Onpattro

Description de OnPattro

Onpattro contient un patiran un petit acide ribonucléique interférant à double brin (siRNA) formulé comme complexe lipidique pour la livraison aux hépatocytes. Patisiran se lie spécifiquement à une séquence génétiquement conservée dans la région non traduite 3 ’(3’UTR) de l'ARN messager de la transthyrétine mutante et de type sauvage (TTR) (ARNm).

La formule structurelle est:

Une adénosine; C cytidine; G Guanosine; U uridine; CM 2’-O-méthylcytidine; Um 2’-O-méthyluridine; THYMIDINE DT

Onpattro est fourni en tant que conservateur stérile sans conservateur blanc à blanc homogène opalescent pour une perfusion intraveineuse dans un flacon de verre à dose unique. Chaque 1 ml de solution contient 2 mg de patisiran (équivalent 2,1 mg de patisiran sodium). Chaque 1 ml contient également 6,2 mg de cholestérol USP 13,0 mg (6Z9Z28Z31Z) -heptatriaconta-692831TETRAEN- 19-yl-4- (diméthylamino) butanoate (Dlin-MC3-DMA) 3,3 mg 12-distearoyl-sn-gylcero-3-phosphocholine) 3,3 mg 12-DisTearoyl-SN-glycéro-3-phosphocholine (DSPC) 1.6 Mg) α- (3 ’- {[12-di (myristyloxy) propanoxy] carbonylamino} propyl) -ω-méthoxy polyoxyéthylène (PEG ₂₀₀₀ C-DMG) 0,2 mg de phosphate de potassium monobasique anhydre NF 8,8 mg de chlorure de sodium USP 2,3 mg de phosphate de sodium dibasique heptahydrate USP et eau pour l'injection USP. Le pH est ~ 7,0.

La formule moléculaire du sodium Patisiran est C ₄₁₂ H ₄₈₀ N ₁₄₈ N / A ₄₀ O ₂₉₀ P ₄₀ et le poids moléculaire est de 14304 da.

Utilisations pour onpattro

Onpattro est indiqué pour le traitement de la polyneuropathie de l'amylose médiée par la transthyrétine héréditaire chez l'adulte.

Dosage pour onpattro

Dossing Information

Onpattro devrait être administré par un professionnel de la santé.

Onpattro est administré par perfusion intraveineuse (IV). Le dosage est basé sur le poids corporel réel.

Pour les patients pesant moins de 100 kg, la dose recommandée est de 0,3 mg / kg une fois toutes les 3 semaines.

Pour les patients pesant 100 kg ou plus, la dose recommandée est de 30 mg une fois toutes les 3 semaines.

À quoi sert la poudre de charbon de bois pour

Dose manquée

Si une dose est manquée, administrez ONPattro dès que possible.

• Si Onpattro est administré dans les 3 jours suivant la dose manquée, continuez le dosage selon le calendrier initial du patient.
• Si Onpattro est administré plus de 3 jours après la dose manquée, continuez à doser toutes les 3 semaines par la suite.

Prémédication requise

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l'administration d'Onpattro pour réduire le risque de réactions liées à la perfusion (IRR) [voir Avertissements et précautions ]. Chacune des prémédications suivantes doit être donnée le jour de la perfusion d'Onpattro au moins 60 minutes avant le début de la perfusion:

• Corticostéroïde intraveineux (par exemple dexaméthasone 10 mg ou équivalent)
• Acétaminophène oral (500 mg)
• Blocker H1 intraveineux (par exemple diphenhydramine 50 mg ou équivalent)
• Blocker H2 intraveineux (par exemple ranitidine 50 mg ou équivalent)

Pour les prémédications non disponibles ou non tolérées par voie intraveineuse, peut être administrée par voie orale.

Pour les patients qui tolèrent leurs perfusions Onpattro mais qui subissent des effets indésirables liés à la prémédication corticostéroïde, le corticostéroïde peut être réduit par des incréments de 2,5 mg à une dose minimale de 5 mg de dexaméthasone (intraveineuse) ou équivalent.

Certains patients peuvent avoir besoin de doses supplémentaires ou plus élevées d'une ou plusieurs prémédiations pour réduire le risque de TRI [voir Avertissements et précautions ].

Instructions de préparation

Onpattro doit être filtré et dilué avant la perfusion intraveineuse. La solution diluée pour la perfusion doit être préparée par un professionnel de la santé utilisant la technique aseptique comme suit:

• Retirez Onpattro du réfrigérateur et laissez-vous se réchauffer à température ambiante. Ne secouez pas ou ne vortez pas.
• Inspectez visuellement les particules et la décoloration. N'utilisez pas si des particules de décoloration ou étrangères sont présentes. Onpattro est une solution homogène opalescente blanche à blanc cassé. Un revêtement blanc à blanc cassé peut être observé sur la surface intérieure du flacon généralement à l'interface liquide-headspace. La qualité du produit n'est pas affectée par la présence du revêtement blanc à blanc cassé.
• Calculez la dose requise d'Onpattro en fonction de la posologie basée sur le poids recommandée [voir Dossing Information ].
• Retirez l'intégralité du contenu d'un ou plusieurs flacons dans une seule seringue stérile.
• Filtre Onpattro à travers un filtre à seringue stérile de 0,45 micron (PES) dans un récipient stérile.
• Retirez le volume requis d'onpattro filtré du conteneur stérile à l'aide d'une seringue stérile.
• Diluer le volume requis d'onpattro filtré dans un sac de perfusion contenant 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP pour un volume total de 200 ml. Utilisez des sacs de perfusion qui sont du (2-éthylhexyle) sans phtalate (sans DEHP).
• Inversez doucement le sac pour mélanger la solution. Ne secouez pas. Ne mélangez pas ou ne diluez pas avec d'autres médicaments.
• Jeter toute partie inutilisée d'Onpattro.
• Onpattro ne contient pas de conservateurs. La solution diluée doit être administrée immédiatement après la préparation. S'il n'est pas utilisé immédiatement, stockez-le dans le sac de perfusion à température ambiante (jusqu'à 30 ° C [86 ° F]) jusqu'à 16 heures (y compris le temps de perfusion). Ne congelez pas.

Instructions de perfusion

• Utilisez une ligne dédiée avec un ensemble de perfusion contenant un filtre de perfusion en ligne de 1,2 micron (PES). Utilisez des ensembles de perfusion et des lignes sans DEHP.
• Infuser la solution diluée d'Onpattro par voie intraveineuse via une pompe de perfusion ambulatoire sur environ 80 minutes à un taux de perfusion initial d'environ 1 ml / min pendant les 15 premières minutes, puis augmenter à environ 3 ml / min pour le reste de la perfusion. La durée de la perfusion peut être prolongée en cas de TRI [voir Avertissements et précautions ].
• Administrer uniquement via une ligne d'accès veineuse à flux libre. Surveillez le site de perfusion pour une éventuelle infiltration pendant l'administration du médicament. L'extravasation suspectée doit être gérée en fonction de la pratique standard locale pour les non-vésicants.
• Observer le patient pendant la perfusion et si cliniquement indiqué après la perfusion [voir Avertissements et précautions ].
• Une fois la perfusion, la rinçage de la perfusion est une administration intraveineuse avec 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP pour s'assurer que tout onpattro a été administré.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Lipide Complex Injection

10 mg / 5 ml (2 mg / ml) blanc à une solution homogène opalescente blanc à blanc dans un flacon à dose unique.

Onpattro est une solution stérile sans conservateur blanche à une solution homogène opalescente blanche pour la perfusion intraveineuse fournie par une solution de 10 mg / 5 ml (2 mg / ml) dans un flacon de verre à dose unique. Le bouchon du flacon n'est pas fait avec du latex en caoutchouc naturel. Onpattro est disponible dans des cartons contenant un flacon à dose unique chacun.

Le NDC IS: 71336-1000-1.

Stockage et manipulation

Stocker à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F).

Ne congelez pas. Jetez le flacon s'il a été gelé. Si la réfrigération n'est pas disponible, onpattro peut être stocké à température ambiante jusqu'à 25 ° C (jusqu'à 77 ° F) jusqu'à 14 jours.

Quelle classe de drogue est Victoza

Pour les conditions de stockage d'Onpattro après dilution dans le sac de perfusion, voir Posologie et administration .

Fabriqué par: Ajinomoto Althea Inc. 11040 Roselle Street San Diego CA 92121. Révisé: Jan

Effets secondaires pour onpattro

Le following clinically significant adverse reactions are described elsewhere in the labeling:

• Réactions liées à la perfusion [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux de réaction indésirables observés dans les études cliniques d'Onpattro ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au total, 224 patients atteints de polyneuropathie causés par l'amylose héréditaire médiée par la transthyrétine (amyloïdose Hattr) ont reçu un onpattro dans le placebo contrôlé et des études cliniques ouvertes, dont 186 patients exposés pendant au moins 1 an 137 patients exposés pendant au moins 2 ans et 52 patients exposés pendant au moins 3 ans. Dans l'étude contrôlée par placebo, 148 patients ont reçu l'ONPattro jusqu'à 18 mois (exposition moyenne de 17,7 mois). Les caractéristiques démographiques et de la maladie de base étaient généralement similaires entre les groupes de traitement. L'âge médian de l'étude était de 62 ans et 74% étaient des hommes. Soixante-douze pour cent des patients d'étude étaient du race blanche 23% étaient asiatiques 2% étaient noirs et 2% ont été signalés comme autres. Au départ, 46% des patients étaient au stade 1 de la maladie et 53% étaient au stade 2. Quarante-trois pour cent des patients avaient des mutations Val30Met dans le gène de la transthyrétine; Les patients restants avaient 38 autres mutations ponctuelles. Soixante-deux pour cent des patients traités par ONPATRO avaient des mutations non VAL30Met contre 48% des patients traités par placebo.

Les infections des voies respiratoires supérieures et les réactions liées à la perfusion ont été les réactions indésirables les plus courantes. Un patient (NULL,7%) a interrompu Onpattro en raison d'une réaction liée à la perfusion.

Les patients ont été invités à prendre l'allocation quotidienne recommandée de la vitamine A [voir Avertissements et précautions ]. Sixty-four percent of patients treated with Onpattro had normal vitamin A levels at baseline and 99% of those with a normal baseline developed low vitamin A levels. In one case the decreased vitamin A level was reported as an adverse reaction.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables qui se sont produits chez au moins 5% des patients du groupe traité par ONPATRO et qui se sont produits au moins 3% plus fréquemment que dans le groupe traité par placebo dans l'essai clinique contrôlé randomisé.

Tableau 1: Réactions indésirables de l'essai contrôlé par placebo survenu chez au moins 5% des patients traités par ONPattro et au moins 3% plus fréquemment que chez les patients traités par placebo

Quatre effets indésirables graves du bloc cardiaque auriculoventriculaire (AV) (NULL,7%) se sont produits chez des patients traités par onpattro, dont 3 cas de bloc AV complet. Aucune réaction indésirable grave du bloc AV n'a été signalée chez les patients traités par placebo.

Les effets indésirables oculaires qui se sont produits chez 5% ou moins des patients traités par ONPATRO dans l'essai clinique contrôlé, mais chez au moins 2% des patients traités par onpattro et plus fréquemment que sur le placebo incluent la sécheresse oculaire (5% contre 3%) une vision floue (3% vs 1%) et des flotteurs vitreux (2% contre 1%).

Une extravasation a été observée dans moins de 0,5% des perfusions dans les études cliniques, y compris des cas qui ont été signalés comme graves. Les signes et symptômes comprenaient la perfusion de phlébite ou de thrombophlébittis ou le site d'injection de la dermatite de gonflement (inflammation sous-cutanée) de la cellulite érythème ou du site d'injection de la rougeur de brûlure ou de douleurs au site d'injection.

Immunogénicité

Le detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. In addition the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology sample handling timing of sample collection concomitant medications and underlying disease. For these reasons comparison of the incidence of antibodies to Onpattro in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products may be misleading.

Les anticorps anti-drogue contre ONPattro ont été évalués en mesurant des anticorps spécifiques à PEG2000-C-DMG, un composant lipidique exposé à la surface d'Onpattro. Dans les études cliniques contrôlées par placebo et en libre élaboration, 7 sur 194 (NULL,6%) patients atteints d'amylodose Hattr ont développé des anticorps anti-drogue pendant le traitement par onpattro. Un patient supplémentaire avait des anticorps anti-drogue préexistants. Il n'y avait aucune preuve d'un effet des anticorps anti-drogue sur la sécurité de l'efficacité clinique ou les profils pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques d'Onpattro. Bien que ces données ne démontrent pas un impact du développement des anticorps anti-drogue sur l'efficacité ou l'innocuité de l'ONPattro chez ces patients, les données disponibles sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives.

Expérience de commercialisation de la poste

Le following adverse reactions have been identified during postapproval use of Onpattro. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Les symptômes des réactions liées à la perfusion ont inclus la syncope [voir Avertissements et précautions ] et le prurit.

Interactions médicamenteuses pour onpattro

Aucune information fournie

Avertissements pour onpattro

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour onpattro

Réactions liées à la perfusion

Réaction liée à la perfusions (IRRs) have been observed in patients treated with Onpattro. In clinical studies all patients received premedication with a corticosteroid acetaminophen and antihistamines (H1 and H2 blockers) to reduce the risk of IRRs. In a controlled clinical study 19% of Onpattro-treated patients experienced IRRs compared to 9% of placebo-treated patients. Among Onpattro-treated patients who experienced an IRR 79% experienced the first IRR within the first 2 infusions. Le frequency of IRRs decreased over time. IRRs led to infusion interruption in 5% of patients. IRRs resulted in permanent discontinuation of Onpattro in less than 1% of patients in clinical studies. Across clinical studies the most common symptoms (reported in greater than 2% of patients) of IRRs with Onpattro were bouffée maux de dos nausée douleurs abdominales dyspnea and mal de tête [see Effets indésirables ]. Severe hypotension and syncope have been reported as symptoms of IRRs in the expanded access program and postmarketing setting.

Les patients devraient recevoir des prémédications le jour de la perfusion d'Onpattro au moins 60 minutes avant le début de la perfusion [voir Posologie et administration ]. Monitor patients during the infusion for signs and symptoms of IRRs. If an IRR occurs consider slowing or interrupting the Onpattro infusion and instituting medical management (e.g. corticosteroids or other symptomatic treatment) as clinically indicated. If the infusion is interrupted consider resuming at a slower infusion rate only if symptoms have resolved. In the case of a serious or life-threatening IRR the infusion should be discontinued and not resumed.

Certains patients qui connaissent les IRR peuvent bénéficier d'un taux de perfusion plus lent ou de doses supplémentaires ou plus élevées d'une ou plusieurs prémédiations avec des perfusions ultérieures pour réduire le risque de TRI [voir Posologie et administration ].

Réduction des taux sériques de vitamine A et supplémentation recommandée

Onpattro treatment leads to a decrease in serum vitamin A levels. Supplementation at the recommended daily allowance of vitamin A is advised for patients taking Onpattro. Higher doses than the recommended daily allowance of vitamin A should not be given to try to achieve normal serum vitamin A levels during treatment with Onpattro as serum vitamin A levels do not reflect the total vitamin A in the body.

Les patients doivent être référés à un ophtalmologiste s'ils développent des symptômes oculaires suggérant une carence en vitamine A (par exemple, la cécité nocturne).

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Patisiran-LC n'était pas cancérigène chez les souris TGRASH2 lorsqu'il était administré à des doses intraveineuses (IV) de 0 0,5 2 ou 6 mg / kg toutes les deux semaines pendant 26 semaines.

Mutagenèse

Patisiran-LC était négatif pour la génotoxicité en in vitro (test de mutagénicité bactérienne test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes sanguins périphériques humains) et en vain (Micronucleus de moelle osseuse de souris) Dosages.

Altération de la fertilité

L'administration intraveineuse (IV) de patisiran-LC (0 0,03 0,1 ou 0,3 mg / kg) ou un substitut spécifique (pharmacologiquement actif) (NULL,1 mg / kg) à des rats mâles toutes les deux semaines et tout au long de l'accouplement aux femmes non traitées n'a produit aucun effet indésirable sur la fertilité.

L'administration intraveineuse de patisiran-LC (0 0,15 0,50 ou 1,5 mg / kg) ou un substitut spécifique aux rongeurs (pharmacologiquement actif) (NULL,5 mg / kg) à des rats femelles chaque semaine pendant deux semaines avant l'accouplement et la poursuite de l'organogenèse n'a entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité ou sur le développement embryofetal.

Administration intraveineuse de Patisiran-LC (0 0,3 1 ou 2 mg / kg) aux singes adultes toutes les trois semaines pendant 39 semaines n'a produit aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs masculins ou sur la morphologie ou le nombre de spermatozoïdes.

Quelle dose de trazodone pour le sommeil

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Lere is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Onpattro during pregnancy. Physicians are encouraged to enroll pregnant patients or pregnant women may register themselves in the program by calling 1-877-256-9526 or by contacting [e-mail .

Résumé des risques

Lere are no available data on Onpattro use in pregnant women to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. Onpattro treatment leads to a decrease in serum vitamin A levels and vitamin A supplementation is advised for patients taking Onpattro. Vitamin A is essential for normal embryofetal development; however excessive levels of vitamin A are associated with adverse developmental effects. Le effects on the fetus of a reduction in maternal serum TTR caused by Onpattro and of vitamin A supplementation are unknown [see Pharmacologie clinique Avertissements et précautions ].

Dans les études animales, l'administration intraveineuse du complexe lipidique patianan (Patisiran-LC) aux lapins enceintes a entraîné une toxicité du développement (mortalité embryofétale et un poids corporel fœtal réduit) à des doses également associées à la toxicité maternelle. Aucun effet de développement défavorable n'a été observé lorsque le patisiran-LC ou un substitut spécifique aux rongeurs (pharmacologiquement actif) ont été administrés à des rats enceintes (voir Données ).

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue.

Données

Données sur les animaux

L'administration intraveineuse de Patianan LC (0 0,15 0,50 ou 1,5 mg / kg) ou un substitut spécifique aux rongeurs (pharmacologiquement actif) (NULL,5 mg / kg) à des rats femelles chaque semaine pendant deux semaines avant le développement et la poursuite de l'organogenèse n'a entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité ou le développement embryofetal.

L'administration intraveineuse de Patianan-LC (0 0,1 0,3 ou 0,6 mg / kg) aux lapins enceintes chaque semaine pendant la période d'organogenèse n'a produit aucun effet indésirable sur le développement embryofétal. Dans une étude distincte, Patisiran-LC (0 0,3 1 ou 2 mg / kg) a été administré aux lapins enceintes chaque semaine pendant la période d'organogenèse a entraîné une mortalité embryofétale et une réduction du poids fœtal au milieu et des doses élevées qui étaient associées à une toxicité maternelle.

L'administration intraveineuse de patisiran-LC (0 0,15 0,50 ou 1,5 mg / kg) ou un substitut spécifique au rongeur (NULL,5 mg / kg) à des rats enceintes chaque semaine tout au long de la grossesse et de la lactation n'a entraîné aucun effet de développement négatif sur la progéniture.

Lactation

Résumé des risques

Lere is no information regarding the presence of Onpattro in human milk the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. Le developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Onpattro and any potential adverse effects on the breastfed infant from Onpattro or from the underlying maternal condition.

Chez les rats en lactation, Patisiran n'a pas été détecté dans le lait; Cependant, les composants lipidiques (DLIN-MC3-DMA et PEG2000-C-DMG) étaient présents dans le lait.

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Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients ≥ 65 ans [voir Pharmacologie clinique ]. A total of 62 patients ≥65 years of age including 9 patients ≥75 years of age received Onpattro in the placebo-controlled study. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Trouble hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience hépatique légère (bilirubine ≤1 x uln et ast> 1 x uln ou bilirubine> 1,0 à 1,5 x uln) [voir Pharmacologie clinique ]. Onpattro has not been studied in patients with moderate or severe hepatic impairment.

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (taux de filtration glomérulaire estimé [EGFR] ≥30 à <90 mL/min/1.73m ² ) [voir Pharmacologie clinique ]. Onpattro has not been studied in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease.

Informations sur la surdose pour onpattro

Aucune information fournie

Contre-indications pour onpattro

Aucun.

Pharmacologie clinique for Onpattro

Mécanisme d'action

Patisiran est un siRNA double brin qui provoque une dégradation de l'ARNm de TTR mutant et de type sauvage par interférence d'ARN, ce qui entraîne une réduction des dépôts sériques de la protéine TTR et du TTR dans les tissus.

Pharmacodynamique

Le pharmacodynamic effects of Onpattro were evaluated in hATTR amyloidosis patients treated with 0.3 mg/kg Onpattro via intravenous infusion once every 3 weeks.

Le TTR sérique moyen a été réduit d'environ 80% dans les 10 à 14 jours après une seule dose. Avec un dosage répété toutes les 3 semaines, des réductions moyennes du TTR sérique après 9 et 18 mois de traitement étaient respectivement de 83% et 84%. La réduction maximale moyenne du TTR sérique sur 18 mois était de 88%. Des réductions de TTR similaires ont été observées quelle que soit la race de l'âge sexuel de mutation TTR ou la transplantation hépatique antérieure. Dans une étude qui varie d'une dose, une réduction de TTR a été maintenue sur l'intervalle de dosage avec le schéma posologique recommandé de 0,3 mg / kg toutes les 3 semaines par rapport à 0,3 mg / kg toutes les 4 semaines.

Le TTR sérique est un porteur de protéine de liaison au rétinol qui est impliqué dans le transport de la vitamine A dans le sang. Des réductions moyennes de la protéine sérique de liaison au rétinol de 45% et de la vitamine A sérique de 62% ont été observées sur 18 mois [voir Avertissements et précautions ].

Pharmacocinétique

Après une seule administration intraveineuse, l'exposition systémique à Patisiran augmente de manière linéaire et dose-proportionnelle sur la plage de 0,01 à 0,5 mg / kg. Plus de 95% de Patisiran dans la circulation est associé au complexe lipidique. Au régime de dosage recommandé de 0,3 mg / kg toutes les 3 semaines, l'état d'équilibre est atteint par 24 semaines de traitement. Les concentrations de pics à l'état d'équilibre moyen ± SD estimées (CMAX), les concentrations de creux (CTROUGH) et la surface sous la courbe (AUCτ) étaient de 7,15 ± 2,14 μg / ml 0,021 ± 0,044 μg / ml et 184 ± 159 μg · h / ml respectivement. L'accumulation d'AUCτ était de 3,2 fois à l'état d'équilibre par rapport à la première dose. Dans l'étude contrôlée par placebo, la variabilité inter-patiente de l'exposition aux patisiranes n'a pas entraîné de différences d'efficacité clinique (modification du MNIS 7 par rapport à la ligne de base) ou de l'innocuité (événements indésirables d'événements indésirables graves).

Distribution

La liaison à la protéine plasmatique de l'onpattro est faible avec ≤ 2,1% de liaison observée in vitro avec l'albumine sérique humaine et la glycoprotéine α1-acide humaine. Onpattro se distribue principalement au foie. Au régime de dosage recommandé de 0,3 mg / kg toutes les 3 semaines, le volume moyen de la distribution de la distribution de la distribution de Patisiran (VSS) était de 0,26 ± 0,20 L / kg.

Élimination

Le terminal elimination half-life (mean ± SD) of patisiran is 3.2 ± 1.8 days. Patisiran is mainly cleared through metabolism and the total body clearance (mean ± SD) at steady state (CLss) is 3.0 ± 2.5 mL/h/kg.

Métabolisme

Patisiran est métabolisé par des nucléases à des nucléotides de différentes longueurs.

Excrétion

Moins de 1% de la dose administrée de Patisiran est excrétée inchangée dans l'urine.

Populations spécifiques

La race d'âge (non-caucasien vs caucasienne) et la transplantation hépatique antérieure n'ont eu aucun impact sur la pharmacocinétique en régime permanent de la réduction des patisciens ou du TTR. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la population n'ont indiqué aucun impact de l'atteinte rénale légère ou modérée (EGFR ≥30 à <90 mL/min/1.73m ² ) ou une légère déficience hépatique (bilirubine ≤ 1 x uln et ast> 1 x uln ou bilirubine> 1,0 à 1,5 x uln) sur l'exposition aux patisiranes ou la réduction du TTR. Onpattro n'a pas été étudié chez des patients atteints d'une maladie rénale rénale sévère ou d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Études d'interaction médicamenteuse

Aucune étude officielle d'interaction médicamenteuse clinique n'a été réalisée. Les composants d'Onpattro ne sont pas des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes ou transporteurs du cytochrome P450 à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Patisiran n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450. Dans une analyse pharmacocinétique de la population, l'utilisation concomitante des inducteurs et inhibiteurs du CYP3A forts ou modérés n'a pas eu d'impact sur les paramètres pharmacocinétiques de Patisiran. Onpattro ne devrait pas provoquer des interactions médicamenteuses ou être affectées par les inhibiteurs ou les inducteurs des enzymes du cytochrome P450.

Études cliniques

Le efficacy of Onpattro was demonstrated in a randomized double-blind placebo-controlled multicenter clinical trial in adult patients with polyneuropathy caused by hATTR amyloidosis (NCT 01960348). Patients were randomized in a 2:1 ratio to receive Onpattro 0.3 mg/kg (N = 148) or placebo (N = 77) respectively via intravenous infusion once every 3 weeks for 18 months. All patients received premedication with a corticosteroid acetaminophen and H1 and H2 blockers. Ninety-three percent of Onpattro-treated patients and 62% of placebo-treated patients completed 18 months of the assigned treatment.

Le primary efficacy endpoint was the change from baseline to Month 18 in the modified Neuropathy Impairment Score +7 (7). Le 7 is an objective assessment of neuropathy and comprises the NIS and Modified +7 (+7) composite scores. In the version of the 7 used in the trial the NIS objectively measures deficits in cranial nerve function muscle strength and reflexes and the +7 assesses postural blood pressure quantitative sensory testing and peripheral nerve electrophysiology. Le maximum possible score was 304 points with higher scores representing a greater severity of disease.

Le clinical meaningfulness of effects on the 7 was assessed by the change from baseline to Month 18 in Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) total score. Le Norfolk Qol-DN scale is a patient-reported assessment that evaluates the subjective experience of neuropathy in the following domains: physical functioning/large fiber neuropathy activities of daily living symptoms small fiber neuropathy and autonomic neuropathy. Le version of the Norfolk Qol-DN that was used in the trial had a total score range from -4 to 136 with higher scores representing greater impairment.

Le changes from baseline to Month 18 on both the 7 and the Norfolk Qol-DN significantly favored Onpattro (Table 2 Figure 1 and Figure 3). Le distributions of changes in 7 and Norfolk Qol-DN scores from baseline to Month 18 by percent of patients are shown in Figure 2 and Figure 4 respectively.

Le changes from baseline to Month 18 in modified body mass index (mbmi) and gait speed (10-meter walk test) significantly favored Onpattro (Table 2).

Tableau 2: l'efficacité clinique résulte de l'étude contrôlée par placebo

Figure 1: Changement par rapport à la ligne de base dans le MNIS 7

Une diminution du MNIS 7 indique une amélioration. Δ Indique la différence de traitement entre les groupes montrée comme la différence moyenne LS (IC à 95%) pour le placebo ONPattro.

Figure 2: Histogramme de MNIS 7 Changement par rapport à la ligne de base au mois 18

7 change scores are rounded to the nearest whole number; last available post-baseline scores were used. Les catégories s'excluent mutuellement; Les patients décédés avant 18 mois sont résumés uniquement dans la catégorie des décès.

Figure 3: Changement de la ligne de base dans le score Norfolk Qol-DN

Une diminution du score NORFOLK QOL-DN indique une amélioration. Δ Indique la différence de traitement entre les groupes montrée comme la différence moyenne LS (IC à 95%) pour le placebo ONPattro.

Figure 4: Histogramme de Norfolk Qol-DN Changement par rapport à la ligne de base au mois 18

Norfolk Qol-DN change scores are rounded to the nearest whole number; last available post-baseline scores were used. Les catégories s'excluent mutuellement; Les patients décédés avant 18 mois sont résumés uniquement dans la catégorie des décès.

Les patients recevant OnPattro ont connu des améliorations similaires par rapport au placebo dans le score MNIS 7 et Norfolk QOL-DN dans tous les sous-groupes, y compris la région de la race sexuelle d'âge, le score NIS de l'état de mutation Val30Met et le stade de la maladie.

Informations sur les patients pour ONPattro

Réactions liées à la perfusion

Informer les patients sur les signes et symptômes des réactions liées à la perfusion (par exemple, la lutte contre la dyspnée de la dyspnée de la dyspnée syncope à la fréquence cardiaque accrue œdème facial). Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils ressentent des signes et des symptômes de réactions liées à la perfusion [voir Avertissements et précautions ].

Comment vous ressentez Citalopram

Supplémentation en vitamine A recommandée

Informer les patients que le traitement d'Onpattro entraîne une diminution des niveaux de vitamine A mesurés dans le sérum. Demandez aux patients de prendre l'allocation quotidienne recommandée de la vitamine A. conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent des symptômes oculaires suggérant une carence en vitamine A (par exemple. cécité nocturne ) et les référer à un ophtalmologiste s'ils développent ces symptômes [voir Avertissements et précautions ].

Grossesse

Instruisez les patients que s'ils sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes en prenant ONPATRO, ils devraient informer leur fournisseur de soins de santé. Conseiller les patientes en procréation du risque potentiel pour le fœtus. Encouragez les patients à vous inscrire au registre d'exposition à la grossesse d'Onpattro s'ils tombent enceintes tout en prenant Onepattro [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].