Riomet est

AVERTISSEMENT

Acidose lactique

Les cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine ont entraîné l'hypothermie de mort et les bradyarythmies résistantes. L'apparition de l'acidose lactique associée à la metformin est souvent subtile uniquement accompagnée de symptômes non spécifiques tels que la somnolence de détresse respiratoire des myalgies et les douleurs abdominales. L'acidose lactique associée à la metformin a été caractérisée par des taux élevés de lactate de sang (> 5 mmol / litre) l'acidose de l'écart d'anion (sans signe de kétonurie ou de cétonémie) une augmentation du rapport lactate / pyruvate; et les taux plasmatiques de la metformine généralement> 5 mcg / ml [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Les facteurs de risque de l'acidose lactique associée à la metformine comprennent l'utilisation concomitante concomitante de certains médicaments (par exemple, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate) âgés de 65 ans ou plus ayant une étude radiologique avec une chirurgie de contraste et d'autres procédures des états hypoxiques (par exemple.

Des étapes pour réduire le risque et gérer l'acidose lactique associée à la metformine dans ces groupes à haut risque sont fournis [voir Posologie et administration Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Si l'acidose lactique associée à la metformine est suspectée, arrêtez immédiatement le riomètre et l'institut des mesures de soutien générales en milieu hospitalier. Une hémodialyse rapide est recommandée [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

La description du riomet est

Le riomet ER (chlorhydrate de metformine pour la suspension orale à libération prolongée) est un biguanure. Le nom chimique du chlorhydrate de metformine est le chlorhydrate de diamide NN-diméthymidodidodidodimique. La formule structurelle est comme indiqué ci-dessous:

Le chlorhydrate de metformine USP est une poudre cristalline blanche avec une formule moléculaire de C ₄ H ₁₁ N ₅ • HCl et un poids moléculaire de 165,62. Il est librement soluble dans l'eau légèrement soluble dans l'alcool; pratiquement insoluble dans l'acétone et le chlorure de méthylène. Le PKA de la metformine est de 12,4.

clindamycine Autres médicaments dans la même classe

Le pH d'une solution aqueuse à 1% du chlorhydrate de metformine USP est de 6,37 à 6,53.

Riomet ER est disponible comme suit:

• 16 oz. Pack de bouteille ronde contenant des pastilles blanches à blanc cassé contenant 37,85 g de HCl de metformine (équivalent à 29,52 g de base de metformine) dans des bouteilles de médicament et une dispersion blanche à la blanc contenant 9,46 g de chlorhydrate de metformine (équivalent à 7,38 G metformine base) dans un biberon de diluant médicamenteux pour reconstitution. Après la reconstitution, le volume de la suspension orale est de 473,12 ml (16 oz) contenant 500 mg / 5 ml de HCL de Metformine équivalent à 389,95 mg de base de metformine.

La suspension buccale comprend les ingrédients inactifs suivants: Carboxyméthyl-cellulose sodique en silicium colloïdal Dioxyde de dibutyle sébacate éthyl-cellulose hypromellose Magnésium stearate méthyl paraben microcriptalliné cellulose propyl paraben sucralose de la fraise de fraise

Les utilisations du riomet sont

Le riomet ER est indiqué comme un complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes et les patients pédiatriques de 10 ans et plus atteints de diabète sucré de type 2.

Le dosage pour le riomet est

Dosage adulte

• Mesurez la dose de suspension de riomet dans la tasse de dosage spécifique au riomet fourni.
• La suspension reconstituée est de 500 mg / 5 ml [voir Instructions de reconstitution pour le pharmacien ].
• La dose de départ recommandée de riomet ER est de 500 mg (5 ml) par voie orale une fois par jour avec le repas du soir.
• Augmentez la dose par incréments de 500 mg (5 ml) chaque semaine sur la base du contrôle glycémique et de la tolérabilité jusqu'à une dose maximale de 2000 mg (20 ml) une fois par jour avec le repas du soir.
• Si le contrôle glycémique n'est pas obtenu avec le riomet ER 2000 mg (20 ml) une fois par jour, considérez un essai de riomet ER 1000 mg (10 ml) deux fois par jour. Si des doses plus élevées sont nécessaires, passez à la libération immédiate du chlorhydrate de metformine (HCL) à des doses quotidiennes totales allant jusqu'à 2550 mg (NULL,5 ml) administrées en doses quotidiennes divisées comme décrit ci-dessus.
• Les patients recevant du traitement immédiat HCL à libération immédiate peuvent être passés au riomet ER une fois par jour à la même dose quotidienne totale jusqu'à 2000 mg (20 ml) une fois par jour.

Dose pédiatrique

• Mesurez la dose de suspension du riomet dans la tasse de dosage spécifique au riomet fourni.
• La suspension reconstituée est de 500 mg / 5 ml [voir Instructions de reconstitution pour le pharmacien ].
• Augmenter le dosage par incréments de 500 mg (5 ml) chaque semaine sur la base du contrôle glycémique et de la tolérabilité jusqu'à un maximum de 2000 mg (20 ml) une fois par jour avec le repas du soir.

Recommandations pour une utilisation dans la déficience rénale

• Évaluez la fonction rénale avant l'initiation du riomet ER et périodiquement par la suite.
• Le riomet ER est contre-indiqué chez les patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) inférieur à 30 ml / minute / 1,73 m².
• L'initiation du riomet ER chez les patients atteints d'un EGFR entre 30 et 45 ml / minute / 1,73 m² n'est pas recommandée.
• Chez les patients qui prennent des riomètres dont l'EGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / min / 1,73 m², évaluez le risque de prestation de thérapie continue.
• Arrêtez le riomet er si l'EGFR du patient tombe plus tard en dessous de 30 ml / minute / 1,73 m² [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Arrêt des procédures d'imagerie de contrastes iodées

Arrêtez le riomètre ER au moment ou avant une procédure d'imagerie de contraste iodée chez les patients avec un EGFR entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme du foie ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés au contraste iodé intra-artériel. Réévaluer EGFR 48 heures après la procédure d'imagerie; Redémarrez le riomet er si la fonction rénale est stable.

Instructions de reconstitution pour le pharmacien

Le riomet ER est fourni comme poudre pour la suspension orale qui doit être reconstitué avec le diluant d'accompagnement avant la distribution. La poudre et le diluant contiennent de la metformine HCl.

Veuillez lire complètement ces instructions avant de commencer.

Pack de bouteilles rondes

Étape Retirez la bouteille contenant des granulés de médicament et la bouteille de diluant médicamenteuse avec une tasse de mesure de la boîte. N'utilisez pas si: la date d'expiration est passée. La bouteille semble endommagée ou défectueuse.

Pass-b Retirez le capuchon résistant aux enfants (poussez vers le bas et tournez) de la bouteille contenant des granulés de drogue et de la bouteille de diluant de médicaments et conservez.

Étape-C Versez le contenu de la bouteille contenant des granulés de médicament dans la bouteille de diluant de médicament et jetez la bouteille de granulés vide (voir figure 1).

Figure 1

Pas à pas Fermez la bouteille de diluant médicamenteuse avec un capuchon résistant aux enfants.

Étape Secouez la bouteille de diluant de médicament en continu dans une direction de haut en bas pendant au moins 2 minutes complètes. Ceci est important pour le produit de se mélanger uniformément. La suspension reconstituée est de 500 mg / 5 ml.

Figure 2

Stockez une suspension reconstituée dans la bouteille d'origine entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F à 77 ° F). Ne reconditionnez pas.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Pour la suspension orale à libération prolongée: 47,31 grammes de HCl de metformine comme des pastilles blanches à blanc et blanche et un diluant blanc à blanc pour reconstitution dans un pack de bouteilles de 473 ml

La suspension reconstituée est de 500 mg / 5 ml apparaissant sous forme de suspension blanche à blanche contenant des pastilles blanches à blanc cassées

Stockage et manipulation

Riomet ER (chlorhydrate de metformine pour la suspension orale à libération prolongée): 47,31 grammes de HCL de la metformine comme des pastilles blanches à blanc et blanc et diluant blanc à blanc pour reconstitution dans un emballage de 473 ml de bouteille de 473 ml

Combien de wellbutrin est contraire

La suspension reconstituée est de 500 mg / 5 ml apparaissant sous forme de suspension blanche à blanche contenant des pastilles blanches à blanc cassées. It is supplied as followings:

Stockage

Conservez entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F à 77 ° F) dans la bouteille d'origine. Ne reconditionnez pas.

Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F). [Voir Température ambiante contrôlée par l'USP .]

La durée de conservation de la suspension orale constituée est de 100 jours. Toute partie inutilisée de la suspension reconstituée doit être rejetée après 100 jours.

Fabriqué par: Sun Pharmaceutical Industries Limited Mohali India. Distribué par: Sun Pharmaceutical Industries Inc. Cranbury NJ 08512. Révisé: août 2019

Effets secondaires for Riomet ER

Les effets indésirables suivants sont également discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Acidose lactique [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Carence en vitamine B12 [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypoglycémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience en études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Metformine à libération immédiate

Dans un essai clinique américain de comprimé à libération immédiate de la metformine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, un total de 141 patients ont reçu du comprimé à libération immédiate de la metformine jusqu'à 2550 mg par jour. Les effets indésirables rapportés chez 5% des patients traités par comprimés à libération immédiate de la metformine et qui étaient plus courants que chez les patients traités par placebo sont répertoriés dans le tableau 1.

Tableau 1: Réactions indésirables d'un essai clinique de la metformine survenant> 5% et plus fréquente que le placebo chez les patients atteints de diabète sucré de type 2

Diarrhée led to discontinuation of metformine immediate-release tablet in 6% of patients. Additionally the following adverse reactions were reported in ≥ 1% to ≤ 5% of metformine immediaterelease tablet treated patients et were more commonly reported with metformine immediate-release tablet than placebo: abnormal stools hypoglycémie myalgia lightheaded dyspnea nail disorder rash sweating increased taste disorder chest discomfort chills flu syndrome flushing palpitation.

Dans la metformine, des essais cliniques de comprimés à libération immédiate d'une durée de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux des taux sériques de vitamine B12 auparavant normaux a été observé chez environ 7% des patients.

Patients pédiatriques

Dans les essais cliniques atteints de metformine chez les patients pédiatriques atteints de diabète sucré de type 2, le profil des effets indésirables était similaire à celui observé chez l'adulte.

À libération prolongée de la metformine

Dans les essais contrôlés par placebo, 781 patients ont été administrés au comprimé à libération prolongée de la metformine. Les effets indésirables rapportés chez 5% des patients atteints de comprimés à libération étendue de la metformine et qui étaient plus fréquents dans les patients comprimés à libération étendue de la metformine que les patients traités par placebo sont répertoriés dans le tableau 2.

Tableau 2: Réactions indésirables des essais cliniques sur le chlorhydrate de metformine étendu - comprimé de libération se produisant> 5% et plus courant que le placebo chez les patients atteints de diabète sucré de type 2

Diarrhée led to discontinuation of metformine hydrochloride extended-release tablet in 0.6% of patients. Additionally the following adverse reactions were reported in ≥ 1.0% to ≤ 5.0% of metformine hydrochloride extended-release tablet patients et were more commonly reported with metformine hydrochloride extended-release tablet than placebo: abdominal pain constipation distention abdomen dyspepsia/heartburn flatulence dizziness mal de tête upper respiratory infection taste disturbance.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la metformine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Des lésions hépatiques hépatocellulaires cholestatiques et hépatocellulaires mixtes ont été signalées avec une utilisation postale de la metformine.

Interactions médicamenteuses for Riomet ER

Le tableau 3 présente des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec le riomet ER.

Tableau 3: Interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec le riomet ER

Les avertissements pour Riomet sont

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Les précautions pour le riomet sont

Acidose lactique

Il y a eu des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine, y compris les cas mortels. Ces cas ont eu un début subtil et étaient accompagnés de symptômes non spécifiques tels que les myalgies de malalgies abdominales de détresse respiratoire ou une somnolence accrue; cependant hypotension et les bradyarythmies résistantes se sont produites avec une acidose sévère. L'acidose lactique associée à la metformin a été caractérisée par des concentrations élevées de lactate dans le sang (> 5 mmol / L) l'acidose de l'écart d'anion (sans preuve de kétonurie ou de kétonémie) et d'une augmentation du rapport lactate: pyruvate; Les taux plasmatiques de la metformine étaient généralement> 5 mcg / ml. La metformine diminue l'absorption du foie de l'augmentation du lactate de lactate qui peut augmenter le risque d'acidose lactique, en particulier chez les patients à risque.

Si l'acidose lactique associée à la metformine est suspectée que des mesures de soutien générales doivent être instituées rapidement en milieu hospitalier ainsi que l'arrêt immédiat du riomet ER. Chez les patients traités par le riomètre avec un diagnostic ou une forte suspicion d'acidose lactique, l'hémodialyse rapide est recommandée pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée (le chlorhydrate de la metformine est dialysable avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques).

L'hémodialyse a souvent entraîné une inversion des symptômes et de la récupération.

Éduquer les patients et leurs familles sur les symptômes de l'acidose lactique et si ces symptômes se produisent, demandez-leur d'arrêter le riomètre et de signaler ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé.

Pour chacune des facteurs de risque connus et possibles de recommandations d'acidose lactique associées à la metformine pour réduire le risque et gérer l'acidose lactique associée à la metformine sont fournies ci-dessous:

• Affaire rénale - Les cas d'acidose lactique associés à la metformine post-commercialisation sont principalement produits chez les patients présentant une déficience rénale significative.

Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec la gravité de la déficience rénale car la metformine est considérablement excrétée par le rein. Les recommandations cliniques basées sur la fonction rénale du patient incluent [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ]::

• Avant de lancer le riomet ER, obtenir un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR).
• Le riomet er est contre-indiqué chez les patients atteints d'un EGFR moins de 30 ml / min / 1,73 m² [voir Contre-indications ].
• L'initiation du riomet ER n'est pas recommandée chez les patients atteints de DGE entre 30 et 45 ml / min / 1,73 m².
• Obtenez un EGFR au moins une fois par an chez tous les patients prenant le riomet ER. Chez les patients à risque de développement d'une déficience rénale (par exemple, la fonction rénale âgée) doit être évaluée plus fréquemment.
• Chez les patients qui prennent des riomètres dont l'EGFR tombe en dessous de 45 ml / min / 1,73 m², évaluez le bénéfice et le risque de thérapie continue.
• Interactions médicamenteuses - L'utilisation concomitante du riomet ER avec des médicaments spécifiques peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: celles qui altèrent la fonction rénale entraînent un changement hémodynamique significatif interfèrent avec l'équilibre acide-base ou augmentent l'accumulation de la metformine. Considérez une surveillance plus fréquente des patients.
• 65 ans ou plus - Le risque d'acidose lactique associé à la metformine augmente avec l'âge du patient car les patients âgés ont une plus grande probabilité d'avoir une déficience rénale ou cardiaque hépatique que les patients plus jeunes. Évaluer la fonction rénale plus fréquemment chez les patients âgés.
• Études radiologiques avec contraste - L'administration d'agents de contraste iodonnés intravasculaires chez les patients traités par la metformine a conduit à une diminution aiguë de la fonction rénale et à la survenue d'acidose lactique. Arrêtez le riomet er au moment ou avant une procédure d'imagerie de contraste iodé chez les patients avec un EGFR entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme d'atteinte hépatique ou insuffisance cardiaque ; ou chez les patients qui seront administrés au contraste iodé intra-artériel. Réévaluez EGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrez le riomet ER si la fonction rénale est stable.
• Chirurgie et autres procédures - La retenue des aliments et des fluides pendant les procédures chirurgicales ou autres peut augmenter le risque d'hypotension de déplétion du volume et de troubles rénaux. Le riomet ER doit être temporairement interrompu tandis que les patients ont une consommation alimentaire et des liquides restreintes.
• États hypoxiques - Plusieurs des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine se sont produites dans le cadre de insuffisance cardiaque congestive (en particulier lorsqu'il est accompagné d'hypoperfusion et d'hypoxémie). Effondrement cardiovasculaire ( choc )) La septicémie d'infarctus du myocarde aiguë et d'autres conditions associées à l'hypoxémie ont été associées à l'acidose lactique et peuvent provoquer une azotémie prérénale. Lorsqu'un tel événement se produit, arrêtez le riomet er.
• Apport excessif en alcool - L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent être avertis contre une consommation excessive d'alcool lors de la réception du riomètre.
• Troubles hépatiques - Les patients souffrant de troubles hépatiques ont développé des cas d'acidose lactique associée à la metformin. Cela peut être dû à une altération de la clairance du lactate, entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Évitez donc l'utilisation du riomètre chez les patients présentant des preuves cliniques ou de laboratoire de maladie hépatique.

Carence en vitamine B12

Dans les essais cliniques de la durée de 29 semaines avec des comprimés de HCL de metformine, une diminution des niveaux sous-normaux de taux sériques de vitamine B12 auparavant normal a été observé chez environ 7% des patients. Une telle diminution peut-être en raison de l'interférence avec l'absorption de B12 à partir du complexe de facteurs-intrinsèques B12 peut être associée à l'anémie mais semble être rapidement réversible avec l'arrêt de la supplémentation de la metformine ou de la vitamine B12. Certains individus (ceux qui ont une vitamine B12 inadéquat ou une apport ou une absorption de calcium) semblent prédisposés à développer des niveaux de vitamine B12 sous-normale. Mesurer les paramètres hématologiques sur une base annuelle et la vitamine B12 à des intervalles de 2 à 3 ans chez les patients sous riomet et et gérer toutes les anomalies [voir Effets indésirables ].

Hypoglycémie avec une utilisation concomitante avec les sécrétagogues d'insuline et d'insuline

Les sécrétagogues d'insuline et d'insuline (par exemple sulfonylurée) sont connus pour provoquer hypoglycémie . Le riomet ER peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'il est combiné avec l'insuline et / ou un sécrétagogue d'insuline. Par conséquent, une dose plus faible de sécrétagogue d'insuline ou d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie lorsqu'il est utilisé en combinaison avec le riomet ER [voir Interactions médicamenteuses ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations et instructions pour les patients pour une utilisation ).

Administration

Demandez aux patients ou aux soignants d'utiliser la tasse de dosage fournie pour mesurer la quantité prescrite de médicaments.

Acidose lactique

Expliquez les risques de l'acidose lactique Ses symptômes et conditions qui prédisposent à son développement. Conseiller aux patients d'arrêter immédiatement le riomètre et de notifier rapidement leur fournisseur de soins de santé en cas d'hyperventilation inexpliquée, les myalgies malédises sont une somnolence inhabituelle ou d'autres symptômes non spécifiques. Conseiller les patients contre une consommation excessive d'alcool et informer les patients de l'importance des tests réguliers de la fonction rénale lors de la réception du riomètre. Demandez aux patients d'informer leur médecin qu'ils prennent du riomètre avant toute procédure chirurgicale ou radiologique, car un arrêt temporaire peut être nécessaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hypoglycémie

Informer les patients que l'hypoglycémie peut se produire lorsque le riomet ER est co-administré avec des sulfonyluares oraux et de l'insuline. Expliquez aux patients recevant une thérapie concomitante les risques d'hypoglycémie ses symptômes, son traitement et ses conditions qui prédisposent à son développement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Carence en vitamine B12

Informer les patients de l'importance des paramètres hématologiques réguliers tout en recevant du riomet ER [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Femmes d'âge reproducteur

Informer les femmes selon lesquelles le traitement par riomet ER peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausées qui peuvent entraîner une grossesse involontaire [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études à long terme de cancérogénicité ont été réalisées chez le rat (durée de dosage de 104 semaines) et des souris (durée de dosage de 91 semaines) à des doses jusqu'à 900 mg / kg / jour et 1500 mg / kg / jour respectivement. Ces doses sont toutes deux environ 3 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2550 mg en fonction des comparaisons de surface corporelle. Aucune preuve de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvée chez des souris mâles ou femelles. De même, aucun potentiel tumorigène n'a été observé avec la metformine chez les rats mâles. Il y avait cependant une incidence accrue de polypes utérins stromaux bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg / jour.

Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de la metformine dans les tests in vitro suivants: test Ames ( S. typhimurium ) Test de mutation des gènes (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Les résultats du test de micronucléus de souris in vivo étaient également négatifs.

La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'il est administré à des doses pouvant atteindre 600 mg / kg / jour, ce qui est environ 2 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2550 mg en fonction des comparaisons de surface corporelle.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données limitées avec la metformine chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé aux médicaments pour les principaux malformations congénitales ou une fausse couche. Les études publiées avec l'utilisation de la metformine pendant la grossesse n'ont pas signalé une association claire avec la metformine et la majeure délai de congédiement ou risque de fausse couche [voir Données ]. There are risks to the mother et fetus associated with poorly controlled diabète sucré pendant la grossesse [voir Considérations cliniques ].

Aucun effet de développement défavorable n'a été observé lorsque la metformine a été administrée à des rats et lapins Sprague enceintes et lapins pendant la période d'organogenèse à des doses jusqu'à 2 et 5 fois respectivement une dose clinique de 2550 mg basée sur la surface du corps [voir Données ].

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète sucré préstational avec un HbA1c> 7 et aurait atteint jusqu'à 20 à 25% chez les femmes avec un HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Le diabète sucré mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de complications de préternational et d'accouchement pré-acidose diabétique pré-éclampsie. Le diabète sucré mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures morbidité liée à la mortinaissance et à la macrosomie.

Données

Données humaines

Les données publiées des études post-marketing n'ont pas signalé une association claire avec la metformine et les principales malformations congénitales ou les résultats materneaux ou fœtaux défavorables lorsque la metformine a été utilisée pendant la grossesse. Cependant, ces études ne peuvent certainement pas établir l'absence de risque associé par la metformin en raison de limitations méthodologiques, notamment la petite taille de l'échantillon et les groupes de comparaison incohérents.

Données sur les animaux

Le chlorhydrate de metformine n'a pas affecté les résultats de développement négativement lorsqu'il est administré à des rats et lapins enceintes à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Cela représente une exposition d'environ 2 et 5 fois une dose clinique de 2550 mg basée sur les comparaisons de surface corporelle pour les rats et les lapins respectivement. La détermination des concentrations fœtales a démontré une barrière placentaire partielle à la metformine.

Lactation

Résumé des risques

Des études publiées limitées rapportent que la metformine est présente dans le lait maternel [voir Données ]. However there is insufficient information to determine the effects of metformine on the breastfed infant et no available information on the effects of metformine on milk production. Therefore the developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for RIOMET ER et any potential adverse effects on the breastfed child from RIOMET ER or from the underlying maternal condition.

Données

Des études publiées sur la lactation clinique rapportent que la metformine est présente dans le lait maternel, ce qui a entraîné des doses d'enfant d'environ 0,11% à 1% de la dose ajustée en poids maternelle et un rapport lait / plasma allant entre 0,13 et 1. Cependant, les études n'ont pas été conçues pour certainement les données sur les éventuelles du risque de la metformine pendant la lactation en raison de la petite taille de l'échantillon et de la limite des données sur les événements indésirables collectés chez les infantiles.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Discutez du potentiel de grossesse non désignée avec des femmes préménopausées en tant que thérapie avec la metformine peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du riomet ER comme complément du régime et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients pédiatriques de 10 ans et plus avec Diabète de type 2 Mellitus ont été établis. L'utilisation du riomètre pour cette indication est étayée par des preuves d'études adéquates et bien contrôlées sur le comprimé de libération immédiate HCL de la metformine chez les adultes avec des données supplémentaires d'une étude clinique contrôlée utilisant des comprimés de libération immédiate de la mellication de type 2 avec des patients atteints de diabète de type 2 avec des patients atteints de diabète de type 2 [voir. Études cliniques ].

La sécurité et l'efficacité du riomètre n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans.

Utilisation gériatrique

Des études cliniques contrôlées sur le comprimé de libération immédiate HCL de la metformine et le comprimé à libération étendue HCL n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de la diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de la maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse et le risque plus élevé d'acidose lactique. Évaluer la fonction rénale plus fréquemment chez les patients âgés [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Trouble rénal

La metformine est considérablement excrétée par le rein et le risque d'accumulation de la metformine et l'acidose lactique augmente avec le degré de déficience rénale. Le riomet ER est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles rénaux sévères avec un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) inférieur à 30 ml / min / 1,73 m² [voir Posologie et administration Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

L'utilisation de la metformine chez les patients souffrant de troubles hépatiques a été associée à certains cas d'acidose lactique. Le riomet ER n'est pas recommandé chez les patients souffrant de troubles hépatiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Effets secondaires à long terme de l'allopurinol

Les informations sur la surdose pour le riomet sont

Une surdose de metformine HCL s'est produite, y compris l'ingestion de quantités supérieures à 50 grammes. Une hypoglycémie a été signalée dans environ 10% des cas, mais aucune association causale avec le chlorhydrate de metformine n'a été établie. L'acidose lactique a été signalée dans environ 32% des cas de surdose de metformine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformine overdosage is suspected.

Les contre-indications pour le riomet sont

Le riomet ER est contre-indiqué chez les patients avec:

• Aspiration rénale sévère (EGFR en dessous de 30 ml / min / 1,73 m²) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Hypersensibilité à la metformine.
• L'acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris la cétoacidose diabétique avec ou sans coma.

Pharmacologie clinique for Riomet ER

Mécanisme d'action

La metformine est un agent antihyperglycémique qui améliore la tolérance au glucose chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 abaissant le glucose plasmatique basal et postprandial. La metformine diminue la production de glucose hépatique diminue l'absorption intestinale du glucose et améliore la sensibilité à l'insuline en augmentant l'absorption et l'utilisation du glucose périphérique. Avec la sécrétion d'insuline thérapeutique de la metformine reste inchangé tandis que les niveaux d'insuline à jeun et la réponse à l'insuline plasmatique d'un jour peuvent diminuer.

Pharmacocinétique

Absorption

Après une seule dose orale de riomet ER 500 mg / 5 ml (dose: 750 mg) chez des sujets masculins adultes en bonne santé (n = 52) lorsqu'il est pris avec un repas riche en graisses, les valeurs moyennes CMAX et AUC0-T sont respectivement de 815 ng / ml et 7694 ng - hr / ml (tableau 4). Le Tmax est atteint avec une valeur médiane de 4,5 heures et une plage de 3,5 à 6,5 heures.

Effet de la nourriture

Dans la même étude, l'administration de riomet ER 500 mg / 5 ml à la suite d'un petit-déjeuner à haute teneur en gras standardisé (contenant environ 150 kcal de la protéine 250 kcal à partir de glucides et 500 kcal from fat) had minimal effect on the AUC of metformine; however Cmax is decreased by approximately 20% when compared to dosing under fasting condition (Table 4). The median Tmax is delayed by 1 hour under fed condition compared to fasting condition.

La demi-vie d'élimination observée (T½) est similaire dans les conditions à jeun et nourri.

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques pour une seule dose de 750 mg de riomet ER 500 mg / 5 ml

Interaction in vitro d'alcool: une étude de dissolution in vitro a indiqué un taux de libération accéléré de la metformine du riomètre lorsqu'il est testé avec 5 à 40% d'alcool dans le milieu. Le taux de dissolution de la metformine dans la suspension a augmenté avec l'augmentation de la teneur en alcool.

Distribution

Le volume moyen apparent de distribution (v / f) de la metformine après des doses orales uniques de 750 mg de riomet ER est de 596 ± 173 L. La metformine est négligeablement liée aux protéines plasmatiques. Les partitions de metformine en érythrocytes sont probablement en fonction du temps.

Métabolisme

Des études intraveineuses à dose unique sur des sujets normaux démontrent que la metformine est excrétée inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ni l'excrétion biliaire.

Élimination

La clairance rénale (voir le tableau 5) est environ 3,5 fois supérieure à la dégagement de créatinine qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après l'administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures avec une demi-vie d'élimination du plasma d'environ 6,2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures suggérant que la masse érythrocytaire peut être un compartiment de distribution.

Populations spécifiques

Trouble rénal

Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, le plasma et la demi-vie sanguine de la metformine sont prolongés et la clairance rénale est diminuée (voir tableau 5) [voir Posologie et administration Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble hépatique

Aucune étude pharmacocinétique de la metformine n'a été menée chez des patients souffrant de troubles hépatiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Gériatrie

Les données limitées des études pharmacocinétiques contrôlées du comprimé de chlorhydrate de metformine immédiate chez des sujets âgés en bonne santé suggèrent que la clairance du plasma total de la metformine diminue, la demi-vie est prolongée et que le CMAX augmente par rapport aux jeunes sujets sains. Il semble que le changement dans la pharmacocinétique de la metformine avec vieillissement est principalement pris en compte par un changement de fonction rénale (voir tableau 5). [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Tableau 5: Sélectionnez des paramètres pharmacocinétiques moyens (± s.d.

Pédiatrie

Pharmacocinétique study has not been conducted on RIOMET ER in pediatric population. After administration of a single oral metformine hydrochloride 500 mg immediate-release tablet with food geometric mean metformine Cmax et AUC differed less than 5% between pediatric type 2 diabetic patients (12 to 16 years of age) et gender- et weight-matched healthy adults (20 to 45 years of age) all with normal renal function.

Genre

Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine ne différaient pas significativement entre les sujets normaux et les patients atteints de diabète sucré de type 2 lorsqu'ils sont analysés selon le sexe (mâles = 19 femmes = 16).

Course

Aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race n'a été réalisée.

Interactions médicamenteuses

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

Tableau 6: Effet du médicament co-administré sur l'exposition systémique à la metformine plasmatique

Tableau 7: Effet de la metformine sur l'exposition systémique du médicament coadistique

Études cliniques

Metformine HCL à libération immédiate

Études cliniques adultes

Un essai clinique multicentrique en double aveugle contrôlé par placebo contre placebo impliquant des patients obèses atteints de diabète sucré de type 2 dont l'hyperglycémie n'était pas correctement contrôlée avec une gestion alimentaire seule (glucose plasmatique à jeûne de base [FPG] d'environ 240 mg / dL) a été menée. Les patients ont été traités avec du comprimé à libération immédiate HCL de la metformine (jusqu'à 2550 mg / jour) ou un placebo pendant 29 semaines. Les résultats sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8: Changement moyen du glucose plasmatique à jeun et de l'HbA1c à la semaine 29 Comparaison de la melformine HCl vs placebo chez les patients atteints de diabète sucré de type 2

Pouvez-vous manger trop de curcuma

Le poids corporel de base moyen était de 201 lb et 206 livres dans les bras HCl et placebo de la metformine respectivement. Le changement moyen du poids corporel de la ligne de base à la semaine 29 était de -1,4 lb et de -2,4 lb dans le HCL de la metformine et les bras placebo respectivement. Une étude contrôlée par placebo en double aveugle de 29 semaines sur la comprimée à libération immédiate et le glyburide de la metformine HCl et en combinaison ont été réalisées en obèse Les patients atteints de diabète sucré de type 2 qui n'avaient pas réussi à obtenir un contrôle glycémique adéquat sur les doses maximales de glyburide (FPG de base d'environ 250 mg / dL). Les patients randomisés dans le bras combiné ont commencé la thérapie avec la metformine HCl 500 mg comprimé à libération immédiate et le glyburide 20 mg. À la fin de chaque semaine des 4 premières semaines de l'essai, ces patients avaient leurs doses de comprimé de libération immédiate HCL de la metformine ont augmenté de 500 mg s'ils n'avaient pas atteint le glucose plasmatique à jeûne cible. Après la semaine 4, de tels ajustements posologiques ont été effectués mensuellement, bien qu'aucun patient n'ait été autorisé à dépasser le chlorhydrate de metformine 2500 mg comprimé à libération immédiate. Patients du comprimé de la metformine HCl à libération immédiate

Tableau 9: Changement moyen du glucose plasmatique à jeun et de l'HbA1c à la semaine 29 Comparaison de la metformine HCl / glyburide (peigne) vs glyburide (glyb) vs metformine HCL (GLU): chez les patients avec du diabète suctus de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat sur du glyburide sur du glybudé

Le poids corporel de base moyen était de 202 lb 203 lb et 204 lb dans les bras HCL / glyburide de la metformine HCL / Glyburide respectivement. Le changement moyen du poids corporel de la ligne de base à la semaine 29 était de 0,9 lb -0,7 lb et -8,4 lb dans les bras HCL / glyburide de Metformine HCL / Glyburide respectivement.

Études cliniques pédiatriques

Une étude contrôlée par placebo en double aveugle chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 16 ans avec un traitement de diabète sucré de type 2 (FPG moyen 182,2 mg / dL) avec du comprimé de libération immédiate HCL de la metformine (jusqu'à 2000 mg / jour) pendant 16 semaines (durée moyenne du traitement 11 semaines). Les résultats sont affichés dans le tableau 10.

Tableau 10: Changement moyen du glucose plasmatique à jeun à la semaine 16 Comparaison de la metformine HCl vs placebo chez les patients pédiatriques ^a avec le diabète sucré de type 2

Le poids corporel de base moyen était de 205 lb et 189 livres dans le HCL de la metformine et les bras placebo respectivement. Le changement moyen du poids corporel de la ligne de base à la semaine 16 était de -3,3 lb et de -2,0 lb dans la metformine et les bras placebo respectivement.

Metformine hcl Extended-Release

Une étude contrôlée par placebo en double aveugle de 24 semaines sur le comprimé à libération prolongée de la metformine HCL prise une fois par jour avec le repas du soir a été effectuée chez des patients atteints de diabète de type 2 qui n'avaient pas réussi à obtenir un contrôle glycémique avec un régime alimentaire et de l'exercice. Les patients entrant dans l'étude avaient un HbA1c de base moyen de 8% et un FPG de base moyen de 176 mg / dL. La dose de traitement a été augmentée à 1500 mg une fois par jour si à la semaine 12 HbA1c était ≥ 7% mais <8% (patients with HbA1c ≥ 8% were discontinued from the study). At the final visit (24-week) mean HbA1c had increased 0.2% from baseline in placebo patients et decreased 0.6% with metformine HCl extended-release tablet.

Une étude de réponse à la dose-réponse à deux semaines de 16 semaines sur le comprimé de release prolongé de la metformine HCL prise une fois par jour avec le repas du soir ou deux fois par jour avec des repas a été effectué chez des patients atteints de diabète de type 2 qui n'avaient pas réussi à obtenir un contrôle glycémique avec un régime alimentaire et de l'exercice. Les résultats sont présentés dans le tableau 11.

Tableau 11: Modifications moyennes de la ligne de base * dans l'HbA1c et le glucose plasmatique à jeun à la semaine 16 Comparant la melformine HCL comprimés à libération étendue vs placebo chez les patients atteints de diabète sucré de type 2

Le poids corporel de base moyen était de 193 lb 192 lb 188 lb 196 lb 193 lb et 194 lb dans le comprimé à libération prolongée de la metformine 500 mg 1000 mg 1500 mg et 2000 mg une fois par jour 1000 mg deux fois par jour et les bras placebo respectivement. Le changement moyen du poids corporel de la ligne de base à la semaine 16 était de -1,3 lb -1,3 lb -0,7 lb -1,5 lb -2,2 lb et -1,8 lb respectivement.

Une étude randomisée en double aveugle de 24 semaines sur le comprimé à libération prolongée de la metformine HCl prise une fois par jour avec le repas du soir et le comprimé de la metformine HCl à libération immédiate pris deux fois par jour (avec petit-déjeuner et repas du soir) a été réalisé chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 qui avaient été traités avec une métformine HCL 500 mg de comprimés de délais immédiat par jour pendant au moins 8 semaines avant d'étudier l'entrée d'étude. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.

Tableau 12: Modifications moyennes de la ligne de base * dans l'HbA1c et le glucose plasmatique à jeun à la semaine 24 comparant la métformine HCL comprimé à libération prolongée vs comprimé HCL à libération immédiate de la mellité de type 2 avec des patients atteints de diabète de type 2

Le poids corporel de base moyen était de 210 lb 203 lb et 193 lb dans le comprimé à libération immédiate HCL de la metformine 500 mg deux fois par jour et le comprimé à libération prolongée de HCl de la metformine 1000 mg et 1500 mg une fois par jour respectivement. Le changement moyen du poids corporel de la ligne de base à la semaine 24 était respectivement de 0,9 lb 1,1 lb et 0,9 lb.