Kombiglyze xr

AVERTISSEMENT

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication rare mais grave qui peut survenir en raison de l'accumulation de metformine. Le risque augmente avec des conditions telles que la septicémie de déshydratation excès d'alcool alcool alpulsion hépatique altération rénale et insuffisance cardiaque congestive aiguë.

L'apparition de l'acidose lactique est souvent subtile accompagnée uniquement de symptômes non spécifiques tels que la détresse respiratoire des myalgies malaise augmentant la somnolence et la détresse abdominale non spécifique.

Les anomalies de laboratoire comprennent une faible augmentation de l'écart d'anion et un lactate de sang élevé.

Si l'acidose est suspectée, le kombiglyze xr doit être interrompu et le patient hospitalisé immédiatement [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de kombiglyze xr

Les comprimés Kombiglyze XR (saxagliptine et metformine HCL à libération prolongée) contiennent deux médicaments antihyperglycémiques oraux utilisés dans la gestion de Diabète de type 2 : chlorhydrate de saxagliptine et de metformine.

Saxagliptine

Saxagliptine is an orally active inhibitor of the dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) enzyme.

Saxagliptine monohydrate is described chemically as (1S3S5S)-2-[(2S)-2-Amino-2- (3-hydroxytricyclo[3.3.1.137]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carbonitrile monohydrate or (1S3S5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan- 1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate. Le empirical formula is C ₁₈ H ₂₅ N ₃ O ₂ • H. ₂ O et le poids moléculaire est de 333,43. La formule structurelle est:

Saxagliptine monohydrate is a white to light yellow or light brown non-hygroscopic crystalline powder. It is sparingly soluble in water at 24°C ± 3°C slightly soluble in ethyl acetate et soluble in methanol ethanol isopropyl alcohol acetonitrile acetone et polyethylene glycol 400 (PEG 400).

Chlorhydrate de metformine

Le chlorhydrate de metformine (chlorhydrate de diamide NN-diméthylimidodidodidique) est un composé cristallin blanc à blanc cassé avec une formule moléculaire de C4H11N5 • HCL et un poids moléculaire de 165,63. Le chlorhydrate de metformine est librement soluble dans l'eau légèrement soluble dans l'alcool et est pratiquement insoluble dans l'éther d'acétone et le chloroforme. Le PKA de la metformine est de 12,4. Le pH d'une solution aqueuse à 1% de chlorhydrate de metformine est de 6,68. La formule structurelle est:

Kombiglyze xr

Kombiglyze xr is available for oral administration as tablets containing either 5.58 mg saxagliptine hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptine et 500 mg metformine hydrochloride (Kombiglyze xr 5 mg / 500 mg) or 5.58 mg saxagliptine hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg saxagliptine et 1000 mg metformine hydrochloride (Kombiglyze xr 5 mg / 1000 mg) or 2.79 mg saxagliptine hydrochloride (anhydrous) equivalent to 2.5 mg saxagliptine et 1000 mg metformine hydrochloride (Kombiglyze xr 2,5 mg / 1000 mg). Each film-coated tablet of Kombiglyze xr contains the following inactive ingredients: Carboxyméthylcellulose sodium hypromellose 2208 et stéarate de magnésium. Le 5 mg / 500 mg strength tablet of Kombiglyze xr also contains microcrystalline cellulose et hypromellose 2910. Dans addition the film coatings contain the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc et iron oxides.

Les composants biologiquement inertes du comprimé peuvent parfois rester intacts pendant le transit gastro-intestinal et seront éliminés dans les matières fécales sous forme de masse hydratée molle.

Utilisations pour kombiglyze xr

Kombiglyze xr is indicated as an adjunct to diet et exercise to improve glycemic control in adults with Diabète de type 2 mellitus [voir Études cliniques ].

Limitations d'utilisation

Kombiglyze xr is not recommended for the treatment of type 1 diabète mellitus or diabetic cétoacidose.

Dosage pour kombiglyze xr

Dosage et administration recommandés

Individualiser le dosage de départ de Kombiglyze XR en fonction du schéma actuel du patient et des forces disponibles de Kombiglyze XR [voir Formes et forces posologiques ].

Administrer Kombiglyze XR une fois par jour avec le repas du soir avec un titrage de dose progressif pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux associés à la metformine HCL [voir Effets indésirables ].

La dose de départ recommandée de Kombiglyze XR chez les patients qui ont besoin de 5 mg de saxagliptine et qui ne sont pas actuellement traitées avec du HCl metformine est une tablette Kombillyze XR contenant 5 mg de saxagliptine et 500 mg de médformine HCL étendue en release une fois par jour avec la dose progressive pour réduire les effets secondaires gastronotes du gastronomisé dû à la mètres de la masse.

Chez les patients traités par la metformine HCl, la dose de départ recommandée de Kombiglyze XR devrait fournir de la metformine HCl à la dose déjà prise ou la dose thérapeutiquement appropriée la plus proche. Suivant un passage de la metformine HCL-libération immédiate à Kombiglyze XR, surveillez étroitement le contrôle glycémique et ajustez la dose en conséquence.

Les patients qui ont besoin de 2,5 mg de saxagliptine en combinaison avec la médformine HCl en dérivation étendue peuvent être traités avec du kombiglyze xr 2,5 mg / 1000 mg. Les patients qui ont besoin de 2,5 mg de saxagliptine qui sont naïfs de HCL de la metformine ou qui ont besoin d'une dose de HCl de metformine supérieure à 1000 mg doivent utiliser les composants individuels.

Titrez graduellement la dose de Kombiglyze XR selon les besoins après avoir évalué la réponse thérapeutique et la tolérabilité jusqu'à une dose maximale recommandée de kombiglyze xr (5 mg pour la saxagliptine et 2000 mg pour le HCL à libération prolongée de la metformine par voie orale une fois par jour).

Informer les patients que les comprimés de kombiglyze xr doivent être avalés entiers et jamais écrasés ou mâchés. Parfois, les ingrédients inactifs de Kombiglyze XR seront éliminés dans les excréments sous forme de masse hydratée molle qui peut ressembler à la tablette d'origine.

Si une dose est manquée, conseiller aux patients de ne pas prendre de dose supplémentaire. Reprendre le traitement avec la dose suivante.

Recommandations pour le dosage et l'administration en déficience rénale

Évaluer la fonction rénale avant le début de Kombiglyze XR, puis comme indiqué cliniquement [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

La posologie recommandée de Kombiglyze XR chez les patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) supérieur ou égal à 45 ml / minute / 1,73 m ² est le même que la dose recommandée chez les patients présentant une fonction rénale normale [voir Dosage et administration recommandés ].

Chez les patients prenant du kombiglyze xr dont l'EGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / minute / 1,73 m ² Évaluez le risque de prestations de thérapie continue et limite la dose de la composante saxagliptine à 2,5 mg une fois par jour.

Initiation de Kombiglyze XR chez les patients avec un EGFR entre 30 et 45 ml / minute / 1,73 m ² n'est pas recommandé.

Kombiglyze xr is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/minute/1.73 m ² .

Arrêter Kombiglyze xr Si l'EGFR du patient tombe plus tard en dessous de 30 ml / minute / 1,73 m ² [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Modifications posologiques avec une utilisation concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A4 / 5

La posologie maximale recommandée de Kombiglyze XR est de 2,5 mg de saxagliptine et 1000 mg de HCL de la metformine administrée par voie orale une fois par jour lorsqu'elle est utilisée concomitante avec des inhibiteurs forts du cytochrome P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (par exemple ItraconaZole à la clarhromycine Itraconoletole à l'atazanaviravir. Nelfinavir ritonavir saquinavir et télithromycine) [voir Dosage et administration recommandés Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Arrêt des procédures d'imagerie de contrastes iodées

Interrompre Kombiglyze XR au moment de ou avant une procédure d'imagerie de contraste iodée chez les patients avec un EGFR moins de 60 ml / min / 1,73 m ² ; des antécédents d'alcoolisme du foie ou d'insuffisance cardiaque; ou chez tout patient qui sera administré un contraste iodé intra-artériel. Réévaluer EGFR 48 heures après la procédure d'imagerie; redémarrer kombiglyze xr si la fonction rénale est stable [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés à libération prolongée:

• 5 mg de saxagliptine et 500 mg de metformine HCl : Des tablettes enrobées de film en forme de capsule à la capsule à la capsule à brun clair à brun avec 5/500 imprimées d'un côté et 4221 imprimées sur le côté inverse en encre bleue.
• 5 mg de saxagliptine et 1000 mg de metformine HCl : des tablettes enrobées de film en forme de capsule biconvexe roses avec 5/1000 imprimées d'un côté et 4223 imprimées sur le côté inverse à l'encre bleue.
• 2,5 mg de saxagliptine et 1000 mg de metformine HCl : jaune pâle à jaune clair à jaune clair des comprimés de film en forme de capsule en forme de capsule avec 2,5 / 1000 imprimés d'un côté et 4222 imprimés sur le côté inversé dans l'encre bleue.

Kombiglyze ^® Xr (la saxagliptine et la metformine HCL à libération prolongée) Les tablettes ont des marques des deux côtés et sont disponibles dans les forces et les forfaits répertoriés dans le tableau 15.

Tableau 15: Présentations de comprimés Kombiglyze XR

Stockage et manipulation

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Distribué par: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Révisé: octobre 2024

Effets secondaires for Kombiglyze Xr

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ci-dessous ou ailleurs dans les informations de prescription:

• Acidose lactique [voir Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Pancréatite [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Insuffisance cardiaque [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Vitamine B ₁₂ Concentrations [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Hypoglycémie avec utilisation concomitante des sécrétagogues d'insuline ou d'insuline [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Arthralgia sévère et invalidante [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]
• Pemphigoïde bulle [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Réactions indésirables dans les essais contrôlés par placebo chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2

Metformine hcl

Dans les essais de monothérapie contrôlée par placebo sur la diarrhée et les nausées / vomissements à libération étendue de la metformine, ont été signalés chez des patients traités à> 5% des patients traités par la metformine et plus souvent que chez les patients traités au placebo (NULL,6% contre 2,6% pour la diarrhée et 6,5% contre 1,5% pour la nausée / vomissement). La diarrhée a conduit à l'arrêt des médicaments d'essai chez 0,6% des patients traités par la metformine HCL à libération prolongée.

Saxagliptine

Les données du tableau 1 sont dérivées d'un pool de 5 essais cliniques contrôlés par placebo [voir Études cliniques ]. Lese data shown in the table reflect exposure of 882 patients to saxagliptine et a mean duration of exposure to saxagliptine of 21 weeks. Le mean age of these patients was 55 years 1.4% were 75 years or older et 48.4% were male. Le population was 67.5% White 4.6% Black or African American 17.4% Asian 10.5% other races et 9.8% were of Hispanic or Latino ethnicity. At baseline the population had diabète for an average of 5.2 years et a mean HbA1c of 8.2%. Baseline estimated renal function was normal or mildly impaired (eGFR ≥60mL/min/1.73m ² ) chez 91% de ces patients.

Le tableau 1 montre des réactions indésirables communes à l'exclusion de l'hypoglycémie associée à l'utilisation de saxagliptine. Ces effets indésirables se sont produits plus souvent sur la saxagliptine que sur le placebo et se sont produits chez au moins 5% des patients traités par saxagliptine.

Tableau 1: Réactions indésirables dans les essais contrôlés par placebo * rapportés chez ≥ 5% des patients traités par saxagliptine 5 mg et plus souvent que chez les patients traités par placebo

Chez les patients traités par saxagliptine, 2,5 mg de maux de tête (NULL,5%) était la seule réaction indésirable rapportée à un taux ≥5% et plus souvent que chez les patients traités par placebo.

Dans l'essai complémentaire à TZD, l'incidence de l'œdème périphérique était plus élevée pour la saxagliptine 5 mg par rapport au placebo (NULL,1% et 4,3% respectivement). L'incidence de l'œdème périphérique pour la saxagliptine 2,5 mg était de 3,1%. Aucune des effets indésirables signalés de l'œdème périphérique n'a entraîné l'arrêt du médicament à l'essai. Les taux d'œdème périphérique pour la saxagliptine 2,5 mg et la saxagliptine 5 mg par rapport au placebo étaient de 3,6% et 2% contre 3% donnés en monothérapie 2,1% et 2,1% contre 2,2% donnés comme thérapie complémentaire à la hCL metformine et 2,4% et 1,2% contre 2,2% étant donné comme thérapie complémentaire à la glybranche.

Le taux d'incidence des fractures était respectivement de 1,0 et 0,6 pour 100 patients-années pour saxagliptine (analyse regroupée de 2,5 mg 5 mg et 10 mg) et un placebo. La dose de saxagliptine de 10 mg n'est pas une posologie approuvée. Le taux d'incidence des événements de fracture chez les patients ayant reçu la saxagliptine n'a pas augmenté avec le temps. La causalité n'a pas été établie et des études non cliniques n'ont pas démontré les effets néfastes de la saxagliptine sur l'os.

Un événement de thrombocytopénie conforme à un diagnostic de purpura thrombocytopénique idiopathique a été observé dans le programme clinique. La relation de cet événement avec la saxagliptine n'est pas connue.

L'arrêt de la thérapie due aux effets indésirables s'est produit chez 2,2% 3,3% et 1,8% des patients recevant une saxagliptine 2,5 mg de saxagliptine 5 mg et un placebo respectivement. The most common adverse reactions (reported in at least 2 patients treated with saxagliptin 2.5 mg or at least 2 patients treated with saxagliptin 5 mg) associated with premature discontinuation of therapy included lymphopenia (0.1% and 0.5% versus 0% respectively) rash (0.2% and 0.3% versus 0.3%) blood creatinine increased (0.3% and 0% versus 0%) and blood creatine La phosphokinase a augmenté (NULL,1% et 0,2% contre 0%).

Réactions indésirables avec une utilisation concomitante avec l'insuline

Dans l'essai complémentaire à l'insuline [voir Études cliniques ] L'incidence des événements indésirables, y compris les événements indésirables graves et les arrêts, en raison d'événements indésirables, était similaire entre la saxagliptine et le placebo, à l'exception de l'hypoglycémie confirmée [voir Expérience des essais cliniques ].

Réactions indésirables associées à la saxagliptine co-administrée avec la mellité de la mellitus du diabète de type 2

Le tableau 2 montre les effets indésirables rapportés (quelle que soit l'évaluation de l'investigateur de la causalité) chez ≥ 5% des patients participant à un essai supplémentaire de 24 semaines à contrôler de 24 semaines de saxagliptine co-administrée et de HCL de la metformine chez les patients naïfs de traitement.

Tableau: Coadmination de saxagliptine et de la metformine HCL-libération immédiate chez les patients de traitement: réactions indésirables rapportées chez ≥ 5% des patients traités par une thérapie combinée de saxagliptine 5 mg plus la metformine HCL à libération immédiate (et plus souvent que chez les patients traités par la metformine HCL à libération immédiate) seule)

Chez les patients traités avec la combinaison de saxagliptine et de la metformine HCL à libération immédiate, soit en tant que complément de saxagliptine, au traitement immédiat de la metformine HCL, soit en tant que coadmination chez les patients naïfs de traitement, la diarrhée était le groupe de traitement gastro-intestinal avec une incidence ≥ 5% dans tout groupe de traitement dans les deux essais. Dans le complément de saxagliptine à l'essai de libération immédiate de la metformine HCL, l'incidence de la diarrhée était de 9,9% 5,8% et 11,2% dans les groupes de saxagliptine 2,5 mg 5 mg et placebo respectivement. Lorsque la saxagliptine et la metformine HCL, la libération immédiate, ont été co-administrées chez les patients naïfs de traitement, l'incidence de la diarrhée était de 6,9% dans le groupe de libération immédiate de la saxagliptine 5 mg de metformine HCL et de 7,3% dans le groupe de libération immédiate de la métformine du placebo HCL.

Hypoglycémie

Dans les essais cliniques de saxagliptine, les effets indésirables de l'hypoglycémie étaient basés sur tous les rapports d'hypoglycémie. Une mesure simultanée du glucose n'était pas nécessaire ou était normale chez certains patients. Par conséquent, il n'est pas possible de déterminer de manière concluante que tous ces rapports reflètent une véritable hypoglycémie.

L'incidence de l'hypoglycémie signalée pour la saxagliptine 2,5 mg et la saxagliptine 5 mg par rapport au placebo donné comme monothérapie était respectivement de 4% et 5,6% contre 4,1%. Dans le module complémentaire de l'essai de libération immédiate HCL de la metformine, l'incidence de l'hypoglycémie signalée était de 7,8% avec la saxagliptine 2,5 mg 5,8% avec la saxagliptine 5 mg et 5% avec un placebo. Lorsque la saxagliptine et la metformine HCL, la libération immédiate, ont été co-administrées chez les patients naïfs de traitement, l'incidence de l'hypoglycémie signalée était de 3,4% chez les patients ayant reçu la saxagliptine 5 mg de la metformine HCL à libération immédiate et 4% chez les patients ayant reçu le lien de la metformine du placebo HCL.

Dans l'essai à contrôle actif comparant la thérapie complémentaire avec la saxagliptine 5 mg pour le glipizide chez les patients contrôlés insuffisamment sur le HCL de la metformine seule, l'incidence de l'hypoglycémie signalée était de 3% (19 événements chez 13 patients) atteints de saxagliptine 5 mg contre 36,3% (750 événements chez 156 patients) avec du glipizide. Une hypoglycémie symptomatique confirmée (la glycémie de doigt de doigt d'accompagnement ≤ 50 mg / dL) n'a été signalée chez aucun des patients traités par la saxagliptine et chez 35 patients traités au glipizide (NULL,1%) (P <0.0001).

Dans le complément de saxagliptine à l'essai d'insuline, l'incidence globale de l'hypoglycémie signalée était de 18,4% pour la saxagliptine 5 mg et 19,9% pour le placebo. Cependant, l'incidence de l'hypoglycémie symptomatique confirmée (de la glycémie de doigt d'accompagnement ≤ 50 mg / dL) était plus élevée avec la saxagliptine 5 mg (NULL,3%) par rapport au placebo (NULL,3%). Parmi les patients utilisant l'insuline en combinaison avec la metformine HCl, l'incidence de l'hypoglycémie symptomatique confirmée était de 4,8% avec la saxagliptine contre 1,9% avec un placebo.

Dans le complément de saxagliptine à la metformine HCL plus un essai sulfonylurée, l'incidence globale de l'hypoglycémie signalée était de 10,1% pour la saxagliptine 5 mg et 6,3% pour le placebo. Une hypoglycémie confirmée a été signalée chez 1,6% des patients traités par saxagliptine et chez aucun des patients traités par placebo [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Réactions d'hypersensibilité

Saxagliptine

Des réactions d'hypersensibilité telles que l'urticaire et l'œdème facial dans l'analyse regroupée à 5 essais jusqu'à la semaine 24 ont été signalées dans 1,5% 1,5% et 0,4% des patients qui ont reçu respectivement la saxagliptine 2,5 mg de saxagliptine 5 mg et le placebo. Aucun de ces événements chez les patients ayant reçu la saxagliptine n'a nécessité une hospitalisation ou n'a été mentionné par les enquêteurs. Un patient traité par la saxagliptine dans cette analyse regroupée s'est arrêté en raison de l'urticaire généralisé et de l'œdème facial.

Trouble rénal

Dans l'essai de saveur, les effets indésirables liés à la déficience rénale, y compris les changements de laboratoire (c'est-à-dire le doublement de la créatinine sérique, par rapport à la créatinine de base et sérique> 6 mg / dL) ont été signalés dans 5,8% (483/8280) de patients traités par saxagliptine et 5,1% (422/8212) des patients traités par PlaceBO. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés comprenaient une insuffisance rénale rénale (NULL,1% contre 1,9%) une insuffisance rénale aiguë (NULL,4% contre 1,2%) et une insuffisance rénale (NULL,8% contre 0,9%) dans les groupes saxagliptine versus placebo respectivement. De la ligne de base à la fin du traitement, il y avait une diminution moyenne de l'EGFR de 2,5 ml / min / 1,73 m ² pour les patients traités par la saxagliptine et une diminution moyenne de 2,4 ml / min / 1,73 m ² pour les patients traités par placebo. Plus de patients randomisés pour la saxagliptine (421/5227 8,1%) par rapport aux patients randomisés au placebo (344/5073 6,8%) ont eu des décalages vers le bas en EGFR de> 50 ml / min / 1,73 m ² (c'est-à-dire une insuffisance rénale normale ou légère) à ≤ 50 ml / min / 1,73 m ² (c'est-à-dire une insuffisance rénale modérée ou sévère). Les proportions de patients atteints d'effets indésirables rénales ont augmenté avec l'aggravation de la fonction rénale de base et l'âge accru, quelle que soit l'attribution du traitement.

Infections

Saxagliptine

Dans la base de données d'essais cliniques contrôlées sans aveugle pour la saxagliptine à ce jour, il y a eu 6 (NULL,12%) de rapports de tuberculose chez les 4959 patients traités par la saxagliptine (NULL,1 pour 1000 années de patient) par rapport à aucun rapport de tuberculose chez les 2868 patients traités par le comparateur. Deux de ces six cas ont été confirmés par des tests de laboratoire. Les autres cas avaient des informations limitées ou avaient des diagnostics présumés de tuberculose. Aucun des six cas ne s'est produit aux États-Unis ou en Europe occidentale. Un cas s'est produit au Canada chez un patient originaire d'Indonésie qui avait récemment visité l'Indonésie. La durée du traitement par saxagliptine jusqu'à ce que le rapport de tuberculose variait de 144 à 929 jours. Le nombre de lymphocytes post-traitement était systématiquement dans la plage de référence pour quatre cas. Un patient avait une lymphopénie avant l'initiation de la saxagliptine qui est restée stable tout au long du traitement de la saxagliptine. Le patient final avait un nombre de lymphocytes isolés en dessous de la normale environ quatre mois avant le rapport de tuberculose. Il n'y a eu aucun rapport spontané de tuberculose associé à l'utilisation de la saxagliptine. La causalité n'a pas été établie et il y a trop peu de cas à ce jour pour déterminer si la tuberculose est liée à l'utilisation de la saxagliptine.

Il y a eu un cas d'une infection opportuniste potentielle dans la base de données des essais cliniques contrôlées sans aveugle à ce jour chez un patient traité par saxagliptine qui a développé une septicémie suspectée de Salmonella mortelle après environ 600 jours de thérapie de saxagliptine. Il n'y a eu aucun rapport spontané d'infections opportunistes associées à l'utilisation de la saxagliptine.

Signes vitaux

Saxagliptine

Aucun changement cliniquement significatif dans les signes vitaux n'a été observé chez les patients traités par saxagliptine seuls ou en combinaison avec la metformine HCl.

Tests de laboratoire

Comptes de lymphocytes absolus

Saxagliptine

Il y a eu une diminution moyenne liée à la dose du nombre de lymphocytes absolus observés avec la saxagliptine. D'après un nombre moyen de lymphocytes absolus moyens de référence d'environ 2200 cellules / microl diminution moyennes d'environ 100 et 120 cellules / microl avec saxagliptine 5 mg et 10 mg respectivement par rapport au placebo ont été observés à 24 semaines dans une analyse regroupée de cinq essais cliniques contrôlés par placebo. Des effets similaires ont été observés lorsque la saxagliptine 5 mg et le HCL de la metformine ont été co-administrés chez les patients naïfs de traitement par rapport au placebo et au HCL de la metformine. Aucune différence n'a été observée pour la saxagliptine 2,5 mg par rapport au placebo. La proportion de patients qui auraient un nombre de lymphocytes ≤ 750 cellules / microlle était de 0,5% 1,5% 1,4% et 0,4% dans la saxagliptine 2,5 mg 5 mg 10 mg et les groupes de placebo respectivement. Chez la plupart des patients, la récidive n'a pas été observée avec une exposition répétée à la saxagliptine, bien que certains patients aient eu une diminution récurrente lors de la rechallenge qui a conduit à l'arrêt de la saxagliptine. Les diminutions du nombre de lymphocytes n'étaient pas associées à des effets indésirables cliniquement pertinents. La dose de saxagliptine de 10 mg n'est pas une posologie approuvée.

Dans l'essai de saveur, des diminutions moyennes d'environ 84 cellules / microl avec saxagliptine par rapport au placebo ont été observées. La proportion de patients qui ont connu une diminution du nombre de lymphocytes à un nombre de ≤ 750 cellules / microl était de 1,6% (136/8280) et de 1,0% (78/8212) sur saxagliptine et le placebo respectivement.

La signification clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes par rapport au placebo n'est pas connue. Lorsqu'il est cliniquement indiqué, comme dans les milieux de nombre de lymphocytes inhabituels ou prolongés, doit être mesuré. L'effet de la saxagliptine sur le nombre de lymphocytes chez les patients atteints d'anomalies des lymphocytes (par exemple le virus de l'immunodéficience humaine) est inconnu.

Vitamine B ₁₂ Concentrations

Metformine hcl

Dans les essais cliniques de la metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux de vitamine B sérique précédemment normale ₁₂ Des niveaux ont été observés chez environ 7% des patients.

Expérience de commercialisation de la poste

Des réactions indésirables supplémentaires ont été identifiées lors de l'utilisation post-approbation de kombiglyze xr saxagliptine ou de metformine HCl. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Qu'est-ce qu'une pilule de douleur Norco

Saxagliptine

• Troubles gastro-intestinaux: Pancréatite
• Troubles du système immunitaire: Réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, l'œdème de l'angio
• Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Rhabdomyolyse grave et invalidante arthralgie
• Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Pemphigoïde bulleuse

Metformine hcl

• Troubles hépatobiliaires: Hépatocellulaire cholestatique et lésion hépatique hépatocellulaire mixte

Interactions médicamenteuses for Kombiglyze Xr

Forts inhibiteurs des enzymes CYP3A4 / 5

Le kétoconazole a considérablement augmenté l'exposition à la saxagliptine. Des augmentations significatives similaires des concentrations plasmatiques de saxagliptine sont anticipées avec d'autres inhibiteurs forts du CYP3A4 / 5 (par exemple l'atazanavir clarithromycine indinavir itraconazole néfazodone nelfinavir ritonavir saquinavir and telithromycine). La dose de kombiglyze xr doit être limitée à 2,5 mg de saxagliptine lorsqu'il est co-administré avec un fort inhibiteur du CYP3A4 / 5 [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique

Le topiramate ou d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (par exemple, l'acétazolamide de la zonisamide ou le dichlorphénamide) provoque fréquemment une diminution du bicarbonate sérique et induit une acidose métabolique hyperchlorémique à l'espace non anion. L'utilisation concomitante de ces médicaments avec Kombiglyze XR peut augmenter le risque d'acidose lactique.

Médicaments qui réduisent la clairance de la metformine

L'utilisation concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaire rénal communs impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par exemple les inhibiteurs du transporteur cationique organique [OCT2] / multidrug et les inhibiteurs de la toxine [MATE] tels que la ranolazine vandetanib Dolutegravir et la cimitidine) pourraient augmenter l'exposition systémique pour metformer et augmenter le risque pour les risques [de cimétidine) Pharmacologie clinique ]. Consider the benefits et risks of concomitant use.

Alcool

Alcool is known to potentiate the effect of metformine on lactate metabolism. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Kombiglyze xr.

Sécrétagogues d'insuline ou d'insuline

Les sécrétagogues d'insuline et d'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. L'utilisation concomitante de Kombiglyze XR avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline peut nécessiter des doses plus faibles d'insuline ou du sécrétagogue d'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Médicaments affectant le contrôle glycémique

Certains médicaments ont tendance à produire une hyperglycémie et peuvent entraîner une perte de contrôle glycémique. Ces médicaments incluent les thiazides et autres corticostéroïdes diurétiques phénothiazines produits thyroïdiens œstrogènes contraceptifs oraux phénytoïne sympathomimétique de blocage des canaux calciques et iSoniazide. Lorsque de tels médicaments sont administrés à un patient recevant du kombiglyze xr, observez le patient de près pour la perte de la glycémie. Lorsque de tels médicaments sont retirés d'un patient recevant du kombiglyze xr, observez le patient de près pour l'hypoglycémie.

Avertissements pour kombiglyze xr

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour kombiglyze xr

Acidose lactique

Il y a eu des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine, y compris les cas mortels. Ces cas ont eu un début subtil et étaient accompagnés de symptômes non spécifiques tels que les myalgies de malalgies abdominales de détresse respiratoire ou une somnolence accrue; Cependant, l'hypothermie, l'hypotension et les bradyarythmies résistantes, se sont produites avec une acidose sévère.

L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par des concentrations élevées de lactate dans le sang (> 5 mmol / litre) l'acidose de l'écart d'anion (sans signe de kétonurie ou de kétonémie) et une augmentation du rapport lactate: pyruvate; taux plasmatiques de metformine généralement> 5 mcg / ml. La metformine diminue l'absorption du foie de l'augmentation du lactate de lactate qui peut augmenter le risque d'acidose lactique, en particulier chez les patients à risque.

Si l'acidose lactique associée à la metformine est suspectée, des mesures de soutien générales doivent être instituées rapidement en milieu hospitalier ainsi que l'arrêt immédiat de Kombiglyze XR.

Chez les patients traités par Kombiglyze XR avec un diagnostic ou une forte suspicion d'hémodialyse prompte à l'acidose lactique, il est recommandé de corriger l'acidose et d'éliminer la metformine accumulée (la metformine HCL est dialysable avec une clairance pouvant aller jusqu'à 170 ml / minute dans de bonnes conditions hémodynamiques). L'hémodialyse a souvent entraîné une inversion des symptômes et de la récupération.

Éduquer les patients et leurs familles sur les symptômes de l'acidose lactique et si ces symptômes se produisent, demandez-leur d'arrêter Kombiglyze XR et de signaler ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé.

Pour chacune des facteurs de risque connus et possibles de recommandations d'acidose lactique associées à la metformine pour réduire le risque et gérer l'acidose lactique associée à la metformine sont fournies ci-dessous:

Trouble rénal

Les cas d'acidose lactique associés à la metformine post-marketing se sont principalement produits chez les patients présentant une altération rénale significative. Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec la gravité de la déficience rénale car la metformine est considérablement excrétée par le rein. Les recommandations cliniques basées sur la fonction rénale du patient comprennent [voir Pharmacologie clinique ]::

• Avant de lancer Kombiglyze XR, obtenir un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR).
• Kombiglyze xr is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/minute/1.73 m ² [voir Contre-indications ].
• L'initiation de Kombiglyze XR n'est pas recommandée chez les patients avec EGFR entre 30 et 45 ml / minute / 1,73 m ² .
• Obtenez un EGFR au moins par an chez tous les patients prenant Kombiglyze XR. Chez les patients présentant un risque accru de développement d'une déficience rénale (par exemple, la fonction rénale âgée) doit être évaluée plus fréquemment.
• Chez les patients prenant du kombiglyze xr dont l'EGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / minute / 1,73 m ² Évaluez les avantages et le risque de thérapie continue.

Interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de Kombiglyze XR avec des médicaments spécifiques peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: celles qui altèrent la fonction rénale entraînent un changement hémodynamique significatif interfère avec l'équilibre acide-base ou augmenter l'accumulation de la metformine [voir Interactions médicamenteuses ]. Lerefore consider more frequent monitoring of patients.

65 ans ou plus

Le risque d’acidose lactique associée à la metformine augmente avec l’âge du patient parce que les patients âgés ont une plus grande probabilité d’avoir hépatique ou des troubles cardiaques que les patients plus jeunes. Évaluer la fonction rénale plus fréquemment chez les patients âgés [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Études radiologiques avec contraste

L'administration d'agents de contraste iodonnés intravasculaires chez les patients traités par la metformine a conduit à une diminution aiguë de la fonction rénale et à la survenue d'acidose lactique. Arrêtez Kombiglyze xr au moment de ou avant une procédure d'imagerie de contraste iodé chez les patients avec un EGFR entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m ² ; chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme d'alcoolisme hépatique ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés au contraste iodé intra-artériel. Réévaluez EGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrez Kombiglyze XR si la fonction rénale est stable.

Chirurgie et autres procédures

La retenue des aliments et des fluides pendant les procédures chirurgicales ou autres peut augmenter le risque d'hypotension de déplétion du volume et de troubles rénaux. Kombiglyze XR doit être temporairement interrompu tandis que les patients ont une consommation alimentaire et des liquides restreintes.

États hypoxiques

Plusieurs des cas post-marketing d'acidose lactique associée à la metformine se sont produits dans le cadre d'une insuffisance cardiaque congestive aiguë (en particulier lorsqu'elle est accompagnée d'hypoperfusion et d'hypoxémie). Effondrement cardiovasculaire (choc) La septicémie infarctus du myocarde aiguë et d'autres conditions associées à l'hypoxémie ont été associées à l'acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements se produisent, abandonnez Kombiglyze XR.

Consommation d'alcool excessive

Alcool potentiates the effect of metformine on lactate metabolism et this may increase the risk of metformine-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Kombiglyze xr.

Trouble hépatique

Les patients souffrant de troubles hépatiques se sont développés avec des cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être dû à une altération de la clairance du lactate, entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Évitez donc l'utilisation de Kombiglyze XR chez les patients présentant des signes cliniques ou de laboratoire de maladie hépatique.

Pancréatite

Il y a eu des rapports post-commercialisation de pancréatite aiguë chez les patients prenant la saxagliptine. Dans un essai sur les résultats cardiovasculaires, les participants inscrivant des participants atteints de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques (ASCVD) ou de multiples facteurs de risque de cas de pancréatite aiguë de l'ASCVD (essai Savor) ont été confirmés chez 17 des 8240 (NULL,2%) des patients recevant du saxagliptine comparés à 9 sur 8173 (NULL,1%) pour recevoir le placebo. Des facteurs de risque préexistants de pancréatite ont été identifiés dans 88% (15/17) de ces patients recevant de la saxagliptine et à 100% (9/9) de ces patients recevant un placebo.

Après le début de Kombiglyze XR, observez les patients pour les signes et les symptômes de la pancréatite. Si la pancréatite est soupçonnée d'arrêter rapidement Kombiglyze XR et de lancer une gestion appropriée. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite courent un risque accru de développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de Kombiglyze XR.

Insuffisance cardiaque

Dans un essai sur les résultats cardiovasculaires, les participants inscrivant des participants avec ASCVD ou plusieurs facteurs de risque multiples pour l'ASCVD (essai Savor) plus de patients randomisés pour la saxagliptine (289/8280 3,5%) ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque par rapport aux patients randomisés dans le placebo (228/8212 2,8%). Dans une analyse de temps pour d'abord, le risque d'hospitalisation pour l'insuffisance cardiaque était plus élevé dans le groupe saxagliptine (rapport de risque estimé: 1,27; IC à 95%: 1,07 1,51). Les patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque et les patients souffrant de troubles rénaux avaient un risque plus élevé d'hospitalisation d'insuffisance cardiaque indépendamment de l'attribution du traitement.

Considérez les risques et les avantages de Kombiglyze XR avant de lancer un traitement chez les patients à un risque plus élevé d'insuffisance cardiaque. Observez les patients pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque pendant le traitement. Conseiller les patients des symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque et à signaler immédiatement ces symptômes. Si l'insuffisance cardiaque se développe, évaluez et gérez selon les normes de soins actuelles et envisagez l'arrêt de Kombiglyze XR.

Vitamine B ₁₂ Concentrations

Dans les essais cliniques contrôlés de metformine de 29 semaines de durée une diminution des niveaux sous-normaux de vitamine B sérique précédemment normale ₁₂ Des niveaux sans manifestations cliniques ont été observés chez environ 7% des patients. Une telle diminution peut-être en raison de l'interférence avec b ₁₂ absorption du b ₁₂ - Le complexe de facteurs intrinsèques peut être associé à l'anémie mais semble être rapidement réversible avec l'arrêt de la metformine ou de la vitamine B ₁₂ supplémentation. Certaines individus (ceux qui ont une vitamine B inadéquate ₁₂ ou l'apport ou absorption du calcium) semblent prédisposés au développement de la vitamine B subnormale ₁₂ niveaux. Mesurer les paramètres hématologiques sur une base annuelle et la vitamine B ₁₂ à des intervalles de 2 à 3 ans chez les patients sous kombiglyze xr et gérer toutes les anomalies [voir Effets indésirables ].

Hypoglycémie With Concomitant Use Of Sécrétagogues d'insuline ou d'insuline

Saxagliptine

Lorsque la saxagliptine a été utilisée en combinaison avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline, l'incidence de l'hypoglycémie confirmée a été augmentée sur celle du placebo utilisé en combinaison avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline [voir Effets indésirables ]. Lerefore a lower dosage of insulin or an insulin secretagogue may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with Kombiglyze xr.

Metformine hcl

Hypoglycémie does not occur in patients receiving metformine alone under usual circumstances of use but could occur when caloric intake is deficient when strenuous exercise is not compensated by caloric supplementation or during concomitant use with other glucose-lowering agents (such as sulfonylureas et insulin) or ethanol. Elderly debilitated or malnourished patients et those with adrenal or pituitary insufficiency or alcohol intoxication are particularly susceptible to hypoglycemic effects. Hypoglycémie may be difficult to recognize in the elderly et in people who are taking beta-adrenergic blocking drogues.

Informer les patients utilisant ces médicaments concomitants du risque d'hypoglycémie et les éduquer sur les signes et symptômes de l'hypoglycémie.

Réactions d'hypersensibilité

Il y a eu des rapports post-commercialisation de réactions d'hypersensibilité graves chez les patients traités par saxagliptine. Ces réactions comprennent l'anaphylaxie angio-œdème et les affections cutanées exfoliantes. Le début de ces réactions s'est produit dans les 3 premiers mois suivant le début du traitement par saxagliptine avec certains rapports survenant après la première dose. Si une réaction d'hypersensibilité grave est suspectée, arrêtez Kombiglyze XR pour d'autres causes potentielles pour l'événement et instituer un traitement alternatif pour le diabète [voir Effets indésirables ].

Faire preuve de prudence chez un patient ayant des antécédents d'œdème angio-œdème à un autre inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) car on ne sait pas si ces patients seront prédisposés à l'œdème angio-œdème avec Kombiglyze XR.

Arthralgie sévère et invalidante

Il y a eu des rapports post-commercialisation de l'arthralgie sévère et invalidante chez les patients prenant des inhibiteurs du DPP4. Le délai de début des symptômes après le début de la médicament variait d'un jour à des années. Les patients ont subi un soulagement des symptômes lors de l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a connu une récidive des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou d'un inhibiteur DPP4 différent. Considérez les inhibiteurs de DPP4 comme une cause possible de douleurs articulaires sévères et interrompre le médicament le cas échéant.

Pemphigoïde bulleuse

Des cas de commercialisation post-balises de pemphigoïde nécessitant une hospitalisation ont été signalés avec une utilisation des inhibiteurs de DPP-4. Dans les cas signalés, les patients ont généralement récupéré avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur DPP-4. Dites aux patients de signaler le développement de cloques ou d'érosions tout en recevant du kombiglyze xr. Si le pemphigoïde bulle est suspecté de Kombiglyze XR doit être interrompu et que la référence à un dermatologue doit être envisagée pour le diagnostic et le traitement approprié.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Acidose lactique

Les risques d'acidose lactique dus à la composante de la metformine ses symptômes et conditions qui prédisposent à son développement comme indiqué dans AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS doit être expliqué aux patients. Les patients doivent être invités à interrompre Kombiglyze XR immédiatement et à informer rapidement leur fournisseur de soins de santé en cas d'hyperventilation inexpliquée Myalgie malaise la somnolence inhabituelle étourdissements de sensation cardiaque lente ou irrégulière de sensation de froid (en particulier dans les extrémités) ou d'autres symptômes non spécifiques. Les symptômes gastro-intestinaux sont courants lors du début du traitement par la metformine et peuvent survenir lors du début du traitement par Kombiglyze XR; Cependant, les patients devraient consulter leur médecin s'ils développent des symptômes inexpliqués. Bien que les symptômes gastro-intestinaux qui se produisent après la stabilisation soient peu susceptibles d'être liés au médicament, une telle occurrence de symptômes doit être évaluée pour déterminer si elle peut être due à une acidose lactique ou à d'autres maladies graves.

Les patients doivent être conseillés contre une consommation excessive d'alcool tout en recevant du kombiglyze xr.

Les patients doivent être informés de l'importance des tests réguliers de la fonction rénale et des paramètres hématologiques lors de la réception de traitement avec Kombiglyze XR. Demandez aux patients d'informer leur médecin qu'ils prennent du kombiglyze xr avant toute procédure chirurgicale ou radiologique, car l'arrêt temporaire de Kombiglyze XR peut être nécessaire jusqu'à ce que la fonction rénale soit confirmée comme normale [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Pancréatite

Informez les patients que la pancréatite aiguë a été signalée lors de l'utilisation post-commercialisation de saxagliptine. Éduquer les patients qui persistaient des douleurs abdominales sévères persistantes qui rayonnent parfois vers l'arrière qui peuvent ou non s'accompagner de vomissements est le symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë. Demandez aux patients de cesser rapidement Kombiglyze XR et de contacter leur fournisseur de soins de santé si des douleurs abdominales sévères persistantes se produisent [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Insuffisance cardiaque

Informer les patients des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque. Avant de lancer Kombiglyze XR, demandez aux patients s'ils ont des antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, notamment une insuffisance rénale modérée à sévère. Demandez aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé dès que possible s'ils ressentent des symptômes d'insuffisance cardiaque, notamment une essoufflement croissante augmentation rapide du poids ou de l'enflure des pieds [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Hypoglycémie With Concomitant Use With Sécrétagogues d'insuline ou d'insuline

Informer les patients que l'hypoglycémie peut survenir en particulier lorsque l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline est utilisé en combinaison avec Kombiglyze XR. Éduquer les patients sur les symptômes des risques et la gestion appropriée de l'hypoglycémie [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être informés que de graves réactions allergiques (hypersensibilité) telles que l'anaphylaxie angio-œdème et les affections cutanées exfoliatives ont été rapportées lors de l'utilisation post-commercialisation de saxagliptine. Si les symptômes de ces réactions allergiques (telles que l'écrasement de la peau ou le pelage de l'enflure de l'urticaire de la peau ou de l'enflure des lèvres du visage, la langue et la gorge, qui peuvent causer des difficultés à respirer ou à avaler) se produisent les patients doivent cesser de prendre du kombiglyze xr et de demander un avis médical rapidement [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Arthralgie sévère et invalidante

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Pemphigoïde bulleuse

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Instructions d'administration

Les patients doivent être informés que Kombiglyze XR doit être avalé entier et non écrasé ou mâché et que les ingrédients inactifs peuvent parfois être éliminés dans les excréments sous forme de masse douce qui peuvent ressembler à la tablette d'origine.

Dose manquée

Si une dose est manquée, conseiller aux patients de prendre Kombiglyze XR dès qu'ils se souviennent, à moins qu'il soit temps que leur prochaine dose demande aux patients de ne pas prendre deux doses de Komblyze XR en même temps.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Kombiglyze xr

Aucune étude animale n'a été menée avec les produits combinés de Kombiglyze XR pour évaluer la mutagenèse de la carcinogenèse ou une altération de la fertilité. Les données suivantes sont basées sur des études avec saxagliptine et la metformine administrées individuellement.

Saxagliptine

Cancérogenèse

La cancérogénicité a été évaluée dans des études sur 2 ans menées chez des souris CD-1 et des rats Sprague-Dawley. La saxagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez la souris dosée par voie orale à 50 250 et 600 mg / kg jusqu'à 870 fois (mâles) et 1165 fois (femmes) la dose clinique de 5 mg / jour basée sur l'AUC. La saxagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez le rat dosé par voie orale à 25 75 150 et 300 mg / kg jusqu'à 355 fois (mâles) et 2217 fois (femmes) la dose clinique de 5 mg / jour basée sur l'AUC.

Mutagenèse

Saxagliptine was not mutagenic or clastogenic in a battery of genotoxicity tests (Ames bacterial mutagenesis human et rat lymphocyte cytogenetics rat bone marrow micronucleus et DNA repair assays). Le active metabolite of saxagliptine was not mutagenic in an Ames bacterial assay.

Altération de la fertilité

Saxagliptine administered to rats had no effect on fertility or the ability to maintain a litter at exposures up to 603-times et 776-times the 5 mg clinical dose in males et females based on AUC.

Metformine hcl

Cancérogenèse

Des études à long terme de cancérogénicité ont été réalisées chez le rat (durée de dosage de 104 semaines) et des souris (durée de dosage de 91 semaines) à des doses jusqu'à 900 mg / kg / jour et 1500 mg / kg / jour respectivement. Ces doses sont toutes deux environ 4 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg en fonction des comparaisons de surface corporelle. Aucune preuve de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvée chez des souris mâles ou femelles. De même, aucun potentiel tumorigène n'a été observé avec la metformine chez les rats mâles. Il y avait cependant une incidence accrue de polypes utérins stromaux bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg / jour.

Mutagenèse

Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de la metformine dans ce qui suit in vitro Tests: test Ames (S. typhimurium) test de mutation du gène (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Entraîne le en vain Le test de micronucléus de souris était également négatif.

Altération de la fertilité

La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'il est administré à des doses pouvant atteindre 600 mg / kg / jour, ce qui représente environ 3 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée en fonction des comparaisons de surface corporelle.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données disponibles limitées avec Kombiglyze XR ou saxagliptine chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé à des malformations congénitales et une fausse couche. Les essais publiés avec l'utilisation de la metformine pendant la grossesse n'ont pas signalé d'association claire avec la metformine et la principale anomalie congénitale ou le risque de fausse couche [voir Données ].

Aucun effet de développement indésirable indépendant de la toxicité maternelle n'a été observé lorsque la saxagliptine et la metformine ont été administrées séparément ou en combinaison à des rats et lapins enceintes pendant la période d'organogenèse [voir Données ].

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-légal avec un HbA1c supérieur à 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'un HbA1c supérieur à 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de diabétique cétoacidose prééclampsie avortement spontanée Administration prématurée encore des complications de naissance et d'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures morbidité liée à la mortinaissance et à la macrosomie.

Données

Données sur les animaux

Saxagliptine

Dans les études de développement embryo-foetal, la saxagliptine a été administrée à des rats et lapins enceintes pendant la période d'organogenèse correspondant au premier trimestre de la grossesse humaine. Aucun effet de développement défavorable n'a été observé dans l'une ou l'autre espèce à des expositions 1503 et 152 fois la dose clinique de 5 mg chez les rats et les lapins respectivement sur la base de l'ASC. La saxagliptine traverse le placenta dans le fœtus après le dosage chez les rats enceintes.

Dans une étude de développement prénatal et postnatal, aucun effet de développement défavorable n'a été observé chez les rats maternels administrés saxagliptine du jour 6 de la gestation au jour de la lactation 21 à des expositions jusqu'à 470 fois la dose clinique de 5 mg basée sur l'AUC.

Metformine hcl

Metformine hcl did not cause adverse developmental effect when administered to pregnant Sprague Dawley rats et rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2-et 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m ² ) pour les rats et les lapins respectivement.

Saxagliptine et Metformine

Saxagliptine et metformine coadministered to pregnant rats et rabbits during the period of organogenesis did not result in adverse developmental effects considered clinically relevant in either species. Doses tested in rats provided exposure up to 100-et 10-times clinical exposure et doses tested in rabbits provided exposure up to 249-et 1-times clinical exposure relative to the clinical dose of 5 mg saxagliptine et 2000 mg metformine. Minor skeletal abnormalities associated with maternal toxicity were observed in rats. Dans rabbits coadministration was poorly tolerated in a subset of mothers (12 of 30) resulting in death moribundity or abortion. However among surviving mothers with evaluable litters maternal toxicity was limited to marginal reductions in body weight over the course of gestation days 21 to 29 associated with fetal body weight decrements of 7% et a low incidence of delayed ossification of the fetal hyoid bone.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de kombiglyze xr ou de saxagliptine dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Des études publiées limitées rapportent que la metformine est présente dans le lait maternel [voir Données ]. However there is insufficient information on the effects of metformine on the breastfed infant et no available information on the effects of metformine on milk production. Saxagliptine is present in the milk of lactating rats [voir Données ].

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Kombiglyze XR et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de Kombiglyze XR ou de l'état maternel sous-jacent.

Données

Données humaines

Des études publiées sur la lactation clinique rapportent que la metformine est présente dans le lait maternel, ce qui a entraîné des doses d'enfant d'environ 0,11% à 1% de la dose ajustée en poids maternelle et un rapport lait / plasma allant entre 0,13 et 1. Cependant, les études n'ont pas été conçues pour certainement les données sur les éventuelles du risque de la metformine pendant la lactation en raison de la petite taille de l'échantillon et de la limite des données sur les événements indésirables collectés chez les infantiles.

Données sur les animaux

Aucune étude chez des animaux allaitantes n'a été menée avec les composantes combinées de Kombiglyze XR. Dans les études réalisées avec les composants individuels, la saxagliptine et la metformine sont sécrétées dans le lait de rats allaitants. La saxagliptine est sécrétée dans le lait de rats allaitants à environ un rapport 1: 1 avec des concentrations de médicament plasmatique.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Kombiglyze XR en complément de l'alimentation et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

L'efficacité de la saxagliptine n'a pas été démontrée dans un essai clinique randomisé en double aveugle contrôlé par un placebo de 26 semaines avec une prolongation de sécurité de 26 semaines (NCT03199053) chez 164 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans avec des diabètes de type 2 mal contrôlés.

Utilisation gériatrique

Kombiglyze xr

Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution de la fonction rénale. Évaluer la fonction rénale plus fréquemment chez les personnes âgées [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Saxagliptine

Dans les sept essais de sécurité clinique et d'efficacité contrôlés en double aveugle de saxagliptine, un total de 4751 (NULL,0%) des 11301 patients randomisés pour la saxagliptine étaient de 65 ans et plus et 1210 (NULL,7%) étaient de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients de 65 ans et les patients adultes plus âgés et plus jeunes.

Metformine hcl

Les essais cliniques contrôlés de metformine n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de la diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de la maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse et le risque plus élevé d'acidose lactique. Évaluer la fonction rénale plus fréquemment chez les patients âgés [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Trouble rénal

Saxagliptine

Dans un essai randomisé de 12 semaines, une saxagliptine contrôlée par placebo, 2,5 mg, a été administré à 85 patients atteints de maladie rénale modérée (n = 48) ou sévère (n = 18) ou de maladie rénale terminale (ESRD) (n = 19) [voir Études cliniques ]. Le incidence of adverse events including serious adverse events et discontinuations due to adverse events was similar between saxagliptine et placebo. Le overall incidence of reported hypoglycemia was 20% among patients treated with saxagliptine 2.5 mg et 22% among patients treated with placebo. Four saxagliptine-treated patients (4.7%) et three placebo-treated patients (3.5%) reported at least one episode of confirmed symptomatic hypoglycemia (accompanying fingerstick glucose ≤50 mg/dL).

Metformine hcl

La metformine est considérablement excrétée par le rein et le risque d'accumulation de la metformine et l'acidose lactique augmente avec le degré de déficience rénale. Le kombiglyze xr est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles rénaux sévères avec un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) inférieur à 30 ml / min / 1,73 m ² [voir Posologie et administration Contre-indications AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

L'utilisation de la metformine chez les patients souffrant de troubles hépatiques a été associée à certains cas d'acidose lactique. Kombiglyze XR n'est pas recommandé chez les patients souffrant de troubles hépatiques [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Informations sur la surdose pour kombiglyze xr

Saxagliptine

Dans un essai clinique contrôlé, une fois par voie orale de la saxagliptine chez des sujets sains à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour pendant 2 semaines (80 fois le MRHD) n'a eu aucun effet indésirable clinique lié à la dose et aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTC ni la fréquence cardiaque.

En cas de surdose, déclenche un traitement de soutien approprié comme dicté par l'état clinique du patient. La saxagliptine et son métabolite actif sont éliminés par hémodialyse (23% de la dose sur 4 heures). Contactez la ligne d'aide du poison (1-800-222-1222) ou un toxicologue médical pour des recommandations supplémentaires de gestion des sur les sur-dostage.

Metformine hcl

Une surdose de metformine HCL s'est produite, y compris l'ingestion de quantités supérieures à 50 grammes. Une hypoglycémie a été signalée dans environ 10% des cas, mais aucune association causale avec la metformine HCL n'a été établie. L'acidose lactique a été signalée dans environ 32% des cas de surdose de metformine [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]. Metformine is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Lerefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformine overdosage is suspected.

Contre-indications pour kombiglyze xr

Kombiglyze xr is contraindicated in patients with:

• Aspiration rénale sévère (EGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m ² ).
• L'acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris la cétoacidose diabétique. La cétoacidose diabétique doit être traitée avec de l'insuline.
• Une histoire d'une grave réaction d'hypersensibilité à la saxagliptine metformine HCl ou à l'un des ingrédients de Kombliglyze xr. Des réactions telles que l'anaphylaxie angio-œdème ou des affections cutanées exfoliantes ont été signalées [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Kombiglyze Xr

Mécanisme d'action

Kombiglyze xr

Kombiglyze xr contains two antihyperglycemic medications: saxagliptine a dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) inhibitor et metformine HCl a biguanide.

Saxagliptine

Des concentrations accrues des hormones incrétine telles que le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope (GIP) dépendant du glucose sont libérées dans la circulation sanguine de l'intestin grêle en réponse aux repas. Ces hormones provoquent la libération d'insuline des cellules bêta pancréatiques d'une manière dépendante du glucose mais sont inactivées par l'enzyme DPP4 en quelques minutes. Le GLP-1 réduit également la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha pancréatiques réduisant la production de glucose hépatique. Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, les concentrations de GLP-1 sont réduites mais la réponse à l'insuline au GLP-1 est préservée. La saxagliptine est un inhibiteur de DPP4 compétitif qui ralentit l'inactivation des hormones incrétine augmentant ainsi leurs concentrations de circulation sanguine et réduisant les concentrations de jeûne et de glucose postprandial d'une manière dépendante du glucose chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.

Metformine hcl

La metformine améliore la tolérance au glucose chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 abaissant le glucose plasmatique basal et postprandial. La metformine diminue la production de glucose hépatique diminue l'absorption intestinale du glucose et améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'absorption et l'utilisation du glucose périphérique. Contrairement aux sulfonylures de la metformine ne produit pas d'hypoglycémie chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 ou chez des sujets sains sauf dans des circonstances inhabituelles [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ] et ne provoque pas d'hyperinsulinémie. Avec la sécrétion d'insuline de la thérapie par la metformine reste inchangé tandis que les niveaux d'insuline à jeun et la réponse à l'insuline plasmatique d'un jour peuvent réellement diminuer.

Pharmacodynamique

Saxagliptine

Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, l'administration de saxagliptine inhibe l'activité enzymatique DPP4 pendant une période de 24 heures. Après une charge de glucose orale ou un repas, cette inhibition du DPP4 a entraîné une augmentation de 2 à 3 fois des niveaux circulants de GLP-1 actif et de GIP a diminué les concentrations de glucagon et une augmentation de la sécrétion d'insuline dépendante du glucose à partir de cellules bêta pancréatiques. L'augmentation de l'insuline et la diminution du glucagon ont été associées à des concentrations de glucose à jeun plus faibles et à une excursion de glucose réduite après une charge de glucose orale ou un repas.

Électrophysiologie cardiaque

Saxagliptine

Dans un essai de comparateur actif à 4 voies en double aveugle randomisé, en double aveugle, en utilisant de la moxifloxacine chez 40 sujets sains, la saxagliptine n'a pas été associée à une prolongation cliniquement significative de l'intervalle QTC ou à la fréquence cardiaque à des doses quotidiennes jusqu'à 40 mg (8 fois le MRHD).

Pharmacocinétique

Kombiglyze xr

La bioéquivalence et l'effet alimentaire de Kombiglyze XR ont été caractérisés dans un régime pauvre en calories. Le régime pauvre en calories était composé de 324 kcal avec une composition de repas contenant 11,1% de protéine 10,5% de graisses et 78,4% de glucides. Les résultats des études de bioequivalence chez des sujets sains ont démontré que les comprimés de combinaison Kombiglyze XR sont bioéquivalents à la co-administration des doses correspondantes de saxagliptine (Onglyza ^® ) et la metformine HCL à libération prolongée en tant que comprimés individuels dans des conditions nourris.

Saxagliptine

La pharmacocinétique de la saxagliptine et son métabolite actif 5-hydroxy saxagliptine étaient similaires chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Les valeurs CMAX et AUC de saxagliptine et de son métabolite actif ont augmenté proportionnellement dans la plage de dose de 2,5 à 400 mg. Après une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs moyennes de l'ASC plasma pour la saxagliptine et son métabolite actif étaient respectivement de 78 ng • h / ml et 214 ng • h / ml. Les valeurs CMAX plasma correspondantes étaient respectivement de 24 ng / ml et 47 ng / ml. La variabilité moyenne (% CV) pour l'ASC et le CMAX pour la saxagliptine et son métabolite actif était inférieure à 25%.

Aucune accumulation appréciable de saxagliptine ou de son métabolite actif n'a été observée avec une dosage répétée une fois par jour à n'importe quel niveau de dose. Aucune dose-dépendance n'a été observée dans la clairance de la saxagliptine et de son métabolite actif sur 14 jours de dosage une fois par jour avec de la saxagliptine à des doses allant de 2,5 à 400 mg.

Metformine hcl

Le CMAX à libération prolongée de la metformine est obtenu avec une valeur médiane de 7 heures et une plage de 4 à 8 heures. À l'état d'équilibre, l'ASC et le CMAX sont inférieures à la dose proportionnelle à la libération étendue de la metformine dans la plage de 500 à 2000 mg. Après l'administration répétée de metformine à libération prolongée, la metformine ne s'est pas accumulée dans le plasma. La metformine est excrétée inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique. Les taux plasmatiques maximaux de la metformine des comprimés à libération étendue sont environ 20% plus faibles par rapport à la même dose de comprimés à libération immédiate de la metformine, mais l'étendue de l'absorption (mesurée par l'AUC) est similaire entre les comprimés à libération étendue et les comprimés à libération immédiate.

Absorption

Saxagliptine

Le temps médian à la concentration maximale (TMAX) après la dose de 5 mg une fois par jour était de 2 heures pour la saxagliptine et 4 heures pour son métabolite actif.

Metformine hcl

Après une seule dose orale de metformine à libération étendue, le CMAX est obtenu avec une valeur médiane de 7 heures et une plage de 4 à 8 heures.

Effet de la nourriture

Saxagliptine

L'administration avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de la Tmax de saxagliptine d'environ 20 minutes par rapport aux conditions à jeun. Il y a eu une augmentation de 27% de l'ASC de saxagliptine lorsqu'il est donné avec un repas par rapport aux conditions à jeun. La nourriture n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la saxagliptine lorsqu'il est administré sous forme de comprimés de combinaison Kombiglyze XR.

Metformine hcl

Bien que l'étendue de l'absorption de la metformine (telle que mesurée par l'ASC) à partir du comprimé à libération étendue de la metformine a augmenté d'environ 50% lorsqu'il était donné avec des aliments, il n'y avait aucun effet de nourriture sur CMAX et Tmax de la metformine. Les repas riches et faibles en matières grasses ont eu le même effet sur la pharmacocinétique de la metformine à libération prolongée. La nourriture n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la metformine lorsqu'il est administré sous forme de comprimés de combinaison Kombiglyze XR.

Distribution

Saxagliptine

Le in vitro La liaison aux protéines de la saxagliptine et de son métabolite actif dans le sérum humain est négligeable. Par conséquent, les changements dans les taux de protéines sanguines dans divers états pathologiques (par exemple les troubles rénaux ou hépatiques) ne devraient pas modifier la disposition de la saxagliptine.

Metformine hcl

Distribution studies with extended-release metformine have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of metformine following single oral doses of immediate-release metformine 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformine is negligibly bound to plasma proteins in contrast to sulfonylureas which are more than 90% protein bound. Metformine partitions into erythrocytes most likely as a function of time. Metformine is negligibly bound to plasma proteins et is therefore less likely to interact with highly protein-bound drugs such as salicylates sulfonamides chloramphenicol et probenecid as compared to the sulfonylureas which are extensively bound to serum proteins.

Élimination

Métabolisme

Saxagliptine

Le metabolism of saxagliptine is primarily mediated by cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le major metabolite of saxagliptine is also a DPP4 inhibitor which is one-half as potent as saxagliptine. Lerefore strong CYP3A4/5 inhibitors et inducers will alter the pharmacokinetics of saxagliptine et its active metabolite [voir Interactions médicamenteuses ].

Metformine hcl

Des études intraveineuses à dose unique chez des sujets sains démontrent que la metformine est excrétée inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ou l'excrétion biliaire.

Métabolisme studies with extended-release metformine tablets have not been conducted.

Excrétion

Saxagliptine

Saxagliptine is eliminated by both renal et hepatic pathways. Following a single 50 mg dose of ¹⁴ Csaxagliptine 24% 36% et 75% de la dose a été excrétée dans l'urine sous la saxagliptine de son métabolite actif et de la radioactivité totale respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (∼230 ml / min) était supérieure au taux de filtration glomérulaire estimé moyen (∼120 ml / min) suggérant une excrétion rénale active. Au total, 22% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les excréments représentant la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et / ou un médicament non absorbé par le tractus gastro-intestinal. Après une seule dose orale de saxagliptine 5 mg à des sujets sains, la demi-vie terminale du plasma moyen (T1 / 2) pour la saxagliptine et son métabolite actif étaient respectivement de 2,5 et 3,1 heures.

Metformine hcl

La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la dégagement de créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après l'administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures avec une demi-vie d'élimination du plasma d'environ 6,2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures suggérant que la masse érythrocytaire peut être un compartiment de distribution.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

Saxagliptine

Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de l'âge seul. Les sujets âgés (65-80 ans) avaient respectivement 23% et 59% de CMAX géométrique moyen et géométrique AUC pour la saxagliptine que les jeunes sujets (18-40 ans). Les différences dans la pharmacocinétique des métabolites actifs entre les personnes âgées et les jeunes ont généralement reflété les différences observées dans la pharmacocinétique de saxagliptine. La différence entre la pharmacocinétique de la saxagliptine et le métabolite actif chez les jeunes et les personnes âgées est probablement due à de multiples facteurs, notamment la baisse de la fonction rénale et la capacité métabolique avec l'âge croissant. L'âge n'a pas été identifié comme une covariable significative sur l'élimination apparente de la saxagliptine et de son métabolite actif dans l'analyse pharmacocinétique de la population.

Metformine hcl

Des données limitées des études pharmacocinétiques contrôlées de la metformine chez des sujets âgés en bonne santé suggèrent que la clairance plasmatique totale de la metformine est diminuée, la demi-vie est prolongée et que le CMAX est augmenté par rapport aux jeunes sujets sains. À partir de ces données, il apparaît que le changement de pharmacocinétique de la metformine avec vieillissement est principalement pris en compte par un changement de fonction rénale.

Patients masculins et féminins

Saxagliptine

Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du sexe. Aucune différence n'a été observée dans la pharmacocinétique de saxagliptine entre les hommes et les femmes. Par rapport aux hommes, les femmes avaient des valeurs d'exposition environ 25% plus élevées pour le métabolite actif que les mâles, mais il est peu probable que cette différence soit de pertinence clinique. Le sexe n'a pas été identifié comme une covariable significative sur la clairance apparente de la saxagliptine et de son métabolite actif dans l'analyse pharmacocinétique de la population.

Metformine hcl

Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine ne différaient pas significativement entre les sujets sains et les patients atteints de diabète sucré de type 2 lorsqu'ils sont analysés selon le sexe (mâles = 19 femmes = 16). De même dans les études cliniques contrôlées chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, l'effet antihyperglycémique de la metformine était comparable chez les hommes et les femmes.

Groupes raciaux ou ethniques

Saxagliptine

Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de la race. L'analyse pharmacocinétique de la population a comparé la pharmacocinétique de la saxagliptine et son métabolite actif chez 309 sujets blancs avec 105 sujets d'autres races (composé de six groupes raciaux). Aucune différence significative dans la pharmacocinétique de la saxagliptine et son métabolite actif n'a été détectée entre ces deux populations.

Metformine hcl

Aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race n'a été réalisée. Dans les études cliniques contrôlées de la metformine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, l'effet antihyperglycémique était comparable chez les blancs (n = 249) noir ou afro-américain (n = 51) et ethnique hispanique ou latino (n = 24).

Patients souffrant de troubles rénaux

Saxagliptine

Un essai ouvert à dose à dose a été mené pour évaluer la pharmacocinétique de la saxagliptine (dose de 10 mg) chez des sujets avec des degrés variables de troubles rénaux chroniques par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. La dose de 10 mg n'est pas une posologie approuvée. Le degré de déficience rénale n'a pas affecté CMAX de saxagliptine ou de son métabolite. Chez les sujets ayant une déficience rénale modérée avec un EGFR 30 à moins de 45 ml / min / 1,73 m ² Aspiration rénale sévère (EGFR 15 à moins de 30 ml / min / 1,73 m ² ) et le patient ESRD sur l'hémodialyse Les valeurs AUC de saxagliptine ou de son métabolite actif étaient> 2 fois plus élevées que les valeurs AUC chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

Metformine hcl

Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, le plasma et la demi-vie sanguine de la metformine sont prolongés et la clairance rénale est diminuée [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Aucune étude pharmacocinétique de la metformine n'a été menée chez des patients souffrant de troubles hépatiques.

Le zona les effets secondaires de tir chez les adultes

Indice de masse corporelle

Saxagliptine

Aucun ajustement posologique n'est recommandé sur la base de l'indice de masse corporelle (IMC) qui n'a pas été identifié comme une covariable significative sur la clairance apparente de la saxagliptine ou de son métabolite actif dans l'analyse pharmacocinétique de la population.

Études d'interaction médicamenteuse

Des études d'interaction pharmacocinétique spécifiques avec Kombiglyze XR n'ont pas été réalisées, bien que de telles études aient été menées avec la saxagliptine et les composantes de la metformine individuelles.

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Dans in vitro études saxagliptine et son métabolite actif n'a pas inhibé CYP1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 ou 3A4 ou induire le CYP1A2 2B6 2C9 ou 3A4. Par conséquent, la saxagliptine ne devrait pas modifier la clairance métabolique des médicaments co-administrés qui sont métabolisés par ces enzymes. La saxagliptine est un substrat de pglycoprotéine (P-gp) mais n'est pas un inhibiteur ou un inducteur significatif de la P-gp.

Dans Vivo Assessment Of Interactions médicamenteuses

Tableau 3: Effet du médicament co-administré sur les expositions systémiques de saxagliptine et de son métabolite actif 5-hydroxy saxagliptine

Tableau 4: Effet de la saxagliptine sur les expositions systémiques des médicaments co-administrés

Tableau 5: Effet du médicament co-administré sur l'exposition systémique du plasma metformine

Tableau 6: Effet de la metformine sur l'exposition systémique du médicament coadistique

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Saxagliptine

Saxagliptine produced adverse skin changes in the extremities of cynomolgus monkeys (scabs et/or ulceration of tail digits scrotum et/or nose). Skin lesions were reversible within exposure approximately 20-times the 5 mg clinical dose but in some cases were irreversible et necrotizing at higher exposures. Adverse skin changes were not observed at exposures similar to (1-to 3-times) the 5 mg clinical dose. Clinical correlates to skin lesions in monkeys have not been observed in human clinical trials of saxagliptine.

Études cliniques

Essais d'efficacité glycémique

Le effectiveness of Kombiglyze xr has been established in clinical trials of coadministration of oral saxagliptine et metformine HCl immediate-release tablets in adults with Diabète de type 2 mellitus inadequately controlled on metformine HCl alone et in treatment-naive patients inadequately controlled on diet et exercise alone. Dans these two trials treatment with saxagliptine dosed in the morning plus metformine HCl immediate-release tablets at all doses produced statistically significant improvements in A1C fasting plasma glucose (FPG) et 2-hour postpretial glucose (PPG) following a stetard oral glucose tolerance test (OGTT) compared to control. Reductions in A1C were seen across subgroups including gender age race et baseline BMI.

Dans these two trials decrease in body weight in the treatment groups given saxagliptine in combination with metformine HCl immediate-release was similar to that in the groups given metformine HCl immediate-release alone. Saxagliptine plus metformine HCl immediate-release was not associated with significant changes from baseline in fasting serum lipids compared to metformine HCl alone.

Le coadministration of saxagliptine et metformine HCl immediate-release tablets has also been evaluated in an active-controlled trial comparing add-on therapy with saxagliptine to glipizide in 858 patients inadequately controlled on metformine HCl alone in a placebo-controlled trial where a subgroup of 314 patients inadequately controlled on insulin plus metformine HCl received add-on therapy with saxagliptine or placebo a trial comparing saxagliptine to placebo in 257 patients inadequately controlled on metformine HCl plus a sulfonylurea et a trial comparing saxagliptine to placebo in 315 patients inadequately controlled on dapagliflozin et metformine HCl.

Dans a 24-week double-blind retomized trial patients treated with metformine HCl immediate-release 500 mg twice daily for at least 8 weeks were retomized to continued treatment with metformine HCl immediate-release 500 mg twice daily or to metformine HCl extended-release either 1000 mg once daily or 1500 mg once daily. Le mean change in A1C from baseline to Week 24 was 0.1% (95% confidence interval 0% 0.3%) for the metformine HCl immediate-release treatment arm 0.3% (95% confidence interval 0.1% 0.4%) for the 1000 mg metformine HCl extended-release treatment arm et 0.1% (95% confidence interval 0% 0.3%) for the 1500 mg metformine HCl extended-release treatment arm. Results of this trial suggest that patients receiving metformine HCl immediate-release treatment may be safely switched to metformine HCl extended-release once daily at the same total daily dose up to 2000 mg once daily. Following a switch from metformine HCl immediate-release to metformine HCl extended-release glycemic control should be closely monitored et dosage adjustments made accordingly.

Saxagliptine Morning And Evening Dosing

Un essai de monothérapie de 24 semaines a été mené pour évaluer une gamme de schémas posologiques pour la saxagliptine. Les patients naïfs de traitement atteints de diabète insuffisamment contrôlé (A1C ≥ 7% à ≤ 10%) ont subi un exercice de régime en un seul coup de 2 semaines et une période d'entrée du placebo. Au total, 365 patients ont été randomisés à 2,5 mg chaque matin 5 mg chaque matin 2,5 mg avec une éventuelle titrage à 5 mg tous les matins ou 5 mg chaque soir de saxagliptine ou de placebo. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours de l'essai ont été traités avec une thérapie de sauvetage HCL metformine ajoutée au placebo ou à la saxagliptine; Le nombre de patients randomisés par groupe de traitement variait de 71 à 74.

Le traitement avec la saxagliptine 5 mg tous les matins ou 5 mg chaque soir a fourni des améliorations significatives de l'A1C par rapport au placebo (réductions moyennes corrigées par placebo de −0,4% et −0,3% respectivement).

Co-administration de saxagliptine avec la metformine HCL-libération immédiate chez les patients naïfs de traitement

Au total, 1306 patients naïfs de traitement atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à cet essai à double témoin randomisé de 24 semaines pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la saxagliptine co-administrée avec un HCL à libération immédiate de la metformine chez les patients atteints de contrôle du glycémie inadéquat (A1C ≥8% à ≤12%) sur le régime glycémique. Les patients devaient être naïfs de traitement pour être inscrits à cet essai.

Les patients qui répondaient aux critères d'éligibilité ont été inscrits dans une période de diététique et d'exercice en une seule semaine et d'exercice. Les patients ont été randomisés sur l'un des quatre bras de traitement: saxagliptine 5 mg de metformine HCl à libération immédiate 500 mg saxagliptine 10 mg metformine HCl à libération immédiate 500 mg saxagliptine 10 mg placebo ou metformine HCl HCl à libération immédiate 500 mg de mg de place La saxagliptine ne fournit pas une plus grande efficacité que la dose quotidienne de 5 mg et la dose de saxagliptine de 10 mg n'est pas une posologie approuvée). La saxagliptine était dosée une fois par jour. Dans les 3 groupes de traitement utilisant la metformine HCl à libération immédiate, la dose de HCL de la metformine a été titrée par semaine dans 500 mg par jour, tolérée à un maximum de 2000 mg par jour sur la base du FPG. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours de cet essai ont été traités avec un sauvetage de pioglitazone comme traitement complémentaire.

La co-administration de saxagliptine 5 mg plus la metformine HCL, la libération immédiate a fourni des améliorations significatives en A1c FPG et PPG par rapport au placebo plus la metformine HCL à libération immédiate (tableau 7).

Tableau 7: Paramètres glycémiques à la semaine 24 dans un essai contrôlé par placebo de co-administration de saxagliptine avec la metformine HCL-libération immédiate chez les patients naïfs de traitement *

Ajout de saxagliptine à la metformine HCL à libération immédiate

Au total, 743 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à cet essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la saxagliptine en combinaison avec la dédiction immédiate de la metformine chez les patients avec un contrôle glycémique inadéquat (A1C ≥ 7% et ≤ 10%) sur le mcl mcl metformine seul. Pour se qualifier pour les patients inscrits, devait être sur une dose stable de HCL de la metformine (1500-2550 mg par jour) pendant au moins 8 semaines.

Les patients qui répondaient aux critères d'éligibilité ont été inscrits à une période de mise en avant diététique et d'exercice de 2 semaines en une seule semaine au cours de laquelle les patients ont reçu une libération immédiate de la metformine HCL à leur dose préalable au procès jusqu'à 2500 mg par jour pendant la durée de l'essai. Après la période d'entrée, les patients éligibles ont été randomisés à 2,5 mg 5 mg ou 10 mg de saxagliptine ou de placebo en plus de leur dose actuelle de dose de la metformine en ouverte HCL par jour (la dose par jour maximale approuvée par la saxagliptine ne fournit pas une plus grande efficacité dose approuvée). Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours de l'essai ont été traités avec une thérapie de sauvetage de pioglitazone ajoutée aux médicaments d'essai existants. Les titrages de dose de saxagliptine et de la metformine HCL à libération immédiate n'ont pas été autorisés.

Saxagliptine 2.5 mg et 5 mg add-on to metformine HCl immediate-release provided significant improvements in A1C FPG et PPG compared with placebo add-on to metformine HCl immediate-release (Table 8). Mean changes from baseline for A1C over time et at endpoint are shown in Figure 1. Le proportion of patients who discontinued for lack of glycemic control or who were rescued for meeting prespecified glycemic criteria was 15% in the saxagliptine 2.5 mg add-on to metformine HCl immediate-release group 13% in the saxagliptine 5 mg add-on to metformine HCl immediate-release group et 27% in the placebo add-on to metformine HCl immediate-release group.

Tableau 8: Paramètres glycémiques à la semaine 24 dans un essai contrôlé par placebo sur la saxagliptine comme thérapie combinée complémentaire avec la metformine HCL à libération immédiate *

Figure 1: Changement moyen par rapport à la ligne de base dans A1C dans un essai contrôlé par placebo de saxagliptine en tant que thérapie combinée complémentaire avec la metformine HCL à libération immédiate *

Saxagliptine Add-On Combination Lerapy with Metformine hcl Immediate-Release versus Glipizide Add-On Combination Lerapy with Metformine hcl Immediate-Release

Dans cet essai contrôlé actif de 52 semaines, un total de 858 patients atteints de diabète sucré de type 2 et de contrôle glycémique inadéquat (A1C> 6,5% et ≤ 10%) sur la médformine HCL immédiat seul a été randomisé pour un traitement add-on en double aveugle avec saxagliptine ou glipezide. Les patients devaient être sur une dose stable de metformine HCL à libération immédiate (au moins 1500 mg par jour) pendant au moins 8 semaines avant l'inscription.

Les patients qui répondaient aux critères d'éligibilité ont été inscrits dans une période de mise en altitude de diététique et d'exercice de 2 semaines en une seule semaine pendant laquelle les patients ont reçu une libération immédiate de la metformine HCL (1500-3000 mg en fonction de leur dose préalable au procès). Après la période d'entrée, les patients éligibles ont été randomisés pour 5 mg de saxagliptine ou 5 mg de glipizide en plus de leur dose actuelle de la metformine à libération immédiate de la metformine ouverte. Les patients du groupe Glipizide Plus de la metformine HCL HCL ont subi une titrage en aveugle de la dose de glipizide au cours des 18 premières semaines de l'essai jusqu'à une dose maximale de glipizide de 20 mg par jour. Le titrage était basé sur un objectif FPG ≤110 mg / dL ou la dose de glipizide tolérable la plus élevée. Cinquante pour cent (50%) des patients traités au glipizide ont été titrés à la dose quotidienne de 20 mg; 21% des patients traités au glipizide avaient une dose de glipizide quotidienne finale de 5 mg ou moins. La dose quotidienne finale moyenne de glipizide était de 15 mg.

Après 52 semaines de traitement, la saxagliptine et le glipizide ont entraîné des réductions moyennes similaires de la ligne de base dans A1C lorsqu'elles sont ajoutées au traitement immédiate à libération immédiate de la metformine (tableau 9). Cette conclusion peut être limitée aux patients atteints d'A1C de base comparables à ceux de l'essai (91% des patients avaient un A1C de base <9%).

D'après un poids corporel moyen de base de 89 kg, il y a eu une réduction moyenne statistiquement significative de 1,1 kg chez les patients traités par saxagliptine par rapport à un gain de poids moyen de 1,1 kg chez les patients traités par glipizide (P <0.0001).

Tableau 9: Paramètres glycémiques à la semaine 52 dans un essai contrôlé actif sur la saxagliptine contre le glipizide en combinaison avec la metformine HCL à libération immédiate *

Saxagliptine Add-On Combination Lerapy with Danssulin (with or without Metformine hcl Immediate-Release)

A total of 455 patients with type 2 diabetes mellitus participated in this 24-week randomized double-blind placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of saxagliptin in combination with insulin in patients with inadequate glycemic control (A1C ≥7.5% and ≤11%) on insulin alone (N=141) or on insulin in combination with a stable dose of Metformine HCl-libération immédiate (n = 314). Les patients devaient être sur une dose stable d'insuline (≥30 unités à ≤ 150 unités par jour) avec ≤ 20% de variation de la dose quotidienne totale pendant ≥ 8 semaines avant le dépistage. Les patients sont entrés dans l'essai sur une insuline intermédiaire ou à longue action (basale) ou une insuline prémélangée. Les patients utilisant des insulines à action courte ont été exclus à moins que l'insuline à courte durée d'action ait été administrée dans le cadre d'une insuline prémélangée.

Les patients qui répondaient aux critères d'éligibilité ont été inscrits à une période de mise en altitude de quatre semaines et d'exercice de quatre semaines au cours desquelles les patients ont reçu l'insuline (et la metformine HCL à libération immédiate le cas échéant) à leur (s) dose (s) avant le procès. Après la période, les patients éligibles ont été randomisés en thérapie complémentaire avec la saxagliptine 5 mg ou le placebo. Les doses des thérapies antidiabétiques devaient rester stables, mais les patients ont été secourus et autorisés à ajuster le schéma insuline si des objectifs glycémiques spécifiques n'étaient pas atteints ou si l'enquêteur a appris que le patient avait auto-augmenté la dose d'insuline de> 20%. Les données après le sauvetage ont été exclues des principales analyses d'efficacité.

La thérapie complémentaire avec saxagliptine 5 mg a fourni des améliorations significatives de la ligne de base à la semaine 24 dans A1C et PPG par rapport au placebo complémentaire (tableau 10). Des réductions moyennes similaires de l'A1C par rapport au placebo ont été observées pour les patients utilisant du complément de saxagliptine 5 mg à l'insuline seule et à la saxagliptine 5 mg complémentaire à l'insuline en combinaison avec la metformine HCL à libération immédiate (−0,4% et −0,4% respectivement). Le pourcentage de patients qui se sont arrêtés par manque de contrôle glycémique ou qui ont été secourus étaient de 23% dans le groupe saxagliptine et 32% dans le groupe placebo.

Le mean daily insulin dose at baseline was 53 units in patients treated with saxagliptine 5 mg et 55 units in patients treated with placebo. Le mean change from baseline in daily dose of insulin was 2 units for the saxagliptine 5 mg group et 5 units for the placebo group.

Tableau 10: Paramètres glycémiques à la semaine 24 dans un essai contrôlé par placebo de saxagliptine comme thérapie combinée complémentaire avec l'insuline *

Le change in fasting plasma glucose from baseline to Week 24 was also tested but was not statistically significant. Le percent of patients achieving an A1C <7% was 17% (52/300) with saxagliptine in combination with insulin compared to 7% (10/149) with placebo. Significance was not tested.

Saxagliptine Add-On Combination Lerapy with Metformine hcl plus Sulfonylurea

Un total de 257 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à cet essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la saxagliptine en combinaison avec le HCL de la metformine plus une sulfonylurée chez les patients avec un contrôle glycémique inadéquat (A1C ≥ 7% et ≤ 10%). Les patients devaient être sur une dose combinée stable de metformine HCL à libération étendue ou à libération immédiate (à une dose maximale tolérée avec une dose minimale pour l'inscription étant de 1500 mg) et une sulfonylurée (à une dose maximale tolérée avec une dose minimale pour l'inscription ≥50% de la dose maximale recommandée) pour ≥ 8 semaines avant le recrutement.

Les patients qui répondaient aux critères d'éligibilité ont été inscrits dans une période d'inscription de 2 semaines pour permettre l'évaluation des critères d'inclusion / exclusion. Après la période d'inscription de 2 semaines, les patients éligibles ont été randomisés avec une saxagliptine en double aveugle (5 mg une fois par jour) ou un placebo correspondant en double aveugle pendant 24 semaines. Pendant la période de traitement en double aveugle de 24 semaines, les patients devaient recevoir du HCL de la metformine et une sulfonylurée à la même dose constante vérifiée lors de l'inscription. La dose de sulfonylurée pourrait être en baisse titrée une fois dans le cas d'un événement hypoglycémique majeur ou d'événements hypoglycémiques mineurs récurrents. En l'absence de titration d'hypoglycémie (vers le haut ou vers le bas) des médicaments d'essai pendant la période de traitement a été interdite.

Saxagliptine in combination with metformine HCl plus a sulfonylurea provided significant improvements in A1C et PPG compared with placebo in combination with metformine HCl plus a sulfonylurea (Table 11). Le percentage of patients who discontinued for lack of glycemic control was 6% in the saxagliptine group et 5% in the placebo group.

Tableau 11: Paramètres glycémiques à la semaine 24 dans un essai contrôlé par placebo de saxagliptine comme thérapie combinée complémentaire avec la metformine HCL plus sulfonylurée *

Le change in fasting plasma glucose from baseline to Week 24 was also tested but was not statistically significant. Le percent of patients achieving an A1C <7% was 31% (39/127) with saxagliptine in combination with metformine HCl plus a sulfonylurea compared to 9% (12/127) with placebo. Significance was not tested.

Saxagliptine Add-on Combination Lerapy with Metformine hcl plus an SGLT2 Danshibitor

Au total, 315 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à cet essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine (un inhibiteur de SGLT2) et du HCL metformine chez les patients avec une base de base de HbA1c ≥7% à ≤10,5%. L'âge moyen de ces patients était de 54,6 ans 1,6% étaient de 75 ans ou plus et 52,7% étaient des femmes. La population était de 87,9% blanche 6,3% noire ou afro-américaine 4,1% asiatique et 1,6% d'autres races. Au départ, la population souffrait de diabète pendant une moyenne de 7,7 ans et un HbA1c moyen de 7,9%. L'EGFR moyen au départ était de 93,4 ml / min / 1,73 m ² . Les patients devaient être sur une dose stable de HCL de la metformine (≥ 1500 mg par jour) pendant au moins 8 semaines avant l'inscription. Les patients éligibles qui ont terminé la période de dépistage sont entrés dans le plomb dans la période de traitement qui comprenait 16 semaines de HCL de la metformine ouverte et 10 mg de dapagliflozine. Après la période d'entrée, les patients éligibles ont été randomisés en saxagliptine 5 mg (n = 153) ou au placebo (n = 162).

Le group treated with add-on saxagliptine had statistically significant greater reductions in HbA1c from baseline versus the group treated with placebo (see Table 12).

Tableau 12: Changement d'HbA1c par rapport à la ligne de base à la semaine 24 dans un essai contrôlé par placebo de saxagliptine comme complément à la dapagliflozine et à la metformine HCL *

Le known proportion of patients achieving HbA1c <7% at Week 24 was 35.3% in the saxagliptine-treated group compared to 23.1% in the placebo-treated group.

Essai de sécurité cardiovasculaire

Le cardiovascular risk of saxagliptine was evaluated in SAVOR a multicenter multinational retomized double-blind trial comparing saxagliptine (N = 8280) to placebo (N = 8212) both administered in combination with stetard of care in adult patients with Diabète de type 2 mellitus at high risk for atherosclerotic cardiovascular disease. Of the retomized trial patients 97.5% completed the trial et the median duration of follow-up was approximately 2 years. Le trial was event-driven et patients were followed until a sufficient number of events were accrued.

Les patients avaient au moins 40 ans avaient un A1C ≥ 6,5% et plusieurs facteurs de risque (21% des patients randomisés) pour les maladies cardiovasculaires (âge ≥ 55 ans pour les hommes et ≥ 60 ans pour les femmes plus au moins un facteur de risque supplémentaire de dyslipidémie hypertension ou au tabagisme actuel) ou à une maladie cardiaque aléatoire de la dyslipidémie) AVC ischémique. La majorité des patients étaient des hommes (67%) et blancs (75%) avec un âge moyen de 65 ans. Environ 16% de la population avait modéré (taux de filtration glomérulaire estimé [EGFR] ≥30 à ≤ 50 ml / min) à sévère (EGFR <30 mL/min) renal impairment et 13% had a prior history of heart failure. Patients had a median duration of Diabète de type 2 mellitus of approximately 10 years et a mean baseline A1C level of 8.0%.

Environ 5% des patients ont été traités avec un régime alimentaire et de l'exercice uniquement au départ. Dans l'ensemble, l'utilisation de médicaments contre le diabète était équilibrée entre les groupes de traitement (metformine 69% d'insuline 41% sulfonylureas 40% et TZDS 6%). L'utilisation de médicaments contre les maladies cardiovasculaires a également été équilibrée (inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine à l'enzyme de convertissement [ACE] ou aux statines 78% d'aspirine 75% bêta-bloquants 62% et antiplatelet non aspirine médicaments 24%).

Le primary analysis in SAVOR was time to first occurrence of a Major Adverse Cardiac Event (MACE). A major adverse cardiac event in SAVOR was defined as a cardiovascular death or a nonfatal myocardial infarction (MI) or a nonfatal ischemic stroke. Le trial was designed as a non-inferiority trial with a prespecified risk margin of 1.3 for the hazard ratio of MACE et was also powered for a superiority comparison if non-inferiority was demonstrated.

Le results of SAVOR including the contribution of each component to the primary composite endpoint are shown in Table 13. Le incidence rate of MACE was similar in both treatment arms: 3.8 MACE per 100 patient-years on placebo vs. 3.8 MACE per 100 patient-years on saxagliptine. Le estimated hazard ratio of MACE associated with saxagliptine relative to placebo was 1.00 with a 95.1% confidence interval of (0.89 1.12). Le upper bound of this confidence interval 1.12 excluded a risk margin larger than 1.3.

Tableau 13: Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) par groupe de traitement dans l'essai de saveur

Le Kaplan-Meier-based cumulative event probability is presented in Figure 2 for time to first occurrence of the primary MACE composite endpoint by treatment arm. Le curves for both saxagliptine et placebo arms are close together throughout the duration of the trial. Le estimated cumulative event probability is approximately linear for both arms indicating that the incidence of MACE for both arms was constant over the trial duration.

Figure 2: Pourcentage cumulé de temps pour la première masse

L'état vital a été obtenu pour 99% des patients de l'essai. Il y a eu 798 décès dans le procès de saveur. Numériquement plus de patients (NULL,1%) sont morts dans le groupe saxagliptine que dans le groupe placebo (NULL,6%). Le risque de décès de toute cause (tableau 14) n'était pas statistiquement différent entre les groupes de traitement (HR: 1,11; 95,1% IC: 0,96 1,27).

Tableau 14: Mortalité toutes causes causées par groupe de traitement dans l'essai de saveur

Informations sur les patients pour Kombiglyze xr

Kombiglyze ^® Xr
(Kom-Be-Glyze X-R)
(comprimés de chlorhydrate de saxagliptine et de metformine à libération étendue) pour usage oral

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Kombiglyze XR?

Des effets secondaires graves peuvent se produire chez des personnes prenant Kombiglyze XR, notamment:

1. acidose lactique . La metformine L'un des médicaments de Kombiglyze XR peut provoquer une maladie rare mais grave appelée acidose lactique (une accumulation d'un acide dans le sang) qui peut provoquer la mort. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée à l'hôpital.

Arrêtez de prendre Kombiglyze XR et appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche si vous présentez l'un des symptômes suivants d'acidose lactique:

• se sentir très faible ou fatigué
• Vous avez une douleur musculaire inhabituelle (pas normale)
• Vous avez du mal à respirer
• vous avez des douleurs à l'estomac nausées vomissements ou diarrhée
• avoir une somnolence inhabituelle ou dormir plus longtemps que d'habitude
• se sentir froid surtout dans vos bras et vos jambes
• se sentir étourdi ou étourdi
• avoir un rythme cardiaque lent ou irrégulier

La plupart des personnes qui ont eu une acidose lactique avec la metformine ont d'autres choses qui combinaient avec la metformine ont conduit à l'acidose lactique. Dites à votre médecin si vous avez l'un des éléments suivants, car vous avez plus de chances d'obtenir une acidose lactique avec Kombiglyze XR si vous:

• ont des problèmes rénaux graves ou vos reins sont affectés par certains tests de rayons X qui utilisent un colorant injectable
• avoir des problèmes de foie
• boire de l'alcool très souvent ou boire beaucoup d'alcool dans la consommation de «frénésie» à court terme
• Soyez déshydraté (perdez une grande quantité de liquides corporels). Cela peut se produire si vous êtes malade d'une fièvre vomissements ou de diarrhée. La déshydratation peut également se produire lorsque vous transpirez beaucoup avec une activité ou de l'exercice et ne pas boire suffisamment de liquides
• ont 65 ans ou plus
• se faire opérer
• avoir un crise cardiaque infection sévère ou accident vasculaire cérébral

Le best way to keep from having a problem with lactic acidosis from metformine is to tell your doctor if you avoir unny of the problems in the list above. Your doctor may decide to stop your Kombiglyze xr for a while if you avoir unny of these things.

Kombiglyze xr can have other serious side effects. Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Kombiglyze XR?.

2. Inflammation du pancréas (pancréatite) ce qui peut être sévère et conduire à la mort. Certains problèmes médicaux vous rendent plus susceptible d'obtenir une pancréatite.

Avant de commencer à prendre Kombiglyze xr :

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez déjà eu:

• Inflammation de votre pancréas (pancréatite)
• Des pierres dans votre vésicule biliaire ( calculs biliaires )
• Une histoire d'alcoolisme
• taux de triglycérides sanguins élevés

Arrêtez de prendre Kombiglyze XR et contactez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous souffrez de douleur dans votre estomac (abdomen) qui est grave et ne disparaîtra pas. La douleur peut être ressentie de votre abdomen jusqu'à votre dos. La douleur peut se produire avec ou sans vomissements. Il peut s'agir de symptômes de pancréatite.

3. Insuffisance cardiaque . Insuffisance cardiaque signifie que votre cœur ne pompe pas assez bien le sang.

Avant de commencer à prendre Kombiglyze xr:

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous

• J'ai déjà eu une insuffisance cardiaque ou ont eu des problèmes avec vos reins. Contactez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous présentez l'un des symptômes suivants:
  • Un essoufflement croissant ou des problèmes
  • Une augmentation inhabituellement rapide de la respiration de poids, surtout lorsque vous vous allongez
  • fatigue inhabituelle
  • gonflement ou rétention de liquide surtout dans les pieds des chevilles ou des jambes

Lese may be symptoms of heart failure.

Qu'est-ce que Kombiglyze XR?

• Kombiglyze xr is a prescription medicine that contains saxagliptine et metformine hydrochloride (HCl). Kombiglyze xr is used along with diet et exercise to help control glycémie chez les adultes atteints de diabète de type 2.
• Kombiglyze xr is not recommended for people with type 1 diabète
• Kombiglyze xr is not recommended for people with diabetic cétoacidose (increased ketones in your blood or urine).

On ne sait pas si Kombiglyze XR est sûr et efficace chez les enfants.

Qui ne devrait pas prendre Kombiglyze xr?

Ne prenez pas Kombiglyze xr si vous:

• avoir des problèmes rénaux.
• avoir un condition called metabolic acidosis or diabetic cétoacidose (increased ketones in your blood or urine).
• sont allergiques à la metformine HCL saxagliptine ou à l'un des ingrédients de Kombiglyze xr. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients dans Kombiglyze XR. Les symptômes d'une réaction allergique grave à Kombiglyze XR peuvent inclure:
  • gonflement de ton visage lèvres gorge et
  • difficulté avec la déglutition ou d'autres zones sur votre peau respiration
  • des zones rouges surélevées sur votre peau (ruches)
  • cutané démangeaissement s'écaillant ou épluche

Si vous avez ces symptômes, arrêtez de prendre Kombiglyze XR et contactez immédiatement votre fournisseur de soins de santé.

Avant de prendre Kombiglyze XR :

• ont un diabète de type 1 ou ont subi une cétoacidose diabétique.
• avoir des problèmes rénaux.
• avoir des problèmes de foie.
• avoir des problèmes cardiaques, notamment insuffisance cardiaque congestive .
• ont plus de 80 ans. Si vous avez plus de 80 ans, vous ne devriez pas prendre Kombiglyze XR à moins que vos reins aient été vérifiés et qu'ils sont normaux.
• Buvez de l'alcool très souvent ou buvez beaucoup d'alcool dans la consommation excessive d'alcool à court terme.
• vont obtenir une injection d'agents de teinture ou de contraste pour une procédure de rayons X ou si vous allez subir une intervention chirurgicale et ne pourrez pas manger ou boire beaucoup. Dans ces situations, Kombiglyze XR peut devoir être arrêté pendant une courte période. Parlez à votre professionnel de la santé du moment où vous devez arrêter Kombiglyze XR et quand vous devez recommencer Kombiglyze XR. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Kombiglyze XR?.
• ont de faibles niveaux de vitamine B ₁₂ dans votre sang.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Kombiglyze XR nuira à votre bébé à naître. Si vous êtes enceinte, parlez avec votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de contrôler votre glycémie pendant que vous êtes enceinte.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Kombiglyze XR passe dans votre lait maternel. Parlez avec votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant que vous prenez Kombiglyze XR.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sur-thecounter et les suppléments à base de plantes.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament. Kombiglyze XR peut affecter le fonctionnement des autres médicaments et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement de Kombiglyze XR.

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous will be starting or stopping certain other types of médicaments such as antibiotics or médicaments that treat fungus or VIH/sida because your dose of Kombiglyze xr might need to be changed.

Comment dois-je prendre Kombiglyze XR?

• Prenez Kombiglyze XR exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous le dit.
• .
• Kombiglyze xr should be taken with meals to help lessen an upset stomach side effect.
• Avalez kombiglyze xr entier. N'écrasez pas coupé ou mâchez Kombiglyze xr.
• Vous pouvez parfois passer une masse douce dans vos tabourets (selle intestinale) qui ressemble à des comprimés Kombiglyze XR.
• Votre professionnel de la santé doit faire des tests sanguins pour vérifier dans quelle mesure vos reins fonctionnent avant et pendant votre traitement avec Kombiglyze XR.
• Vérifiez votre glycémie comme votre professionnel de la santé vous le dit.
• Restez sur votre programme de régime et d'exercice prescrit tout en prenant Kombiglyze XR.
• Si vous manquez une dose de kombiglyze xr, prenez-le dès que vous vous en souvenez. S'il est presque temps pour votre prochaine dose, sautez la dose manquée. Prenez simplement votre prochaine dose comme prescrit. Ne prenez pas 2 doses de kombiglyze xr en même temps.
• Si vous prenez trop de kombiglyze xr, contactez la ligne d'aide du poison au 1-800-222-1222 ou obtenez une aide médicale immédiatement. Des conseils sont également disponibles en ligne sur Poisonhelp.org.

Quels sont les effets secondaires possibles de Kombiglyze XR?

Kombiglyze xr can cause serious side effects including:

Si vous avez ces symptômes, arrêtez de prendre Kombiglyze XR et contactez immédiatement votre fournisseur de soins de santé.

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Kombiglyze XR? .
• Faible vitamine B ₁₂ (Vitamine B ₁₂ carence) . L'utilisation de la metformine pendant de longues périodes peut entraîner une diminution de la quantité de vitamine B ₁₂ Dans votre sang, surtout si vous avez eu une faible vitamine B ₁₂ niveaux avant. Votre professionnel de la santé peut faire des tests sanguins pour vérifier votre vitamine B ₁₂ niveaux.
• Basse glycémie (hypoglycémie). Si vous prenez du kombiglyze xr avec un autre médicament qui peut provoquer une glycémie faible telle qu'une sulfonylurée ou une insuline, votre risque de faire baisser la glycémie est plus élevé. La dose de votre médicament ou de votre insuline sulfonylurée peut devoir être abaissée pendant que vous prenez des symptômes de kombiglyze xr de la glycémie basse comprennent:
  • tremblement
  • transpiration
  • rythme cardiaque rapide
  • Changement de vision
  • faim
  • mal de tête
  • Changement d'humeur
• Réactions allergiques (hypersensibilité) telles que:
  • gonflement de ton visage lèvres gorge et other areas on
  • difficulté avec la déglutition ou la respiration de votre peau
  • des zones rouges surélevées sur votre peau (ruches)
  • cutané démangeaissement s'écaillant ou épluche
• Douleurs articulaires . Certaines personnes qui prennent des médicaments appelés inhibiteurs du DPP-4 L'un des médicaments de Kombiglyze XR peut développer des douleurs articulaires qui peuvent être graves. Appelez votre fournisseur de soins de santé si vous avez des douleurs articulaires intenses.
• Réaction de la peau . Certaines personnes qui prennent des médicaments appelés inhibiteurs du DPP-4 L'un des médicaments de Kombiglyze XR peut développer une réaction cutanée appelée pemphigoïde bulle qui peut nécessiter un traitement dans un hôpital. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous développez des cloques ou la ventilation de la couche extérieure de votre peau (érosion). Votre professionnel de la santé peut vous dire d'arrêter de prendre Kombiglyze XR.

Les effets secondaires courants de Kombiglyze XR comprennent:

• voies respiratoires supérieures
• nez bouché ou coulant et douloureux
• .
• infection des voies urinaires
• mal de tête
• diarrhée
• nausée et vomissement

Un gonflement ou une rétention de liquide dans vos mains ou vos chevilles (œdème périphérique) peut s'aggraver chez les personnes qui prennent également un thiazolidinedione pour traiter le diabète. Si vous ne savez pas si vous êtes déjà sur ce type de médicament, demandez à votre fournisseur de soins de santé.

Lese are not all of the possible side effects of Kombiglyze xr.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA1088.

Comment dois-je stocker Kombiglyze XR?

Stocker le kombiglyze xr entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Gardez Kombiglyze XR et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation de Kombiglyze xr

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas de kombiglyze xr pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de kombiglyze xr à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Kombiglyze XR qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Kombiglyze XR?

Ingrédients actifs : saxagliptine et metformine HCl.

Dansactive ingredients dans chaque tablette : Carboxyméthylcellulose sodium hypromellose 2208 et stéarate de magnésium.

Le 5 mg / 500 mg tablet also contains: microcrystalline cellulose et hypromellose 2910. Tablet film coat contains: polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc et iron oxides.

Kombiglyze xr is a registered trademark of the AstraZeneca group of companies.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.