OFEV

Description pour OFEV

Les capsules OFEV contiennent du nintedanib un inhibiteur kinase [voir Mécanisme d'action ]. Le nintédanib est présenté comme le sel d'éthanesulfonate (ésylate) avec le nom chimique 1H-indole-6-carboxylique 23- dihydro-3 - [[[4- [méthyl [(4-méthyl-1-pipérazinyl) acétyl] amino] phényl] amino] phénylmétylène] -2-oxo-méthyl-ester (3z)-éthanesulfonate] (1: 1). Sa formule structurelle est:

Le nintedanib esylate est une poudre jaune vif avec une formule empirique de c ₃₁ H ₃₃ N ₅ O ₄ · C ₂ H ₆ O ₃ S et un poids moléculaire de 649,76 g / mol.

Les capsules OFEV pour l'administration orale sont disponibles en 2 forces dose contenant 100 mg ou 150 mg de nintedanib (équivalent à 120,40 mg ou 180,60 mg de nintedanib éthanesulfonate respectivement). Les ingrédients inactifs de l'OFEV sont les suivants: MATÉRIAUX DE REMPLOR: Triglycérides Lécithine de graisse dure. Shell de capsule: gélatine glycérol titane dioxyde rouge oxyde ferrique jaune oxyde ferrique noire encre noire.

Utilisations pour OFEV

Fibrose pulmonaire idiopathique

OFEV est indiqué pour le traitement des adultes atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF).

Fibosing chronique des maladies pulmonaires interstitielles avec un phénotype progressif

OFEV est indiqué pour le traitement des adultes atteints de maladies pulmonaires interstitives fibrantes chroniques (ILD) avec un phénotype progressif [voir Études cliniques ].

Maladie pulmonaire interstitielle associée à la sclérose systémique

L'OFEV est indiqué comme ralentissant le taux de baisse de la fonction pulmonaire chez les patients adultes atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle associée à la sclérose systémique (SSC-ILD).

Dosage pour OFEV

Test avant l'administration OFEV

Effectuer des tests de fonction hépatique chez tous les patients et un test de grossesse chez les femmes de potentiel reproducteur avant de commencer le traitement avec OFEV [voir Avertissements et précautions ].

Dosage recommandé La dose recommandée OFEV est 150 mg prise par voie orale deux fois par jour administrée à environ 12 heures d'intervalle.

Informations sur l'administration

Les capsules OFEV doivent être prises avec de la nourriture [voir Pharmacologie clinique ] et avalé entier avec du liquide. Les capsules OFEV ne doivent pas être mâchées en raison d'un goût amer.

Les capsules OFEV ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si le contact avec le contenu de la capsule se produit immédiatement les mains immédiatement et soigneusement. L'effet de la mastication ou de l'écrasement de la capsule sur la pharmacocinétique du nintedanib n'est pas connu.

Informations pour la dose manquée

Si une dose d'OFEV est manquée, la dose suivante doit être prise à la prochaine heure prévue. Conseiller au patient de ne pas compenser une dose manquée. Ne dépassez pas la dose quotidienne maximale recommandée de 300 mg.

Dosage recommandé pour les patients souffrant de déficience hépatique

Troubles hépatiques légers

Chez les patients atteints d'une déficience hépatique légère (Child Pugh a), la dose recommandée OFEV est de 100 mg par voie orale deux fois par jour environ 12 heures d'intervalle prises avec de la nourriture [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Troubles hépatiques modérés ou sévères

Le traitement avec OFEV n'est pas recommandé [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Modification du dosage due aux effets indésirables

En plus du traitement symptomatique, le cas échéant, la gestion des effets indésirables de l'OFEV peut nécessiter une réduction de la dose ou une interruption temporaire jusqu'à ce que la réaction indésirable spécifique se résout aux niveaux qui permettent la poursuite du traitement. Le traitement de l'OFEV peut être reprise à la dose complète (150 mg deux fois par jour) ou à la posologie réduite (100 mg deux fois par jour), ce qui peut par la suite augmenter à la dose complète. Si un patient ne tolère pas 100 mg deux fois par jour, arrêtez le traitement avec OFEV [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Enzymes hépatiques élevées

Des modifications de dose ou des interruptions peuvent être nécessaires pour les élévations des enzymes hépatiques. Effectuer des tests de fonction hépatique (aspartate aminotransférase (AST) alanine aminotransférase (ALT) et bilirubine) avant le début du traitement par OFEV à intervalles réguliers au cours des trois premiers mois de traitement et périodiquement par la suite ou comme cliniquement indiqué. Mesurez rapidement les tests hépatiques chez les patients qui signalent des symptômes qui peuvent indiquer les lésions hépatiques, y compris l'anorexie droite, le haut abdominal supérieur abdominal urine ou jaunisse. Arrêtez l'OFEV chez les patients atteints de AST ou ALT supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (ULN) avec des signes ou des symptômes de lésion hépatique et des élévations AST ou ALT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale. Pour AST ou ALT supérieur à 3 fois à moins de 5 fois l'uln sans signes de traitement des dommages du foie, ou réduisez l'OFEV à 100 mg deux fois par jour. Une fois que les enzymes hépatiques sont revenues aux valeurs de référence, le traitement avec OFEV peut être réintroduit à une posologie réduite (100 mg deux fois par jour) qui peut par la suite augmenter à la dose complète (150 mg deux fois par jour) [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Chez les patients atteints de déficience hépatique légère (Child Pugh A), envisagez une interruption ou un arrêt du traitement pour la gestion des effets indésirables.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Capsules:

• 150 mg Des capsules molles oblongues opaques brunes imprimées en noir avec le symbole de la Boehringer Ingelheim Company et «150».
• 100 mg PEACH OPAQUE OBLONCH-CAPSULES MOLONNES IMPRESSÉS EN NOIR AVEC LE SYMBOLE DE BOEHRINGER INGELHEIM ET «100».

Stockage et manipulation

150 mg : capsules molles oblongues opaques brunes imprimées en noir avec le symbole de la Boehringer Ingelheim Company et «150». Ils sont emballés dans des bouteilles HDPE avec une fermeture résistante à l'enfant disponible comme suit:

Bouteilles de 60 - NDC : 0597-0145-60

100 mg : Peach Opaque OBLONCH SOW SOWSULES IMPRIVÉE EN NOIR AVEC LE SYMBOLE DE BOEHRINGER INGELHEIM ET «100». Ils sont emballés dans des bouteilles HDPE avec une fermeture résistante à l'enfant disponible comme suit:

Bouteilles de 60 - NDC : 0597-0143-60

Stockage

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]. Protéger de l'exposition à une humidité élevée et éviter une chaleur excessive. Si reconditionné, utilisez un récipient serré USP.

Distribué par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Ridgefield CT 06877 USA. Révisé: octobre 2024

Effets secondaires for Ofev

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

Quelle force vicodin arrive-t-elle

• Enzymes hépatiques élevées et Drug-Dansduced Liver Dansjury [see Avertissements et précautions ]
• Troubles gastro-intestinaux [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicité embryo-foetal [voir Avertissements et précautions ]
• Événements thromboemboliques artériels [voir Avertissements et précautions ]
• Risque de saignement [voir Avertissements et précautions ]
• Perforation gastro-intestinale [voir Avertissements et précautions ]
• Protéinurie de gamme néphrotique [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

La sécurité de l'OFEV a été évaluée chez plus de 1000 patients IPF 332 patients atteints d'ILD fibromacistes chroniques avec un phénotype progressif et plus de 280 patients atteints de SSC-ILD. Plus de 200 patients IPF ont été exposés à OFEV pendant plus de 2 ans dans les essais cliniques.

Fibrose pulmonaire idiopathique

OFEV a été étudié dans trois essais de 52 semaines contrôlés par placebo en double aveugle. Dans les essais de phase 2 (étude 1) et de phase 3 (étude 2 et 3), 723 patients atteints de l'IPF ont reçu 150 mg de l'OFEV deux fois par jour et 508 patients ont reçu un placebo. La durée médiane de l'exposition était de 10 mois pour les patients traités par OFEV et 11 mois pour les patients traités par placebo. Les sujets étaient âgés de 42 à 89 ans (âge médian de 67 ans). La plupart des patients étaient des hommes (79%) et du caucasien (60%).

Les réactions indésirables graves les plus fréquentes rapportées chez les patients traitées par OFE plus que le placebo étaient une bronchite (NULL,2% contre 0,8%) et un infarctus du myocarde (NULL,5% contre 0,4%). Les événements indésirables les plus courants conduisant à la mort chez les patients traités avec l'OFEV plus que le placebo étaient la pneumonie (NULL,7% contre 0,6%) le néoplasme pulmonaire maligne (NULL,3% contre 0%) et l'infarctus du myocardique (NULL,3% contre 0,2%). Dans la catégorie prédéfinie des principaux événements cardiovasculaires indésirables (MACE), y compris des événements mortels MI, ont été signalés chez 0,6% des patients OFET et 1,8% des patients traités par placebo.

Des effets indésirables conduisant à une réduction de dose permanente ont été signalés chez 16% des patients traités par l'OREE et 1% des patients traités par placebo. La réaction indésirable la plus fréquente qui a conduit à une réduction de la dose permanente chez les patients traitées avec l'OFEE était la diarrhée (11%).

Des effets indésirables conduisant à l'arrêt ont été signalés chez 21% des patients traités par l'OREE et 15% des patients traités au placebo. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont conduit à l'arrêt chez les patients traités par l'OFEE étaient la diarrhée (5%) nausées (2%) et l'appétit diminué (2%).

Les effets indésirables les plus courants avec une incidence supérieure ou égale à 5% et plus fréquemment dans l'OFEV que le groupe de traitement placebo sont répertoriés dans le tableau 1.

Tableau 1 Les effets indésirables se produisant chez ≥ 5% des patients traités par l'OREE avec une fibrose pulmonaire idiopathique et plus souvent que le placebo dans l'étude 1 étude 2 et l'étude 3

Réaction indésirable	OFEV 150 mg n = 723	Placebo n = 508
Troubles gastro-intestinaux
	62%	18%
	24%	7%
a	15%	6%
	12%	3%
Troubles hépatobiliaires
b	14%	3%
Métabolisme et troubles nutritionnels
	11%	5%
Troubles du système nerveux
	8%	5%
Enquêtes
	10%	3%
Troubles vasculaires
c	5%	4%
a Comprend des douleurs abdominales douleurs abdominales supérieures douleurs abdominales supérieures à la douleur gastro-intestinale inférieure et à la sensibilité abdominale. b Comprend une augmentation de la gamma-glutamyltransférase augmente enzymatique hépatique Augmentation de l'alanine aminotransférase a augmenté l'aspartate aminotransférase accru la fonction hépatique Fonction hépatique anormale Test de la transaminase anormale, augmentation de l'alcaline de l'alcaline phosphatase anormal. c Comprend l'hypertension que la pression artérielle a augmenté la crise hypertensive et la cardiomyopathie hypertensive.

De plus, une hypothyroïdie a été rapportée chez les patients traités avec OFEV plus que le placebo (NULL,1% contre 0,6%). L'alopécie a également été signalée chez plus de patients traités par OFE que le placebo (NULL,8% contre 0,4%).

Combinaison avec la pirfénidone

Un traitement concomitant avec le nintédanib et la pirfénidone a été étudié dans un essai exploratoire randomisé en ouvert (1: 1) de Nintedanib 150 mg deux fois par jour avec de la pirfénidone complémentaire (titrée à 801 mg trois fois par jour) par rapport à Nintedanib 150 mg deux fois par jour seul chez 105 patients randomisés pendant 12 semaines. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant des événements indésirables gastro-intestinaux de la ligne de base à la semaine 12. Les événements indésirables gastro-intestinaux étaient conformes au profil de sécurité établi de chaque composant et ont été expérimentés chez 37 (70%) patients traités par pirfénidone ajoutés au nintedanib contre 27 (53%) patients traités avec du nintedanib seul.

Diarrhée nausées vomissements et douleurs abdominales (incluent l'inconfort abdominal abdominal supérieur et les douleurs abdominales) étaient les événements indésirables les plus fréquents rapportés dans 20 (38%) contre 16 (31%) chez 22 (42%) contre 6 (12%) chez 15 (28%) contre 6 (12%) et dans 15% par rapport à 7 (14%) avec des patients traités par Pirfene Nintedanib seul respectivement. Plus de sujets ont rapporté des élévations AST ou ALT (supérieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale) lors de l'utilisation de la pirfénidone en combinaison avec du nintédanib (n = 3 (6%)) par rapport au nintédanib seul (n = 0) [voir Avertissements et précautions ].

Fibosing chronique des maladies pulmonaires interstitielles avec un phénotype progressif

L'OFEV a été étudié dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle de phase 3 (étude 5) dans lequel 663 patients atteints d'ILD fibromacés chroniques avec un phénotype progressif ont été randomisés pour recevoir 150 mg de 150 mg deux fois par jour (n = 332) ou un placebo (n = 331) pendant au moins 52 semaines. À 52 semaines, la durée médiane de l'exposition était de 12 mois pour les patients des deux bras de traitement. Les sujets étaient âgés de 27 à 87 ans (âge médian de 67 ans). La majorité des patients étaient caucasiens (74%) ou asiatiques (25%). La plupart des patients étaient des hommes (54%).

L'événement indésirable grave le plus fréquent signalé chez les patients traités par OFE, plus que le placebo était la pneumonie (4% contre 3%). Des événements indésirables conduisant à la mort ont été signalés chez 3% des patients traités par OFEV et chez 5% des patients traités par placebo. Aucun modèle n'a été identifié dans les événements indésirables menant à la mort.

Des effets indésirables conduisant à une réduction de dose permanente ont été signalés chez 33% des patients traités par l'OREE et 4% des patients traités par placebo. La réaction indésirable la plus fréquente qui a conduit à une réduction de la dose permanente chez les patients traitées avec l'OFEE était la diarrhée (16%).

Des effets indésirables conduisant à l'arrêt ont été signalés chez 20% des patients traités par l'OREE et 10% des patients traités au placebo. La réaction indésirable la plus fréquente qui a conduit à l'arrêt chez les patients traités par l'OFEE était la diarrhée (6%).

Le profil de sécurité chez les patients atteints d'ILD fibrants chroniques avec un phénotype progressif traité avec OFEV était cohérent avec celui observé chez les patients IPF. En outre, les événements indésirables suivants ont été signalés dans l'OFEV plus que le placebo dans l'ILD fibrosant progressif chronique: nasopharyngite (13% contre 12%) infection des voies respiratoires supérieures (7% contre 6%) infection des voies urinaires (6% contre 4%) de la fatigue (10% contre 6%) et des douleurs au dos (6% contre 5%).

Maladie pulmonaire interstitielle associée à la sclérose systémique

L'OFEV a été étudié dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle de phase 3 (étude 4) dans lequel 576 patients atteints de SSC-ILD ont reçu OFEV 150 mg deux fois par jour (n = 288) ou un placebo (n = 288). Les patients devaient recevoir un traitement pendant au moins 52 semaines; Les patients individuels ont été traités jusqu'à 100 semaines. La durée médiane de l'exposition était de 15 mois pour les patients traités par OFEV et 16 mois pour les patients traités par placebo. Les sujets étaient âgés de 20 à 79 ans (âge médian de 55 ans). La plupart des patients étaient des femmes (75%). Les patients étaient principalement caucasiens (67%) asiatiques (25%) ou noirs (6%). Au départ, 49% des patients étaient sous traitement stable avec du mycophénolate.

Les événements indésirables graves les plus fréquents signalés chez les patients traités par OFE plus que le placebo étaient une maladie pulmonaire interstitielle (NULL,4% de nintédanib contre 1,7% de placebo) et une pneumonie (NULL,8% de nintédanib vs 0,3% de placebo). Dans les 52 semaines, 5 patients traités par OFEV (NULL,7%) et 4 patients traités par placebo (NULL,4%) sont morts. Il n'y avait aucun modèle parmi les événements indésirables entraînant la mort dans les deux bras de traitement.

Des effets indésirables conduisant à une réduction de dose permanente ont été signalés chez 34% des patients traités par l'OREE et 4% des patients traités par placebo. La réaction indésirable la plus fréquente qui a conduit à une réduction de la dose permanente chez les patients traitées avec l'OFEE était la diarrhée (22%).

Des effets indésirables conduisant à l'arrêt ont été signalés chez 16% des patients traités par l'OREE et 9% des patients traités au placebo. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont conduit à l'arrêt chez les patients traités par l'OFEE étaient des vomissements abdominaux de diarrhée (7%) (2%) (1%) (1%) et une maladie pulmonaire interstitielle (1%).

Le profil de sécurité chez les patients traités par OFEV avec ou sans mycophénolate au départ était comparable.

Les effets indésirables les plus courants avec une incidence supérieure ou égale à 5% chez les patients traités par l'OFEE et plus souvent que dans le placebo sont répertoriés dans le tableau 2.

Tableau 2 Les effets indésirables se produisant chez ≥ 5% des patients traités par l'OREE atteints de la sclérose systémique associée à la maladie pulmonaire interstitielle et plus souvent que le placebo dans l'étude 4

Réaction indésirable	OFEV 150 mg n = 288	Placebo n = 288
Diarrhée	76%	32%
Nausée	32%	14%
Vomissement	25%	10%
Ulcère de la peau	18%	17%
Douleurs abdominales a	18%	11%
Élévation de l'enzyme hépatique b	13%	3%
Le poids a diminué	12%	4%
Fatigue	11%	7%
Diminution de l'appétit	9%	4%
Mal de tête	9%	8%
Pyrexie	6%	5%
Maux de dos	6%	4%
Vertiges	6%	4%
Hypertension c	5%	2%
a Comprend des douleurs abdominales douleurs abdominales douleurs abdominales supérieures et douleurs œsophagiennes. b Comprend l'alanine aminotransférase augmente la gamma-glutamyltransférase augmente l'aspartate aminotransférase augmente l'hépatique L'enzyme a augmenté la phosphatase alcaline du sang a augmenté la transaminase a augmenté et la fonction hépatique anormale. c Comprend l'hypertension que la pression artérielle a augmenté et une crise hypertensive.

De plus, une alopécie a été signalée chez les patients traités par OFEV plus que le placebo (NULL,4% contre 1,0%).

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation OFEV. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système sanguin et lymphatique: Thrombocytopénie

Troubles gastro-intestinaux : Pancréatite

Troubles hépatobiliaires: Blessure hépatique induite par la drogue

Troubles du système nerveux: Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur

Troubles rénaux et urinaires: Protéinurie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Éruption cutanée

Troubles vasculaires : Événements de saignement non sérieux et grave dont certains étaient mortels

Interactions médicamenteuses for Ofev

Glycoprotéine P (P-gp) et inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

Le nintedanib est un substrat de P-gp et dans une mineure CYP3A4 [voir Pharmacologie clinique ]. Coadministration with oral doses of a P-gp et CYP3A4 inhibitor kétoconazole increased exposure to ninten by 60%. Concomitant use of P-gp et CYP3A4 inhibitors (e.g. erythromycin) with OFEV may increase exposure to ninten [see Pharmacologie clinique ]. Dans such cases patients should be monitored closely for tolerability of OFEV. Management of adverse reactions may require interruption dose reduction or discontinuation of therapy with OFEV [see Posologie et administration ].

La co-administration avec des doses orales d'un p-gp et d'un rifampicine inducteur du CYP3A4 a diminué l'exposition au nintédanib de 50%. L'utilisation concomitante des inducteurs P-GP et CYP3A4 (par exemple la carbamazépine phénytoïne et le moût de Saint-Jean) avec l'OFEV doit être évité car ces médicaments peuvent réduire l'exposition au nintédanib [voir Pharmacologie clinique ].

Anticoagulants

Le nintedanib est un inhibiteur du VEGFR et peut augmenter le risque de saignement. Surveiller les patients sous traitement anticoagulation complet étroitement pour les saignements et ajuster le traitement anticoagulation si nécessaire [voir Avertissements et précautions ].

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Pirfénidone

Dans une étude à dose multiple menée pour évaluer les effets pharmacocinétiques du traitement concomitant avec le nintédanib et la pirfénidone, la co-administration du nintédanib avec la pirfénidone n'a pas modifié l'exposition de l'un ou l'autre agent [voir Pharmacologie clinique ]. Lerefore no dose adjustment is necessary during concomitant administration of ninten with pirfenidone.

Bosentan

La co-administration du nintedanib avec le bosentan n'a pas modifié la pharmacocinétique du nintedanib [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour OFEV

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour OFEV

Trouble hépatique

Le traitement avec l'OFEV n'est pas recommandé chez les patients atteints de troubles hépatiques modérés (Child Pugh B) ou sévères (Child Pugh C) [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ]. Patients with mild hepatic impairment (Child Pugh A) can be treated with a reduced dose of OFEV [see Posologie et administration ].

Enzymes hépatiques élevées And Drug-Dansduced Liver Dansjury

Des cas de lésions hépatiques induits par la drogue (DILI) ont été observés avec un traitement OFEV. Au cours des essais cliniques et de la période de post-commercialisation, des cas non sérieux et graves de DILI ont été signalés. Des cas de lésions hépatiques graves avec des résultats mortels ont été signalés dans la période de bilan de la poste. La majorité des événements hépatiques se produisent au cours des trois premiers mois de traitement. Dans les essais cliniques, l'administration de l'OFEV a été associée à des élévations des enzymes hépatiques (ALT AST ALKP GGT) et de la bilirubine. L'enzyme hépatique et les augmentations de bilirubine ont été réversibles avec la modification de la dose ou l'interruption dans la majorité des cas. Dans les études IPF (étude 1 étude 2 et étude 3), la majorité (94%) des patients présentant des élévations ALT et / ou AST avaient des élévations inférieures à 5 fois ULN et la majorité (95%) des patients présentant des élévations de bilirubine avaient des élévations inférieures à 2 fois uln. Dans les ILD fibrantes chroniques avec une étude de phénotype progressive (étude 5), la majorité (95%) des patients atteints d'altitude ALT et / ou AST avaient des élévations moins de 5 fois ULN et la majorité (94%) des patients présentant des élévations de bilirubine avaient des élévations inférieures à 2 fois uln. Dans l'étude SSC-ILD (étude 4), un ALT maximum et / ou AST supérieur ou égal à 3 fois ULN a été observé pour 4,9% des patients du groupe OFEV et pour 0,7% des patients du groupe placebo [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Les patients avec un faible poids corporel (moins de 65 kg), les patients asiatiques et femmes peuvent présenter un risque plus élevé d'élévation des enzymes hépatiques. L'exposition au nintédanib a augmenté avec l'âge du patient, ce qui peut également entraîner un risque plus élevé d'augmentation des enzymes hépatiques [voir Pharmacologie clinique ].

Effectuer des tests de fonction hépatique (Alt AST et bilirubine) avant le début du traitement avec OFEV à intervalles réguliers au cours des trois premiers mois de traitement et périodiquement par la suite ou comme indiqué cliniquement.

Mesurez rapidement les tests hépatiques chez les patients qui signalent des symptômes qui peuvent indiquer les lésions hépatiques, y compris l'anorexie droite, le haut abdominal supérieur abdominal urine ou jaunisse. Des modifications ou des interruptions posologiques peuvent être nécessaires pour les élévations des enzymes hépatiques [voir Posologie et administration ].

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Dans les essais cliniques, la diarrhée était l'événement gastro-intestinal le plus fréquent signalé. Chez la plupart des patients, l'événement était d'une intensité légère à modérée et s'est produit au cours des 3 premiers mois de traitement. Dans les études IPF (étude 1, étude 2 et étude 3), la diarrhée a été rapportée dans 62% contre 18% des patients traités avec OFEV et placebo respectivement [voir Effets indésirables ]. Diarrhée led to permanent dose reduction in 11% of patients treated with OFEV compared to 0 placebo-treated patients. Diarrhée led to discontinuation of OFEV in 5% of the patients compared to less than 1% of placebo-treated patients. Dans the chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype study (Study 5) diarrhée was reported in 67% versus 24% of patients treated with OFEV et placebo respectively [see Effets indésirables ]. Diarrhée led to permanent dose reduction in 16% of patients treated with OFEV compared to less than 1% of placebo-treated patients. Diarrhée led to discontinuation of OFEV in 6% of the patients compared to less than 1% of placebo-treated patients. Dans the SSc- ILD study (Study 4) diarrhée was reported in 76% versus 32% of patients treated with OFEV et placebo respectively [see Effets indésirables ]. Diarrhée led to permanent dose reduction in 22% of patients treated with OFEV compared to 1% of placebo-treated patients. Diarrhée led to discontinuation of OFEV in 7% of the patients compared to 0.3% of placebo-treated patients.

Des modifications de posologie ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires chez les patients ayant des effets indésirables de diarrhée. Traitez la diarrhée aux premiers signes avec une hydratation adéquate et des médicaments antidiarrhéens (par exemple le lopéramide) et envisagez de réduire la dose ou d'interruption du traitement si la diarrhée se poursuit [voir Posologie et administration ].

Le traitement de l'OFEV peut être reprise à la dose complète (150 mg deux fois par jour) ou à la posologie réduite (100 mg deux fois par jour), ce qui peut par la suite augmenter à la dose complète. Si une diarrhée sévère persiste malgré le traitement symptomatique, arrêtez le traitement par OFEV.

Nausée And Vomissement

Dans les études IPF (étude 1 et étude et étude 3), des nausées ont été rapportées dans 24% contre 7% et des vomissements ont été signalés dans 12% contre 3% des patients traités avec OFEV et placebo respectivement. Dans les ILD fibrantes chroniques avec une étude de phénotype progressive (étude 5), des nausées ont été signalées dans 29% contre 9% et des vomissements ont été rapportés dans 18% contre 5% des patients traités avec OFEE et placebo respectivement. Dans l'étude SSC-ILD (étude 4), des nausées ont été signalées dans 32% contre 14% et des vomissements ont été signalés dans 25% contre 10% des patients traités avec OFEV et placebo respectivement [voir Effets indésirables ]. Dans most patients these events were of mild to moderate intensity. Dans IPF studies (Étude 1 Étude 2 et Étude 3) nausée led to discontinuation of OFEV in 2% of patients et vomissement led to discontinuation of OFEV in 1% of the patients. Dans the chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype study (Study 5) nausée led to discontinuation of OFEV in less than 1% of patients et vomissement led to discontinuation of OFEV in 1% of the patients. Dans the SSc-ILD study (Study 4) nausée led to discontinuation of OFEV in 2% of patients et vomissement led to discontinuation of OFEV in 1% of the patients.

Pour les nausées ou les vomissements qui persistent malgré des soins de soutien appropriés, notamment la réduction de la dose de thérapie anti-émétique ou l'interruption du traitement peut être nécessaire [voir Posologie et administration ]. OFEV treatment may be resumed at the full dosage (150 mg deux fois par jour) or at the reduced dosage (100 mg deux fois par jour) which subsequently may be increased to the full dosage. If severe nausée or vomissement does not resolve discontinue treatment with OFEV.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des résultats des études animales et de son mécanisme d'action, OFEV peut causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Le nintédanib a provoqué des décès embryonnaires et des anomalies structurelles chez le rat et les lapins lorsqu'il est administré pendant l'organogenèse à moins de (rats) et environ 5 fois (lapins) la dose humaine maximale recommandée (MRHD) chez l'adulte. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction pour éviter de devenir enceintes lors de la réception du traitement avec OFEV et d'utiliser une contraception très efficace au début du traitement et au moins 3 mois après la dernière dose de l'OFEV. Le nintedanib ne change pas l'exposition aux contraceptifs oraux contenant l'éthinylestradiol et le lévonorgestrel chez les patients atteints de SSC-ILD. Cependant, l'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux peut être compromise par des vomissements et / ou de la diarrhée ou d'autres conditions où l'absorption du médicament peut être réduite. Conseiller les femmes prenant des contraceptifs hormonaux oraux qui subissaient ces conditions pour utiliser une contraception alternative très efficace. Vérifiez l'état de la grossesse avant le traitement avec OFEV et pendant le traitement, le cas échéant [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Événements thromboemboliques artériels

Des événements thromboemboliques artériels ont été signalés chez des patients prenant OFEV. Dans les études IPF (étude 1 et étude 3), des événements thromboemboliques artériels ont été signalés chez 2,5% des patients traités par OFE et moins de 1% des patients traités par placebo. L'infarctus du myocarde a été la réaction indésirable la plus courante sous les événements thromboemboliques artériels survenant 1,5% des patients traités par l'OREE, contre moins de 1% des patients de placebotation. Dans les ILD fibrantes chroniques avec une étude de phénotype progressive (étude 5) des événements thromboemboliques artériels ont été signalés chez moins de 1% des patients des deux bras de traitement. Un infarctus du myocarde a été observé chez moins de 1% des patients des deux bras de traitement. Dans l'étude SSC-ILD (étude 4), des événements thromboemboliques artériels ont été signalés chez 0,7% des patients des deux bras de traitement. Il y avait 0 cas d'infarctus du myocarde chez les patients traités par l'OFEV, contre 0,7% des patients traités par placebo.

Faire preuve de prudence lors du traitement des patients à un risque cardiovasculaire plus élevé, y compris une maladie coronarienne connue. Interruption de traitement considérable chez les patients qui développent des signes ou des symptômes d'ischémie myocardique aiguë.

Risque de saignement

Sur la base du mécanisme d'action (inhibition du VEGFR), OFEE peut augmenter le risque de saignement. Dans les études IPF (étude 1 et étude 3), des événements de saignement ont été signalés chez 10% des patients traités par OFEV et chez 7% des patients traités par placebo. Dans les ILD fibrantes chroniques avec une étude progressive de phénotype (étude 5), des événements de saignement ont été signalés chez 11% des patients traités par OFEV et chez 13% des patients traités par placebo. Dans l'étude SSC-ILD (étude 4), des événements de saignement ont été signalés chez 11% des patients traités par OFEV et chez 8% des patients traités par placebo. Dans les essais cliniques, l'épistaxis a été l'événement de saignement le plus fréquent signalé.

Au cours de la période post-commercialisation, des événements de saignement non sérieux et graves dont certains ont été mortels ont été observés.

Utiliser OFEV chez les patients présentant un risque connu de saignement uniquement si le bénéfice prévu l'emporte sur le risque potentiel.

Perforation gastro-intestinale

Sur la base du mécanisme d'action, OFEV peut augmenter le risque de perforation gastro-intestinale. Dans les études IPF (étude 1 et étude et étude 3), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez moins de 1% des patients traités par OFEV par rapport à 0 cas chez les patients traités par placebo. Dans les ILD fibrantes chroniques avec une étude de phénotype progressive (étude 5), une perforation gastro-intestinale n'a été signalée chez aucun patient dans aucun bras de traitement. Dans l'étude SSC-ILD (étude 4), aucun cas de perforation gastro-intestinale n'a été signalé chez les patients traités par OFEV ou chez les patients traités par placebo.

Au cours de la période post-commercialisation, des cas de perforations gastro-intestinaux ont été signalés dont certains étaient mortels.

Faire preuve de prudence lors du traitement des patients qui ont subi une chirurgie abdominale récente des antécédents de maladie diviculaire ou de recevoir des corticostéroïdes ou des AINS concomitants. Arrêtez le traitement avec l'OFEV chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale. Utiliser l'OFEV chez les patients présentant un risque connu de perforation gastro-intestinale si le bénéfice prévu l'emporte sur le risque potentiel.

Protéinurie de gamme néphrotique

Des cas de protéinurie dans la gamme néphrotique ont été signalés dans la période de post-commercialisation. Les résultats histologiques lorsqu'ils sont disponibles étaient compatibles avec la microangiopathie glomérulaire avec ou sans thrombi rénal. L'improvisation en protéinurie a été observée après que l'OFEV ait été interrompu; Cependant, dans certains cas, la protéinurie résiduelle a persisté. Considérez l'interruption du traitement chez les patients qui développent une protéinurie nouvelle ou aggravée.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Enzymes hépatiques élevées And Drug-Dansduced Liver Dansjury

Informez les patients qu'ils devront subir périodiquement des tests de fonction hépatique. Conseiller aux patients de signaler immédiatement tout symptôme d'un problème hépatique (par exemple, la peau ou les blancs des yeux deviennent de l'urine jaune deviennent plus facilement une douleur sombre ou brune (colorée de thé) sur le côté droit des saignements de l'estomac ou des ecchymoses que la perte de léthargie normale de l'appétit) [voir Avertissements et précautions ].

Troubles gastro-intestinaux

Informez les patients que les troubles gastro-intestinaux tels que les nausées et les vomissements de diarrhée étaient les événements gastro-intestinaux les plus couramment signalés chez les patients qui ont reçu l'OFEV. Conseillez les patients que leur fournisseur de soins de santé peut recommander des médicaments antidiarrhéens à l'hydratation (par exemple le lopéramide) ou des médicaments anti-émétiques pour traiter ces effets secondaires. Des réductions ou des interrupations de posologie temporaires peuvent être nécessaires. Demandez aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé lors des premiers signes de diarrhée ou pour toute nausée sévère ou persistante de diarrhée ou de vomissements [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les patients sur la prévention et la planification de la grossesse. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus et d'éviter de devenir enceinte tout en recevant un traitement par OFEV. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception très efficace à l'initiation du traitement et pendant au moins 3 mois après avoir pris la dernière dose d'OFEV. Conseiller les femmes prenant des contraceptifs hormonaux oraux qui éprouvent des vomissements et / ou de la diarrhée ou d'autres conditions où l'absorption de médicament peut être réduite pour contacter leur médecin pour discuter d'une contraception alternative très efficace. Conseillez des patientes pour informer leur médecin si elles deviennent enceintes ou soupçonnent qu'elles sont enceintes pendant le traitement avec OFEV [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

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Événements thromboemboliques artériels

Conseillez les patients sur les signes et symptômes de l'ischémie myocardique aiguë et d'autres événements thromboemboliques artériels et l'urgence de consulter des soins médicaux immédiats pour ces conditions [voir Avertissements et précautions ].

Risque de saignement

Des événements de saignement ont été signalés. Conseiller aux patients de signaler des saignements inhabituels [voir Avertissements et précautions ].

Perforation gastro-intestinale

De sérieux événements de perforation gastro-intestinaux ont été signalés. Conseiller aux patients de signaler des signes et symptômes de perforation gastro-intestinale [voir Avertissements et précautions ].

Protéinurie de gamme néphrotique

Une protéinurie de la gamme néphrotique a été signalée. Conseiller aux patients de signaler des signes et symptômes de protéinurie (par ex. Avertissements et précautions ].

Lactation

Conseillez les patients que l'allaitement n'est pas recommandé lors de la prise d'OFEV [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Fumeurs

Encouragez les patients à arrêter de fumer avant le traitement avec OFEV et à éviter de fumer lors de l'utilisation d'OFEV [voir Pharmacologie clinique ].

Administration

Demandez aux patients de prendre OFEV avec de la nourriture pour avaler des capsules OFEV entières avec du liquide et de ne pas mâcher les capsules en raison du goût amer. Conseiller les patients ou les soignants de ne pas ouvrir ou écraser les capsules OFEV et se laver immédiatement et soigneusement si le contact avec le contenu de la capsule se produit. Conseiller aux patients de ne pas compenser une dose manquée [voir Posologie et administration ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogénicité orale de deux ans sur le nintédanib chez le rat et les souris n'ont révélé aucune preuve de potentiel cancérogène. Le nintedanib était dosé jusqu'à 10 et 30 mg / kg / jour chez le rat et les souris respectivement. Ces doses étaient inférieures à et environ 4 fois le MRHD sur une base AUC de médicament plasmatique.

Le nintedanib était négatif pour la génotoxicité dans le in vitro test de mutation inverse bactérienne le test de mutation vers l'avant des cellules de lymphome de souris et le en vain test de micronucléus de rat.

Chez le rat, le nintédanib a réduit la fertilité féminine à des niveaux d'exposition environ 3 fois le MRHD (sur une base AUC à une dose orale de 100 mg / kg / jour). Les effets comprenaient une augmentation de la résorption et de la perte post-implantation et une diminution de l'indice de gestation. Des changements dans le nombre et la taille des corpus LUTEA dans les ovaires ont été observés dans les études de toxicité chronique chez le rat et les souris. Une augmentation du nombre de femmes avec des résorption uniquement a été observée à des expositions approximativement égales au MRHD (sur une base AUC à une dose orale de 20 mg / kg / jour). Le nintedanib n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine chez le rat à des niveaux d'exposition environ 3 fois le MRHD (sur une base AUC à une dose orale de 100 mg / kg / jour).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur les résultats des études animales et son mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] OFEV peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas de données sur l'utilisation de l'OFEV pendant la grossesse. Dans les études animales de rats et de lapins enceintes traités pendant l'organogenèse, le nintédanib a provoqué des décès embryonnaires et des anomalies structurelles à moins de (rats) et environ 5 fois (lapins) la dose humaine maximale recommandée [voir Données ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 2% à 4% et une fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans les études de toxicité de reproduction animale, le nintedanib a provoqué des décès embryonnaires et des anomalies structurelles chez le rat et les lapins à moins et environ 5 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) chez les adultes (à base de plasma AUC à des doses orales maternelles respectivement de 2,5 et 15 mg / kg / jour chez le rat et le rabbage respectivement).

Les malformations comprenaient des anomalies dans les systèmes urogénitaux et squelettiques vasculaires. Les anomalies vasculaires comprenaient des vaisseaux sanguins majeurs manquants ou supplémentaires. Les anomalies squelettiques comprenaient des anomalies dans les vertèbres lombaires et caudales thoraciques (par exemple les côtes d'hémivertebra manquantes ou osymétriquement ostifiées) (bifides ou fusionnées) et les sternèbres fusionnées ou ossifiés unilatéralement). Dans certains fœtus, les organes du système urogénital étaient manquants. Chez les lapins, un changement significatif du sex-ratio a été observé chez les fœtus (rapport féminin: mâle d'environ 71%: 29%) à environ 15 fois le MRHD chez l'adulte (sur une base AUC à une dose orale maternelle de 60 mg / kg / jour). Le nintédanib a diminué la viabilité postnatale des chiots de rat au cours des 4 premiers jours postnataux lorsque les barrages ont été exposés à moins de MRHD (sur une base AUC à une dose orale maternelle de 10 mg / kg / jour).

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information sur la présence de nintédanib dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Le nintedanib et / ou ses métabolites sont présents dans le lait de rats allaitants [voir Données ].

En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons en soins infirmiers de l'OFE, les femmes conseillent que l'allaitement maternel n'est pas recommandé pendant le traitement avec OFEV.

Données

Le lait et le plasma de rats allaitants ont des concentrations similaires de nintédib et de ses métabolites.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Sur la base des résultats des études animales et de son mécanisme d'action, l'OFEE peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte et peut réduire la fertilité chez les femmes de potentiel reproducteur [voir Grossesse Pharmacologie clinique et Toxicologie non clinique ]. Counsel patients on pregnancy prevention et planning.

Grossesse Testing

Vérifiez l'état de la grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant le traitement avec OFEV et pendant le traitement, selon le cas [voir Posologie et administration Avertissements et précautions et Grossesse ].

Contraception

L'OFEV peut causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour éviter de devenir enceinte tout en recevant un traitement avec OFEV. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception très efficace à l'initiation du traitement et pendant au moins 3 mois après avoir pris la dernière dose d'OFEV. Le nintedanib ne change pas l'exposition aux contraceptifs oraux contenant l'éthinylestradiol et le lévonorgestrel chez les patients atteints de SSC-ILD. Cependant, l'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux peut être compromise par des vomissements et / ou de la diarrhée ou d'autres conditions où l'absorption du médicament peut être réduite. Conseiller les femmes prenant des contraceptifs hormonaux oraux qui subissaient ces conditions pour utiliser une contraception alternative très efficace.

Infertilité

Sur la base des données animales, l'OFEV peut réduire la fertilité chez les femelles de potentiel reproducteur [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'OFEV n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques pour le traitement des maladies pulmonaires interstitielles fibrosantes. L'efficacité n'a pas été démontrée dans une étude randomisée en double aveugle sur place sur place réalisée chez 26 patients pédiatriques traités par l'OFEV âgés de 6 à 17 ans avec des maladies pulmonaires interstitielles fibrosantes qui ont été traitées avec OFE en fonction du poids.

Données sur la toxicité des animaux

Dans les études de toxicologie à dose répétée, les jeunes animaux (rats et singes) dosés avec du nintédanib ont montré des changements dans l'os et les dents à croissance rapide. Les changements osseux comprennent un épaississement de la plaque de croissance chez toutes les espèces. Ces changements étaient entièrement ou du moins partiellement réversibles chez le rat et les singes; La réversibilité chez la souris n'a pas été étudiée.

Les changements de dents comprennent les incisives cassées et la décoloration chez les rongeurs. Ces changements étaient irréversibles après l'arrêt du traitement au nintédib.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les phases 2 et 3, les études cliniques de l'OFEV dans l'IPF (étude 1 étude 2 et étude 3) 61% étaient de 65 et plus tandis que 16% étaient de 75 et plus. Dans les ILD fibrantes chroniques avec une étude clinique phénotype progressive (étude 5), 61% étaient de 65 et plus tandis que 19% étaient 75 et plus. Dans SSC-ILD (étude 4), 21,4% étaient de 65 et plus tandis que 1,9% étaient 75 et plus. Dans les études de phase 3, aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre des sujets qui étaient de 65 ans et plus et des sujets plus jeunes; Aucune différence globale de sécurité n'a été observée entre les sujets qui étaient 65 et plus ou 75 et plus et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Trouble hépatique

Le nintedanib est principalement éliminé via l'excrétion biliaire / fécale (supérieur à 90%). Dans une étude PK réalisée chez les patients souffrant de troubles hépatiques (Child Pugh a Child Pugh B) L'exposition au nintedanib a été augmentée [voir Pharmacologie clinique ]. Dans patients with mild hepatic impairment (Child Pugh A) the recommended dosage of OFEV is 100 mg deux fois par jour [see Posologie et administration ]. Monitor for adverse reactions et consider treatment interruption or discontinuation for management of adverse reactions in these patients [see Posologie et administration ]. Treatment of patients with moderate (Child Pugh B) et severe (Child Pugh C) hepatic impairment with OFEV is not recommended [see Avertissements et précautions ].

Trouble rénal

Sur la base d'une étude à dose unique, moins de 1% de la dose totale de nintedanib est excrétée via le rein [voir Pharmacologie clinique ]. Adjustment of the starting dose in patients with mild to moderate renal impairment is not required. Le safety efficacy et pharmacokinetics of ninten have not been studied in patients with severe renal impairment (less than 30 mL/min CrCl) et end-stage renal disease.

Fumeurs

Le tabagisme était associé à une diminution de l'exposition à OFEV [voir Pharmacologie clinique ] qui peut modifier le profil d'efficacité de OFEV. Encouragez les patients à arrêter de fumer avant le traitement avec OFEV et à éviter de fumer lors de l'utilisation de l'OFEV.

Informations sur la surdose pour OFEV

Dans les essais IPF, un patient a été exposé par inadvertance à une dose de 600 mg par jour pendant un total de 21 jours. Un événement indésirable non douteux (nasopharyngite) s'est produit et résolu pendant la période de dosage incorrect sans début d'autres événements signalés. Un surdosage a également été signalé chez deux patients d'études en oncologie qui ont été exposés à un maximum de 600 mg deux fois par jour jusqu'à 8 jours. Les événements indésirables signalés étaient conformes au profil de sécurité existant de l'OFEV. Les deux patients ont récupéré. En cas de surdosage, interrompre le traitement et lancer des mesures de soutien générales, le cas échéant.

Contre-indications pour OFEV

Aucun

Pharmacologie clinique for Ofev

Mécanisme d'action

Le nintedanib est une petite molécule qui inhibe plusieurs tyrosine kinases réceptrices (RTK) et les tyrosine kinases non récepteurs (NRTK). Le nintedanib inhibe les RTK suivants: récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) α et β du facteur de croissance du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1-3 Récepteur du facteur de croissance endothélial (VEGFR) 1-3 Coliny Stiming Factor (FLT-3) et FMS-like kinase-kinase-3). Ces kinases, à l'exception de FLT-3, ont été impliquées dans la pathogenèse des maladies pulmonaires interstitielles (ILD). Le nintedanib se lie de manière compétitive à la poche de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP) de ces kinases et bloque les cascades de signalisation intracellulaires qui ont été démontrées comme étant impliquées dans la pathogenèse du remodelage du tissu fibrotique dans l'ILD. Le nintedanib inhibe également les NRTK suivants: LCK Lyn et Src kinases. La contribution de l'inhibition de FLT-3 et NRTK à l'efficacité du nintéanib dans l'ILD est inconnue.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude des patients atteints de cancer des cellules rénales, les mesures QT / QTC ont été enregistrées et ont montré qu'une seule dose orale de 200 mg de nintédanib ainsi que de multiples doses orales de 200 mg de nintédanib administré deux fois par jour pendant 15 jours n'ont pas prolongé l'intervalle QTCF.

Pharmacocinétique

Les propriétés PK du nintedanib étaient similaires chez les patients atteints de volontaires sains atteints de patients atteints d'IPF atteints d'ILD de fibration chronique avec un phénotype progressif avec des patients SSC-ILD et cancéreux. Le PK de Nintedanib est linéaire. La proportionnalité de la dose a été démontrée par une augmentation de l'exposition au nintedanib avec des doses croissantes (plage de dose de 50 à 450 mg une fois par jour et 150 à 300 mg deux fois par jour). Accumulation sur plusieurs administrations dans

Les patients atteints d'IPF étaient 1,76 fois pour l'AUC. Des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été obtenues dans la semaine suivant l'administration. Les concentrations de nintedanib au moins sont restées stables pendant plus d'un an. La variabilité inter-individuelle dans le PK du nintedanib était modérée à élevée (coefficient de variation des paramètres PK standard dans la plage de 30% à 70%) variabilité intra-individuelle faible à modérée (coefficients de variation inférieure à 40%).

Absorption

Le nintedanib a atteint des concentrations plasmatiques maximales environ 2 à 4 heures après l'administration orale sous forme de capsule de gélatine douce dans des conditions nourries. La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg était de 4,7% (IC à 90%: 3,62 à 6,08) chez des volontaires sains. L'absorption et la biodisponibilité sont diminuées par les effets du transporteur et le métabolisme substantiel de premier passage.

Après la consommation alimentaire, l'exposition au nintedanib a augmenté d'environ 20% par rapport à l'administration dans des conditions à jeun (IC à 90%: 95,3% à 152,5%) et l'absorption a été retardée (Tmax médian à jeun: 2,00 heures; Fed: 3,98 heures) indépendamment du type de nourriture.

Distribution

Le nintedanib suit la cinétique de disposition biphasique. Après une perfusion intraveineuse, un volume élevé de distribution était plus grand que le volume corporel total (VSS: 1050 L) a été observé.

Le in vitro La liaison aux protéines du nintédanib dans le plasma humain était élevée avec une fraction liée de 97,8%. L'albumine sérique est considérée comme la principale protéine de liaison. Le nintedanib est préférentiellement distribué dans le plasma avec un rapport sanguin / plasma de 0,87.

Élimination

Le effective half-life of ninten in patients with IPF was 9.5 hours (gCV 31.9%). Total plasma clearance after intravenous infusion was high (CL: 1390 mL/min; gCV 28.8%). Urinary excretion of unchanged drug within 48 hours was about 0.05% of the dose after oral et about 1.4% of the dose after intravenous administration; the renal clearance was 20 mL/min.

Métabolisme

Le prevalent metabolic reaction for ninten is hydrolytic cleavage by esterases resulting in the free acid moiety BIBF 1202. BIBF 1202 is subsequently glucuronidated by UGT enzymes namely UGT 1A1 UGT 1A7 UGT 1A8 et UGT 1A10 to BIBF 1202 glucuronide. Only a minor extent of the biotransformation of ninten consisted of CYP pathways with CYP3A4 being the predominant enzyme involved. Le major CYP-dependent metabolite could not be detected in plasma in the human absorption distribution metabolism et elimination study. In vitro Le métabolisme dépendant du CYP a représenté environ 5% par rapport au clivage d'ester d'environ 25%.

Excrétion

Le major route of elimination of drug-related radioactivity after oral administration of [14C] ninten was via fecal/biliary excretion (93.4% of dose) et the majority of OFEV was excreted as BIBF 1202. Le contribution of renal excretion to the total clearance was low (0.65% of dose). Le overall recovery was considered complete (above 90%) within 4 days after dosing.

Populations spécifiques

Âge du poids corporel et du sexe

Sur la base de l'analyse de la population, l'âge et le poids corporel étaient corrélés avec l'exposition au nintédanib. Cependant, les effets sur l'exposition ne sont pas suffisants pour justifier un ajustement de dose. Il n'y avait aucune influence du sexe sur l'exposition du nintedanib.

Patients souffrant de troubles rénaux

Sur la base d'une analyse PK de population des données de 933 patients présentant une exposition IPF au nintedanib n'a pas été influencée par une légère altération rénale (CRCL: 60 à 90 ml / min; n = 399) ou modérée (CRCL: 30 à 60 ml / min; n = 116). Les données dans une insuffisance rénale sévère (CRCL inférieure à 30 ml / min) ont été limitées.

Patients souffrant de déficience hépatique

Une étude de pharmacocinétique dédiée à dose unique I de l'OFEV a comparé 8 sujets avec une déficience hépatique légère (Child Pugh A) et 8 sujets ayant une altération hépatique modérée (Child Pugh B) à 17 sujets avec une fonction hépatique normale. Chez les sujets présentant une déficience hépatique légère, l'exposition moyenne au nintedanib était 2,4 fois plus élevée sur la base de CMAX (IC à 90%: 1,6 à 3,6) et 2,2 fois plus élevée sur la base d'AUC0-INF (IC à 90%: 1,4 à 3,5). Chez les sujets présentant une déficience hépatique modérée, l'exposition à 6,9 fois plus élevée sur la base de CMAX (IC à 90%: 4,4 à 11,0) et 7,6 fois plus élevée sur la base d'AUC0-INF (IC à 90%: 5,1 à 11,3). Les sujets ayant une déficience hépatique sévère (enfant Pugh C) n'ont pas été étudiés.

Fumeurs

Dans l'analyse PK de la population, l'exposition du nintedanib était 21% inférieure chez les fumeurs actuels par rapport aux ex et aux fumeurs. L'effet n'est pas suffisant pour justifier un ajustement de dose.

Études d'interaction médicamenteuse

Potentiel pour le nintedanib pour affecter d'autres médicaments

L'effet de la co-administration du nintédib sur la pirfénidone AUC et CMAX a été évalué dans une étude à dose multiple. Le nintedanib n'a pas eu d'effet sur l'exposition de la pirfénidone.

Quinze patientes avec SSC-ILD ont reçu une dose unique d'une combinaison de 30 mcg de l'éthinylestradiol et de 150 mcg de lévonorgestrel avant et après deux fois par jour de 150 mg de nintedanib pendant au moins 10 jours. La co-administration du nintedanib n'a pas changé l'exposition de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dans in vitro Les études de Nintedanib ont été démontrées ne pas être un inhibiteur de OATP-1B1 OATP-1B3 OATP-2B1 oct-2 ou MRP-2. In vitro Des études ont également montré que le nintedanib a un faible potentiel inhibiteur sur le BCRP et la P-gp oct-1; Ces résultats sont considérés comme de faible pertinence clinique. Le nintedanib et ses métabolites Bibf 1202 et Bibf 1202 glucuronide n'ont pas inhibé ou induit des enzymes CYP in vitro .

Potentiel pour les autres médicaments à affecter le nintedanib

Le nintedanib est un substrat de P-gp et dans une mineur CYP3A4. La co-administration avec le kétoconazole de l'inhibiteur de la P-GP et du CYP3A4 a augmenté l'exposition au nintedanib 1,61 fois basé sur l'ASC et 1,83 fois basé sur CMAX dans une étude d'interaction médicamenteuse dédiée. Dans une étude d'interaction médicament-médicament avec la p-gp et l'inducteur du CYP3A4, l'exposition à la rifampicine au nintédanib a diminué à 50,3% sur la base de l'ASC et à 60,3% basée sur le CMAX lors de la co-administration avec la rifampicine par rapport à l'administration du seul nindedanib.

L'effet de la co-administration de pirfénidone sur l'ASC et le CMAX du Nintedanib a été évalué dans une étude d'interaction médicamenteuse à dose multiple. La pirfénidone n'a pas eu d'effet sur l'exposition du nintedanib. Un traitement concomitant avec le nintédanib et la pirfénidone a également été étudié dans un essai séparé qui était un essai exploratoire randomisé ouverte (1: 1) de Nintedanib 150 mg Twice par jour avec une pirfénidone complémentaire (titrée à 801 mg trois fois par jour) par rapport à la nintéanib 150 mg twice quotidien seul en 105 patients aléatoires aléatoires pendant 12 semaines. Des concentrations plasmatiques de nintedanib similaires ont été observées lors de la comparaison des patients recevant du nintédanib seul avec des patients recevant du nintédanib avec une pirfénidone complémentaire.

Des volontaires sains ont reçu une dose unique de 150 mg de nintedanib avant et après un dosage multiple de 125 mg de bosentan deux fois par jour à l'état stationnaire. La co-administration du nintedanib avec le bosentan n'a pas modifié la pharmacocinétique du nintedanib.

Le nintedanib présente un profil de solubilité dépendant du pH avec une solubilité accrue à un pH acide inférieur à 3. Cependant, dans les essais cliniques, la co-administration avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou des antagonistes de l'histamine H2 n'a pas influencé l'exposition (concentrations de creux) de nintedanib.

Dans in vitro Les études de Nintedanib se sont révélées être un substrat de OATP-1B1 OATP-1B3 OATP-2B1 Oct-2 MRP-2 ou BCRP. In vitro Des études ont également montré que le nintedanib était un substrat d'octobre-1; Ces résultats sont considérés comme de faible pertinence clinique.

Études cliniques

Fibrose pulmonaire idiopathique

Le clinical efficacy of OFEV has been studied in 1231 patients with IPF in one phase 2 (Étude 1 [NCT00514683]) et two phase 3 studies (Étude 2 [NCT01335464] et Étude 3 [NCT01335477]). Lese were retomized double-blind placebo-controlled studies comparing treatment with OFEV 150 mg deux fois par jour to placebo for 52 semaines.

L'étude 2 et l'étude 3 étaient identiques dans la conception. L'étude 1 était très similaire dans la conception. Les patients ont été randomisés dans un rapport 3: 2 (1: 1 pour l'étude 1) à OFEV 150 mg ou un placebo deux fois par jour pendant 52 semaines. L'étude 1 a également inclus d'autres bras de traitement (50 mg par jour 50 mg deux fois par jour et 100 mg deux fois par jour) qui ne sont pas discutés plus loin. Le critère d'évaluation principal était le taux annuel de baisse de la capacité vitale forcée (FVC). Le temps pour la première exacerbation aiguë de l'IPF était un critère d'évaluation secondaire clé dans l'étude 2 et l'étude 3 et un critère d'évaluation secondaire dans l'étude 1. Le changement par rapport à la ligne de base dans le pourcentage de FVC prédit et la survie était des critères d'évaluation secondaires supplémentaires dans toutes les études. Les patients devaient avoir un diagnostic d'IPF (critères ATS / ERS / JRS / ALAT) pendant moins de 5 ans. Les diagnostics ont été jugés centralement sur la base de la confirmation histopathologique radiologique et le cas échéant.

Les patients devaient être supérieurs ou égaux à 40 ans avec un FVC supérieur ou égal à 50% de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO corrigé pour l'hémoglobine) 30% à 79% des prédits. Les patients présentant une obstruction pertinente des voies respiratoires (c'est-à-dire pré-bronchodilatateur FEV1 / FVC inférieur à 0,7) ou l'avis de l'investigateur susceptible de recevoir une transplantation pulmonaire pendant les études ont été exclus (répertorié pour la transplantation pulmonaire était acceptable pour l'inclusion). Les patients atteints de plus de 1,5 fois ULN de patients ALT AST ou de bilirubine présentant un risque ou une prédisposition connu aux patients saignants recevant une dose complète de traitement anticoagulation et les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'AVC ont été exclus des études. Les patients ont également été exclus s'ils recevaient une autre thérapie étudiante azathioprine cyclophosphamide ou cyclosporine A dans les 8 semaines suivant l'entrée dans cet essai ou la N-acétyl cystéine et la prednisone (supérieure à 15 mg / jour ou équivalent) dans les 2 semaines. La majorité des patients étaient du race blanche (60%) ou asiatique (30%) et mâle (79%). Les patients avaient un âge moyen de 67 ans et un pourcentage de FVC moyen prédit de 80%.

Taux annuel de baisse de la FVC

Une réduction statistiquement significative du taux annuel de déclin de la FVC (en ML) a été démontrée chez les patients recevant OFE EV par rapport aux patients recevant un placebo sur la base du modèle de régression des coefficients aléatoires ajusté pour la hauteur et l'âge du sexe. L'effet du traitement sur la FVC était cohérent dans les 3 études. Voir le tableau 3 pour les résultats de l'étude individuels.

Tableau 3 Taux annuel de baisse de la FVC (ML) dans l'étude 1 étude 2 et étude 3 ^a

La figure 1 montre le changement par rapport à la ligne de base dans le temps dans les deux groupes de traitement pour l'étude 2. Lorsque le changement de FVC observé moyen par rapport à la ligne de base a été tracé au fil du temps, les courbes divergentes à tous les points de time à la semaine 52. Des parcelles similaires ont été observées pour l'étude 1 et l'étude 3.

Figure 1 Moyenne (SEM) Changement de FVC observé par rapport à la ligne de base (ML) dans le temps dans l'étude 2

Changement par rapport à la référence en pourcentage de capacité vitale forcée prévue

La figure 2 présente la distribution cumulative pour toutes les seuils pour le changement par rapport à la ligne de base en pourcentage de FVC prévu à la semaine 52 pour l'étude 2. Pour toutes les baisses catégoriques de la fonction pulmonaire, la proportion de patients en baisse était plus faible sur l'OFEV que sur le placebo. L'étude 3 a montré des résultats similaires.

Figure 2 Distribution cumulative des patients par variation du pourcentage de FVC prédit de la ligne de base à la semaine 52 (étude 2). * Les lignées verticales indiquent une baisse ≥ 0% ou une baisse de ≥10%.

Temps pour d'abord l'exacerbation aiguë de l'IPF

L'exacerbation aiguë de l'IPF a été définie comme une aggravation ou un développement de dyspnée inexpliquée dans les 30 jours de nouveaux infiltrats pulmonaires diffus sur les rayons X thoraciques et / ou de nouvelles anomalies parenchymateuses à haute résolution à haute résolution sans causes alternatives. L'exacerbation aiguë de l'IPF a été jugée dans l'étude 2 et l'étude 3. Dans l'étude 1 (déclarée par l'investigateur) et l'étude 3 (jugée) Le risque d'exacerbation IPF aiguë sur 52 semaines a été significativement réduit chez les patients recevant EVE par rapport au placebo (ratio de risque [RR]: 0,16 95% CI: 0,04 0,71) et (HR: 0,16 95% CI: 0,04 0,71) et (HR: 0,20 95% Ci: 0,07 07 0,56) respectivement. Dans l'étude 2 (jugé), il n'y avait pas de différence entre les groupes de traitement (HR: 0,55 IC à 95%: 0,20 1,54).

Survie

Survie was evaluated for OFEV compared to placebo in Étude 2 et Étude 3 as an exploratory analysis to support the primary endpoint (FVC). All-cause mortality was assessed over the study duration et available follow-up period irrespective of cause of death et whether patients continued treatment. All-cause mortality did not show a statistically significant difference (See Figure 3).

Figure 3 Estimations de Kaplan-Meier de la mortalité toutes causes à cause à l'état vital - Fin de l'étude: étude 2 et étude 3

Fibosing chronique des maladies pulmonaires interstitielles avec un phénotype progressif

Le clinical efficacy of OFEV has been studied in patients with chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype in a retomized double-blind placebo-controlled phase 3 trial (Study 5 [NCT02999178]). A total of 663 patients were retomized in a 1:1 ratio to receive either OFEV 150 mg deux fois par jour or matching placebo for at least 52 semaines. Retomization was stratified based on high resolution computed tomography (HRCT) fibrotic pattern as assessed by central readers: 412 patients with En forme de UIP HRCT pattern et 251 patients with other HRCT fibrotic patterns were retomized. Lere were 2 co-primary populations defined for the analyses in this trial: all patients (the overall population) et patients with HRCT with En forme de UIP HRCT fibrotic pattern.

Le vaccin contre la grippe provoque-t-il une diarrhée

Le primary endpoint was the annual rate of decline in FVC (in mL) over 52 semaines. Other endpoints included time to first acute ILD exacerbation et time to death.

Les patients avec un diagnostic clinique d'un ILD fibrose chronique ont été sélectionnés s'ils avaient une fibrose pertinente (supérieure à 10% de caractéristiques fibrotiques) sur HRCT et présentées avec des signes cliniques de progression (défini comme une baisse du FVC ≥10% du FVC ≥5% et <10% with worsening symptoms or imaging or worsening symptoms et worsening imaging all in the 24 months prior to screening). Patients were required to have an FVC greater than or equal to 45% of predicted et a DLCO 30% to less than 80% of predicted. Patients were required to have progressed despite management deemed appropriate in clinical practice by investigators for the patient’s relevant ILD.

Les patients atteints d'obstruction des voies respiratoires pertinentes IPF (c'est-à-dire pré-bronchodilatateur FEV1 / FVC inférieur à 0,7) ou une hypertension pulmonaire significative ont été exclues de l'essai. Les patients atteints de plus de 1,5 fois ULN de patients ALT AST ou de bilirubine présentant un risque ou une prédisposition connu aux patients saignants recevant une dose complète de traitement anticoagulation et les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'AVC ont été exclus.

Les patients ont également été exclus s'ils recevaient une autre thérapie étudiante azathioprine cyclosporine mycophénolate mofetil tacrolimus corticostéroïdes borticostéroïdes supérieurs à 20 mg / jour ou la combinaison de corticostéroïdes oraux azathioprine N-acétylcystéine au cours de 4 semaines de randomisation dans un traitement cyclophosphamide au cours de 8 semaines précédant la randomisation Randomisation dans 6 mois de randomisation dans un traitement randomé Nintedanib ou pirfénidone.

Le majority of patients were Caucasian (74%) or Asian (25%). Patients were mostly male (54%) et had a mean age of 66 years et a mean FVC percent predicted of 69% et 49% were never-smokers. Le underlying clinical ILD diagnoses in groups represented in the trial were hypersensitivity pneumonitis (26%) autoimmune ILDs (26%) idiopathe nonspecific interstitial pneumonia (19%) unclassifiable idiopathe interstitial pneumonia (17%) et other ILDs (12%).

Taux annuel de baisse de la FVC

Lere was a statistically significant reduction in the annual rate of decline in FVC (in mL) over 52 semaines in patients receiving OFEV compared to patients receiving placebo. Le annual rate of decline in FVC (in mL) over 52 semaines was significantly reduced by 107 mL in patients receiving OFEV compared to patients receiving placebo. Results in the subpopulations of patients with HRCT with En forme de UIP fibrotic pattern et patients with other fibrotic patterns (Autre HRCT) are included with the overall population in Table 4.

Tableau 4 Taux annuel de baisse de la FVC (ML) dans l'étude 5

Une analyse exploratoire post-hoc par diagnostic d'ILD a été réalisée et est montrée sur la figure 4. La réponse du traitement entre les diagnostics de l'ILD était cohérente pour la FVC.

Figure 4 Taux annuel de baisse de la FVC (ML) sur 52 semaines sur la base du diagnostic sous-jacent de l'ILD dans l'étude 5 *

La figure 5 montre le changement de FVC par rapport à la ligne de base dans le temps dans les groupes de traitement. Lorsque le changement de FVC observé par la moyenne par rapport à la ligne de base a été tracé au fil du temps, les courbes ont divergé à tous les points de temps jusqu'à la semaine 52.

Figure 5 Moyenne (SEM) Changement de FVC observé par rapport à la ligne de base (ML) sur 52 semaines dans l'étude 5

Pourcentage de changement par rapport à la référence en capacité vitale forcée

La figure 6 présente le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base en FVC en ML à la semaine 52 pour l'étude 5. Pour la majorité des patients, la baisse de la fonction pulmonaire était moins sur l'OFEV que sur le placebo.

Figure 6 Histogramme du pourcentage de variation de FVC (ML) de la ligne de base à la semaine 52 selon le traitement et les augmentations en pourcentage ou les diminutions de 5 (étude 5) ^a

Temps pour d'abord l'exacerbation aiguë de l'ILD

L'exacerbation aiguë de l'ILD a été définie comme une aggravation ou un développement de la dyspnée dans les 30 jours de nouveaux infiltrats pulmonaires diffus sur les rayons X thoraciques et / ou de nouvelles anomalies parenchymateuses HRCT sans pneumothorax ni épanchement pleural et exclusion de causes alternatives. Les exacerbations aiguës de l'ILD n'ont pas été jugées.

Le risk of first acute ILD exacerbation did not show a statistically significant difference between the OFEV group compared to placebo (52 week treatment period: HR 0.72 (95% CI: 0.38 1.37); whole trial: HR 0.63 (95% CI: 0.37 1.07)).

Survie

Survie was evaluated for OFEV compared to placebo in Study 5 to support the primary endpoint (FVC). Allcause mortality was assessed over the study duration et available follow-up period irrespective of cause of death et whether patients continued treatment. All-cause mortality did not show a statistically significant difference (52 week treatment period: HR 0.94 (95% CI: 0.47 1.86); whole trial: HR 0.78 (95% CI: 0.50 1.21)).

Maladie pulmonaire interstitielle associée à la sclérose systémique

Le clinical efficacy of ninten has been studied in patients with SSc-ILD in a retomized double-blind placebo-controlled phase 3 trial (Study 4 [NCT02597933]). A total of 580 patients were retomized in a 1:1 ratio to receive either OFEV 150 mg deux fois par jour or matching placebo for at least 52 semaines of which 576 patients were treated. Retomization was stratified by anti-topoisomerase antibody (ATA) status. Dansdividual patients remained on blinded trial treatment for up to 100 semaines. Le primary endpoint was the annual rate of decline in FVC over 52 semaines. Le absolute change from baseline in the modified Rodnan skin score (mRSS) at Week 52 was a key secondary endpoint. Mortality over the whole trial was an additional secondary endpoint.

Les patients ont été diagnostiqués avec SSC-ILD en fonction de l'American College of Rheumatology / European League contre les critères de classification des rhumatismes pour le SSC avec le début de la maladie (premier symptôme non-Raynaud) de moins de 7 ans et supérieur à une fibrose 10% sur une tomographie calculée à haute résolution thoracique (HRCT) menée au cours des 12 mois précédents. Les patients devaient avoir un FVC supérieur ou égal à 40% des prédits et un DLCO 30-89% des prédits. Les patients présentant une obstruction pertinente des voies respiratoires (c'est-à-dire le pré-bronchodilatateur FEV1 / FVC inférieur à 0,7) ou la greffe de cellules souches hématopoïétiques antérieures ou planifiées ont été exclues de l'essai. Les patients atteints de plus de 1,5 fois ULN de patients ALT AST ou de bilirubine présentant un risque ou une prédisposition connu aux patients saignants recevant une dose complète de traitement anticoagulation et les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'AVC ont été exclus de l'étude. Les patients ont été exclus s'ils avaient une hypertension pulmonaire significative plus de trois ulcères numériques du doigt numérique des antécédents de nécrose numérique sévère nécessitant une hospitalisation ou des antécédents de crise rénale de sclérodermie. Les patients ont également été exclus s'ils recevaient une autre thérapie d'enquête de l'azathioprine dans les 8 semaines précédant la randomisation du cyclophosphamide ou de la cyclosporine A dans les 6 mois précédant la randomisation ou un traitement précédent avec du nintédanib ou de la pirfénidone.

Le majority of patients were female (75%). Patients were mostly Caucasian (67%) Asian (25%) or Black (6%). Le mean age was 54 years. Dans l'ensemble 52% of patients had diffuse cutaneous systemic sclerosis (SSc) et 48% had limited cutaneous SSc. Le mean time since first onset of a non-Raynaud symptom was 3.49 years. At baseline 49% of patients were on stable therapy with mycophenolate.

Taux annuel de baisse de la FVC

Le annual rate of decline of FVC (in mL) over 52 semaines was significantly reduced by 41 mL in patients receiving OFEV compared to patients receiving placebo corresponding to a relative treatment effect of 44%. See Table 5.

Tableau 5 Taux annuel de baisse de la FVC (ML) dans l'étude 4

La figure 7 affiche le changement par rapport à la ligne de base dans le temps dans les deux groupes de traitement. Lorsque le changement de FVC observé moyen par rapport à la ligne de base a été tracé au fil du temps, les courbes divergentes à tous les points de temps pendant la semaine 52. La séparation des valeurs moyennes est observée après 12 semaines de traitement.

Figure 7 Moyenne (SEM) Changement de FVC observé par rapport à la ligne de base (ML) dans le temps dans l'étude

Dans two pre-specified subgroup efficacy analyses the mean treatment difference in FVC decline at 52 semaines in patients were examined by region et mycophenolate use (Figure 8).

Figure 8 Analyses des sous-groupes de la différence de traitement moyenne dans le FVC (ML) déclin à la semaine 52 par région et utilisation du mycophénolate (étude 4)

Pourcentage de changement par rapport à la référence en capacité vitale forcée

La figure 9 présente le pourcentage de changement par rapport à la base de référence en FVC en ML à la semaine 52 pour l'étude 4. Pour la majorité des patients, la baisse de la fonction pulmonaire était moins sur l'OFEV que sur le placebo.

Figure 9 Histogramme du pourcentage de variation de FVC (ML) de la ligne de base à la semaine 52 selon le traitement et les incréments en pourcentage ou les diminutions de 5 (étude 4) ^a

Score de peau de Rodnan modifié

Aucun avantage dans le MRSS n'a été observé chez les patients recevant OFEE. Le changement absolu moyen ajusté de la ligne de base dans le MRSS à la semaine 52 était comparable entre le groupe OFEV (-2,17 (IC à 95%: -2,69 -1,65)) et le groupe placebo (-1,96 (IC à 95%: -2,48 -1,45)). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement était de -0,21 (IC à 95%: -0,94 0,53).

Survie

Aucune différence de survie n'a été observée dans une analyse exploratoire de la mortalité sur l'ensemble de l'essai (OFEV: n = 10 (NULL,5%) vs placebo: n = 9 (NULL,1%)). L'analyse du temps à mort pendant l'ensemble du procès a entraîné une HR de 1,16 (IC à 95%: 0,47 2,84).

Informations sur les patients pour OFEV

OFEV ^®
(Oh-fev)
(capsules de nintedanib)

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur OFEV?

• OFEV can cause birth defects or death to an unborn baby. Women should not become pregnant while taking OFEV.
• Les femmes capables de devenir enceintes devraient subir un test de grossesse avant de commencer le traitement avec OFEV.
• Les femmes capables de devenir enceintes devraient utiliser un contrôle des naissances très efficace au début du traitement pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après le traitement. Parlez avec votre médecin de ce que la méthode de contraception vous convient pendant cette période.
• Pilules contraceptives Peut ne pas fonctionner aussi bien chez les femmes ayant des vomissements de diarrhée ou d'autres problèmes à réduire l'absorption du médicament. Si vous avez l'un de ces problèmes, discutez avec votre médecin de la méthode de contracepulation très efficace pour vous.
• Si vous tombez enceinte ou que vous pensez que vous êtes enceinte en prenant OFEV, dites-le immédiatement à votre médecin.

Qu'est-ce que OFEV?

• OFEV is a prescription medicine used:
  • pour traiter les adultes atteints d'une maladie pulmonaire appelée fibrose pulmonaire idiopathique (IPF).
  • pour traiter les adultes atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle de longue durée (chronique) dans laquelle la fibrose pulmonaire continue de s'aggraver (progression).
  • Pour ralentir le taux de baisse de la fonction pulmonaire chez les adultes atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle associée à la sclérose systémique (SSC-ILD) (également connue sous le nom d'ILD associé à la sclérodermie).
• On ne sait pas si OFEV est sûr et efficace chez les enfants.

Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre OFEV?

Avant de prendre OFEV, parlez à votre médecin de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes de foie.
• avoir des problèmes cardiaques.
• avoir des antécédents de caillots sanguins.
• avoir un problème de saignement ou des antécédents familiaux d'un problème de saignement.
• ont subi une intervention chirurgicale récente dans la zone de l'estomac (abdominal).
• sont un fumeur.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. OFEV peut nuire à votre bébé à naître. OFEV peut provoquer des malformations congénitales ou la mort à un bébé à naître. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur OFEV?
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si OFEV passe dans votre lait maternel. Vous ne devez pas allaiter en prenant OFEV.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes tels que le millepertuis. Gardez une liste des médicaments que vous prenez et montrez-le à votre médecin et pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre OFEV?

Effets secondaires de l'augmentation de la dose d'effexor

• Prenez OFEV exactement comme votre médecin vous dit de le prendre.
• Votre médecin vous dira combien d'oFEV prendre et quand le prendre.
• Prenez OFEV avec de la nourriture. Avalez les capsules OFEV entières avec un liquide.
• Ne pas mâcher des capsules d'OFEV ou ouvertes. Si vous ou votre soignant entrez accidentellement en contact avec le contenu de la capsule, vous lavez bien tout de suite.
• Si vous manquez une dose d'Ofev, prenez votre prochaine dose à votre heure régulière. Ne pas Prenez la dose manquée.
• Ne pas Prenez plus de 300 mg OFEV en 1 jour.
• Si vous prenez trop d'OFEV, appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.
• Votre médecin doit faire certains tests sanguins avant de commencer à prendre OFEV.

Quels sont les effets secondaires possibles de l'OFEV?

OFEV may cause serious side effects including:

• Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur OFEV?
• problèmes hépatiques. Appelez votre médecin immédiatement si vous avez des symptômes inexpliqués tels que le jaunissement de votre peau ou la partie blanche de vos yeux ( jaunisse ) Douleur d'urine foncée ou brune (colorée de thé) sur le côté supérieur droit de la zone de l'estomac (abdomen) Saignement ou ecchymose plus facilement que la sensation normale fatiguée ou la perte d'appétit. Votre médecin fera des tests sanguins pour vérifier dans quelle mesure votre foie fonctionne avant de commencer et pendant votre traitement avec OFEV.
• diarrhée nausée et vomissement. Pendant que vous prenez OFE, votre médecin peut vous recommander de boire des liquides ou de prendre des médicaments pour traiter ces effets secondaires. Dites à votre médecin si vous avez des nausées ou des vomissements de diarrhée ou si ces symptômes ne disparaissent pas ou ne deviennent pas pire. Dites à votre médecin si vous prenez des adoucisseurs de selles de laxatifs en vente libre et d'autres médicaments ou des compléments alimentaires qui peuvent provoquer la diarrhée.
• crise cardiaque. Dites tout de suite à votre médecin si vous avez des symptômes d'un problème cardiaque. Ces symptômes peuvent inclure des douleurs thoraciques ou des douleurs à la pression dans vos bras arrière ou mâchoire ou essoufflement.
• accident vasculaire cérébral. Dites immédiatement à votre médecin si vous avez des symptômes d'un accident vasculaire cérébral. Ces symptômes peuvent inclure un engourdissement ou une faiblesse d'un côté de votre corps en difficulté pour parler des maux de tête ou des étourdissements.
• problèmes de saignement. OFEV may increase your chances of having problèmes de saignement. Tell your doctor if you have unusual bleeding bruising or wounds that do not heal. Tell your doctor if you are taking a blood thinner including prescription blood thinners et over-the-counter aspirin.
• Tear dans votre estomac ou votre paroi intestinale (perforation). OFEV may increase your chances of having a tear in your stomach or intestinal wall. Tell your doctor if you have pain or swelling in your stomach area.
• Augmentation des protéines dans votre urine (protéinurie). OFEV may increase your chances of having protein in your urine. Tell your doctor if you have any signs et symptoms of protein in the urine such as foamy urine swelling including in your hets arms legs or feet or sudden weight gain.

Le most common side effects of OFEV are diarrhée nausée stomach pain vomissement liver problems diminution de l'appétit mal de tête perte de poids et high blood pressure .

Lese are not all the possible side effects of OFEV. For more information ask your doctor or pharmacist.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker OFEV?

• Stocker OFEV à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Gardez OfEv au sec et protégez de la chaleur élevée.

Gardez OFEV et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de l'OFEV.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas OFEV pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas d'OFEV à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Ce dépliant d'information du patient résume les informations les plus importantes sur l'OFEV. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez-en à votre médecin. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou médecin d'informations sur OFEV qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations sur l'OFEV, y compris les informations de prescription actuelles et le support des patients, rendez-vous sur www.ofev.com/support ou appelez Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. au 1-800-542-6257 ou scannez le code pour aller sur www.ofev.com/support.

Quels sont les ingrédients de OFEV?

Ingrédient actif: ninten

Dansactive ingredients: Remplir le matériel: triglycérides Lécithine de graisse dure. Shell de capsule: Gélatine Glycérol Titane Dioxyde Red Ferric Oxyde jaune Ferric Oxyde noir Encre

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.