Riabni

AVERTISSEMENT

Réactions mortelles liées à la perfusion

Réactions liées à la perfusion

L'administration de produits du rituximab peut entraîner une grave réaction mortelle liée à la perfusion. Les décès dans les 24 heures suivant une perfusion de rituximab ont eu lieu. Environ 80% des réactions mortelles liées à la perfusion se sont produites en association avec la première perfusion. Surveiller de près les patients. Interrompre la perfusion de riabni pour des réactions graves et fournir un traitement médical pour les réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4 [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables ].

Réactions mucococutanées sévères

De graves, y compris des réactions mucococutanées mortelles, peuvent survenir chez les patients recevant des produits de rituximab [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)

La réactivation du VHB peut survenir chez les patients traités avec des produits du rituximab dans certains cas, entraînant une insuffisance hépatique de l'hépatite fulminante et une mort. Écranz tous les patients pour l'infection par le VHB avant le début du traitement et surveillez les patients pendant et après le traitement par riabni. Arrêter Riabni et les médicaments concomitants en cas de réactivation du VHB [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML), y compris le PML mortel, peut survenir chez les patients recevant des produits de rituximab [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables ].

Description de Riabni

Le rituximab-ARRRX est un anticorps kappa chimérique Murine / humain génétiquement modifié dirigée contre l'antigène CD20. Le rituximab-Arrx a un poids moléculaire approximatif de 145 kD. Le rituximab-ARRx est produit dans une culture de suspension de cellules mammifères (ovaire de hamster chinois) dans un milieu nutritif.

L'injection de riabni (rituximab-arrx) est une conservatrice stérile sans conservateur claire à légèrement opalescent incolore à une solution légèrement jaune pour une perfusion intraveineuse. Le riabni est fourni à une concentration de 10 mg / ml dans 100 mg / 10 ml ou 500 mg / 50 ml de flacons à dose unique. Chaque ml de solution contient 10 mg de rituximabarrx polysorbate 80 (NULL,7 mg) de chlorure de sodium (9 mg) de dihydrate de citrate de sodium (NULL,35 mg) et d'eau pour l'injection USP. L'acide chlorhydrique est utilisé pour ajuster le pH de la solution tampon. Le pH est de 6,5.

Effets indésirables

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Réactions liées à la perfusion [Voir avertissements et précautions (5.1)]
• Réactions mucococutanées sévères [Voir avertissements et précautions (5.2)]
• Réactivation de l'hépatite B avec une hépatite fulminante [Voir avertissements et précautions (5.3)]
• Leucoencéphalopathie progressive [Voir avertissements et précautions (5.4)]
• Syndrome de lyse tumorale [Voir avertissements et précautions (5.5)]
• Infections [Voir avertissements et précautions (5.6)]
• Effets indésirables cardiovasculaires [Voir avertissements et précautions (5.7)]
• Toxicité rénale [voir Avertissements et précautions (5.8)]
• Obstruction et perforation intestinale [Voir avertissements et précautions (5.9)]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Talonneries de cellules B

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au rituximab chez 3092 patients présentant des expositions allant d'une perfusion unique jusqu'à 2 ans. Le rituximab a été étudié dans les essais à un bras unique et contrôlé (n = 356 et n = 2427). La population comprenait 1180 patients atteints de lymphome à faible teneur ou folliculaire 927 patients atteints de patients DLBCL 676 avec une LLC et 309 patients avec une autre indication. La plupart des patients atteints de LNH ont reçu le rituximab comme une perfusion de 375 mg / m ² par perfusion donnée comme un seul agent chaque semaine pour jusqu'à 8 doses en combinaison avec chimiothérapie Pour jusqu'à 8 doses ou après une chimiothérapie pour jusqu'à 16 doses.

Les patients atteints de LLC ont reçu du rituximab 375 mg / m ² comme perfusion initiale suivie de 500 mg / m ² Pour jusqu'à 5 doses en combinaison avec la fludarabine et le cyclophosphamide. Soixante et onze pour cent des patients atteints de LLC ont reçu 6 cycles et 90% ont reçu au moins 3 cycles de thérapie à base de rituximab.

Les effets indésirables les plus courants du rituximab (incidence supérieure ou égale à 25%) observés dans les essais cliniques de patients atteints de LNH ont été les réactions liées à la perfusion Fièvre Lymphopénie Chills Infection et Asthénie.

Les réactions indésirables les plus courantes du rituximab (incidence supérieure ou égale à 25%) observées dans les essais cliniques de patients atteints de LLC étaient: les réactions liées à la perfusion et neutropénie .

Réactions liées à la perfusion
Dans la majorité des patients atteints de réactions liées à la perfusion de la LNH, constituées de chills de fièvre / rigueurs nausées prurit de l'hypotension angio-œdème, bronchospasme urticaire vomissements des étourdissements de la myalgie. Les réactions liées à la perfusion se sont généralement produites dans les 30 à 120 minutes suivant le début de la première perfusion et résolues avec le ralentissement ou l'interruption de la perfusion du rituximab et avec des soins de soutien (acétaminophène de diphénhydramine et solution saline intraveineuse). L'incidence des réactions liées à la perfusion a été la plus élevée lors de la première perfusion (77%) et a diminué avec chaque perfusion ultérieure [Voir avertissements et précautions (5.1)] . Chez les patients adultes atteints de LNH folliculaire non traitée auparavant ou du DLBCL non traité, qui n'a pas connu de réaction liée à la perfusion de 3 ou 4 de grade 3 au cycle 2, l'incidence de la perfusion de 90 minutes de la perfusion de grade 3-4 les réactions liées à la perfusion le jour de la journée. Pour les cycles 2-8, l'incidence des réactions liées à la perfusion de grade 3-4 le jour ou le jour après la perfusion de 90 minutes était de 2,8% (IC à 95% [1,3% 5,0%])) [Voir avertissements et précautions (5.1) Études cliniques (14.4)] .

Infections
Des infections graves (NCI-CTCAE grade 3 ou 4), y compris la septicémie, se sont produites chez moins de 5% des patients atteints de LNH dans les études à bras unique. L'incidence globale des infections était de 31% (bactérien 19% viral 10% inconnu 6% et fongique 1%) [Voir avertissements et précautions (5.6)] .

Dans des études contrôlées randomisées où le rituximab a été administré après une chimiothérapie pour le traitement de la LNH folliculaire ou de bas grade, le taux d'infection était plus élevé chez les patients qui ont reçu du rituximab. Chez des patients atteints de lymphome à cellules B diffus, les infections virales se sont produites plus fréquemment chez ceux qui ont reçu du rituximab.

Cytopénies et hypogammaglobulinémie
Chez les patients atteints de la LNH recevant des cytopénies au Rituximab en monothérapie au Rituximab NCI-CTC 3 et 4 ont été signalées chez 48% des patients. Il s'agit notamment de la lymphopénie (40%) de l'anémie (6%) de la leucopénie (4%) (3%) et de la thrombocytopénie (2%). La durée médiane de la lymphopénie était de 14 jours (plage 1−588 jours) et de la neutropénie était de 13 jours (plage 2−116 jours). Une seule occurrence d'une anémie aplasique transitoire (aplasie des cellules rouges pures) et de deux occurrences d'anémie hémolytique après un traitement au rituximab se sont produites pendant les études à bras unique.

Dans des études sur la monothérapie, une déplétion des cellules B induite par le rituximab s'est produite chez 70% à 80% des patients atteints de LNH. Une diminution des taux sériques d'IgM et d'IgG s'est produite chez 14% de ces patients.

Dans les essais de la LLC, la fréquence de neutropénie prolongée et de neutropénie tardive était plus élevée chez les patients traités par rituximab en combinaison avec la fludarabine et le cyclophosphamide (R-Fc) par rapport aux patients traités par FC. La neutropénie prolongée est définie comme une neutropénie de grade 3-4 qui n'a pas résolu entre 24 et 42 jours après la dernière dose de traitement de l'étude. La neutropénie tardive est définie comme une neutropénie de grade 3-4 commençant au moins 42 jours après la dernière dose de traitement.

Chez les patients atteints de LLC non traitée, la fréquence de la neutropénie prolongée était de 8,5% pour les patients qui ont reçu du R-Fc (n = 402) et 5,8% pour les patients qui ont reçu du FC (n = 398). Chez les patients qui n'avaient pas de neutropénie prolongée, la fréquence de la neutropénie tardive était de 14,8% des 209 patients qui ont reçu du R-FC et 4,3% des 230 patients qui ont reçu du FC.

Pour les patients atteints de LLC précédemment traitée, la fréquence de la neutropénie prolongée était de 24,8% pour les patients qui ont reçu du R-Fc (n = 274) et 19,1% pour les patients qui ont reçu du FC (n = 274). Chez les patients qui n'avaient pas de neutropénie prolongée, la fréquence de la neutropénie tardive était de 38,7% chez 160 patients qui ont reçu du R-FC et 13,6% des 147 patients qui ont reçu du FC.

La LNH de bas grade en rechute ou réfractaire

Les effets indésirables présentés dans le tableau 2 sont survenus chez 356 patients atteints de LNH à cellules B CD20 B de bas grade ou réfractaires en rechute ou folliculaire dans les lymphocytes B dans des études à bras unique du rituximab administré en tant qu'agent unique [Voir études cliniques (14.1)] . La plupart des patients ont reçu du rituximab 375 mg / m ² hebdomadaire pour 4 doses.

Tableau 2. Incidence des effets indésirables chez plus ou égal à 5% des patients atteints de rechute ou de réfractaire
La LNH de bas grade ou folliculaire recevant un rituximab à agent unique (n = 356) ^AB

Dans ces études de rituximab à bras unique, les oblitres de bronchiolite sont survenues pendant et jusqu'à 6 mois après la perfusion de rituximab.

NHL de bas grade ou folliculaire non traité auparavant

Dans l'étude de la LNH, 4 patients du bras R-CVP ont connu une incidence plus élevée de toxicité perfusionnelle et de neutropénie par rapport aux patients du bras CVP. The following adverse reactions occurred more frequently (greater than or equal to 5%) in patients receiving R-CVP compared to CVP alone: ​​rash (17% vs. 5%) cough (15% vs. 6%) flushing (14% vs. 3%) rigors (10% vs. 2%) pruritus (10% vs. 1%) neutropenia (8% vs. 3%) and chest tightness (7% vs. 1%) [Voir études cliniques (14.2)] .

Dans l'étude de la LNH 5, la collecte de données de sécurité détaillée était limitée à des réactions indésirables graves supérieures ou égales à 2 infections et à un grade supérieur ou égal à 3 réactions indésirables. Chez les patients recevant du rituximab en tant que traitement d'entretien à agent unique après le rituximab plus des infections de chimiothérapie ont été signalés plus fréquemment par rapport au bras d'observation (37% contre 22%). Grade 3-4 Les effets indésirables se produisant à une incidence plus élevée (supérieure à 2%) dans le groupe du rituximab étaient des infections (4% contre 1%) et une neutropénie (4% contre moins de 1%).

Dans l'étude de la LNH 6, les effets indésirables suivants ont été signalés plus fréquemment (supérieurs ou égaux à 5%) chez les patients recevant du rituximab suivant une CVP par rapport aux patients qui n'ont reçu aucune thérapie supplémentaire: neuropathie sensorielle périphérique (39% contre 14%) (35% vs 20%) neuropathie sensorielle périphérique (30% vs 18%) infection (19% vs 9%) PULLONICATION (18%) Infection (19% par rapport à 9%) PULLONAIRE PULLONAIRE (18%) Toxicité hépato-biliaire (17% contre 7%) éruption cutanée et / ou prurit (17% contre 5%) arthralgie (12% contre 3%) et gain de poids (11% contre 4%). La neutropénie était la seule réaction indésirable de grade 3 ou 4 qui s'est produite plus fréquemment (supérieure ou égale à 2%) dans le bras du rituximab par rapport à ceux qui n'ont reçu aucune thérapie supplémentaire (4% contre 1%) [Voir études cliniques (14.3)] .

Dlbcl

Dans les études NHL 7 (NCT00003150) et 8 [Voir études cliniques (14.3)] Les effets indésirables suivants, quelle que soit la gravité, ont été signalés plus fréquemment (supérieurs ou égaux à 5%) chez les patients plus élevés ou égaux à 60 ans recevant R-CHOP par rapport à CHOP seul: le trouble cardiaque de pyrexie (56% contre 46%) (31% vs 4%). La collecte détaillée des données de sécurité dans ces études a été principalement limitée aux effets indésirables de grade 3 et 4 et à de graves effets indésirables.

Dans l'étude 8 dans la LNH, une revue de la toxicité cardiaque a déterminé que les arythmies supraventriculaires ou la tachycardie représentaient la majeure partie de la différence de troubles cardiaques (NULL,5% pour R-CHOP vs 1,0% pour CHOP).

Les effets indésirables de grade 3 ou 4 suivants se sont produits plus fréquemment chez les patients du bras R-Chop par rapport à ceux du bras CHOP: thrombocytopénie (9% contre 7%) et trouble pulmonaire (6% contre 3%). D'autres effets indésirables de grade 3 ou 4 se produisant plus fréquemment chez les patients recevant R-CHOP étaient une infection virale (étude de la LNH 8) neutropénie (études de LNH 8 et 9 (NCT00064116)) et anémie (étude de la LNH 9).

Cll

Les données ci-dessous reflètent l'exposition au rituximab en combinaison avec la fludarabine et le cyclophosphamide chez 676 patients atteints de LLC dans l'étude de la LLC 1 (NCT00281918) ou l'étude CLL 2 (NCT00090051) [Voir études cliniques (14.5)] . La tranche d'âge était de 30 ans à 83 ans et 71% étaient des hommes. La collecte détaillée des données de sécurité dans l'étude 1 de la LLC a été limitée aux effets indésirables de grade 3 et 4 et à de graves effets indésirables.

Les effets indésirables liés à la perfusion ont été définis par l'un des événements indésirables suivants se produisant pendant ou dans les 24 heures suivant le début de la perfusion: Nausea pyrexia Chills Vomit d'hypotension et dyspnée.

Dans l'étude de la LLC 1, les réactions indésirables de grade 3 et 4 suivantes se sont produites plus fréquemment chez les patients traités par R-FC par rapport aux patients traités par FC: réactions liées à la perfusion (9% dans le bras R-FC) neutropénie (30% contre 19%) neutropénie fébrile (9% contre 6%) leukopénie (23% contre 12%) et pancytopénie (3% VS. 1%).

Dans l'étude de la LLC 2, les réactions indésirables de grade 3 ou 4 suivantes se sont produites plus fréquemment chez les patients traités par R-FC par rapport aux patients traités par FC: réactions liées à la perfusion (7% dans le bras R-FC) neutropénie (49% contre 44%) neutropénie fébrile (15% contre 12%) thrombocytopée (11% vs 9%) Hypotension (2% VS. 0%) (2% vs. <1%). Fifty-nine percent of R-FC-treated patients experienced an infusion-related reaction of any severity.

Polyarthrite rhumatoïde

Les données présentées ci-dessous reflètent l'expérience chez 2578 patients atteints de PR traités par rituximab dans des études contrôlées et à long terme ¹ avec une exposition totale de 5014 patients-années.

Parmi tous les patients exposés, les réactions indésirables rapportées chez plus de 10% des patients comprennent les réactions liées à la perfusion infection des voies respiratoires supérieures nasopharyngite infection des voies urinaires et bronchite.

Dans les études contrôlées par placebo, les patients ont reçu 2 ã - 500 mg ou 2 ã - 1000 mg de perfusions intraveineuses de rituximab ou de placebo en combinaison avec du méthotrexate pendant une période de 24 semaines. À partir de ces études, 938 patients traités par du rituximab (2 ã - 1000 mg) ou un placebo ont été regroupés (voir tableau 3). Les effets indésirables rapportés dans une plus grande ou égale à 5% des patients étaient une hypertension nausée nauséeuse infection des voies respiratoires supérieures arthralgie pyrexie et prurit (voir tableau 3). Les taux et les types de réactions indésirables chez les patients qui ont reçu du rituximab 2 ã— 500 mg étaient similaires à ceux observés chez les patients qui ont reçu du rituximab 2 ã— 1000 mg.

Tableau 3 *. Incidence de toutes les effets indésirables ** se produisant dans plus de 2% ou égal à 2% et au moins 1%
Supérieur au placebo chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans les études cliniques jusqu'à la semaine 24 (regroupées)

Réactions liées à la perfusion
Dans les études contrôlées par le Rituximab, Rituximab, 32% des patients traités par le rituximab ont connu une réaction indésirable pendant ou dans les 24 heures suivant leur première perfusion, contre 23% des patients traités par placebo recevant leur première perfusion. L'incidence des effets indésirables au cours de la période 24 heures sur 24 suivant le deuxième rituximab de perfusion ou le placebo a diminué respectivement à 11% et 13%. Les réactions aiguës liées à la perfusion (manifestes par la fièvre Chills Rigors Prurite urticaire / éruption cutanée Angio-œdème éternuant l'irritation de la gorge toux et / ou bronchospasme avec ou sans hypotension ou hypertension associée) ont été vécues par 27% des patients atteints de rituximabs après leur première infusion pour les patients traités par 19%. L'incidence de ces réactions liées à la perfusion aiguë après la deuxième perfusion de rituximab ou de placebo a diminué respectivement à 9% et 11%. Des réactions graves liées à la perfusion aiguë ont été subies par moins de 1% des patients dans l'un ou l'autre groupe de traitement. Les réactions liées à la perfusion aiguë ont nécessité une modification de la dose (arrêt de ralentissement ou d'interruption de la perfusion) chez 10% et 2% des patients recevant respectivement du rituximab ou du placebo après le premier cours. La proportion de patients présentant des réactions liées à la perfusion aiguë a diminué avec les cours ultérieurs de rituximab. L'administration de glucocorticoïdes intraveineuses avant les perfusions du rituximab a réduit l'incidence et la gravité de ces réactions, mais il n'y avait pas de bénéfice clairement de l'administration de glucocorticoïdes oraux pour la prévention des réactions liées à la perfusion aiguë. Les patients en études cliniques ont également reçu des antihistaminiques et de l'acétaminophène avant les perfusions du rituximab.

Infections
In the pooled placebo-controlled studies 39% of patients in the rituximab group experienced an infection of any type compared to 34% of patients in the placebo group. Les infections les plus courantes étaient les infections des voies respiratoires supérieures de nasopharyngite infections des voies urinaires et la sinusite.

L'incidence des infections graves était de 2% chez les patients traités au rituximab et 1% dans le groupe placebo.

Dans l'expérience du rituximab chez 2578 patients atteints de PR, le taux d'infections graves était de 4,31 pour 100 ans. Les infections graves les plus courantes (supérieures ou égales à 0,5%) étaient une pneumonie ou des infections des voies respiratoires inférieures de cellulite et des infections des voies urinaires. Les infections graves mortelles comprenaient la septicémie de pneumonie et la colite. Les taux d'infection grave sont restés stables chez les patients recevant des cours ultérieurs. En 185, les patients atteints de PR traités par le rituximab atteints de maladie active ont un traitement ultérieur avec un DMARD biologique dont la majorité étaient des antagonistes du TNF ne semblaient pas augmenter le taux d'infection grave. Treize infections graves ont été observées en 186,1 années de patient (NULL,99 pour 100 années de patient) avant l'exposition et 10 ont été observées en 182,3 années de patient (NULL,49 pour 100 ans) après exposition.

Effets indésirables cardiovasculaires
Dans les études contrôlées par placebo regroupées, la proportion de patients présentant des réactions cardiovasculaires graves était respectivement de 1,7% et 1,3% dans les groupes de rituximab et de traitement placebo. Trois décès cardiovasculaires se sont produits au cours de la période en double aveugle des études RA, y compris tous les schémas de rituximab (3/769 = 0,4%) par rapport à aucun dans le groupe de traitement placebo (0/389).

Dans l'expérience avec le rituximab chez 2578 patients atteints de PR, le taux de réactions cardiaques graves était de 1,93 pour 100 années de patient. Le taux d'infarctus du myocarde (IM) était de 0,56 pour 100 ans (28 événements chez 26 patients), ce qui est conforme aux taux d'IM dans la population générale de PR. Ces taux n'ont pas augmenté par rapport à trois cours de rituximab.

Étant donné que les patients atteints de PR présentent un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport à la population générale que les patients atteints de PR doivent être surveillés tout au long de la perfusion et le riabni devrait être interrompu en cas d'événement cardiaque grave ou potentiellement mortel.

Hypophosphatémie et hyperuricémie
Dans les études contrôlées contre placebo, une hypophosphatémie nouvellement occurcissante (moins de 2,0 mg / dL) a été observée dans 12% (67/540) des patients sous rituximab contre 10% (39/398) des patients sous placebo. L'hypophosphatémie était plus fréquente chez les patients qui ont reçu des corticostéroïdes. Une hyperuricémie nouvellement octroyante (supérieure à 10 mg / dL) a été observée dans 1,5% (8/540) des patients sous rituximab contre 0,3% (1/398) des patients sous placebo.

Dans l'expérience avec le rituximab chez les patients PR, une hypophosphatémie nouvellement occurveteuse a été observée chez 21% (528/2570) des patients et une hyperuricémie nouvellement occurvante a été observée chez 2% (56/2570) des patients. La majorité de l'hypophosphatémie observée s'est produite au moment des infusions et était transitoire.

Retraitement chez les patients atteints de PR

Dans l'expérience du rituximab chez les patients atteints de PR 2578 patients ont été exposés au rituximab et ont reçu jusqu'à 10 cours de rituximab dans les essais cliniques de PR avec 1890 1043 et 425 patients ayant reçu respectivement au moins deux et quatre cours. La plupart des patients qui ont reçu des cours supplémentaires l'ont fait 24 semaines ou plus après le cours précédent et aucun n'a été retiré plus tôt que 16 semaines. Les taux et les types de réactions indésirables signalés pour les cours ultérieurs de rituximab étaient similaires aux taux et aux types observés pour un seul cours de rituximab.

Dans l'étude RA 2 où tous les patients ont initialement reçu du rituximab, le profil de sécurité des patients qui ont été retirés avec du rituximab étaient similaires à ceux qui ont été retirés avec un placebo [Voir les études cliniques (14.6) et le dosage et l'administration (2.5)] .

Granulomatose avec polyangiite (GPA) (granulomatose de Wegener) et polyangiite microscopique (MPA)

Traitement d'induction des patients adultes atteints de GPA / MPA actif (étude GPA / MPA 1)

The data presented below from GPA/MPA Study 1 (NCT00104299) reflect the experience in 197 adult patients with active GPA and MPA treated with rituximab or cyclophosphamide in a single controlled study which was conducted in two phases: a 6-month randomized double-blind double-dummy active-controlled remission induction phase and an additional 12-month remission maintenance phase [Voir études cliniques (14.7)] . Au cours de la phase d'induction de 6 mois, la phase 197, les patients atteints de GPA et de MPA ont été randomisés pour soit le rituximab 375 mg / m / m ² Une fois chaque semaine pendant 4 semaines plus les glucocorticoïdes ou le cyclophosphamide oral 2 mg / kg par jour (ajusté pour la fonction des globules blancs de la fonction rénale et d'autres facteurs) plus les glucocorticoïdes pour induire une rémission. Une fois la rémission obtenue ou à la fin de la période d'induction de rémission de 6 mois, le groupe de cyclophosphamide a reçu de l'azathioprine pour maintenir la rémission. Le groupe du rituximab n'a pas reçu de thérapie supplémentaire pour maintenir la rémission. L'analyse principale était à la fin de la période d'induction de rémission de 6 mois et les résultats de sécurité pour cette période sont décrits ci-dessous.

Les effets indésirables présentés ci-dessous dans le tableau 4 étaient des événements indésirables qui se sont produits à un taux supérieur ou égal à 10% dans le groupe du rituximab. Ce tableau reflète l'expérience chez 99 patients atteints de GPA et de MPA traités par rituximab avec un total de 47,6 patients-années d'observation et 98 patients GPA et MPA traités par cyclophosphamide avec un total de 47,0 années d'observation des patients. L'infection était la catégorie les plus courantes d'événements indésirables signalés (47-62%) et est discuté ci-dessous.

Tableau 4. Incidence de toutes les effets indésirables se produisant dans plus ou égal à 10%
Patients traités au rituximab avec GPA actif et MPA dans l'étude GPA / MPA 1 jusqu'au mois 6 *

Réactions liées à la perfusion
Réactions liées à la perfusion in Étude GPA / MPA 1 were defined as any adverse event occurring within 24 hours of an infusion et considered to be infusion-related by inveStigators. Among the 99 patients treated with rituximAB 12% experienced at leaSt one infusion-related reaction compared with 11% of the 98 patients in the cyclophosphamide group. Réactions liées à la perfusion included cytokine release syndrome flushing throat irritation et tremor. In the rituximAB group the proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 12% 5% 4% et 1% following the firSt second third et fourth infusions respectively. Patients were pre-medicated with antihiStamine et acetaminophen before each rituximAB infusion et were on background oral corticoSteroids which may have mitigated or masked an infusion-related reaction; however there is insufficient evidence to determine whether premedication diminishes the frequency or severity of infusion-related reactions.

Infections
Dans l'étude GPA / MPA 1 62% (61/99) des patients du groupe du rituximab ont connu une infection de tout type par rapport à 47% (46/98) Les patients du groupe cyclophosphamide au mois 6. Les infections les plus courantes dans le groupe de rituximab ont été des infections ultérieures et des herbes au zona.

L'incidence des infections graves était de 11% chez les patients traités au rituximab et 10% chez les patients traités par le cyclophosphamide avec des taux d'environ 25 et 28 pour 100 années-années respectivement. L'infection sérieuse la plus courante était la pneumonie.

Hypogammaglobulinémie
Hypogammaglobulinémie (IgA IgG or IgM below the lower limit of normal) has been observed in patients with GPA et MPA treated with rituximAB in Étude GPA / MPA 1. At 6 mois in the rituximAB group 27% 58% et 51% of patients with normal immunoglobulin levels at baseline had low IgA IgG et IgM levels respectively compared to 25% 50% et 46% in the cyclophosphamide group.

Traitement de suivi des patients adultes atteints de GPA / MPA qui ont obtenu un contrôle de la maladie avec traitement par induction (étude GPA / MPA 2)

Dans GPA / MPA Study 2 (NCT00748644), une étude clinique contrôlée en ouverture [Voir études cliniques (14.7)] L'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité du rituximab non limité aux non-U.S. Le rituximab non autorisé par U.S. est séparé de deux semaines le jour 1 et 15 suivi d'une perfusion intraveineuse de 500 mg tous les 6 mois pendant 18 mois.

Le profil de sécurité était cohérent avec le profil de sécurité du rituximab dans RA GPA et MPA.

Réactions liées à la perfusion
Dans l'étude GPA / MPA 2 7/57 (12%) des patients dans le bras de rituximab non autorisé par U.S. L'incidence des symptômes du TRI était la plus élevée pendant ou après la première perfusion (9%) et diminuée avec les perfusions ultérieures (moins de 4%). Un patient a eu deux IRR graves, deux IRR ont conduit à une modification de la dose et aucun IRR n'a été grave ou a conduit au retrait de l'étude.

Infections
Dans l'étude GPA / MPA 2 30/57 (53%) des patients dans le bras de rituximab non limité non limité et 33/58 (57%) dans le bras azathioprine ont signalé des infections. L'incidence de toutes les infections de grade était similaire entre les bras. L'incidence des infections graves était similaire dans les deux bras (12%). L'infection grave la plus souvent signalée dans le groupe était une bronchite légère ou modérée.

Étude d'observation à long terme avec le rituximab chez les patients atteints de GPA / MPA (étude GPA / MPA 3)

Dans une étude de sécurité observationnelle à long terme (NCT01613599), 97 patients atteints de GPA ou de MPA ont reçu un traitement avec du rituximab (moyenne de 8 perfusions [plage 1-28]) pendant jusqu'à 4 ans selon la pratique et la discrétion standard du médecin. La majorité des patients ont reçu des doses allant de 500 mg à 1000 mg environ tous les 6 mois. Le profil de sécurité était cohérent avec le profil de sécurité du rituximab dans RA GPA et MPA.

Pemphigus vulgaris (PV)

Étude PV 1

Étude PV 1 (NCT00784589) a retomized controlled multicenter open-lABel Study evaluated the efficacy et safety of non-U.S.-licensed rituximAB in combination with short-term prednisone compared to prednisone monotherapy in 90 patients (74 Pemphigus vulgaris [PV] patients et 16 Pemphigus Foliaceus [PF] patients) [Voir études cliniques (14.8)] . Les résultats de sécurité pour la population de patients PV au cours de la période de traitement de 24 mois sont décrits ci-dessous.

Le profil de sécurité du rituximab non limité aux U.S. chez les patients atteints de PV était cohérent avec celui observé chez les patients atteints de RA et de GPA traités au rituximab [voir les effets indésirables (6.1)] .

Les effets indésirables de l'étude PV 1 sont présentés ci-dessous dans le tableau 5 et étaient des événements indésirables qui se sont produits à un rythme supérieur ou égal à 5% parmi les patients PV traités par un groupe non limité avec un rituximab non limité et au moins 2% de la différence absolue dans le groupe de monothérapie à la monothérapie jusqu'à un mois. Le rituximab s'est retiré en raison des effets indésirables. L'étude clinique n'a pas inclus un nombre suffisant de patients pour permettre une comparaison directe des taux de réaction indésirable entre les groupes de traitement.

Tableau 5. Incidence de toutes les effets indésirables se produisant dans plus ou égal à 5% parmi PV
Patients traités par un rituximab non limité aux U.S. et avec au moins 2% de différence absolue en
Incidence entre le groupe traité avec un rituximab non limité aux U.S. avec une prednisone à court terme
et the Group Treated with Prednisone Monotherapy in Étude PV 1 (Up to Month 24)

Réactions liées à la perfusion
Réactions liées à la perfusion were the moSt commonly reported adverse drug reactions (58% 22 patients). All infusion-related reactions were mild to moderate (Grade 1 or 2) except one Grade 3 serious infusion-related reaction (arthralgia) associated with the Month 12 maintenance infusion. The proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 29% (11 patients) 40% (15 patients) 13% (5 patients) et 10% (4 patients) following the firSt second third et fourth infusions respectively. No patients were withdrawn from treatment due to infusion-related reactions. Symptoms of infusion-related reactions were similar in type et severity to those seen in RA et GPA et MPA patients [voir les effets indésirables (6.1)] .

Infections
Quatorze patients (37%) dans le groupe traités avec un rituximab non limité aux U.S. Les infections les plus courantes dans le groupe traitées avec un rituximab non limité aux U.S. étaient l'infection fongique et la conjonctivite fongique des voies urinaires d'herpès zoster. Trois patients (8%) dans le groupe traités avec un rituximab non limité non sous licence ont connu un total de 5 infections graves (pneumocystis jirovecii pneumonie thrombose thrombose intervertébrale infection à l'infection à la staphylococccire septis) et 1 patient (3%) dans le groupe de pré-présone pneumonie).

Dose recommandée d'aspirine pour les adultes

Étude PV 2

Dans l'étude PV 2 (NCT02383589), une étude multicentrique à double comparateur actif randomisé à double aveugle randomisé évaluant l'efficacité et la sécurité du rituximab par rapport au mofetil mycophénolate (MMF) chez les patients atteints de PV modérée 1000 mg IV le jour de l'étude 15 répétés aux semaines 24 et 26) jusqu'à 52 semaines [Voir études cliniques (14.8)] .

Dans l'étude PV 2, l'ADR définie comme des événements indésirables se produisant dans un plus ou égal à 5% des patients dans les bras du rituximab et évalués comme liés sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6. Incidence de toutes les effets indésirables se produisant dans plus ou égal à 5%
Rituximab-treated Pemphigus vulgaris Patients (N = 67) from Étude PV 2 (up to Week 52)

Réactions liées à la perfusion
Dans l'étude PV, 2 IRR se sont produits principalement lors de la première perfusion et la fréquence des IRR a diminué avec les perfusions ultérieures: 17,9% 4,7% 3,5% et 3,5% des patients ont connu des IRR au premier deuxième et quatrième perfusions respectivement. Chez 11/15, les patients qui ont connu au moins un TRI, les IRR étaient de grade 1 ou 2. Dans 4/15, des patients supérieurs ou égaux à 3 IRR ont été signalés et conduits à l'arrêt du traitement du rituximab; Trois des quatre patients ont subi des TRI graves [mortelles] graves. Des IRR graves se sont produits au premier (2 patients) ou à la deuxième (1 patient) perfusion et résolu avec un traitement symptomatique.

Infections
Dans l'étude PV 2 42/67 patients (NULL,7%) dans le bras du rituximab ont connu des infections. Les infections les plus courantes dans le bras du rituximab étaient la nasopharyngite des voies respiratoires supérieures et la candidose orale et l'infection des voies urinaires. Six patients (9%) dans le bras du rituximab ont connu des infections graves.

Anomalies de laboratoire
Dans l'étude PV 2 dans le ARM du Rituximab, les diminutions transitoires des lymphocytes à cellules T et du niveau de phosphore ont été très couramment observées après la infusion. Dans certains cas, un traitement de l'hypophosphatémie était nécessaire.

Hypogammaglobulinémie (IgG or IgM below the lower limit of normal) including prolonged hypogammaglobulinemia (defined as Ig levels below lower limit of normal for at leaSt 4 months) was observed in Étude PV 2. Based on levels less than LLN measured at Week 16 Week 24 Week 40 et Week 52 16.4% (11/67) of patients with normal baseline immunoglobulins had prolonged hypogammaglobulinemia (10 patients †IgM 1 patient †both IgG et IgM) after treatment with rituximAB.

Immunogénicité

L'incidence observée des anticorps anti-drogue dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Les différences dans les méthodes de test empêchent des comparaisons significatives de l'incidence des anticorps anti-drogue dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps anti-drogue dans d'autres études, y compris celles du rituximab ou d'autres produits du rituximab.

L'utilisation d'un anticorps anti-rituximab ELISA Assay a été détectée chez 4 des 356 (NULL,1%) patients atteints de LNH de bas grade ou folliculaire recevant du rituximab à agent unique. Trois des quatre patients avaient une réponse clinique objective.

Un total de 273/2578 (11%) patients atteints de PR ont été testés positifs pour les anticorps anti-rituximab à tout moment après avoir reçu le rituximab. La positivité des anticorps anti-rituximab n'était pas associée à des taux accrus de réactions liées à la perfusion ou à d'autres événements indésirables. Lors du traitement supplémentaire, les proportions de patients présentant des réactions liées à la perfusion étaient similaires entre les patients positifs et négatifs antifultumiab et la plupart des réactions étaient légères à modérées. Quatre patients atteints d'anticorps anti-rituximab positifs ont eu des réactions graves liées à la perfusion et la relation temporelle entre la positivité des anticorps anti-rituximab et la réaction liée à la perfusion était variable.

Un total de 23/99 (23%) des patients adultes traités au rituximab atteints de GPA et de MPA ont développé des anticorps anti-rituximab par 18 mois dans l'étude GPA / MPA 1. La pertinence clinique de la formation d'anticorps anti-rituximab chez les patients adultes traités au rituximab n'est pas clair.

En utilisant un nouvel test ELISA, un total de 19/34 (56%) patients atteints de PV qui ont été traités avec un rituximab non autorisé par U.S. Avait de l'ADA amélioré par le traitement). La pertinence clinique de la formation d'anticorps anti-rituximab chez les patients PV traités au rituximab n'est pas clair.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du rituximab. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Hématologique: Pancytopénie prolongée Hypoplasie Grade 3-4 Syndrome d'hyperviscosité de neutropénia prolongée ou tardif dans la macroglobulinémie prolongée hypogammaglobulinémique prolongée. [Voir avertissements et précautions (5.6)] .
• Cardiaque: insuffisance cardiaque mortelle.
• Événements immunitaires / auto-immunes: uvéite optique névrite vascularite vascularite pleurite lupus syndrome de la maladie du sérum arthrite polyarticulaire et vascularite avec éruption cutanée.
• Infection: viral infections including progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) increase in fatal infections in HIV-associated lymphoma et a reported increased incidence of Grade 3 et 4 infections [Voir avertissements et précautions (5.6)] .
• Néoplasie: progression de la maladie du sarcome de Kaposi.
• Peau: réactions mucocutanées sévères pyoderma gangrenosum (y compris la présentation génitale).
• Gastro-intestinal: obstruction et perforation intestinale.
• Pulmonaire: bronchiolite mortelle oblitérante et maladie pulmonaire interstitielle mortelle.
• Système nerveux: syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES) / syndrome de leucoencéphalopathie postérieur réversible (RPLS).

Interactions médicamenteuses pour Riabni

Les études formelles d'interaction médicamenteuse n'ont pas été réalisées avec des produits du rituximab. Chez les patients atteints de rituximab, n'a pas modifié l'exposition systémique à la fludarabine ou au cyclophosphamide. Dans les essais cliniques des patients atteints d'administration concomitante de PR de méthotrexate ou de cyclophosphamide n'a pas modifié la pharmacocinétique du rituximab.

Avertissements pour Riabni

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Riabni

Réactions liées à la perfusion

Rituximab products can cause severe including fatal infusion-related reactions. Severe reactions typically occurred during the firSt infusion with time to onset of 30−120 minutes. Rituximab product-induced infusion-related reactions et sequelae include urticaria hypotension Hypoxie de l'œdème angio syndrome de détresse respiratoire infarctus du myocarde fibrillation ventriculaire cardiogénique choc événements anaphylactoïdes ou mort.

Prémédicates avec un antihistaminique et un acétaminophène avant le dosage. Pour les patients RA GPA et MPA et PV, méthylprednisolone 100 mg par voie intraveineuse ou son équivalent est recommandé 30 minutes avant chaque perfusion. Instituer la gestion médicale (par exemple les bronchodilators ou l'oxygène des glucocorticoïdes épinéphrine ou l'oxygène) pour les réactions liées à la perfusion selon les besoins. Selon la gravité de la réaction liée à la perfusion et les interventions requises interrompent temporairement ou définitivement Riabni. La perfusion de curriculum vitae à une réduction minimale de 50% du taux après la résolution des symptômes. Surveillez de près les patients suivants: Ceux qui ont des conditions cardiaques ou pulmonaires préexistantes qui ont connu des effets indésirables cardiopulmonaires antérieurs et ceux qui ont un nombre élevé de cellules malignes en circulation (supérieure à ou 25000 / mm ³ ) [Voir avertissements et précautions (5.7) réactions indésirables (6.1)] .

Réactions mucococutanées sévères

Des réactions mucocutanées certains avec des résultats mortels peuvent survenir chez les patients traités avec des produits du rituximab. Ces réactions incluent le paraneoplastique Pemphigus Stevens-Johnson Syndrome de la dermatite lichénoïde de la dermatite vésiculobullous et la nécrolyse épidermique toxique. Le début de ces réactions a été variable et comprend des rapports avec début le premier jour de l'exposition au rituximab. Arrêtez le riabni chez les patients qui éprouvent une réaction mucocutanée sévère. La sécurité de la ré-administration des produits du rituximab aux patients atteints de réactions mucocutanées graves n'a pas été déterminée.

Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)

La réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) dans certains cas entraînant une insuffisance hépatique de l'hépatite fulminante et une mort peut survenir chez des patients traités par des médicaments classés comme des anticorps cytolytiques dirigés par CD20, y compris des produits du rituximab. Des cas ont été signalés chez les patients qui sont positifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) et également chez les patients hbsag négatifs mais qui sont positifs en anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBC). La réactivation s'est également produite chez les patients qui semblent avoir résolu l'infection à l'hépatite B (c'est-à-dire un anticorps de surface HBSAG négatif anti-HBC et de surface de l'hépatite B [anti-HBS] positif).

La réactivation du VHB est définie comme une augmentation brutale de la réplication du VHB se manifestant comme une augmentation rapide des taux sériques d'ADN du VHB ou de la détection de HBSAG chez une personne qui était auparavant HBSAG négative et anti-HBC positive. La réactivation de la réplication du VHB est souvent suivie par l'hépatite, c'est-à-dire l'augmentation des niveaux de transaminase. Dans les cas graves, une augmentation des niveaux de bilirubine insuffisance hépatique et la mort peuvent survenir.

Écranz tous les patients pour l'infection par le VHB en mesurant HBSAG et anti-HBC avant de lancer un traitement avec Riabni. Pour les patients qui montrent des preuves d'une infection antérieure de l'hépatite B (HBSAg positif [quel que soit le statut d'anticorps] ou le HBSAg négatif mais anti-HBC positif) consulter les médecins expertise dans la gestion de l'hépatite B concernant la surveillance et la considération pour le VHB antiviral Thérapie avant et / ou pendant le traitement de Riabni.

Surveillez les patients avec des preuves d'une infection actuelle ou antérieure du VHB pour les signes cliniques et en laboratoire de l'hépatite ou de la réactivation du VHB pendant et pendant plusieurs mois après le traitement par riabni. La réactivation du VHB a été signalée jusqu'à 24 mois après la fin du traitement au rituximab.

Chez les patients qui développent la réactivation du VHB pendant que sur Riabni interrompent immédiatement le riabni et toute chimiothérapie concomitante et instituent un traitement approprié. Des données insuffisantes existent sur la sécurité de la reprise du traitement Riabni chez les patients qui développent une réactivation du VHB. La reprise du traitement de Riabni chez les patients dont les résolus réactivation du VHB devraient être discutés avec des médecins ayant une expertise dans la gestion du VHB.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML)

L'infection par le virus JC entraînant un PML et une mort peut survenir chez les patients traités par le produit du rituximab atteints de tumeurs malignes hématologiques ou avec des maladies auto-immunes. La majorité des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques diagnostiqués avec un PML ont reçu du rituximab en combinaison avec la chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les patients atteints de maladies auto-immunes avaient un traitement immunosuppresseur antérieur ou simultané. La plupart des cas de PML ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant leur dernière perfusion de rituximab.

Considérez le diagnostic de PML chez tout patient présentant des manifestations neurologiques de la nouvelle apparition. L'évaluation de la PML comprend, mais sans s'y limiter, la consultation avec une IRM cérébrale et une ponction lombaire neurologue.

Arrêtez le riabni et envisagez l'arrêt ou la réduction de toute chimiothérapie concomitante ou thérapie immunosuppressive chez les patients qui développent un LMP.

Syndrome de lyse tumorale (TLS)

Insuffisance rénale aiguë hyperkaliémie hypocalcémie hyperuricémie ou hyperphosphatémie à partir de lyse tumorale, parfois mortelle, peut se produire dans les 12 ans 24 heures après la première perfusion de produits de rituximab chez les patients atteints de LNH. Un nombre élevé de cellules malignes en circulation (supérieures ou égales à 25000 / mm ³ ) ou une charge tumorale élevée confère un plus grand risque de TLS.

Administrer une hydratation intraveineuse agressive et un traitement anti-hyperuricémique chez les patients à haut risque de TLS. Les anomalies d'électrolyte correctes surveillent la fonction rénale et l'équilibre des fluides et administrer les soins de soutien, y compris la dialyse, comme indiqué [Voir avertissements et précautions (5.8)] .

Infections

Les graves fongiques bactériennes mortelles et les infections virales nouvelles ou réactivées peuvent se produire pendant et après la fin de la thérapie basée sur les produits du rituximab. Des infections ont été signalées chez certains patients présentant une hypogammaglobulinémie prolongée (définie comme une hypogammaglobulinémie supérieure à 11 mois après l'exposition au rituximab). Infections virales nouvelles ou réactivées incluses cytomégalovirus Virus d'herpès simplex parvovirus B19 Virus Virus Virus du Nil ouest du Nil ouest et C. interrompre le riabni pour les infections graves et instituer une thérapie anti-in-infectieuse appropriée [Voir les effets indésirables (6.1 6.3)] . Le riabni n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients atteints d'infections actives graves.

Effets indésirables cardiovasculaires

Les effets indésirables cardiaques, notamment l'infarctus du myocarde de la fibrillation ventriculaire et le choc cardiogénique, peuvent survenir chez les patients recevant des produits de rituximab. Arrêt des infusions pour les arythmies cardiaques graves ou potentiellement mortelles. Effectuer une surveillance cardiaque pendant et après toutes les infusions de riabni pour les patients qui développent des arythmies cliniquement significatives ou qui ont des antécédents d'arythmie ou d'angine [voir les effets indésirables (6.1)] .

Toxicité rénale

Une toxicité rénale mortelle peut se produire sévère après l'administration de produits du rituximab chez les patients atteints de LNH. La toxicité rénale s'est produite chez les patients qui souffrent du syndrome de lyse tumorale et chez les patients atteints de traitement par cisplatine concomitant dans les patients atteints de LNH pendant les essais cliniques. La combinaison de cisplatine et de riabni n'est pas un régime de traitement approuvé. Surveillez étroitement aux signes d'insuffisance rénale et interrompez le riabni chez les patients avec une créatinine sérique ou une oligurie en hausse [Voir avertissements et précautions (5.5)] .

Obstruction et perforation intestinale

L'obstruction et la perforation de l'intestin abdominal dans certains cas entraînant une mort peuvent survenir chez les patients recevant des produits de rituximab en combinaison avec la chimiothérapie. Dans les rapports post-commercialisation, le temps moyen pour la perforation gastro-intestinale documentée était de 6 jours (plage 1−77) chez les patients atteints de LNH. Évaluer si des symptômes d'obstruction tels que des douleurs abdominales ou des vomissements répétés se produisent.

Immunisation

La sécurité de l'immunisation avec des vaccins viraux vivants après une thérapie de produit du rituximab n'a pas été étudié et la vaccination avec des vaccins à virus vivant n'est pas recommandée avant ni pendant le traitement.

Pour les patients traités par des médecins Riabni, devraient passer en revue le statut de vaccination du patient et les patients devraient être mis à jour avec toutes les immunisations en accord avec les directives actuelles de la immunisation avant de lancer Riabni et d'administrer des vaccins sans vie au moins 4 semaines avant le cours de Riabni.

L'effet du rituximab sur les réponses immunitaires a été évalué dans une étude contrôlée randomisée chez les patients atteints de PR traités par rituximab et méthotrexate (MTX) par rapport aux patients traités par MTX seuls. Une réponse à la vaccination pneumococcique (un antigène indépendant des cellules T) telle que mesurée par une augmentation des titres d'anticorps à au moins 6 des 12 sérotypes était plus faible chez les patients traités par rituximab plus MTX par rapport aux patients traités par MTX seuls (19% contre 61%). Une proportion plus faible de patients dans le groupe Rituximab Plus MTX a développé des niveaux détectables d'anticorps d'hémocyanine anti-trou de colorant anti-cohole (un nouvel antigène protéique) après vaccination par rapport aux patients sous MTX seuls (47% contre 93%).

Une réponse positive au vaccin toxoïde tétanique (un antigène dépendant des cellules T avec immunité existante) était similaire chez les patients traités par rituximab plus MTX par rapport aux patients sous MTX seuls (39% contre 42%). La proportion de patients conservant un test cutané de Candida positif (pour évaluer l'hypersensibilité de type retardé) était également similaire (77% des patients sous rituximab plus MTX contre 70% des patients sous MTX seul).

La plupart des patients du groupe traité au rituximab avaient un nombre de cellules B en dessous de la limite inférieure de la normale au moment de la vaccination. Les implications cliniques de ces résultats ne sont pas connues.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des produits de données humaines, les produits du rituximab peuvent causer des dommages fœtaux en raison de la lymphocytopénie à cellules B chez les nourrissons exposés in utero. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace tout en recevant du riabni et pendant 12 mois après la dernière dose [Voir utilisation dans des populations spécifiques (8.1 8.3)] .

Utilisation concomitante avec d'autres agents biologiques et DMARD autres que le méthotrexate dans la RA GPA et le MPA PV

Des données limitées sont disponibles sur l'innocuité de l'utilisation d'agents biologiques ou de médicaments antirhumatiques modifiant les maladies (DMARD) autres que le méthotrexate chez les patients atteints de PR présentant une déplétion périphérique des cellules B après un traitement par du rituximab. Observez de près les patients pour des signes d'infection si des agents biologiques et / ou des ARM sont utilisés concomitamment. L'utilisation d'immunosuppresseurs concomitants autres que les corticostéroïdes n'a pas été étudiée chez les patients GPA ou MPA ou PV présentant une déplétion périphérique des cellules B après un traitement avec des produits du rituximab.

Utilisation chez les patients atteints de PR qui n'ont pas eu de réponse inadéquate préalable aux antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF)

Bien que l'efficacité du rituximab ait été soutenue dans quatre essais contrôlés chez les patients atteints de PR avec des réponses inadéquates préalables à des ARM non biologiques et dans un essai contrôlé chez les patients MTX-Naã¯ve, une relation favorable risque-avantage n'a pas été établie dans ces populations. L'utilisation de riabni chez les patients atteints de PR qui n'ont pas eu de réponse inadéquate préalable à un ou plusieurs antagonistes du TNF n'est pas recommandée [Voir études cliniques (14.6)] .

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour établir le potentiel cancérigène ou mutagène des produits du rituximab ou pour déterminer les effets potentiels sur la fertilité chez les hommes ou les femmes.

Informations de conseil des patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (guide des médicaments).

Réactions liées à la perfusion

Informer les patients des signes et symptômes des réactions liées à la perfusion. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour signaler les symptômes des réactions liées à la perfusion, notamment l'urticaire hypotension angio-œdème [Voir avertissements et précautions (5.1)] .

Réactions mucococutanées sévères

Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour les symptômes de réactions mucocutanées sévères, notamment des plaies ou des ulcères douloureux sur la bouche, des caissons et des pustules époustouflants [Voir avertissements et précautions (5.2)] .

Réactivation du virus de l'hépatite B

Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour les symptômes d'hépatite, notamment l'aggravation de la fatigue ou la décoloration jaune de la peau ou des yeux [Voir avertissements et précautions (5.3)] .

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML)

Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour les signes et symptômes de PML, y compris les nouveaux ou les changements dans les symptômes neurologiques tels que les étourdissements de confusion ou la perte d'équilibre difficulté à parler ou à marcher diminuer la force ou la faiblesse d'un côté du corps ou des problèmes de vision [Voir avertissements et précautions (5.4)]

Syndrome de lyse tumorale (TLS)

Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour les signes et symptômes du syndrome de lyse tumorale tels que les nausées vomissements de la diarrhée et de la léthargie [Voir avertissements et précautions (5.5)] .

Infections

Conseiller à conseiller à contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour les signes et symptômes d'infections, y compris les symptômes de la fièvre du froid (par exemple, rhinorrhée ou laryngite) les patients [Voir avertissements et précautions (5.6)] .

Effets indésirables cardiovasculaires

Conseillez les patients sur le risque d'effets indésirables cardiovasculaires, y compris l'infarctus du myocarde de la fibrillation ventriculaire et le choc cardiogénique. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour signaler des douleurs thoraciques et des battements cardiaques irréguliers [Voir avertissements et précautions (5.7)] .

Toxicité rénale

Conseiller les patients du risque de toxicité rénale. Informer les patients de la nécessité pour les prestataires de soins de santé de surveiller la fonction rénale [Voir avertissements et précautions (5.8)] .

Obstruction et perforation intestinale

Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour les signes et symptômes d'obstruction et de perforation intestinale, y compris des douleurs abdominales sévères ou des vomissements répétés [Voir avertissements et précautions (5.9)] .

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction pour informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée [Voir avertissements et précautions (5.11) Utilisation dans des populations spécifiques (8.1)] .

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Riabni et pendant 12 mois après la dernière dose [Voir l'utilisation dans des populations spécifiques (8.3)] .

Lactation

Conseillez les femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec Riabni et pendant 6 mois après la dernière dose [voir l'utilisation dans des populations spécifiques (8.2)].

Informations sur la surdose pour Riabni

Aucune information fournie

Contre-indications pour Riabni

Aucune information fournie

Pharmacologie clinique for RiABni

Mécanisme d'action

Rituximab-arrx is a monoclonal antibody. Rituximab products target the CD20 antigen expressed on the surface of pre-B et mature B-lymphocytes. Upon binding to CD20 rituximAB products mediate B-cell lysis. Possible mechanisms of cell lysis include complement dependent cytotoxicity (CDC) et antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC). B cells are believed to play a role in the pathogenesis of polyarthrite rhumatoïde (RA) et synovite chronique associée. Dans ce contexte, les cellules B peuvent agir sur plusieurs sites du processus auto-immune / inflammatoire, y compris par la production de facteur rhumatoïde (RF) et d'autres auto-anticorps Antigène Présentation de l'activation des cellules T et / ou la production de cytokines pro-inflammatoires.

Pharmacodynamique

Lymphome non hodgkinien (LNH)

Chez les patients dans la LNH, l'administration de rituximab a entraîné une épuisement des cellules B circulantes et à base de tissus. Parmi 166 patients dans l'étude 1 de la LNH (NCT000168740), les cellules B CD19 positives circulantes ont été épuisées au cours des trois premières semaines avec une déplétion soutenue jusqu'à 6 à 9 mois après le traitement chez 83% des patients. La récupération des cellules B a commencé à environ 6 mois et les niveaux médians de cellules B sont revenus à la normale en 12 mois après la fin du traitement.

Il y a eu des réductions soutenues et statistiquement significatives des taux sériques d'IgM et d'IgG observés de 5 à 11 mois après l'administration du rituximab; 14% des patients avaient des taux sériques d'IgM et / ou d'IgG en dessous de la plage normale.

Polyarthrite rhumatoïde

Chez les patients atteints de PR, le traitement par le rituximab a induit une déplétion des lymphocytes B périphériques avec la majorité des patients démontrant une déplétion presque complète (CD19 compte en dessous de la limite inférieure de la quantification 20 cellules / î¼L) dans les 2 semaines suivant la réception de la première dose de rituximab. La majorité des patients ont montré une déplétion périphérique des cellules B pendant au moins 6 mois. Une petite proportion de patients (~ 4%) avait une déplétion prolongée de cellules B périphériques qui dure plus de 3 ans après un seul cours de traitement.

Les taux d'immunoglobulines sériques totaux IgM IgG et IgA ont été réduits à 6 mois avec le plus grand changement observé dans les IgM. À la semaine 24 du premier cours du traitement du rituximab, de petites proportions de patients ont connu une diminution des IgM (10%) IgG (NULL,8%) et des niveaux d'IgA (NULL,8%) en dessous de la limite inférieure de la normale (LLN). In the experience with rituximab in RA patients during repeated rituximab treatment 23.3% 5.5% and 0.5% of patients experienced decreases in IgM IgG and IgA concentrations below LLN at any time after receiving rituximab respectively. Les conséquences cliniques de la diminution des niveaux d'immunoglobulines chez les patients atteints de PR traitées par rituximab ne sont pas claires.

Le traitement avec le rituximab chez les patients atteints de PR a été associé à la réduction de certains marqueurs biologiques de l'inflammation tels que l'interleukine-6 ​​(IL-6) protéine C-réactive (CRP) protéine amyloïde (SAA) S100 A8 / S100 A9 Hétérodimère (S100 A8 / 9) PEPTIDE ANTI-CITRULLINGINED (Anticp) et RF.

Granulomatose avec polyangiite (GPA) (granulomatose de Wegener) et polyangiite microscopique

Chez les patients GPA et MPA dans l'étude GPA / MPA 1, le sang périphérique CD19 B-cellules épuisé à moins de 10 cellules / î¼l après les deux premières perfusions de rituximab et sont restés à ce niveau chez la plupart des patients (84%) au cours du mois 6. Le mois 12, la majorité des patients (81%) ont montré des signes B-Cell avec le nombre de comptages plus élevés que 10 cellules / îles. Au mois 18, la plupart des patients (87%) avaient un nombre supérieur à 10 cellules / î¼l.

Dans l'étude GPA / MPA 2, où les patients ont reçu un rituximab non limité aux U.S. comme deux perfusions intraveineuses de 500 mg séparées par deux semaines suivies d'une perfusion intraveineuse de 500 mg au mois 6 12 et 18 70% (30 sur 43) des patients B-Baseline sous-étiquetés par le Rituximabs ont été imprégnés par le CD19. Au mois 24, les 37 patients présentant des cellules B périphériques B de base CD19 CD19 et les mesures du mois 24 avaient des cellules B CD19 plus faibles par rapport à la ligne de base.

synthroid 200 mcg et perte de poids

Pharmacocinétique

Lymphome non hodgkinien (LNH)

Pharmacocinétique were characterized in 203 NHL patients receiving 375 mg/m ² Rituximab chaque semaine par perfusion intraveineuse pour 4 doses. Le rituximab a été détectable dans le sérum des patients 3 à 6 mois après la fin du traitement.

Le profil pharmacocinétique du rituximab lorsqu'il est administré comme 6 perfusions de 375 mg / m ² En combinaison avec 6 cycles de chimiothérapie CHOP était similaire à celui observé avec le rituximab seul.

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population des données de 298 patients atteints de LNH qui ont reçu du rituximab une fois par semaine ou une fois toutes les trois semaines, la demi-vie médiane de l'élimination des terminaux estimée était de 22 jours (intervalle de 6,1 à 52 jours). Les patients présentant un nombre de cellules CD19 plus élevé ou des lésions tumorales mesurables plus importantes au prétraitement avaient une clairance plus élevée. Cependant, l'ajustement de la dose pour le nombre de prétraitement CD19 ou la taille de la lésion tumorale n'est pas nécessaire. L'âge et le sexe n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du rituximab.

Pharmacocinétique were characterized in 21 patients with Cll receiving rituximAB according to the recommended dose et schedule. The eStimated median terminal half-life of rituximAB was 32 days (range 14 to 62 days).

Polyarthrite rhumatoïde

Après l'administration de 2 doses de rituximab chez les patients atteints de RA, les concentrations moyennes (± s.d.;% Cv) après la première perfusion (C _max premier) et la deuxième perfusion (c _max deuxième) étaient de 157 (± 46; 29%) et 183 (± 55; 30%) MCG / ml et 318 (± 86; 27%) et 381 (± 98; 26%) MCG / ml pour les doses de 2 Ã - 500 mg et 2 ã - 1000 mg respectivement.

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population des données des patients atteints de PR de 2005 qui ont reçu le rituximab, l'autorisation estimée du rituximab était de 0,335 L / jour; Le volume de distribution était de 3,1 L et la demi-vie d'élimination du terminal moyen était de 18,0 jours (intervalle de 5,17 à 77,5 jours). Le poids et le sexe de l'âge n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du rituximab chez les patients atteints de PR.

Granulomatose avec polyangiite (GPA) (granulomatose de Wegener) et polyangiite microscopique

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients adultes atteints de GPA / MPa recevant 375 mg / m ² Le rituximab intraveineux ou le rituximab limité non sous licence une fois par semaine pendant quatre doses sont résumés dans le tableau 7.

Tableau 7. Population PK chez les patients adultes atteints de GPA / MPA

L'analyse de la population PK chez les adultes atteints de GPA et de MPA a montré que les patients masculins et les patients atteints de BSA plus élevés ou de niveaux d'anticorps anti-rituximab positifs ont une clairance plus élevée. Cependant, un ajustement de dose supplémentaire basé sur le sexe ou le statut d'anticorps anti-drogue n'est pas nécessaire.

Pemphigus vulgaris

Les paramètres PK chez les patients PV adultes recevant 1000 mg IV de perfusion de rituximab aux jours 1 15 168 et 182 sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8. Population PK chez les patients PV adultes de l'étude PV 2

Après le premier cycle d'administration du rituximab, les paramètres PK du rituximab chez les patients atteints de PV étaient similaires à ceux des patients atteints de PR et chez les patients atteints de GPA / MPA. Après le 2e cycle de l'administration du rituximab, la clairance du rituximab a diminué de 22% en supposant le score d'activité de l'indice de la zone de la maladie de Pemphigus (PDAI) de 0 au début des deux cycles tandis que le volume central de distribution est resté inchangé. La présence d'anticorps anti-rituximab a été associée à une clairance plus élevée entraînant des concentrations de rituximab plus faibles.

Populations spécifiques

La clairance et le volume de distribution du rituximab ont augmenté avec l'augmentation de la surface corporelle (BSA).

Aucune étude formelle n'a été menée pour examiner les effets des troubles rénaux ou hépatiques sur la pharmacocinétique des produits du rituximab.

Études d'interaction médicamenteuse

Les études formelles d'interaction médicamenteuse n'ont pas été réalisées avec des produits du rituximab.