraite du placebo de la ligne de base en QTCLD de 12,3 ms (IC à 90%: 8,9; 15,6) le jour 8 à 1,5 heures après la dose. La concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre pour cette dose de 8 mg de palipéridone à libération immédiate était plus du double de l'exposition observée avec la dose maximale recommandée par 12 mg d'Invega® (CMAX SS = 113 ng / ml et 45 ng / ml respectivement lorsqu'il est administré avec un petit-déjeuner standard). Dans cette même étude, une dose de 4 mg de la formulation orale à libération immédiate de la palipéridone pour laquelle CMAX SS = 35 ng / ml a montré une QTCLD soutrue par placebo accrue de 6,8 ms (IC à 90%: 3,6; 10.1) le jour 2 à 1,5 heures après la dose. Aucun des sujets n'a eu un changement supérieur à 60 ms ou un QTCLD supérieur à 500 ms à tout moment au cours de cette étude.

Pour les trois études d'efficacité à dose fixe chez des sujets atteints de mesures de l'électrocardiogramme de schizophrénie (ECG) prises à différents moments n'a montré qu'un seul sujet dans le groupe Invega® 12 mg avait un changement supérieur à 60 ms à un point de temps au jour 6 (augmentation de 62 ms). Aucun sujet recevant Invega® n'avait un QTCLD dépassant 500 ms à tout moment dans l'une de ces trois études.

Dyskinésie tardive

Un syndrome de mouvements dyskinétiques involontaires potentiellement irréversibles peut se développer chez les patients traités par des antipsychotiques. Bien que la prévalence du syndrome semble être la plus élevée chez les personnes âgées, en particulier les femmes âgées, il est impossible de prédire quels patients développeront le syndrome. On ne sait pas si les produits anti-médicaments antipsychotiques diffèrent dans leur potentiel à provoquer une dyskinésie tardive.

Le risque de développer une dyskinésie tardive et la probabilité qu'elle devienne irréversible semblent augmenter à mesure que la durée du traitement et la dose cumulative totale de médicaments antipsychotiques administrés au patient augmentent, mais le syndrome peut se développer après des périodes de traitement relativement brèves à des doses faibles, bien que cela soit peu commun.

Il n'y a pas de traitement connu pour la dyskinésie tardive établie, bien que le syndrome puisse se remettre partiellement ou complètement si le traitement antipsychotique est retiré. Le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et symptômes du syndrome et peut ainsi masquer le processus sous-jacent. L'effet de la suppression symptomatique sur l'évolution à long terme du syndrome est inconnu.

Compte tenu de ces considérations, Invega® doit être prescrite d'une manière la plus susceptible de minimiser la survenue d'une dyskinésie tardive. Le traitement antipsychotique chronique doit généralement être réservé aux patients souffrant d'une maladie chronique connue pour répondre aux antipsychotiques. Chez les patients qui nécessitent un traitement chronique, la plus petite dose et la plus courte durée du traitement produisant une réponse clinique satisfaisante doivent être recherchées. La nécessité d'un traitement continu devrait être réévaluée périodiquement.

Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient traité avec un arrêt du médicament Invega® doit être pris en compte. Cependant, certains patients peuvent avoir besoin d'un traitement avec Invega® malgré la présence du syndrome.

Changements métaboliques

Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia dyslipidemia and body weight gain. While all of the drugs in the class have been shown to produce some metabolic changes each drug has its own specific risk profile.

Hyperglycémie et diabète sucré

L'hyperglycémie et le diabète sucré dans certains cas extrêmes et associés à la cétoacidose ou au coma hyperosmolaire ou à la mort ont été signalés chez des patients traités avec tous les antipsychotiques atypiques. Ces cas étaient pour la plupart observés dans l'utilisation clinique post-marketing et les études épidémiologiques et non dans les essais cliniques et il y a eu peu de rapports d'hyperglycémie ou de diabète chez les sujets d'essai traités avec Invega®. L'évaluation de la relation entre l'utilisation des antipsychotiques atypiques et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'une augmentation du risque de fond de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et de l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation des antipsychotiques atypiques et les événements indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement compris. Cependant, les études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'éventuels événements indésirables liés à l'hyperglycémie émergente chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques. Parce qu'Invega® n'a pas été commercialisé au moment où ces études ont été réalisées, il n'est pas connu si Invega® est associé à ce risque accru.

Les patients avec un diagnostic établi de diabète sucré qui sont lancé sur des antipsychotiques atypiques doivent être surveillés régulièrement pour l'aggravation du contrôle du glucose. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, les antécédents familiaux de l'obésité de diabète) qui commencent le traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir des tests de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour les symptômes de l'hyperglycémie, y compris la polydipsie polyurie polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir des tests de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie s'est résolue lorsque l'antipsychotique atypique a été interrompu; Cependant, certains patients ont nécessité une poursuite du traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect.

Les données regroupées des trois études à dose fixe à 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de schizophrénie sont présentées dans le tableau 1A.

Tableau 1A: Changement du glucose à jeun à partir de trois études à dose fixe à 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de schizophrénie

Dans les études d'extension en plein étiquette à plus long terme incontrôlées, Invega® a été associée à un changement moyen du glucose de 3,3 mg / dL à la semaine 24 (n = 570) et 4,6 mg / dL à la semaine 52 (n = 314).

Les données de l'étude de 6 semaines contrôlée par placebo chez les sujets adolescents (12-17 ans) avec la schizophrénie sont présentées dans le tableau 1b.

Tableau 1B: Changement du glucose à jeun à partir d'une étude de 6 semaines contrôlée par placebo chez des sujets adolescents (12-17 ans) avec une schizophrénie

Dyslipidémie

Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez les patients traités avec des antipsychotiques atypiques.

Les données regroupées des trois études à dose fixe à 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de schizophrénie sont présentées dans le tableau 2A.

Tableau 2A: Changement des lipides à jeun à partir de trois études à dose fixe à 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de schizophrénie

In the uncontrolled longer-term open-label extension studies INVEGA® was associated with a mean change in (a) total cholesterol of -1.5 mg/dL at Week 24 (n=573) and -1.5 mg/dL at Week 52 (n=317) (b) triglycerides of -6.4 mg/dL at Week 24 (n=573) and -10.5 mg/dL at Week 52 (n = 317); (c) LDL de -1,9 mg / dl à la semaine 24 (n = 557) et -2,7 mg / dl à la semaine 52 (n = 297); et (d) HDL de 2,2 mg / dl à la semaine 24 (n = 568) et 3,6 mg / dl à la semaine 52 (n = 302).

Les données de l'étude de 6 semaines contrôlée par placebo chez les sujets adolescents (12-17 ans) avec la schizophrénie sont présentées dans le tableau 2B.

Tableau 2B: Changement des lipides à jeun à partir d'une étude de 6 semaines contrôlée par placebo chez des sujets adolescents (12-17 ans) avec une schizophrénie

Prise de poids

Une prise de poids a été observée avec une utilisation antipsychotique atypique. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Schizophrénie Trials

Les données sur les changements moyens du poids corporel et la proportion de sujets répondant à un critère de prise de poids ≥ 7% du poids corporel des trois études à dose fixe à 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes sont présentées dans le tableau 3A.

Tableau 3A: changement moyen du poids corporel (kg) et la proportion de sujets avec un gain ≥ 7% de poids corporel de trois études à dose fixe à 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de schizophrénie

Dans les études d'extension en plein étiquette à plus long terme incontrôlées, Invega® a été associée à un changement moyen de poids de 1,4 kg à la semaine 24 (n = 63) et 2,6 kg à la semaine 52 (n = 302).

La prise de poids chez les sujets adolescents atteints de schizophrénie a été évaluée dans une étude contrôlée par placebo en double aveugle de 6 semaines et une extension ouverte avec une durée médiane d'exposition à Invega® de 182 jours. Les données sur les changements moyens du poids corporel et la proportion de sujets répondant à un critère de prise de poids ≥ 7% du poids corporel [voir Études cliniques ] D'après l'étude de 6 semaines contrôlée par placebo chez des sujets d'adolescents (12-17 ans) sont présentés dans le tableau 3B.

Tableau 3B: Changement moyen du poids corporel (kg) et la proportion de sujets avec un gain ≥ 7% de poids corporel d'une étude de 6 semaines contrôlée par placebo chez des sujets adolescents (12-17 ans)

À long terme, à long terme, la proportion de sujets totaux traités avec Invega® avec une augmentation du poids corporel ≥ 7% par rapport à la ligne de base était de 33%. Lors du traitement des adolescents avec une prise de poids Invega®, il faut évaluer à celle attendu avec une croissance normale. Lors de la prise en considération de la durée médiane de l'exposition à Invega® dans l'étude ouverte (182 jours) ainsi que la croissance normale attendue de cette population en fonction de l'âge et du sexe, une évaluation des scores standardisés par rapport aux données normatives fournit une mesure plus cliniquement pertinente des changements de poids. Le changement moyen de la ligne de base ouverte au point final dans le score standardisé pour le poids était de 0,1 (4% au-dessus de la médiane pour les données normatives). Sur la base de la comparaison avec les données normatives, ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.

Trouble schizo-affectif Trials

Dans les données regroupées des deux études de 6 semaines contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de trouble schizo-affectif, un pourcentage plus élevé de sujets traités à Invega® (5%) avait une augmentation du poids corporel ≥ 7% par rapport aux sujets traités au placebo (1%). Dans l'étude qui a examiné les groupes à forte et faible dose, l'augmentation du poids corporel ≥ 7% était de 3% dans le groupe à faible dose 7% dans le groupe à forte dose et 1% dans le groupe placebo.

Hyperprolactinémie

Comme d'autres médicaments qui antagonisent les récepteurs de la dopamine D2, la palipéridone élève les niveaux de prolactine et l'élévation persiste pendant l'administration chronique. La palipéridone a un effet d'élévation de la prolactine similaire à celui observé avec la rispéridone un médicament associé à des niveaux plus élevés de prolactine que les autres antipsychotiques.

Hyperprolactinémie regardless of etiology may suppress hypothalamic GnRH resulting in reduced pituitary gonadotrophin secretion. This in turn may inhibit reproductive function by impairing gonadal steroidogenesis in both female et male patients. Galactorrhée amenorrhea gynecomastia et impuissance have been reported in patients receiving prolactin-elevating compounds. Long-steting hyperprolactinemia when associated with hypogonadism may lead to decreased bone density in both female et male subjects.

Les expériences de culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humain dépend de la prolactine in vitro un facteur d'importance potentielle si la prescription de ces médicaments est considérée chez un patient atteint d'un cancer du sein précédemment détecté. Une augmentation de l'incidence de la glande mammaire de la glande hypophysaire et de la néoplasie cellulaire pancréatique (adénome pancréatique mammaire) a été observée dans les études de carcinogénicité de la rispéridone menées chez la souris et les rats [voir des rats [voir des rats [voir des rats [voir des rats [voir des rats [ Toxicologie non clinique ]. Neither clinical studies nor epidemiologic studies conducted to date have shown an association between chronic administration of this class of drugs et tumorigenesis in humans but the available evidence is too limited to be conclusive.

Potentiel d'obstruction gastro-intestinale

Étant donné que la tablette Invega® n'est pas disponible et ne change pas sensiblement de forme dans le tractus gastro-intestinal Invega® ne devrait normalement pas être administré aux patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère préexistant (Discordant pathologique ou iatrogène, par exemple: les troubles de la motilité œlet Fibrose kystique Chronique intestinale de l'obstruction de la pseudo ou diverticulum de Meckel). Il y a eu de rares rapports de symptômes obstructifs chez les patients atteints de restrictions connues en association avec l'ingestion de médicaments dans des formulations à libération contrôlée non conformes. En raison de la conception à libération contrôlée de la tablette Invega® ne doit être utilisée que chez les patients capables d'avaler la tablette entière [voir Posologie et administration et Informations sur les patients ].

Une diminution du temps de transit, par ex. Comme on le voit avec la diarrhée devrait diminuer la biodisponibilité et une augmentation du temps de transit, par ex. Comme le montre la neuropathie gastro-intestinale, la gastroparésie diabétique ou d'autres causes devraient augmenter la biodisponibilité. Ces changements de biodisponibilité sont plus susceptibles lorsque les changements de temps de transit se produisent dans le tractus gastro-intestinal supérieur.

Hypotension et syncope orthostatiques

La palipéridone peut induire une hypotension et une syncope orthostatiques chez certains patients en raison de son activité alpha-bloquant. Dans les résultats regroupés des trois essais à dose fixe à 6 semaines contrôlés par placebo chez des sujets atteints de syncope de schizophrénie, ont été signalés dans 0,8% (7/850) des sujets traités avec Invega® (3 mg 6 mg 9 mg 12 mg) par rapport à 0,3% (1/355) des sujets traités par placebo. Invega® doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires connues (par exemple, les antécédents d'insuffisance cardiaque de l'infarctus du myocarde ou des anomalies de la conduction de l'ischémie) ou des affections cérébrovasculaires qui prédisposent le patient à l'hypotension (par exemple, l'hypovolémie de déshydratation et le traitement avec des médicaments antihypervensifs). La surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée chez les patients vulnérables à l'hypotension.

Chute

Somnolence postural hypotension motor et sensory instability have been reported with the use of antipsychotics including Invega® which may lead to falls et consequently fractures or other fall-related injuries. For patients particularly the elderly with diseases conditions or medications that could exacerbate these effects assess the risk of falls when initiating antipsychotic treatment et recurrently for patients on long-term antipsychotic therapy.

Leukopénia neutropénie et l'agranulocytose

Effet de classe

Dans des essais cliniques et / ou une expérience post-commercialisation des événements de leucopénie / neutropénie, ont été signalés temporellement liés aux agents antipsychotiques, notamment Invega®. Une agranulocytose a également été signalée.

Les facteurs de risque possibles de leucopénie / neutropénie comprennent le faible nombre de globules blancs préexistants (WBC) et les antécédents de leucopénie / neutropénie induite par le médicament. Les patients ayant des antécédents d'une faible WBC cliniquement significative ou d'une leucopénie / neutropénie induite par le médicament devraient faire surveiller fréquemment leur nombre complet de sang (CBC) au cours des premiers mois de thérapie et d'arrêt d'Invega® doivent être pris en compte au premier signe d'une baisse cliniquement significative de WBC en l'absence d'autres facteurs causatifs.

Les patients présentant une neutropénie cliniquement significative doivent être soigneusement surveillés pour la fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signes se produisent. Patients atteints de neutropénie sévère ( Nombre de neutrophiles absolus <1000/mm³) should discontinue Invega® et have their WBC followed until recovery.

Potentiel de déficience cognitive et motrice

Somnolence was reported in subjects treated with Invega® [see Effets indésirables ]. Antipsychotics including Invega® have the potential to impair judgment thinking or motor skills. Patients should be cautioned about performing activities requiring mental alertness such as operating hazardous machinery or operating a motor vehicle until they are reasonably certain that paliperidone therapy does not adversely affect them.

Crises

Au cours des essais cliniques pré-marqués chez des sujets atteints de schizophrénie (les trois études à dose fixe à 6 semaines contrôlées par placebo et une étude menée chez des sujets schizophrènes âgés) se sont produits dans 0,22% des sujets traités avec des sujets Invega® (3 mg 6 mg 9 mg 12 mg) et 0,25% des sujets traités avec Placebo. Comme d'autres médicaments antipsychotiques Invega® doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises ou d'autres conditions qui potentiellement abaisser le seuil de crise. Les conditions qui réduisent le seuil de crise peuvent être plus répandues chez les patients de 65 ans ou plus.

Dysphagie

La dysmotilité et l'aspiration œsophagiennes ont été associées à la consommation de médicaments antipsychotiques. La pneumonie d'aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de démence avancée d'Alzheimer. Invega® et d'autres médicaments antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie d'aspiration.

Suicide

La possibilité d'une tentative de suicide est inhérente aux maladies psychotiques et à une supervision étroite de patients à haut risque devrait accompagner le traitement médicamenteux. Les prescriptions d'Invega® doivent être rédigées pour la plus petite quantité de comprimés conformes à une bonne gestion des patients afin de réduire le risque de surdosage.

Priapisme

Il a été rapporté que des médicaments avec des effets de blocage alpha-adrénergiques induisent le priapisme. Le priapisme a été signalé avec Invega® lors de la surveillance post-commercialisation. Le priapisme sévère peut nécessiter une intervention chirurgicale.

Purpura thrombotique thrombocytopénique (TTP)

Aucun cas de TTP n'a été observé lors d'études cliniques avec la palipéridone. Bien que des cas de TTP aient été signalés en association avec l'administration de rispéridone, la relation avec le traitement à la rispéridone est inconnue.

Régulation de la température corporelle

La perturbation de la capacité du corps à réduire la température corporelle centrale a été attribuée aux agents antipsychotiques. Des soins appropriés sont conseillés lors de la prescription d'Invega® aux patients qui éprouveront des conditions qui peuvent contribuer à une élévation de la température corporelle centrale, par ex. exercer une exposition vigoureuse à une chaleur extrême recevant des médicaments concomitants avec une activité anticholinergique ou étant soumis à une déshydratation.

Effet antiémétique

Un effet antiémétique a été observé dans des études précliniques avec la palipéridone. Cet effet s'il se produit chez l'homme peut masquer les signes et symptômes de surdosage avec certains médicaments ou des conditions telles que l'obstruction intestinale du syndrome de Reye et la tumeur cérébrale.

Utilisation chez les patients atteints d'une maladie concomitante

L'expérience clinique avec Invega® chez les patients atteints de certaines maladies concomitantes est limitée [voir Pharmacologie clinique ].

Les patients atteints de la maladie ou de la démence de Parkinson avec des corps de Lewy auraient une sensibilité accrue aux médicaments antipsychotiques. Les manifestations de cette sensibilité accrue incluent l'instabilité posturale d'obtudation de confusion avec des symptômes extrapyramidaux fréquents de chutes et des caractéristiques cliniques compatibles avec le syndrome malin neuroleptique.

Invega® has not been evaluated or used to any appreciable extent in patients with a recent history of myocardial infarction or unstable heart disease. Patients with these diagnoses were excluded from premarketing clinical trials. Because of the risk of orthostatic hypotension with Invega® caution should be observed in patients with known cardiovascular disease [see Hypotension et syncope orthostatiques ].

Surveillance: tests de laboratoire

Aucun test de laboratoire spécifique n'est recommandé.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Les études de cancérogénicité de la palipéridone n'ont pas été réalisées.

Des études de cancérogénicité de la rispéridone qui sont largement converties en palipéridone chez des souris rats et des humains ont été menées chez des souris albinos suisses et des rats Wistar. La rispéridone a été administrée dans le régime alimentaire à des doses quotidiennes de 0,63 mg / kg 2,5 mg / kg et 10 mg / kg pendant 18 mois à la souris et pendant 25 mois aux rats. Une dose maximale tolérée n'a pas été obtenue chez les souris mâles. Il y a eu des augmentations statistiquement significatives des adénomes de la glande hypophysaire et des adénomes du pancréas endocrinien et des adénocarcinomes de la glande mammaire. La dose sans effet pour ces tumeurs était inférieure ou égale à la dose humaine maximale recommandée de rispéridone sur une base de mg / m² (voir insert du package Risperidone ). Une augmentation des néoplasmes de pancréas hypophysaires et endocriniens mammaires a été trouvée chez les rongeurs après l'administration chronique d'autres médicaments antipsychotiques et est considéré comme médié par un prolongé dopamine Antagonisme D2 et hyperprolactinémie. La pertinence de ces résultats tumoraux chez les rongeurs en termes de risque humain est inconnu [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Mutagenèse

Aucune preuve de potentiel génotoxique de la palipéridone n'a été trouvée dans le test de mutation inverse Ames Le test de lymphome de souris ou le test de micronucléus de rat in vivo.

Altération de la fertilité

Dans une étude de la fertilité, le pourcentage de rats femelles traités qui est tombée enceinte n'a pas été affecté à des doses orales de palipéridone allant jusqu'à 2,5 mg / kg / jour. Cependant, la perte avant et post-implantation a été augmentée et le nombre d'embryons vivants a été légèrement diminué à 2,5 mg / kg par dose qui a également provoqué une légère toxicité maternelle. Ces paramètres n'ont pas été affectés à une dose de 0,63 mg / kg, soit la moitié de la dose humaine maximale recommandée sur une base de mg / m².

La fertilité des rats mâles n'a pas été affectée à des doses orales de palipéridone allant jusqu'à 2,5 mg / kg / jour, bien que le nombre de spermatozoïdes et les études de viabilité des spermatozoïdes n'étaient pas effectués avec la palipéridone. Dans une étude sous-chronique chez les chiens beagle atteints de rispéridone qui est largement converti en palipéridone chez les chiens et les humains, toutes les doses testées (NULL,31 mg / kg -5,0 mg / kg) ont entraîné une diminution de la testostérone sérique et de la motilité et de la concentration des spermatozoïdes. Les paramètres sériques de testostérone et de sperme partiellement récupérés mais sont restés diminués après la dernière observation (deux mois après l'arrêt du traitement).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur Invega® chez les femmes enceintes.

L'utilisation de médicaments antipsychotiques de première génération au cours du dernier trimestre de la grossesse a été associée à des symptômes extrapyramidaux chez le nouveau-né. Ces symptômes sont généralement auto-limités. On ne sait pas si la palipéridone, lorsqu'elle est prise vers la fin de la grossesse, entraînera des signes et symptômes néonatals similaires.

Dans les études de reproduction animale, il n'y a eu aucune augmentation des anomalies fœtales lorsque des rats et des lapins enceintes ont été traités pendant la période d'organogenèse avec jusqu'à 8 fois la dose humaine maximale recommandée de palipéridone (sur une base de mg / m²).

Dans les études de reproduction des rats avec de la rispéridone qui est largement convertie en palipéridone chez les rats et les humains, il y a eu des augmentations des décès de chiots observées à des doses orales qui sont inférieures à la dose humaine maximale recommandée de rispéridone sur une base mg / m² (voir (voir insert du package Risperidone ).

Effets non teratogènes

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage après l'accouchement. Il y a eu des rapports d'agitation hypertonia hypotonia tremblement de tremblement de détresse respiratoire et de trouble alimentaire chez ces nouveau-nés. Ces complications ont varié en gravité; Alors que dans certains cas, les symptômes ont été auto-limités dans d'autres cas, les nouveau-nés ont nécessité un soutien à unité de soins intensifs et une hospitalisation prolongée.

Invega® should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Mères qui allaitent

La palipéridone est excrétée dans le lait maternel humain. Les avantages connus de l'allaitement devraient être pesés avec les risques inconnus de l'exposition aux nourrissons à la palipéridone.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Invega® dans le traitement de la schizophrénie ont été évaluées chez 150 adolescents de 12 à 17 ans avec une schizophrénie qui a reçu Invega® dans la plage de dose de 1,5 mg à 12 mg / jour dans un essai sous-contrôlé en double aveugle de 6 semaines.

Innocuité et efficacité d'Invega® pour le traitement de la schizophrénie chez les patients <12 years of age have not been established. Safety et effectiveness of Invega® for the treatment of schizoaffective disorder in patients < 18 years of age have not been studied.

Dans une étude dans laquelle les rats juvéniles ont été traités avec de la palipéridone orale des jours 24 à 73 ans, une altération réversible de la performance dans un test d'apprentissage et de mémoire n'a été observée chez les femmes qu'avec une dose sans effective de 0,63 mg / kg / jour qui a produit des niveaux de plasma (Auc) de palipéridone similaires à ceux de l'adolescente. Aucun autre effet cohérent sur le développement neurobehavioral ou reproductif n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée testée (NULL,5 mg / kg / jour) qui a produit des taux plasmatiques de palipéridone 2-3 fois ceux des adolescents.

Les chiens juvéniles ont été traités pendant 40 semaines avec de la rispéridone orale qui est largement métabolisée à la palipéridone chez les animaux et les humains à des doses de 0,31 1,25 ou 5 mg / kg / jour. Une diminution de la longueur et de la densité des os ont été observées avec une dose sans effet de 0,31 mg / kg / jour qui produisait des taux plasmatiques (AUC) de rispéridone plus palipéridone qui étaient similaires à ceux des enfants et des adolescents recevant la dose humaine maximale recommandée de rispéridone. De plus, un retard dans la maturation sexuelle a été observé à toutes les doses chez les hommes et les femmes. Les effets ci-dessus ont montré peu ou pas de réversibilité chez les femmes après une période de récupération sans médicament de 12 semaines.

Les effets à long terme d'Invega® sur la croissance et la maturation sexuelle n'ont pas été entièrement évalués chez les enfants et les adolescents.

Utilisation gériatrique

La tolérabilité de sécurité et l'efficacité d'Invega® ont été évaluées dans une étude contrôlée par placebo de 6 semaines de 114 sujets âgés atteints de schizophrénie (65 ans et plus dont 21 avaient 75 ans et plus). Dans cette étude, les sujets ont reçu des doses flexibles d'Invega® (3 mg à 12 mg une fois par jour). De plus, un petit nombre de sujets de 65 ans et plus ont été inclus dans les études contrôlées par placebo de 6 semaines dans lesquelles des sujets schizophrènes adultes ont reçu des doses fixes d'Invega® (3 mg à 15 mg une fois par jour) [voir Études cliniques ]. There were no subjects ≥ 65 years of age in the schizoaffective disorder studies.

Dans l'ensemble, le nombre total de sujets dans les études cliniques de schizophrénie sur Invega® (n = 1796), y compris ceux qui ont reçu Invega® ou Placebo, 125 (NULL,0%) étaient âgés de 65 ans et plus et 22 (NULL,2%) étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains personnes âgées ne peut pas être exclue.

Ce médicament est connu pour être considérablement excrété par le rein et la clairance est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère [voir Pharmacologie clinique ] qui devrait recevoir des doses réduites. Parce que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution des soins de la fonction rénale devraient être pris dans la sélection de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale [voir Posologie et administration ].

Trouble rénal

Le dosage doit être individualisé en fonction de l'état de la fonction rénale du patient [voir Posologie et administration ].

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée. Invega® n'a pas été étudié chez des patients souffrant de troubles hépatiques graves.

Informations sur la surdose pour Invega

Expérience humaine

Alors que l'expérience de la surdose de palipéridone est limitée parmi les quelques cas de surdose signalés dans les essais de pré-commercialisation, l'ingestion d'Invega® la plus élevée était de 405 mg. Les signes et symptômes observés comprenaient des symptômes extrapyramidaux et une instabilité de la marche. D'autres signes et symptômes potentiels comprennent ceux résultant d'une exagération des effets pharmacologiques connus de la palipéridone, c'est-à-dire de la somnolence et de la tachycardie et de l'hypotension et de l'allongement du QT. Torsade de pointes et une fibrillation ventriculaire ont été signalées chez un patient dans le cadre d'une surdose.

La palipéridone est la principale métabolite active de la rispéridone. L'expérience de surdose signalée avec la rispéridone peut être trouvée dans la section de surdosage de l'insert du package Rispéridone.

Gestion de la surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique à la palipéridone, de sorte que les mesures de soutien appropriées doivent être instituées et une surveillance médicale et une surveillance médicales doivent se poursuivre jusqu'à ce que le patient se rétablit. Une considération doit être accordée à la nature à libération prolongée du produit lors de l'évaluation des besoins du traitement et de la récupération. L'atteinte de médicaments multiples doit également être envisagée.

En cas de surdose aiguë, établissez et maintenez des voies respiratoires et assurez une oxygénation et une ventilation adéquates. Le lavage gastrique (après intubation si le patient est inconscient) et l'administration de charbon de bois activé avec un laxatif doivent être envisagés.

La possibilité de convulsions d'obtudation ou de réaction dystonique de la tête et du cou après une surdose peut créer un risque d'aspiration avec des vomissements induits.

La surveillance cardiovasculaire devrait commencer immédiatement, y compris la surveillance électrocardiographique continue pour les arythmies possibles. Si le traitement antiarythmique est administré le procrainamide du disopyramide et la quinidine comporte un risque théorique d'effets de prévision additive du QT lorsqu'ils sont administrés chez des patients présentant une surdose aiguë de palipéridone. De même, les propriétés alpha-bloquantes de la brétylium pourraient être additives à celles de la palipéridone entraînant une hypotension problématique.

L'hypotension et l'effondrement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées telles que les fluides intraveineuses et / ou les agents sympathomimétiques (épinéphrine et dopamine ne doivent pas être utilisées car la stimulation bêta peut aggraver l'hypotension dans le cadre du blocage alpha induit par la palipéridone). Dans les cas de symptômes extrapyramidaux graves, des médicaments anticholinergiques doivent être administrés.

Contrainydications pour Invega

Invega® is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to either paliperidone or risperidone or to any of the excipients in the Invega® formulation. Hypersensitivity reactions including réaction anaphylactiques et angioœdème have been reported in patients treated with risperidone et in patients treated with paliperidone. Paliperidone is a metabolite of risperidone.

Pharmacologie clinique for Invega

Mécanisme d'action

La palipéridone est la principale métabolite active de la rispéridone. Le mécanisme d'action de la palipéridone comme avec les autres médicaments ayant une efficacité dans la schizophrénie est inconnu, mais il a été proposé que l'activité thérapeutique du médicament dans la schizophrénie soit médiée par une combinaison de l'antagonisme des récepteurs de la dopamine centrale (D2) et de la sérotonine de type 2 (5HT2A).

Pharmacodynamique

La palipéridone est un antagoniste de dopamine de type 2 (D2) actif et avec une activité prédominante de sérotonine de type 2 (5HT2A). La palipéridone est également active en tant qu'antagoniste aux récepteurs adrénergiques α1 et α2 et récepteurs histaminergiques H1 qui peuvent expliquer certains des autres effets du médicament. La palipéridone n'a aucune affinité pour les récepteurs muscariniques cholinergiques ou β1 et β2-adrénergiques. L'activité pharmacologique des énantiomères ()-et (-) - palipéridone est qualitativement et quantitativement similaire in vitro.

Pharmacocinétique

Après une dose unique, les concentrations plasmatiques de palipéridone augmentent progressivement pour atteindre la concentration plasmatique maximale (CMAX) environ 24 heures après le dosage. La pharmacocinétique de la palipéridone suivant l'administration Invega® est proportionnelle à la dose disponible. La demi-vie d'élimination terminale de la palipéridone est d'environ 23 heures.

Des concentrations à l'état d'équilibre de palipéridone sont atteintes dans les 4 à 5 jours suivant l'administration avec Invega® dans la plupart des sujets. Le rapport pic en régime permanent moyen: la dose d'Invega® de 9 mg était de 1,7 avec une plage de 1,2-3,1.

Après l'administration d'Invega®, les énantiomères () et (-) de l'interconvert de palipéridone atteignant un rapport AUC () à (-) d'environ 1,6 à l'état d'équilibre.

Absorption et distribution

La biodisponibilité orale absolue de la palipéridone suivant l'administration Invega® est de 28%.

L'administration d'un comprimé à libération prolongée de 12 mg de palipéridone à des sujets ambulatoires sains avec un repas standard en matières grasses / élevés a donné des valeurs de palipéridone en CMAX et AUC moyennes qui ont augmenté de 60% et 54% par rapport à l'administration dans des conditions de jeûne. Des essais cliniques établissant l'innocuité et l'efficacité d'Invega® ont été effectués chez des sujets sans égard au moment des repas. Tandis qu'Invega® peut être pris sans égard à la nourriture, la présence de nourriture au moment de l'administration d'Invega® peut augmenter l'exposition à la palipéridone [voir Posologie et administration ].

Sur la base d'une analyse de la population, le volume apparent de distribution de la palipéridone est de 487 L. La liaison à la protéine plasmatique de la palipéridone racémique est de 74%.

Métabolisme et élimination

Bien que des études in vitro aient suggéré un rôle pour le CYP2D6 et le CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone in vivo les résultats indiquent que ces isozymes jouent un rôle limité dans l'élimination globale de la palipéridone [voir Interactions médicamenteuses ].

Une semaine après l'administration d'une seule dose orale de 1 mg à libération immédiate ¹⁴ La c-Palipéridone à 5 volontaires sains 59% (plage de 51% à 67%) de la dose a été excrété inchangé dans l'urine 32% (26% -41%) de la dose a été récupérée sous forme de métabolites et 6% à 12% de la dose n'a pas été récupérée. Environ 80% de la radioactivité administrée a été récupérée dans l'urine et 11% dans les excréments. Quatre voies métaboliques primaires ont été identifiées in vivo, dont aucun ne peut être démontré qu'elle ne représente plus de 10% de la dose: déshydrogénation de l'hydroxylation de l'offrekylation et scission de benzisoxazole.

Les analyses pharmacocinétiques de la population n'ont trouvé aucune différence dans l'exposition ou la clairance de la palipéridone entre les métaboliseurs étendus et les mauvais métaboliseurs des substrats CYP2D6.

Populations spéciales

Trouble rénal

La dose d'Invega® doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère [voir Posologie et administration ]. The disposition of a single dose paliperidone 3 mg extended-release tablet was studied in adult subjects with varying degrees of renal function. Elimination of paliperidone decreased with decreasing estimated creatinine clearance. Total clearance of paliperidone was reduced in subjects with impaired renal function by 32% on average in mild (CrCl = 50 mL/min to <80 mL/min) 64% in moderate (CrCl = 30 mL/min to < 50 mL/min) et 71% in severe (CrCl = 10 mL/min to < 30 mL/min) renal impairment corresponding to an average increase in exposure (AUCinf) of 1.5 fold 2.6 fold et 4.8 fold respectively compared to healthy subjects. The mean terminal elimination half-life of paliperidone was 24 hours 40 hours et 51 hours in subjects with mild moderate et severe renal impairment respectively compared with 23 hours in subjects with normal renal function (CrCl ≥ 80 mL/min).

Trouble hépatique

In a study in adult subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) the plasma concentrations of free paliperidone were similar to those of healthy subjects although total paliperidone exposure decreased because of a decrease in protein binding. Consequently no dose adjustment is required in patients with mild or moderate hepatic impairment. INVEGA® has not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Adolescents (12-17 ans)

L'exposition systémique de la palipéridone chez les adolescents pesant ≥ 51 kg (≥ 112 lb) était similaire à celle chez les adultes. Chez les adolescents pesant <51 kg ( < 112 lbs) a 23% higher exposure was observed; this is considered not to be clinically significant. Age did not influence the paliperidone exposure.

Âgé

Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de l'âge seul. Cependant, un ajustement de la dose peut être nécessaire en raison d'une diminution liée à l'âge de la clairance de la créatinine [voir Trouble rénal au-dessus et Posologie et administration ].

Course

Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de la race. Aucune différence dans la pharmacocinétique n'a été observée dans une étude pharmacocinétique menée en japonais et en Caucasiens.

Genre

Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du sexe. Aucune différence dans la pharmacocinétique n'a été observée dans une étude pharmacocinétique menée chez les hommes et les femmes.

Fumeur

Aucun ajustement posologique n'est recommandé sur la base du statut de tabagisme. Sur la base d'études in vitro utilisant des enzymes hépatiques humaines, la palipéridone n'est pas un substrat pour le CYP1A2; Le tabagisme ne devrait donc pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de la palipéridone.

Études cliniques

Schizophrénie

Adultes

L'efficacité aiguë d'Invega® (3 mg à 15 mg une fois par jour) a été établie dans trois essais à dose fixe contrôlés par un placebo et contrôlé active (olanzapine) de 6 semaines chez les sujets adultes non libres (âge moyen de 37 ans) qui répondaient aux critères DSM-IV pour la schizophrène. Des études ont été menées en Amérique du Nord en Europe orientale en Europe occidentale et en Asie. Les doses étudiées parmi ces trois essais comprenaient 3 mg / jour 6 mg / jour 9 mg / jour 12 mg / jour et 15 mg / jour. Le dosage était le matin sans égard aux repas.

L'efficacité a été évaluée en utilisant l'échelle positive et négative du syndrome (PANSS) Un inventaire multi-éléments validé composé de cinq facteurs pour évaluer les symptômes positifs des symptômes négatifs pensées désorganisées hostilité / excitation et anxiété / dépression non contrôlées. L'efficacité a également été évaluée à l'aide de l'échelle de performance personnelle et sociale (PSP). Le PSP est une échelle évaluée par les cliniciens validée qui mesure le fonctionnement personnel et social dans les domaines des activités socialement utiles (par exemple, le travail et l'étude) les relations personnelles et sociales s'auto-soins et les comportements dérangeants et agressifs.

Dans les 3 études (n = 1665), Invega® était supérieur au placebo sur les PANS à toutes les doses. Les effets moyens à toutes les doses étaient assez similaires, bien que les doses plus élevées dans toutes les études soient numériquement supérieures. Invega® était également supérieur au placebo sur la PSP dans ces essais.

Un examen des sous-groupes de population n'a révélé aucune preuve de réactivité différentielle sur la base de l'âge de genre (il y avait peu de patients de plus de 65 ans) ou de la région géographique. Les données étaient insuffisantes pour explorer les effets différentiels basés sur la race.

Dans un essai à plus long terme, les patients externes adultes répondant aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie qui avaient cliniquement répondu (défini comme un score PANSS ≤ 70 ou ≤ 4 sur les sous-échelles PANSS prédéfinis et ayant été sur une dose fixe stable d'Invega® pour les deux dernières semaines d'une phase de 8 semaines) (Doses allant de 3 mg à 15 mg une fois par jour). Après la phase de stabilisation, les patients ont été randomisés en double aveugle pour continuer à Invega® à leur dose stable obtenue ou au placebo jusqu'à ce qu'ils éprouvent une rechute de symptômes de schizophrénie. La rechute a été prédéfinie comme une augmentation significative des PANSS (ou sous-échelles PANSS prédéfinies) hospitalisation cliniquement significativement significative des idées suicidaires ou homicides ou des blessures délibérées à soi ou à d'autres. Une analyse intermédiaire des données a montré un temps significativement plus long pour rechuter chez les patients traités avec Invega® par rapport au placebo et l'essai a été arrêté tôt car le maintien de l'efficacité a été démontré.

Adolescents

L'efficacité d'Invega® chez les sujets d'adolescents atteints de schizophrénie a été établie dans une étude randomisée à double groupe parallèle à un groupe parallèle de 6 semaines de 6 semaines en utilisant une conception de groupe de traitement à dose fixe sur la plage de dose de 1,5 à 12 mg / jour. L'étude a été réalisée en Russie de l'Inde américaine et en Ukraine et impliquée des sujets de 12 à 17 ans répondant aux critères DSM-IV pour la schizophrénie avec confirmation de diagnostic en utilisant le calendrier Kiddie pour les troubles affectifs et la schizophrénie et la version à vie (K-SADSPL).

Les sujets éligibles ont été assignés au hasard à 1 des 4 groupes de traitement: un groupe placebo ou des groupes à dose à faible ou élevée Invega®. Des doses ont été administrées en fonction du poids corporel pour minimiser le risque d'exposer les adolescents de poids inférieur à des doses élevées d'Invega®. Subjects weighing between 29 kg and less than 51 kg at the baseline visit were randomly assigned to receive placebo or 1.5 mg (Low dose) 3 mg (Medium dose) or 6 mg (High dose) of INVEGA® daily and subjects weighing at least 51 kg at the baseline visit were randomly assigned to receive placebo or 1.5 mg (Low dose) 6 mg (Medium dose) or 12 mg (High dose) of Invega® quotidiennement. Le dosage était le matin sans égard aux repas.

L'efficacité a été évaluée à l'aide de PANSS. Dans l'ensemble, cette étude a démontré l'efficacité d'Invega® chez les adolescents atteints de schizophrénie dans la plage de dose de 3 à 12 mg / jour. Les doses dans cette large gamme se sont révélées efficaces, mais il n'y a pas eu d'amélioration claire de l'efficacité aux doses plus élevées, soit 6 mg pour les sujets pesant moins de 51 kg et 12 mg pour les sujets pesant 51 kg ou plus. Bien que la palipéridone ait été tolérée de manière adéquate dans la plage de dose de 3 à 12 mg / jour, les événements indésirables étaient liés à la dose.

Trouble schizo-affectif

Adultes

L'efficacité aiguë d'Invega® (3 mg à 12 mg une fois par jour) dans le traitement du trouble schizo-affectif a été établie dans deux essais de 6 semaines contrôlés par placebo chez des sujets adultes non âgés. Les sujets inscrits 1) ont répondu aux critères DSM-IV pour le trouble schizo-affectif, comme l'a confirmé l'entretien clinique structuré pour DSM-IV Disorders 2) a eu une échelle de syndrome positive et négative (PANS) au moins 60 et 3) a eu des symptômes d'humeur proéminents, comme confirmé par un score d'au moins 16 sur l'échelle d'évaluation des jeunes et / ou Hamilton pour une échelle de dépression. La population comprenait des sujets atteints de types bipolaires schizo-affectifs et dépressifs. Dans l'un de ces essais, l'efficacité a été évaluée chez 211 sujets qui ont reçu des doses flexibles d'Invega® (3-12 mg une fois par jour). Dans l'autre, l'efficacité de l'étude a été évaluée dans 203 sujets qui ont été affectés à l'un des deux niveaux de dose d'Invega®: 6 mg avec la possibilité de réduire à 3 mg (n = 105) ou 12 mg avec la possibilité de réduire à 9 mg (n = 98) une fois par jour. Les deux études ont inclus des sujets qui ont reçu Invega® soit en monothérapie [pas de stabilisateurs d'humeur et / ou d'antidépresseurs (55%)], soit en complément de stabilisateurs d'humeur et / ou d'antidépresseurs (45%). Les stabilisateurs d'humeur les plus couramment utilisés étaient le valproate et le lithium. Les antidépresseurs les plus couramment utilisés étaient les ISRS et les SNRI. Invega® était dosé le matin sans égard aux repas. Des études ont été menées dans les États-Unis en Europe orientale de la Russie et de l'Asie.

L'efficacité a été évaluée en utilisant les PANSS un inventaire multi-éléments validé composé de cinq facteurs pour évaluer les symptômes positifs des symptômes négatifs pensées désorganisées hostilité / excitation et anxiété / dépression. Les résultats des résultats secondaires, les symptômes de l'humeur ont été évalués à l'aide de l'échelle de notation de la dépression de Hamilton (HAM-D-21) et de l'échelle de notation des jeunes Mania (YMR).

Le groupe Invega® dans l'étude à dose flexible (dosé entre 3 et 12 mg / jour de dose modale moyenne de 8,6 mg / jour) et le groupe dose plus élevé d'Invega® dans l'étude au niveau de 2 dose (12 mg / jour avec une option pour réduire à 9 mg / jour) étaient chacun supérieurs au placebo dans les pans. Des améliorations numériques des symptômes de l'humeur ont également été observées telles que mesurées par le HAM-D21 et les YMR. Dans le groupe de dose inférieur de l'étude au niveau de la dose (6 mg / jour avec une option pour réduire à 3 mg / jour) Invega® n'était pas significativement différent du placebo tel que mesuré par les PANS.

Prendre les résultats des deux études ensemble Invega® a amélioré les symptômes du trouble schizo-affectif au point final par rapport au placebo lorsqu'il est administré soit en monothérapie, soit en complément des stabilisateurs de l'humeur et / ou des antidépresseurs. Un examen des sous-groupes de population n'a révélé aucune preuve de réactivité différentielle sur la base de l'âge de genre ou de la région géographique. Les données étaient insuffisantes pour explorer les effets différentiels basés sur la race.

Informations sur les patients pour Invega

Il est conseillé aux médecins de discuter des problèmes suivants avec les patients pour lesquels ils prescrivent Invega®.

Hypotension orthostatique

Il faut informer les patients qu'il existe un risque d'hypotension orthostatique, en particulier au moment de l'initiation du traitement, réinitier le traitement ou augmenter la dose [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interférence avec les performances cognitives et moteurs

Comme Invega® a le potentiel de nuire à la réflexion du jugement ou à des compétences motrices, les patients doivent être avertis par les machines dangereuses en fonctionnement, y compris les automobiles, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que la thérapie Invega® ne les affecte pas négativement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Grossesse

Les patients doivent être invités à informer leur médecin s'ils tombent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement avec Invega® [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Allaitement

La prudence doit être exercée lorsque Invega® est administré à une femme infirmière. Les avantages connus de l'allaitement devraient être pesés avec les risques inconnus de l'exposition aux nourrissons à la palipéridone. [Voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Médicaments concomitants

Il faut conseiller aux patients d'informer leurs médecins s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre car il existe un potentiel d'interactions [voir Interactions médicamenteuses ].

Alcool

Les patients doivent être invités à éviter l'alcool tout en prenant Invega® [voir Interactions médicamenteuses ].

Exposition à la chaleur et déshydratation

Les patients doivent être informés des soins appropriés pour éviter la surchauffe et la déshydratation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Administration

Les patients doivent être informés qu'Invega® doit être avalé entier à l'aide de liquides. Les comprimés ne doivent pas être mâchés divisés ou écrasés. Le médicament est contenu dans une coque non absorbable conçue pour libérer le médicament à un rythme contrôlé. La coquille de tablette ainsi que les composants du noyau insoluble sont éliminées du corps; Les patients ne doivent pas être inquiets s'ils remarquent occasionnellement quelque chose qui ressemble à une tablette dans leurs selles [voir Posologie et administration ].