Injection d'amiodarone HCL

Description de l'injection HCL de l'amiodarone

Amiodarone HCl Injection contains amiodarone HCl (C ₂₅ H ₂₉ I ₂ NON ₃ •HCl) a class III antiarrhythmic drug. Amiodarone HCl is (2-butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-35-diiodophenyl]methanone hydrochloride. Amiodarone HCl has the following structural formula:

Amiodarone HCl is a white to slightly yellow crystalline powder et is very slightly soluble in water. It has a molecular weight of 681.78 et contains 37.3% iodine by weight. Amiodarone HCl injection is a sterile clear pale-yellow micellar solution visually free from particulates. Each milliliter of the amiodarone HCl injection formulation contains 50 mg of amiodarone HCl 20.2 mg of benzyl alcohol NF 100 mg of polysorbate 80 NF et Water for Injection USP.

Utilisations pour l'injection de HCL de l'amiodarone

Amiodarone HCl injection is indicated for initiation of treatment et prophylaxis of frequently recurring ventricular fibrillation et hemodynamically unstable ventricular tachycardia in patients refractory to other therapy. Intravenous amiodarone also can be used to treat patients with VT/VF for whom oral amiodarone is indicated but who are unable to take oral medication. During or after treatment with intravenous amiodarone patients may be transferred to oral amiodarone therapy (voir Posologie et administration ).

L'amiodarone intraveineuse doit être utilisée pour un traitement aigu jusqu'à ce que les arythmies ventriculaires du patient soient stabilisées. La plupart des patients auront besoin de cette thérapie pendant 48 à 96 heures, mais l'amiodarone intraveineuse peut être administrée en toute sécurité pendant des périodes plus longues si nécessaire.

Dose pour l'amiodarone HCl Injection

Amiodarone shows considerable inter-individual variation in response. Thus although a starting dose adequate to suppreSS life-threatening arrhythmias is needed close monitoring with adjustment of dose as needed is eSSential. The recommended starting dose of intravenous amiodarone is about 1000 mg over the first 24 hours of therapy delivered by the following infusion regimen:

Recommandations de dose d'injection d'amiodarone HCI
- premières 24 heures -

Après les 24 premières heures Le taux de perfusion d'entretien de 0,5 mg / min (720 mg / 24 heures) doit être poursuivi en utilisant une concentration de 1 à 6 mg / ml (concentrations d'injection d'amiodarone HCL supérieures à 2 mg / ml doit être administrée via un cathéter veineux central). En cas d'épisodes révolutionnaires de VF ou de VT de VT 150 mg hémodynamiquement 150 mg d'injection d'amiodarone, mélangée dans 100 ml de D5W, peut être administré. Ces perfusions devraient être administrées en 10 minutes pour minimiser le potentiel d'hypotension. Le taux de perfusion d'entretien peut être augmenté pour atteindre une suppression efficace de l'arythmie.

La première dose de 24 heures peut être individualisée pour chaque patient; Cependant, dans les essais cliniques contrôlés, des doses quotidiennes supérieures à 2100 mg ont été associées à un risque accru d'hypotension. Le taux de perfusion initial ne doit pas dépasser 30 mg / min.

Sur la base de l'expérience des études cliniques de l'injection d'amiodarone, une perfusion d'entretien allant jusqu'à 0,5 mg / min peut être poursuivie prudemment pendant 2 à 3 semaines, quelle que soit la fonction rénale d'âge du patient ou la fonction ventriculaire gauche. Il y a eu une expérience limitée chez les patients recevant une injection d'amiodarone depuis plus de 3 semaines.

Les propriétés de surface des solutions contenant de l'amiodarone injectable sont modifiées de manière à ce que la taille de la goutte puisse être réduite. Cette réduction peut entraîner un sous-dose du patient jusqu'à 30% si des ensembles de perfusion de compteur de chute sont utilisés. L'injection d'amiodarone doit être livrée par une pompe à perfusion volumétrique.

Amiodarone injection should whenever poSSible be administered through a central venous catheter dedicated to that purpose. An in-line filter should be used during administration.

Amiodarone injection loading infusions at much higher concentrations et rates of infusion much faster than recommended have resulted in hepatocellular necrosis et acute renal failure leading to death (voir PRÉCAUTIONS Élévations des enzymes du foie ).

Amiodarone HCl injection concentrations greater than 3 mg / ml in D5W have been aSSociated with a high incidence of peripheral vein phlebitis; however concentrations of 2.5 mg/mL or leSS appear to be leSS irritating. Donc for infusions longer than 1 hour amiodarone HCl injection concentrations should not exceed 2 mg/mL unleSS a central venous catheter is used (Voir Effets indésirables Rapports de commercialisation de la poste ).

Amiodarone HCl injection infusions exceeding 2 hours must be administered in glaSS or polyolefin bottles containing D5W. Use of Récipients en verre évacués Pour le mélange, l'injection de HCL de l'amiodarone n'est pas recommandée car l'incompatibilité avec un tampon dans le récipient peut provoquer des précipitations.

Il est bien connu que l'amiodarone adsorbe les tubes au chlorure de polyvinyle (PVC) et que le calendrier d'administration de la dose d'essai clinique a été conçu pour tenir compte de cette adsorption. Tous les essais cliniques ont été menés à l'aide de tubes en PVC et son utilisation est donc recommandée. Les concentrations et les taux de perfusion fournis dans Posologie et administration reflètent les doses identifiées dans ces études. Il est important que le régime de perfusion recommandé soit suivi de près.

Il a été constaté que l'amiodarone intraveineuse lixiviait les plastifiants, y compris le phtalate DEHP [di- (2-éthylhexyle) à partir de tubes intraveineux (y compris les tubes en PVC). Le degré de lixiviation augmente lors de l'infusion de l'amiodarone intraveineuse à des concentrations plus élevées et des débits plus faibles que celles fournies en dose et en administration.

L'amiodarone intraveineuse n'a pas besoin d'être protégé de la lumière pendant l'administration.

Stabilité de la solution HCL amiodarone

Incompatibilité du mélange

Amiodarone HCI injection in D5W is incompatible with the drugs shown below.

Incompatibilité d'injection de site y

Transition intraveineuse à orale

Les patients dont les arythmies ont été supprimés par l'amiodarone intraveineuse peuvent être passés à l'amiodarone orale. La dose optimale pour passer de l'administration intraveineuse à l'administration orale de l'amiodarone dépendra de la dose d'amiodarone intraveineuse déjà administrée ainsi que de la biodisponibilité de l'amiodarone orale. Lors du passage à la thérapie par l'amiodarone orale, la surveillance clinique est recommandée en particulier pour les patients âgés.

Puisqu'il existe certaines différences entre les profils de sécurité et d'efficacité des formulations intraveineuses et orales, le prescripteur est conseillé de revoir l'insert de package pour l'amiodarone orale lors du passage de la thérapie intraveineuse à l'amiodarone par voie orale.

Étant donné que le jus de pamplemousse est connu pour inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4 de l'amiodarone orale dans la muqueuse intestinale entraînant une augmentation des taux plasmatiques de jus de pamplemousse amiodarone ne doit pas être pris pendant le traitement par l'amiodarone orale (voir PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses ).

Le tableau suivant fournit des doses suggérées d'amiodarone orale à lancer après différentes durées d'administration intraveineuse de l'amiodarone. Ces recommandations sont formulées sur la base d'une quantité totale de corps totale d'amiodarone livrée par les voies intraveineuses et orales sur la base de la biodisponibilité de 50% de l'amiodarone orale.

Recommandations pour le dosage oral après i.v. INFUSION

Comment fourni

Amiodarone Hydrochloride Injection is supplied as:

Conserver à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]. Protéger de la lumière. Évitez une chaleur excessive. Ne congelez pas.

Utilisez le carton pour protéger le contenu de la lumière jusqu'à ce que ce soit utilisé. Sans latex

Mfg. Pour Sagent Pharmaceuticals Schaumburg IL 60195 (USA). Mfg. Par Gland Pharma India. Avril 2008. Date de révision de la FDA: 2/4/2004

Effets secondaires for Amiodarone HCl Injection

Chez un total de 1836 patients dans des essais cliniques contrôlés et incontrôlés, 14% des patients ont reçu l'amiodarone intraveineuse pendant au moins 1 semaine, 5% l'ont reçu pendant au moins 2 semaines, 2% l'ont reçu pendant au moins 3 semaines et 1% l'ont reçu pendant plus de 3 semaines sans incidence accrue de réactions négatives. La durée moyenne du traitement dans ces études était de 5,6 jours; L'exposition médiane était de 3,7 jours.

Les effets néfastes les plus importants au traitement émergent étaient l'hypotension Asystole / arrêt cardiaque / dissociation électromécanique (EMD) Choc cardiogénique Insuffisance cardiaque congestive Bradycardie Fonction hépatique Test des anomalies VT et bloc AV. Le traitement global a été interrompu pour environ 9% des patients en raison des effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants conduisant à l'arrêt du traitement par amiodarone intraveineux étaient l'hypotension (NULL,6%) asystole / arrêt cardiaque / EMD (NULL,2%) TV (NULL,1%) et choc cardiogénique (1%).

Le tableau suivant répertorie les événements indésirables les plus courants (incidences> 2%) au traitement au cours de la thérapie par amiodarone intraveineuse considérée au moins éventuellement liées au médicament. Ces données ont été collectées auprès des essais cliniques Wyeth-Ayerst impliquant 1836 patients atteints de TV / VF potentiellement mortel. Les données de tous les groupes de traitement attribuées sont regroupées car aucun des événements indésirables ne semble être lié à la dose.

Tabulation sommaire des événements d'étude liés au médicament émergents chez le traitement chez les patients recevant une amiodarone intraveineuse dans des études contrôlées et ouvertes (incidence ≥ 2%)

Autres événements indésirables liés au médicament, émergents, éventuels, inférieurs à 2% des patients recevant une amiodarone intraveineuse dans des études contrôlées et incontrôlées comprenaient les éléments suivants: une fonction rénale anormale Arrythmia a augmenté ALT AST Enema Arrythmia Promentine Contolon Disocorat thrombocytopénie VF et vomissements.

Rapports de commercialisation de la poste

Dans l'hypotension de la surveillance post-commercialisation (parfois mortelle) Syndrome Pseudotumor cerebri du Syndrome de sécrétion d'épiderme antidiurétique inappropriée (parfois mortelle) Exfoliative Peroleur Perticule exfolitive Perrité Pertuite Pertuite Pertunice Nerythemator Multiformator AngioEdaedaedmosphosphosphosmosphy Arrêt de défaillance de détresse et SDRA) Fièvre Dyspnée de la dyspnée Hémoptysie Hypoxie infiltrée pulmonaire et réaction anaphylactique / anaphylactoïde (y compris le choc) La désorientation de l'état confusion et le délire ont également été signalées avec une thérapie amiodarone.

Également chez les patients recevant des doses recommandées, il y a eu des rapports post-commercialisation des réactions de site d'injection suivantes: Pornet d'érythème pigment œdème change la thrombose veineuse phlébitis thrombophlebititis cellulite nécrose et glissement de la peau (voir (voir Posologie et administration ) .

Interactions médicamenteuses for Amiodarone HCl Injection

Amiodarone is metabolized to desethylamiodarone by the cytochrome P450 (CYP450) enzyme group specifically cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et CYP2C8. The CYP3A4 isoenzyme is present in both the liver et intestines (voir Pharmacologie clinique Pharmacocinétique et métabolisme ). Amiodarone is also known to be an inhibitor of CYP3A4. Donc amiodarone has the potential for interactions with drugs or substances that may be substrates inhibitors or inducers of CYP3A4. While only a limited number of en vain Des interactions médicamenteuses avec l'amiodarone ont été signalées principalement avec la formulation orale, le potentiel d'interactions d'autres interactions devrait être prévu. Ceci est particulièrement important pour les médicaments associés à une toxicité grave telle que les autres antiarythmiques. Si de tels médicaments sont nécessaires, leur dose doit être réévaluée et, le cas échéant, la concentration plasmatique appropriée mesurée. Compte tenu de la demi-vie longue et variable du potentiel d'amiodarone pour les interactions médicamenteuses non seulement avec les médicaments concomitants mais également avec les médicaments administrés après l'arrêt de l'amiodarone.

Étant donné que l'amiodarone est un substrat pour les médicaments / substances CYP3A4 et CYP2C8 qui inhibent ces isoenzymes peuvent diminuer le métabolisme et augmenter la concentration sérique d'amiodarone. Les exemples rapportés comprenaient les éléments suivants:

Inhibiteurs de la protéase

Les inhibiteurs de la protéase sont connus pour inhiber le CYP3A4 à des degrés divers. Un rapport de cas d'un patient prenant l'amiodarone 200 mg et de l'indinavir 800 mg trois fois par jour a entraîné une augmentation des concentrations d'amiodarone de 0,9 mg / L à 1,3 mg / L. Les concentrations de DEA n'ont pas été affectées. Il n'y avait aucune preuve de toxicité. La surveillance de la toxicité de l'amiodarone et de la mesure en série de la concentration sérique d'amiodarone pendant le traitement par inhibiteur de protéase concomitante doivent être prises en compte.

Histamine h ₂ antagonistes

Cimétidine inhibe le CYP3A4 et peut augmenter les taux sériques d'amiodarone.

Autres substances

Jus de pamplemousse Donné à des volontaires sains, a augmenté l'ASC de l'amiodarone de 50% et CMAX de 84%, ce qui a entraîné une augmentation des taux plasmatiques d'amiodarone. Le jus de pamplemousse ne doit pas être pris pendant le traitement avec l'amiodarone orale. Ces informations doivent être prises en compte lors du passage de l'amiodarone intraveineuse à l'amiodarone orale (voir Posologie et administration Transition intraveineuse à orale ).

Amiodarone may suppreSS certain CYP450 enzymes including CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 et CYP3A4. This inhibition can result in unexpectedly high plasma levels of other drugs which are metabolized by those CYP450 enzymes. Reported examples of this interaction include the following:

Immunosuppresseurs

Cyclosporine (Substrat du CYP3A4) administré en combinaison avec l'amiodarone orale aurait produit des concentrations plasmatiques persistantes élevées de cyclosporine entraînant une créatinine élevée malgré une réduction de la dose de cyclosporine.

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase

Simvastatine (Substrat du CYP3A4) en combinaison avec l'amiodarone a été associé à des rapports de myopathie / rhabdomyolyse.

Cardiovasculaire

Glycosides cardiaques

Chez les patients recevant digoxine L'administration de thérapie d'amiodarone orale entraîne régulièrement une augmentation de la concentration de digoxine sérique qui peut atteindre des niveaux toxiques avec une toxicité clinique qui en résulte. L'amiodarone prise en même temps que la digoxine augmente la concentration sérique de digoxine de 70% après une journée. Sur l'administration de l'amiodarone orale, la nécessité de la thérapie de numériques doit être examinée et la dose réduite d'environ 50% ou interrompue. Si le traitement Digitalis est poursuivi les taux sériques doit être étroitement surveillé et les patients observés pour des preuves cliniques de toxicité. Ces précautions devraient probablement s'appliquer également à l'administration de digitoxine.

Antiarythmiques

D'autres médicaments antiarythmiques tels que quinidine procainamide disopyramide et lable ont été utilisés simultanément avec l'amiodarone. Il y a eu des rapports de cas sur des niveaux accrus à l'état d'équilibre de la quinidine procaïnamide et de la phénytoïne pendant le traitement concomitant avec l'amiodarone. La phénytoïne diminue les taux sériques d'amiodarone. L'amiodarone prise en même temps que la quinidine augmente la concentration sérique de quinidine de 33% après deux jours. L'amiodarone prise en même temps que le procrainamide pendant moins de sept jours augmente les concentrations plasmatiques de procrainamide et de procrainamide de N-acétyle de 55% et 33% respectivement. Les doses de quinidine et de procaïnamide doivent être réduites d'un tiers lorsque l'une ou l'autre est administrée avec l'amiodarone. Niveaux plasmatiques de flécaïnide auraient augmenté en présence d'amiodarone orale; Pour cette raison, la dose de flécaïnide doit être ajustée lorsque ces médicaments sont administrés concomitamment. En général, tout médicament antiarythmique ajouté doit être initié à une dose inférieure à la d'habitude avec une surveillance minutieuse. La combinaison de l'amiodarone avec une autre thérapie antiarythmique doit être réservée aux patients présentant des arythmies ventriculaires potentiellement mortelles qui sont incomplètement sensibles à un seul agent ou incomplètement sensible à l'amiodarone. Pendant le transfert à l'amiodarone orale, les niveaux de dose des agents précédemment administrés doivent être réduits de 30 à 50% plusieurs jours après l'ajout d'amiodarone orale (voir Posologie et administration Transition intraveineuse à orale ). The continued need for the other antiarrhythmic agent should be reviewed after the effects of amiodarone have been established et discontinuation ordinarily should be attempted. If the treatment is continued these patients should be particularly carefully monitored for adverse effects especially conduction disturbances et exacerbation of tachyarrhythmias as amiodarone is continued. In amiodarone-treated patients who require additional antiarrhythmic therapy the initial dose of such agents should be approximately half of the usual recommended dose.

Antihypertensives

Amiodarone should be used with caution in patients receiving Agents de blocage des récepteurs β (par exemple inhibiteur du propranolol A CYP3A4) ou antagonistes des canaux calciques (par exemple, substrat du Verapamil A CYP3A4 et inhibiteur Diltiazem A CYP3A4) en raison de la potentialisation possible de l'arrêt du sinus de la bradycardie et du bloc AV; Si nécessaire, l'amiodarone peut continuer à être utilisée après l'insertion d'un stimulateur cardiaque chez les patients atteints de bradycardie sévère ou d'arrêt des sinus.

Anticoagulants

Potentialisation warfarine - La réponse anticoagulante (substrat CYP2C9 et CYP3A4) est presque toujours observée chez les patients recevant de l'amiodarone et peut entraîner des saignements graves ou mortels. Puisque l'administration concomitante de warfarine avec l'amiodarone augmente le temps de prothrombine de 100% après 3 à 4 jours La dose de l'anticoagulant doit être réduite d'un tiers à la moitié et les temps de prothrombine doivent être surveillés de près.

Certains médicaments / substances sont connus pour accélérer le métabolisme de l'amiodarone en stimulant la synthèse du CYP3A4 (induction enzymatique). Cela peut entraîner de faibles taux sériques d'amiodarone et une diminution potentielle de l'efficacité. Des exemples rapportés de cette interaction comprennent les éléments suivants:

Antibiotiques

Rifampin est un puissant inducteur du CYP3A4. Il a été démontré que l'administration de la rifampine avec l'amiodarone orale entraîne une diminution des concentrations sériques d'amiodarone et de déététhylamiodarone.

L'amoxicilline peut-elle vous donner une uti

Autres substances including herbal preparations

Mur de St. John's (Hypericum perforatum) induit le CYP3A4. Étant donné que l'amiodarone est un substrat pour le CYP3A4, il existe le potentiel que l'utilisation du moût de Saint-Jean chez les patients recevant de l'amiodarone pourrait entraîner une réduction des niveaux d'amiodarone.

D'autres interactions signalées avec l'amiodarone

Fentanyl (Substrat CYP3A4) en combinaison avec l'amiodarone peut provoquer une bradycardie hypotension et une diminution du débit cardiaque.

Sinus bradycardie a été signalée avec l'amiodarone orale en combinaison avec lidocaïne (Substrat CYP3A4) donné pour l'anesthésie locale. Des crises associées à une augmentation des concentrations de lidocaïne ont été rapportées avec l'administration concomitante d'amiodarone intraveineuse.

Dextrométhorphane est un substrat pour CYP2D6 et CYP3A4. L'amiodarone inhibe le CYP2D6.

Cholestyramine augmente l'élimination entérohépatique de l'amiodarone et peut réduire ses taux sériques et T½.

Désopraïquer augmente l'allongement du QT qui pourrait provoquer une arythmie.

Fluoroquinolones Macrolide Antibiotiques et azoles sont connus pour provoquer une prolongation de QTC. Il y a eu des rapports de prolongation de QTC avec ou sans TDP chez les patients prenant l'amiodarone lorsque des antibiotiques macrolides de fluoroquinolones ou des azoles ont été administrés de manière concomitante. (Voir PRÉCAUTIONS Proarythmie ).

Des interactions hémodynamiques et électrophysiologiques ont également été observées après administration concomitante avec propranolol diltiazem et vérapamil .

Agents anesthésiques volatils: (voir PRÉCAUTIONS Chirurgie ).

Troubles des électrolytes

Les patients souffrant d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie doivent avoir la condition corrigée chaque fois que possible avant d'être traitées avec de l'amiodarone intraveineuse car ces troubles peuvent exagérer le degré de prolongation du QTC et augmenter le potentiel de torsades de pointes (TDP). Une attention particulière doit être accordée à l'équilibre électrolytique et acide chez les patients souffrant de diarrhée sévère ou prolongée ou chez les patients recevant des diurétiques concomitants.

Avertissements for Amiodarone HCl Injection

Hypotension

Hypotension is the most common adverse effect voirn with intravenous amiodarone. In clinical trials treatment-emergent drug-related hypotension was reported as an adverse effect in 288 (16%) of 1836 patients treated with intravenous amiodarone. Clinically significant hypotension during infusions was voirn most often in the first several hours of treatment et was not dose related but appeared to be related to the rate of infusion. Hypotension neceSSitating alterations in intravenous amiodarone therapy was reported in 3% of patients with permanent discontinuation required in leSS than 2% of patients.

Hypotension should be treated initially by slowing the infusion; additional stetard therapy may be needed including the following: vasopreSSor drugs positive inotropic agents et volume expansion. Le taux de perfusion initial doit être surveillé de près et ne doit pas dépasser celui prescrit en Posologie et administration .

Dans certains cas, l'hypotension peut être réfractaire entraînant un résultat mortel (voir Effets indésirables Rapports de commercialisation de la poste ).

Bradycardie et de bloc

Médicament-related bradycardia occurred in 90 (NULL,9%) of 1836 patients in clinical trials while they were receiving intravenous amiodarone for life-threatening VT/VF; it was not dose-related. Bradycardia should be treated by slowing the infusion rate or discontinuing amiodarone. In some patients inserting a pacemaker is required. Despite such measures bradycardia was progreSSive et terminal in 1 patient during the controlled trials. Patients with a known predisposition to bradycardia or AV block should be treated with intravenous amiodarone in a setting where a temporary pacemaker is available.

Utilisation à long terme

Voir l'étiquetage de l'amiodarone orale. Il y a eu une expérience limitée chez les patients recevant de l'amiodarone intraveineuse depuis plus de 3 semaines.

Hypo- ou hyperthyroïdie néonatal

Bien que l'utilisation de l'amiodarone pendant la grossesse soit rare, il y a eu un petit nombre de rapports publiés de goitre / hypothyroïdie congénital et d'hyperthyroïdie associés à son administration orale. Si l'amiodarone intraveineuse est administrée pendant la grossesse, le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus.

Précautions for Amiodarone HCl Injection

Amiodarone injection should be administered only by physicians who are experienced in the treatment of life-threatening arrhythmias who are thoroughly familiar with the risks et benefits of amiodarone therapy et who have acceSS to facilities adequate for monitoring the effectiveneSS et side effects of treatment.

Élévations enzymatiques du foie

Élévations des valeurs enzymatiques hépatiques sanguines-alanine aminotransférase (ALT) aspartate aminotransférase (AST) et gamma-glutamyl transférase (GGT) - sont généralement observées chez les patients présentant une TV / VF de réalisation immédiatement. L'interprétation de l'activité AST élevée peut être difficile car les valeurs peuvent être élevées chez les patients qui ont eu une insuffisance cardiaque congestive récente de l'infarctus du myocarde ou de multiples défibrillations électriques. Environ 54% des patients recevant de l'amiodarone intraveineuse dans les études cliniques avaient des élévations enzymatiques hépatiques de base et 13% ont eu des élévations cliniquement significatives. Chez 81% des patients présentant des données de base et de thérapie disponibles, les élévations enzymatiques du foie se sont améliorées pendant le traitement ou sont restées aux niveaux de base. Les anomalies de base dans les enzymes hépatiques ne sont pas une contre-indication au traitement.

La nécrose hépatocellulaire confluente centrolobulaire aiguë conduisant à une insuffisance rénale aiguë hépatique et à la mort a été associée à l'administration d'amiodarone intraveineuse à une concentration de dose de chargement beaucoup plus élevée et à un taux de perfusion beaucoup plus rapide que recommandé dans Posologie et administration . Donc La concentration et le taux de perfusion initiaux doivent être surveillés de près et ne doivent pas dépasser celui prescrit en Posologie et administration ( voir Posologie et administration ).

Chez les patients présentant des arythmies potentiellement mortels, le risque potentiel de lésion hépatique devrait être pesé avec le bénéfice potentiel d'un traitement par amiodarone intraveineux, mais les patients recevant l'amiodarone intraveineux doivent être surveillés soigneusement pour des preuves de lésions hépatiques progressives. Il faut prendre en considération la réduction du taux d'administration ou le retrait de l'amiodarone intraveineuse dans de tels cas.

Proarythmie

Comme tous les agents antiarythmiques, l'amiodarone intraveineuse peut provoquer une aggravation des arythmies existantes ou précipiter une nouvelle arythmie. Proarythmie principalement des torsades de pointes (TDP) a été associée à une prolongation par l'amiodarone intraveineuse de l'intervalle QTC à 500 ms ou plus. Bien que la prolongation de QTC se soit produite fréquemment chez les patients recevant des torsades d'amiodarone intraveineuses de pointes ou des FV nouvel apparition se produisaient rarement (moins de 2%). Les patients doivent être surveillés pour l'allongement du QTC lors de la perfusion avec l'amiodarone intraveineuse. La combinaison de l'amiodarone avec d'autres thérapies antiarythmiques qui prolonge le QTC devraient être réservées aux patients atteints d'arythmies ventriculaires potentiellement mortelles qui sont incomplètement sensibles à un seul agent.

Fluoroquinolones Macrolide Antibiotiques et azoles are known to cause Qtc prolongation. There have been reports of Qtc prolongation with or without TdP in patients taking amiodarone when fluoroquinolones macrolide antibiotics or azoles were administered concomitantly. (voir Interactions médicamenteuses D'autres interactions signalées avec l'amiodarone ).

La nécessité de co-administrer l'amiodarone avec tout autre médicament connu pour prolonger l'intervalle QTC doit être basé sur une évaluation minutieuse des risques et des avantages potentiels de le faire pour chaque patient.

Une évaluation minutieuse des risques et des avantages potentiels de l'administration de l'amiodarone intraveineux doit être fait chez des patients souffrant de dysfonction thyroïdienne en raison de la possibilité d'une percée d'arythmie ou d'une exacerbation de l'arythmie qui peut entraîner la mort chez ces patients.

Troubles pulmonaires

Toxicité pulmonaire à début précoce

Il y a eu des rapports post-commercialisation de lésions pulmonaires à début aigu (jours à semaines) chez les patients traités par amiodarone intraveineuse. Les résultats ont inclus des infiltrats pulmonaires sur le bronchospasme des rayons X sifflage de la fièvre de la fièvre de la dyspnée et de l'hypoxie. Certains cas ont progressé vers l'insuffisance respiratoire et / ou la mort.

SDRA

Il a été signalé que deux pour cent (2%) des patients avaient un syndrome de détresse respiratoire adulte (SDRA) au cours des études cliniques impliquant 48 heures de traitement. Le SDRA est un trouble caractérisé par des infiltrats pulmonaires diffus bilatéraux avec œdème pulmonaire et divers degrés d'insuffisance respiratoire. L'image clinique et radiographique peut survenir après une variété de lésions pulmonaires telles que celles résultant d'un choc traumatisé prolongé de réanimation cardio-pulmonaire et de pneumonie d'aspiration présents chez de nombreux patients inscrits aux études cliniques. Il y a eu des rapports post-commercialisation de SDRA chez les patients intraveineux d'amiodarone. L'amiodarone intraveineuse peut jouer un rôle dans la caution ou l'exacerber les troubles pulmonaires chez ces patients.

Des occurrences postopératoires de SDRA ont été signalées chez les patients recevant oral Thérapie amiodarone qui a subi une chirurgie cardiaque ou non cardiaque. Bien que les patients réagissent généralement bien à une thérapie respiratoire vigoureuse dans de rares cas, le résultat a été mortel. Jusqu'à ce que d'autres études aient été réalisées, il est recommandé de la FIO ₂ et the determinants of oxygen delivery to the tiSSues (e.g. SaO ₂ Pao ₂ ) être surveillé étroitement chez les patients sous amiodarone.

Fibrose pulmonaire

Seulement 1 des plus de 1000 patients traités par amiodarone intraveineuse dans des études cliniques a développé une fibrose pulmonaire. Chez ce patient, la maladie a été diagnostiquée 3 mois après un traitement avec une amiodarone intraveineuse pendant laquelle elle a reçu oral amiodarone. La toxicité pulmonaire est une complication bien reconnue de l'utilisation à long terme de l'amiodarone (voir marquage pour l'amiodarone orale).

Chirurgie

Une surveillance périopératoire étroite est recommandée chez les patients subissant une anesthésie générale qui sont sous traitement amiodarone car ils peuvent être plus sensibles au dépresseur myocardique et aux défauts de conduction des anesthésiques inhalationnels halogénés.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec l'amiodarone intraveineuse. Cependant oral L'amiodarone a provoqué une augmentation liée à la dose statistiquement significative de l'incidence des tumeurs thyroïdiennes (adénome folliculaire et / ou carcinome) chez le rat. L'incidence des tumeurs thyroïdiennes chez le rat était supérieure à l'incidence des témoins, même au niveau de dose le plus bas testé, soit 5 mg / kg / jour (environ 0,08 fois la dose d'entretien humain maximale recommandée *).

Que ne pas prendre avec Plavix

Les études de mutagénicité menées avec le HCl amiodarone (Ames micronucléus et les tests d'induction lysogène) étaient négatives.

Aucune étude de fertilité n'a été menée avec l'amiodarone intraveineuse. Cependant, dans une étude dans laquelle l'amiodarone HCl a été administré par voie orale à des rats mâles et femelles à partir de 9 semaines avant la réduction de la fertilité réduite a été observée à un niveau de dose de 90 mg / kg / jour (environ 1,4 fois la dose de maintenance humaine maximale recommandée *).

Grossesse

Catégorie D. Voir Avertissements Hypo- ou hyperthyroïdie néonatal . En plus de provoquer un goitre / hypothyroïdie congénital peu fréquente et une hyperthyroïdie, l'amiodarone a provoqué une variété d'effets indésirables chez les animaux.

Dans une étude reproductive dans laquelle l'amiodarone a été donnée par voie intraveineuse aux lapins à des doses de 5 10 ou 25 mg / kg par jour (environ 0,1 0,3 et 0,7 fois la dose humaine maximale recommandée [MRHD] sur une base de surface corporelle) des décès maternels se sont produits dans tous les groupes, y compris des témoins. L'embryotoxicité (comme le manifeste par moins de fœtus à terme et une augmentation des résorption avec des poids de litière de manière concomitante) se sont produites à des doses de 10 mg / kg et plus. Aucune preuve d'embryotoxicité n'a été observée à 5 mg / kg et aucune tératogénicité n'a été observée à des doses.

Dans une étude de tératologie dans laquelle l'amiodarone a été administrée par i.v. continu. La perfusion aux rats à des doses de 25 50 ou 100 mg / kg par jour (environ 0,4 0,7 et 1,4 fois la MRHD comparée à une surface corporelle) toxicité maternelle (comme en témoigne une réduction du gain de poids et la consommation alimentaire) et l'embryotoxicité (comme en témoigne une augmentation des réponses diminuées Groupe mg / kg.

L'amiodarone intraveineuse ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque pour le fœtus.

Mères qui allaitent

Amiodarone et one of its major metabolites desethylamiodarone (DEA) are excreted in human milk suggesting that breast-feeding could expose the nursing infant to a significant dose of the drug. Nursing offspring of lactating rats administered amiodarone have demonstrated reduced viability et reduced body weight gains. The risk of exposing the infant to amiodarone should be weighed against the potential benefit of arrhythmia suppreSSion in the mother. The mother should be advised to discontinue nursing.

Travail et accouchement

On ne sait pas si l'utilisation de l'amiodarone pendant le travail ou l'accouchement a des effets indésirables immédiats ou retardés. Des études précliniques chez les rongeurs n'ont montré aucun effet sur la durée de la gestation ou sur la parturition.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de l'amiodarone dans la population pédiatrique n'ont pas été établies; Par conséquent, son utilisation chez les patients pédiatriques n'est pas recommandée. Dans un essai pédiatrique de 61 patients âgés de 30 jours à 15 ans, une hypotension (36%) de la bradycardie (20%) et un bloc d'atrio-ventriculaire (15%) étaient des événements indésirables communs liés à la dose et ont été grave ou mortel dans certains cas. Des réactions du site d'injection ont été observées dans 5 (25%) des 20 patients recevant l'injection d'amiodarone HCI par une veine périphérique indépendamment du schéma de dose.

Amiodarone HCl injection contains the preservative benzyl alcohol (voir DESCRIPTION ). There have been reports of fatal gasping syndrome in neonates (children leSS than one month of age) following the administration of intravenous solutions containing the preservative benzyl alcohol.

Les symptômes comprennent un apparition frappante de l'hypotension de la respiration haletante bradycardie et effondrement cardiovasculaire.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de l'amiodarone intraveineuse ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

* 600 mg chez un patient de 50 kg (dose par rapport à une surface corporelle)

Informations sur la surdose pour l'injection de HCL de l'amiodarone

Il y a eu des cas de surdose mortelle de l'amiodarone. Les effets d'une surdose par inadvertance de l'amiodarone intraveineuse comprennent l'hypotension Bradycardia AV de choc cardiogénique et l'hépatotoxicité. L'hypotension et le choc cardiogénique doivent être traités en ralentissant le taux de perfusion ou avec une thérapie standard: les médicaments vasopresseurs agents inotropes positifs et l'expansion du volume. La Bradycardie et le bloc AV peuvent nécessiter une stimulation temporaire. Les concentrations enzymatiques hépatiques doivent être surveillées de près. L'amiodarone n'est pas dialysable.

Contre-indications pour l'injection de HCL de l'amiodarone

Amiodarone injection is contraindicated in patients with known hypersensitivity to any of the components of amiodarone injection including iodine or in patients with cardiogénique choc marked sinus bradycardia et second- or third-degree AV block unleSS a functioning pacemaker is available.

Pharmacologie clinique for Amiodarone HCl Injection

Mécanismes d'action

Amiodarone is generally considered a claSS III antiarrhythmic but it poSSeSSes electrophysiologic characteristics of all four Vaughan Williams claSSes. Like claSS I drugs amiodarone blocks sodium channels at rapid pacing frequencies et like claSS II drugs it exerts a noncompetitive antisympathetic action. One of its main effects with prolonged administration is to lengthen the cardiac action potential a claSS III effect. The negative chronotropic effect of amiodarone in nodal tiSSues is similar to the effect of claSS IV drugs. In addition to blocking sodium channels amiodarone blocks myocardial potaSSium channels which contributes to slowing of conduction et prolongation of refractorineSS. The antisympathetic action et the block of calcium et potaSSium channels are responsible for the negative dromotropic effects on the sinus node et for the slowing of conduction et prolongation of refractorineSS in the atrioventricular (AV) node. Its vasodilatory action can decrease cardiac workload et consequently myocardial oxygen consumption.

L'administration intraveineuse de l'amiodarone prolonge la conduction intranodale (auriculaire-his ah) et la réfractarité du nœud auriculo-ventriculaire (ERP AVN) mais a peu ou pas d'effet sur la longueur du cycle sinus (His-ventriculaire HV). Une comparaison des effets électrophysiologiques de l'amiodarone intraveineuse et de l'amiodarone orale est montrée dans le tableau ci-dessous.

Effets de l'amiodarone intraveineuse et orale sur les paramètres électrophysiologiques

At higher doses ( > 10 mg/kg) of amiodarone HCl injection prolongation of the ERP RV and modest prolongation of the QRS have been seen. These differences between oral and intravenous administration suggest that the initial acute effects of amiodarone injection may be predominantly focused on the AV node causing an intranodal conduction delay and increased nodal refractoriness due to slow channel blockade (class IV activity) and noncompetitive adrenergic antagonism (class II activity).

Pharmacocinétique et métabolisme

Amiodarone exhibits complex disposition characteristics after intravenous administration. Peak serum concentrations after single 5 mg/kg 15-minute intravenous infusions in healthy subjects range between 5 et 41 mg/L. Peak concentrations after 10-minute infusions of 150 mg intravenous amiodarone in patients with ventricular fibrillation (VF) or hemodynamically unstable ventricular tachycardia (VT) range between 7 et 26 mg/L. Due to rapid distribution serum concentrations decline to 10% of peak values within 30 to 45 minutes after the end of the infusion. In clinical trials after 48 hours of continued infusions (125 500 or 1000 mg/day) plus supplemental (150 mg) infusions (for recurrent arrhythmias) amiodarone mean serum concentrations between 0.7 to 1.4 mg/L were observed (n=260).

La N-détréthylamiodarone (DEA) est le métabolite actif majeur de l'amiodarone chez l'homme. Les concentrations sériques de DEA supérieures à 0,05 mg / L ne sont généralement observées qu'après plusieurs jours de perfusion continue, mais avec une thérapie prolongée, atteignent approximativement la même concentration que l'amiodarone. Les enzymes responsables de la N-déséthylation sont censées être la sous-famille du cytochrome P-450 3A (CYP3A) principalement CYP3A4. Cet isozyme est présent à la fois dans le foie et les intestins. La disponibilité systémique très variable de l'amiodarone orale peut être attribuée potentiellement à une grande variabilité interindividuelle de l'activité du CYP3A4.

Amiodarone is eliminated primarily by hepatic metabolism et biliary excretion et there is negligible excretion of amiodarone or DEA in urine. Neither amiodarone nor DEA is dialyzable. Amiodarone et DEA croSS the placenta et both appear in breast milk.

No data are available on the activity of DEA in humans but in animals it has significant electrophysiologic and antiarrhythmic effects generally similar to amiodarone itself. DEA's precise role and contribution to the antiarrhythmic activity of oral amiodarone are not certain. The development of maximal ventricular class III effects after oral amiodarone administration in humans correlates more closely with DEA accumulation over time than with amiodarone accumulation. On the other hand (see Essais cliniques ) Après l'administration intraveineuse de l'amiodarone, il existe des preuves d'activité bien avant que des concentrations importantes de DEA soient atteintes.

Le tableau suivant résume les plages moyennes des paramètres pharmacocinétiques de l'amiodarone rapportée à la dose unique i.v. (5 mg / kg sur 15 min) Études de sujets sains.

Profil pharmacocinétique après administration intraveineuse de l'amiodarone

Déététhylamiodarone clearance et volume involve an unknown biotransformation factor.

La disponibilité systémique de oral L'amiodarone chez des sujets sains varie entre 33% et 65%. Depuis in vitro Études La liaison protéique de l'amiodarone est> 96%.

Dans les études cliniques de 2 à 7 jours, l'autorisation de l'amiodarone après l'administration intraveineuse chez les patients atteints de VT et de VF variait entre 220 et 440 ml / h / kg. Les maladies rénales sexuelles et les maladies hépatiques (cirrhose) n'ont pas d'effets marqués sur la disposition de l'amiodarone ou de la DEA. L'incitation rénale n'influence pas la pharmacocinétique de l'amiodarone. Après une seule dose d'amiodarone intraveineuse chez les patients cirrhotiques, des valeurs de concentration CMAX significativement plus faibles et la concentration moyenne sont observées pour la DEA, mais les niveaux d'amiodarone moyens sont inchangés. Les sujets normaux de plus de 65 ans présentent des dégagements inférieurs (environ 100 ml / h / kg) que les sujets plus jeunes (environ 150 ml / h / kg) et une augmentation de la T½ d'environ 20 à 47 jours. Chez les patients atteints de dysfonction ventriculaire gauche sévère, la pharmacocinétique de l'amiodarone n'est pas significativement modifiée, mais la disposition terminale t½ de DEA est prolongée. Bien qu'aucun ajustement posologique des patients atteints d'anomalies hépatiques ou cardiaques rénales ou cardiaques n'ait été définie pendant le traitement chronique avec oral La surveillance clinique étroite de l'amiodarone est prudente pour les patients âgés et ceux qui ont une dysfonction ventriculaire gauche sévère.

Il n'y a pas de relation établie entre la concentration en médicament et la réponse thérapeutique pour une utilisation intraveineuse à court terme. Des concentrations d'amiodarone à l'état d'équilibre de 1 à 2,5 mg / L ont été associées à des effets antiarythmiques et à une toxicité acceptable après chronique oral Thérapie d'amiodarone.

Pharmacodynamique

Il a été rapporté que l'amiodarone intraveineuse produit des effets inotropes et vasodilatatifs négatifs chez les animaux et les humains. Dans les études cliniques de patients atteints de VF réfractaire ou hémodynamiquement instable, l'hypotension liée au médicament émergent de traitement a eu lieu chez 288 des 1836 patients (16%) traités par amiodarone. Aucune corrélation n'a été observée entre la fraction d'éjection de base et la survenue d'une hypotension cliniquement significative lors de la perfusion d'amiodarone intraveineuse.

pays de la Grèce en Europe

Essais cliniques

Outre les études chez les patients atteints de VT ou de VF décrits ci-dessous, il existe deux autres études de l'amiodarone montrant un effet antiarythmique avant que des niveaux significatifs de DEA ne se soient accumulés. Une étude sous-contrôlée de la place de i.v. L'amiodarone (300 mg sur 2 heures suivie de 1200 mg / jour) chez les patients greffes de pontage d'artère post-coronaire atteints d'arythmies ventriculaires supraventriculaires et 2 à 3 consécutives a montré une réduction des arythmies à partir de 12 heures. Une étude contrôlée de base utilisant un i.v. similaire. Le régime chez les patients atteints de VT / VF réfractaire récurrent a également montré un début rapide de l'activité antiarythmique; La thérapie par l'amiodarone a réduit les épisodes de TV de 85% par rapport à la ligne de base.

L'efficacité aiguë de l'injection d'amiodarone HCl dans la suppression de la VF récurrente ou de la TV hémodynamiquement instable est soutenue par deux études de dose-réponse parallèle randomisées d'environ 300 patients chacun. Dans ces études, les patients avec au moins deux épisodes de FV ou TV hémodynamiquement instable dans les 24 heures précédents ont été assignés au hasard pour recevoir des doses d'environ 125 ou 1000 mg au cours des 24 premières heures par différence de 8 fois. Dans une étude, une dose centrale d'environ 500 mg a été évaluée. Le régime de dose consistait en une perfusion de charge rapide initiale suivie d'une perfusion de chargement plus lente de 6 heures, puis d'une perfusion de maintenance de 18 heures. La perfusion d'entretien s'est poursuivie jusqu'à l'heure 48. Des infusions supplémentaires de 10 minutes d'amiodarone intraveineuse de 150 mg ont été données pour une percée VT / VF plus fréquemment au groupe de dose de 125 mg, ce qui réduit considérablement les deux études prévues dans la dose totale à 1,8 et 2,6.

Le critère final de l'efficacité primaire définie prospective était le taux d'épisodes VT / VF par heure. Pour les deux études, le taux médian était de 0,02 épisodes par heure chez les patients recevant la dose élevée et 0,07 épisodes par heure chez les patients recevant la faible dose ou environ 0,5 contre 1,7 épisodes par jour (P = 0,07 2 côtés dans les deux études). Dans une étude, le temps de premier épisode de VT / VF a été significativement prolongé (environ 10 heures chez les patients recevant la faible dose et 14 heures chez les patients recevant la dose élevée). Dans les deux études, beaucoup moins d'infusions supplémentaires ont été données aux patients du groupe à forte dose. La mortalité n'a pas été affectée dans ces études; À la fin de la thérapie en double aveugle ou après 48 heures, tous les patients ont eu un accès ouvert à tout traitement (y compris l'amiodarone intraveineux) a été jugé nécessaire.

Informations sur les patients pour l'injection de HCL de l'amiodarone

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et PRÉCAUTIONS sections.